JP5954548B2

JP5954548B2 - 新規ジペプチド並びにゲル

Info

Publication number: JP5954548B2
Application number: JP2014006834A
Authority: JP
Inventors: 宮本　操; 操宮本; 伸英宮地; 武久岩間
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2014-01-17
Publication date: 2016-07-20
Anticipated expiration: 2029-06-19
Also published as: KR20170019488A; CN102105553B; JP5500071B2; CN102105553A; TWI535832B; EP2319894B1; EP2319894A1; KR101709931B1; TW201016832A; EP2319894A4; WO2010013555A1; JP2014080428A; KR101717100B1; US9265833B2; KR20110055593A; TW201446947A; JPWO2010013555A1; US20110183913A1; TW201446948A; TWI535831B

Description

本発明は、脂質ジペプチドからなるゲル化剤、該ゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー、及びゲル化剤又はファイバーと各種溶液より構成されるゲル及びゲルシート、並びにそれらに用いることができる新規な脂質ジペプチドに関する。
本発明の脂質ペプチドは、化粧品、寒天等のゲル状食料品や医薬品製剤等をはじめとする各種ゲル状基材の製造においてゲル化剤として特に好適に利用できる。また、該脂質ペプチドから得られたゲルは、化粧品、（ソフト）コンタクトレンズ、紙おむつ、芳香剤などの日用品用途や、乾燥地農業用途、クロマトグラフィーなどの分析化学用途、医療・薬学用途、タンパク質の担持体や細胞培養関連基材、バイオリアクター等の生化学分野用途等、各種機能性材料として好適である。

ヒドロゲルは水を媒質とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
従来型のヒドロゲルとしては、アガロースなどの天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルを挙げることができる。

近年、ヒドロゲルに物質保持性能や外部刺激応答性能、さらには環境に配慮して生分解性能といった、各種機能を付与させた機能性ゲルが注目をされており、前記天然又は合成高分子ゲルに共重合反応を用いて機能性分子を組み入れることにより、様々な機能発現の試みがなされている。

このように新たな機能をヒドロゲルに付与するには、ゲルのナノ構造やその表面構造を詳細に検討する必要があるが、上述の共重合反応を用いた機能性分子の組み入れ方法では、機能性基の導入率に限界があることや精密分子設計が難しいという問題があり、さらに未反応の残存物質の安全性の問題、ひいてはゲル調製が非常に煩雑であるという様々な課題を有している。

また、これらヒドロゲルにて残存する未反応な架橋剤もなく、安全で安定なシート形状のゲル（所謂ゲルシート）を作成しようとする際には、天然高分子を溶解させた溶液をシート形状の型に入れ、ゲル化させてゲルシートを得ることになる。しかしながら、天然高分子間の物理架橋はもろく平衡状態にあるため、このゲルシートを水に浸漬しておくと次第に天然高分子がゲルシートから水へと抜け落ち、崩壊してしまう。このように、物理ゲルのみでのゲルシート作成は極めて困難であった（非特許文献１）

こうした従来の「トップダウン型」の機能性材料の開発に対し、物質の最少単位である原子や分子を集合させ、その集合体である超分子に新しい機能を見出す「ボトムアップ型」の機能性材料の創製研究が注目されている。
ゲルの分野においても、低分子化合物の自己集合化による非共有結合性ゲルファイバー（所謂「ナノファイバー状の自己集合体」）によって形成される新たなゲルの開発が進められている。この「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質（分子）群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
上記新たなゲルは、理論的にはモノマーの分子設計によって分子間相互作用や分子集合体の弱い非共有結合を制御することで、巨視的なゲルの構造や機能の制御が可能である点が注目されている。
但し、低分子化合物間の分子間相互作用や非共有結合を如何に制御するかについては、
明確な方法論が見出されておらず、また非共有結合性ゲルの研究は、比較的ゲル形成が容易であることから有機溶媒中における水素結合を利用した自己集合体の研究が先行しており、水溶液中における自己集合化化合物（すなわちヒドロゲル化剤など）は偶発的な発見の域に留まっている。

現在報告されている非共有結合性ゲルを形成するヒドロゲル化剤は、大きく分けて以下の３種類が挙げられる。
［１．両親媒性低分子を骨格として有するもの］
人工脂質膜をモデルとしたもので、四級アンモニウム塩部を親水部として、アルキル長鎖を疎水部にした界面活性剤型ゲル化剤、二つの界面活性剤型分子の親水部を連結した双界面活性剤型ゲル化剤などが挙げられる。
こうしたゲル化剤によるヒドロゲルの一例として、分岐型アルキル基を疎水部に有するカチオン性両親媒性化合物の分散水溶液に、分子量９０以上のアニオンを添加することによって形成される分子組織性のハイドロゲルに関する提案がなされている（特許文献１）。
［２．生体内成分をモチーフとした骨格を有するもの］
ペプチド二次構造骨格（α−ヘリックス構造やβ−シート構造など）による分子集合体間の会合を利用したゲル化剤が挙げられる。
例えばα−ヘリックス構造を有するもの（非特許文献２）、β−シート構造を有するもの（非特許文献３）に関する提案がなされている。
［３．半人工型低分子を骨格として有するもの］
ＤＮＡ塩基やペプチド鎖、糖鎖などの生体内成分（親水部）とアルキル鎖（疎水部）等の組み合わせからなり、先に挙げた２つのゲル化剤の特徴を組み合わせたゲル化剤といえる。ここでＤＮＡ塩基、ペプチド鎖及び糖鎖は、親水性を高めるだけでなく、水素結合などの分子間相互作用を付与する役割を担っている。
例えばＮ−アセチル化された単糖類又は二糖類のグリコシド構造を有する糖構造部位を有するグリコシドアミノ酸誘導体から成るヒドロゲル化剤（特許文献２）、一般式「ＲＣＯ（ＮＨＣＨ₂ＣＯ）ｍＯＨ」で表されるペプチド脂質と遷移金属とから自己集合性を有
して形成される微細中空繊維（特許文献３）などの提案がなされている。
また、＜疎水部−システイン残基（ネットワーク形成時にジスルフィド結合形成）−グリシン残基（柔軟性を付与）−リン酸化セリン残基−細胞接着性ペプチド＞という構造を有する両親媒性ペプチドが、疎水部を核としてβ−シート型ファイバーネットワークを形成することが開示されている（非特許文献４）。
そして、ケミカルライブラリーを用いて糖脂質型超分子ヒドロゲルの作成を行った事例も報告されている（非特許文献５）。

両親媒性である疎水性部＋ジペプチドで構成されたジペプチド化合物も、自己集合体を形成しうる「ボトムアップ型」の機能性材料の一つとして注目されている。例えば、「２−（ナフタレン−２−イルオキシ）酢酸」＋「グリシルグリシンやグリシルセリンなど」と言った特殊な脂質部を持つジペプチド化合物で、ヒドロゲルとなることが知られている。しかしながら、いずれも酸性水溶液をゲル化するか、又はゲル化したヒドロゲルが酸性といったものである（非特許文献６）。
さらに、こうして見つけられた多くの低分子ヒドロゲルは、水溶液だけでなく有機溶剤をもゲル化するものはほとんどなく、その構造は限られていた。両方ゲル化するものでも水又は限られた液性の水溶液と特殊な有機溶剤との組み合わせに限られていた（非特許文献７〜９）。すわち、広い液性の水溶液をゲル化するにも関わらす、有機溶剤や更に化粧品等にも使用される実用的な溶剤に対してもゲル化能を発揮するゲル化剤は知られていない。
これに対して、天然に存在する脂肪酸であるラウリン酸又はミリスチン酸と、グリシルグリシンで構成した脂質ペプチド化合物は、ヒドロゲルへとはならずに多重なベシクルの
内径５０−９０ｎｍ程度の中空を有する有機ナノチューブを形成して析出する（例えば特許文献３）。ところが、グリシルグリシンのＣ末端にヒスチジンを付与して、Ｎ末端を天然脂肪酸のパルミチン酸と結合させたパルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓが、ゲル化能を有することが見出され、さらにパルミチン酸と結合させるペプチドをトリペプチドからテトラペプチドとしたパルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓにすると、わずか０．０３ｗｔ％という最小ゲル化濃度で高いゲル化能を有することが報告されている（非特許文献１０）。
このように、親水部のペプチド鎖を長くした場合には、脂質ペプチド同士間での水素結合の数が増えるものとなって、安定に会合する脂質ペプチドが得られるとも考えられるが、逆に親水部であるペプチド鎖を短くし、脂質ペプチド間に生じる水素結合の数を減らした場合においても、自己集合化してゲル化するかはこれまで知られていなかった。
また、このパルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓにおいても、１Ｎ塩酸水溶液や、中・塩基性水溶液、エタノールと水との混合溶液など、これまでに報告されたゲル化できる媒体はわずかなものにとどまり、各種酸や無機塩が存在した場合のゲル化や化粧品や外用医薬品に用いられる有機溶剤のゲル化に関する報告はなされていない。

特開２００２−０８５９５７号公報特開２００３−３２７９４９号公報特開２００４−２５０７９７号公報

西成勝好、Ｋ．Ｓ．Ｈｏｓｓａｉｎ，田中斎文，新田陽子，武政誠，ＦａｎｇＹａｐｅｎｇ田中豊一記念シンポジウムゲルの体積総転移の発見−それからの３０年−要旨集、２００８年９月１０日―１２日、ＳＳ−１、ｐ３９．ペカタら，サイエンス，２８１，３８９（１９９８）（Ｗ．Ａ．Ｐｅｋａｔａｅｔ．ａｌ．，ＳＣＩＥＮＣＥ，２８１，３８９（１９９８））Ａ．アジェリら，アンケヴァンテヒェミー２００３，４２，５６０３−５６０６（Ａ．Ａｇｇｅｌｉｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２．５６０３−５６０６）ジェフリーＤ．ハルトゲリンク，エリアベニアシュ，サミュエルＩ．ストゥップ，サイエンス，２９４巻，１６８４−１６８８頁（２００１）（ＪｅｆｆｆｒｙＤ．Ｈａｒｔｇｅｒｉｎｋ，ＥｌｉａＢｅｎｉａａｈ，ＳａｍｕｅｌＩ．Ｓｔｕｐｐ，ＳＣＩＥＮＣＥ，ｖｏｌ２９４，１６８４−１６８８（２００１））松本真治，濱地格，ドージンニュースＮｏ．１１８，１−１６（２００６）Ｚ．ヤング，Ｂ．クゥら，ジャーナルオフマテリアルケミストリー、１７，８５０−８５４（２００７）（Ｚ．Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｘｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．２００７，１７，８５０−８５４）Ｐ．クマールら，ケミカルマター，ｌ９，１３８−１４０（２００７）（Ｐ．Ｋ．Ｋｕｍａｒｅｔａｌ．，ＣＨｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２００７，１９，１３８−１４０）Ｐ．クマール，Ｇ．ジョン，ケム．コム．２２１８−２２２０（２００６）（Ｐ．Ｋ．ＫｕｍａｒａｎｄＧ．Ｊｏｈｎ，ＣＨｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，２２１８−２２２０）Ｙ．マツザワ，Ｍ．アベら，アドヴ．ファンクト．マター，１７，１５０７−１５１４（２００７）（Ｙ．Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｍ．Ａｂｅｅｔａｌ．，Ａｄｖ．Ｆｕｎｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２００７，１７，１５０７−１５１４）香田大輔、丸山達生、園川沙織、中島一紀、後藤雅宏、第４４回化学関連支部合同九州大会、２００７年７月７日要旨集

従来型のヒドロゲルにあっては、その合成高分子ゲルを形成するにあたって、また場合によってゼラチン（コラーゲン）等の天然高分子をゲル化するにあたって、アルデヒド基を有する架橋剤を使用する必要がある。
また、天然高分子ゲルは勿論のこと、（合成）高分子ゲルに機能を付与するには、高分子鎖を化学修飾するか、機能分子を組み入れるために共重合反応を行う必要がある。
このように、従来型のヒドロゲルにおいては、ゲルの調製が煩雑であり、未反応の架橋剤や共重合反応時の未反応物質がゲル内に残存するという問題も有していた。

また、これまで提案された上述の非共有結合性ゲルを形成するヒドロゲル化剤において、前記両親媒性低分子を骨格とする（１．）場合、媒質の液性によってはゲル形成に至らないことがある。すなわち、アルカリ性領域ではミセルを形成し乳化液となってしまい、一方、酸性領域ではファイバー状に自己集合してヒドロゲルが得られるものの、生体に安全とされる中性領域でヒドロゲル化する例はほとんど報告されていない。また、四級アンモニウムカチオン等（例えば特許文献１）の生体環境への安全性に不安を残すなどの課題も有している。
また生体内成分をモチーフとした骨格（２．）にあっては、大量製造にむかないという生産性の問題や、ゲル形成能が温度やｐＨに依存するという課題を有している。
そして、半人工型低分子を骨格として有するもの（３．）にあっては、例えば特許文献２に記載の該ヒドロゲル化剤を構成するグリコシドアミノ酸誘導体を合成する反応スキーム（図１）を参照すると、毒性の高いアジ化ナトリウムを使用することが明記されており、また特許文献３に記載の中空繊維の自己集合化にあたり、遷移金属（イオン）の添加が必須となるなど、生体適合性や環境安全性において課題を残すものであった。

このように、これまで報告された各種の非共有結合性のヒドロゲル及び該ゲルを形成するヒドロゲル化剤にあっては、ゲル形成能（ゲル構造保持能）や生体環境への安全性等の面でさらなる改善が求められているものであった。
さらに生体環境への安全性の観点からは、より少量の添加量でゲル形成が可能となるヒドロゲル化剤に対する潜在的な要求があった。
その際、天然に存在する脂肪酸とアミノ酸を組み合わせて、高いゲル化能を持つ脂質ペプチドを開発しようとすると、ペプチド部分が３個乃至は４個以上のアミノ酸を必要となるため製造工程等が煩雑であり、より簡単な構造で、短工程での製造且つ工業化規模で製造し得る化合物が求められていた。
また、医農薬製剤・化粧品・インク・塗料といった幅広い用途の観点から、単に水や水性媒体をゲル化させるだけでなく、多種多様な溶液や広いｐＨ領域に対応でき、水と有機溶剤との混合溶液や疎水性有機溶液などをもゲル形成できるゲル化剤も求められていた。

また、シート状のゲル、すなわちゲルシートを作成する場合においては、化学架橋剤を用いずに安全なゲルシートを作成すべく物理ゲルを用いても、水に浸漬しても崩壊しない安定なゲルシートの作成が出来なかった。ゲルシートは皮膚などにあてると保湿効果があり、皮膚の保湿剤、創傷被覆剤、化粧パック、医農薬の徐放用基材としての用途が広がることから、このように安全でかつ安定なゲルシートが求められていた。

本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、新規な脂質ペプチド、特に酸性からアルカリ性といった広い液性範囲において、特に中性
領域にあっても、アルコール、有機溶剤等が混合した溶液、或いは、有機酸、無機酸、無機塩や有機塩が溶解した溶液と極めて少量でゲルを形成させる高いゲル化能を有する脂質ペプチドからなるゲル化剤を提供することにある。
また本発明は、上記脂質ペプチドからなるゲル化剤を用いて、酸性からアルカリ性といった広い液性範囲で安定してゲル構造を保ち、また、高い環境・生体適合性及び生分解性を有するゲルを提供することを課題とする。
そして本発明は、架橋剤を用いなくても物理架橋のみで安全でかつ安定なシート状のゲル（所謂ゲルシート）を形成することが可能なゲル化剤及びゲルを提供することを課題とする。
さらなる本発明の課題は、上記脂質ペプチドからなるゲル化剤の自己集合化により形成されたファイバーに低分子化合物が吸着又は包接させることにより、低分子化合物を徐放化し得る医農薬の製剤基材として使用可能なゲルを提供することにある。
そして本発明は、上述のようなゲル化能やゲルを提供できる新規脂質ペプチドの提供をも課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行なった結果、本発明を見出すに至った。すなわち、第１観点として、式（１）：

（式中、Ｒ¹は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ³は−（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環か
ら構成される縮合複素環を表す。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤。
第２観点として、Ｒ³が−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、ｎが１乃至４の数を表し、Ｘがアミ
ノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素を１乃至２個有し得る５員環又は５員環
と６員環で構成される縮合複素環を表す、第１観点記載のゲル化剤。
第３観点として、Ｒ¹が不飽和結合を０乃至２つ有し得る炭素原子数１１乃至２１の直鎖
状脂肪族基を表す、第１観点又は第２観点記載のゲル化剤。
第４観点として、Ｒ²が水素原子、又は炭素原子数１の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃
至３のアルキル基を表す、第３観点記載のゲル化剤。
第５観点として、ｎが１乃至４の数を表し、かつＸがアミノ基、グアニジノ基又は−ＣＯＮＨ₂基を表すか、又はｎが１を表し、かつＸがピロール基、イミダゾール基、ピラゾー
ル基又はイミダゾール基を表す、第４観点記載のゲル化剤。
第６観点として、Ｒ²が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ³がアミノメチル基、アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カ
ルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、第５観点記載のゲル化剤。
第７観点として、Ｒ²が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｓｅｃ
−ブチル基であり、Ｒ³が４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイ
ルエチル基、３−グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、第６観点記載のゲル化剤。
第８観点として、第１観点乃至第７観点のうち何れか１項に記載のゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
第９観点として、第１観点乃至第７観点のうち何れか１項に記載のゲル化剤と、式（２）

（式中、Ｒ⁴は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は水素、炭素原子数１乃至２個の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４個のアルキル鎖、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｘを表し、且つＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷のうち少なくとも一つ以上が、−（ＣＨ₂）_n−Ｘを表し
、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素を
１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環で構成さえる縮合複素環を表し、ｍは１乃至４の数を表す。）で表される脂質ペプチド若しくはその薬理学的に使用可能な塩からなるゲル化剤の混合物の自己集合化により形成されるファイバー。
第１０観点として、界面活性剤の添加により自己集合化が促進されて形成された第８観点又は第９観点に記載のファイバー。
第１１観点として、前記界面活性剤がアニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤である第１０観点に記載のファイバー。
第１２観点として、第１観点乃至第７観点のうち何れか１項に記載のゲル化剤と溶媒よりなるゲル。
第１３観点として、第８観点乃至第１１観点のうち何れか１項に記載のファイバーと溶媒よりなるゲル。
第１４観点として、低分子化合物をファイバーに付着又は包接させてなる、第１３観点に記載のゲル。
第１５観点として、前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶液、又はこれらの混和し得る混合溶媒である、第１２観点又は第１３観点に記載のゲル。第１６観点として、前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、疎水性有機溶液、又はこれらの混和し得る混合溶媒である、第１５観点に記載のゲル。
第１７観点として、前記アルコール溶液がメタノール、エタノール、２−プロパノール及びｉ−ブタノールからなる群から選択される少なくとも一種のアルコールと水との混合溶液である、第１５観点記載のゲル。
第１８観点として、前記親水性有機溶液が、アセトン、ジオキサン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一種の親水性有機溶媒と水との混合溶液である、第１５観点記載のゲル。
第１９観点として、前記疎水性有機溶液が、流動パラフィン、ミネラルオイル、水添ポリイソブテン及びオリーブ油からなる群から選択される少なくとも一種の疎水性有機溶媒の溶液である、第１５観点記載のゲル。
第２０観点として、前記水溶液が無機炭酸塩、無機硫酸塩、無機リン酸塩及び無機リン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも一種の無機塩、又は、有機アミン塩酸塩及び有機アミン酢酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機塩を溶解させた水溶液
である、第１５観点に記載のゲル。
第２１観点として、前記無機塩が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種の無機塩であり、
前記有機塩がエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機塩である、第２０観点に記載のゲル。
第２２観点として、さらに防腐剤を含有する、第１２観点乃至第２１観点のうち何れか１項に記載のゲル。
第２３観点として、シートの形態にある、第１２観点乃至第２２観点のうち何れか一項に記載のゲル。
第２４観点として、第２３観点に記載のシートの形態にあるゲルから溶媒を蒸発させて得られるフィルム。
第２５観点として、式（１ｂ）

（式中、Ｒ¹は炭素原子数１２乃至２２の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子を表し、Ｒ³は
３−インドールメチル基又はイミダゾールメチル基を表す。）
で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第２６観点として、式（１ｃ）

（式中、Ｒ¹は炭素原子数１４乃至２２の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は２−ブチル基を表し、Ｒ³は４−アミノ−ｎ−ブチル基
、カルバモイルエチル基、カルバモイルメチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第２７観点として、Ｒ²がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は２−ブチル基を
表し、Ｒ³が４−アミノ−ｎ−ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル
基を表す、第２６観点に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第２８観点として、Ｒ²がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は２−ブチル基を
表し、Ｒ³がイミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す、第２６観点に記
載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第２９観点として、Ｒ²が水素原子を表し、Ｒ³が４−アミノ−ｎ−ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表す、第２６観点に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第３０観点として、式（３）

（式中、Ｒ⁸は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁹は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、Ｒ¹⁰は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環か
ら構成される縮合複素環を表す。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤。
第３１観点として、式（３）

（式中、Ｒ⁸は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁹は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、Ｒ¹⁰は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環か
ら構成される縮合複素環を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第３２観点として、第１観点乃至第７観点及び第３０観点のうち何れか一項に記載のゲル化剤に溶媒を加え、７５℃以上に加熱して前記ゲル化剤を溶解する工程、及び得られた溶液を放冷してゲル化させる工程、を含むゲル調製方法。
本発明の好ましい態様としては、式（１ｃ）
（式中、Ｒ¹は炭素原子数１４乃至２２の脂肪族基を表し、Ｒ²はメチル基又はイソプロピル基を表し、Ｒ³はイミダゾールメチル基を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬
学的に使用可能な塩、に関する。
本発明の他の好ましい態様としては、式（３）
（式中、Ｒ⁸は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁹は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、Ｒ¹⁰は水素原子を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員
環から構成される縮合複素環を表す。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤、に関する。
本発明の更に好ましい態様としては、式（３）
（式中、Ｒ⁸は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁹は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、Ｒ¹⁰は水素原子を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員
環から構成される縮合複素環を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩、に関する。

本発明のゲル化剤は、従来型のゲル形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水溶液又はアルコール水溶液をゲル化させてゲルを形成することができ、未反応の架橋剤の残存がない。また本発明の脂質ペプチドは低分子化合物からなるため、従来のゲル化剤のように機能発現のために組み入れられた機能性分子の未反応物質を含まずに、ゲルを形成することができる。

また本発明のゲル化剤は、酸性領域からアルカリ性領域に亘る広い液性において、ゲルを形成することができる。特に、細胞培養の基材、医用材料、化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点から、中性領域においてもゲル形成能を有する本発明の脂質ペプチドは、上記用途におけるゲル化剤として有用である。

更に本発明のゲル化剤は、水のみならず、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶液といった各種溶媒、そしてそれら混和し得る混合溶媒までもゲル化させる本発明の脂質ペプチドは、上記用途に加え、農薬製剤、インク、塗料といった用途におけるゲル化剤として有用である。

また本発明のゲル化剤は、該ゲル化剤を構成する脂質ペプチドを２種類以上混合して用いても、ゲル化剤としてのゲル形成能を有することができる。
さらに、本発明のゲル化剤は、上記式（１）で表される脂質ペプチド以外に、自己集合体を形成し得る他の各種ペプチド、すなわちＮ末端を脂肪酸にて修飾されたトリペチドやテトラペプチドを混合しても、それぞれが又は混合して自己集合体を形成することができる。
また本発明のゲル化剤は、アニオン性界面活性剤、ノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤が溶解する水溶液であっても、界面活性剤と混合して自己集合体を形成することができる。

また本発明のゲル化剤は、自己集合して形成するファイバーに低分子化合物が吸着又はファイバー内に包接し、低分子化合物を徐放化しうるゲルを形成することができる。

また、本発明のゲル化剤は、脂肪酸と２個のアミノ酸のみで構成される脂質ジペプチド誘導体である。既存技術をふまえると、安定なゲル化剤を得るためにペプチド誘導体を構成するアミノ酸の数を増加させるという方法が考えられる。これに対し、本発明者らは、驚くべきことに、アミノ酸の数を減らしてたった２個のジペプチドへとしてもゲル化能を有することを見出し、既存のヒドロゲル化剤に比べ短工程で合成可能な工業化し得るゲル剤を見出すことに成功した。
更にジペプチドとすることにより、疎水性部位と親水性部位とのバランスから、純水のみならず、各種の酸・塩基の入った水溶液や、エタノールのようなアルコール系溶媒やグリセリンといった化粧品に用いられる有機溶剤へのゲル化を有するに至った。
なお、先行技術であるパルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓは、使用できる水性媒体が限定されるという事実がみられ、例えば、ｐＨ５の５０ｍＭのクエン酸緩衝液、ｐＨ５の５０ｍＭの酢酸緩衝液等に対して、加熱しても不溶であるという結果が得られている。また、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓは、エタノール濃度が８０％以上のエタノール／水混合溶媒中ではゲル化しないとの結果も得られている。
一方、本発明のゲル化剤（パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ）は、これら媒体を含め、多種多様な媒体中でもゲル化を可能とするものであり、媒体の選択の範囲が大きく拡大している。

また本発明のゲル化剤は、近年ＢＳＥ感染等で問題となっている動物由来材料（コラーゲン、ゼラチン、マトリゲルなど）を使用せず、脂質とペプチドのみから構成される人工低分子化合物（脂質ペプチド）であるため、得られたゲルにおいてこれら感染等による問題が生じない。しかも、アジ化ナトリウムなどの反応性は高いが毒性の試薬を使用することなく、脂質とペプチドのアミド化反応のみで脂質ペプチドの製造が可能であり、安全性の高いゲル化剤として好適に用いることができる。
なお本発明の脂質ペプチドは、上記以外にも、細胞傷害保護、ラングミュア単分子層（Ｌａｎｇｍｕｉｒｍｏｎｏｌａｙｅｒ）としても用いることができる。

また本発明のファイバーは、水やアルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液等の水性媒体中においては、前記脂質ペプチドが自己集合する際、その最も外側（すなわちファイバー表面）にペプチド部（アミノ酸）が位置することになるため、生体内に取り込まれた際、生体細胞と拒絶反応を起こしにくく、細胞接着性にも優れる。このため、医療用の徐放性担体や吸着剤、再生医療用足場材などに好適に用いることができる。
上記用途のほか、食品工業、農林業、化粧品分野、繊維工業における安定剤、分散剤、湿潤剤として、金属や導電性物質をドープしたナノ部品として電子・情報分野において、さらにはフィルター用材料や導電性材料としても有用である。

そして本発明のゲルは、酸性領域からアルカリ性領域に亘って広い液性において、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができるため、細胞培養等の生化学向け材料や医用材料用途に好適である。
また本発明のゲルは、上述のように従来に比べて少量のゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いゲルといえる。
さらに上述のように、低分子化合物である脂質ペプチドから得られたゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で
使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。

更に本発明のゲルは、前記ゲル化剤（脂質ペプチド）が会合して自己集合化することによりファイバー構造を構築し、そのファイバー内にビタミンＥやメチルパラベンといった疎水性化合物を取込み可溶化させることができることから、親水性化合物と疎水性化合物を同時に溶解させた溶液を作成することができる。すなわち、溶解させたい化合物が生理活性物質であれば化粧品・医薬部外品・医薬品・農薬のような製剤製造において有効であり、溶解させたい対象物が染料や顔料であればインクや塗料などの基材にも有用である。

また、本発明のゲルは、前記ゲル化剤が会合して自己集合化することでゲル化しているため、該ゲル化剤を溶解した溶液をシート状の型に入れ、これをゲル化させて得られたシート状のゲル（所謂ゲルシート）は、化学架橋がなく水などの溶液に浸漬しても崩壊しない安全・安定なゲルシートにすることができる。すなわち、このようなゲルシートは保湿効果があり、薬剤放出機能や、或いは悪性な化合物を捕捉することも可能となり、保湿剤、化粧用パック、更には創傷被覆剤といった外用剤の基材として有用である。
しかも、このゲルシートの溶媒を凍結乾燥することなく蒸発させれば、ゲル化剤である脂質ペプチドからなるフィルムを作成することが可能である。

図１は、脂質ペプチドの自己集合化及びそれに続くゲル化の概念図を示す図である。図２は、実施例３２で調製したゲル２種及び溶液について測定した蛍光強度を表す図である。図３は、実施例３４で調製したビタミンＥ及びビタミンＣ誘導体含有白濁溶液の可溶化を示す図である。

以下、更に詳細に本発明を説明する。なお本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「ｔＢｕ」はターシャリーブチル基を意味する。

［ゲル化剤］
本発明のゲル化剤は、下記（１）で表される構造を有する脂質ペプチド又はそのその薬学的に使用可能な塩からなり、該脂質ペプチドは、脂溶性の高い鎖を有する脂質部（アルキルカルボ二ル基）と親水性のペプチド部（ジペプチド）より構成される。

上記（１）において、脂質部に含まれるＲ¹は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し
、好ましくは、Ｒ¹は炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基又は不飽和結合を１又は
２つ有する炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
特に好ましいＲ¹で表される脂肪族基の具体例としては、ノニル基、デシル基（カプリ
ル基）、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（パルミチル基）、へプタデシル基、オクタデシル基（ステアリル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基などを挙げることができる。

上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ²は、水素原子、炭素原子数１若しく
は２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n
−Ｘ基を表す。
上記−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５
員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。

上記Ｒ²における炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のア
ルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。

Ｒ²は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至
３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基である。

上記−（ＣＨ₂）_n−基においては、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表し、より好ま
しくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ₂）_n−基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ₂）_n−基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。

上記式（１）で表される脂質ペプチド化合物において、特に好適な化合物の具体例としては、以下の脂質部とジペプチド部から形成される化合物が挙げられる。なおアミノ酸の略称として、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）を用いる。：Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖ
ａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ラウロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ミリストイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−マル
ガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−マルガロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ステアロイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−エライドイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−アラキドイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル
−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ａｒｇ、Ｎ−ベヘノイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ。

上記化合物のうち、より好適な脂質ペプチド化合物としては、
Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓが挙げられる。

最も好適な化合物としては、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｔｒｐ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−マルガロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−エライドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−アラキドイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、を挙げることができる。

［ゲル化剤より形成されるファイバー並びにゲル］
本発明のゲル化剤が水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶液、或いは、これらの混和し得る混合溶媒に投入されると、ファイバー状の自己集合体が形成される。
例えば、本発明のゲル化剤が水、アルコール、水溶液、アルコール溶液又は親水性有機溶液中に投入されると、式（１）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化（自己組織化ともいう）し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として図１に本発明のゲル化剤を構成する脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化
の概念図の一例を示す（但し、本発明において、全ての脂質ペプチドが図１に示す自己集合化及びゲル化の形態をとっているとは限らない）。
該脂質ペプチド分子（ａ）は疎水性部位である脂質部を中心として集合し（ｂ）、自己集合化によりファイバー（ｃ）を形成する。
なお、本発明のゲル化剤が、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド又は疎水性溶液中に投入されると、今度は反対に前記式（１）におけるペプチド部が親水的にパッキングするように自己集合化し、自己集合体が形成される。

上記ファイバーが水、アルコール、水溶液、アルコール溶液又は親水性有機溶液等の水性媒体中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し（例えば図１における（ｄ）参照）、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性媒体間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水性媒体がゲル化し、ヒドロゲルが形成される。
また、上記高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド又は疎水性溶液等の疎水性媒体中で上記ファイバーが形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し、さらに、ファイバー表面の疎水性部分（脂質部）と疎水性媒体が疎水性相互作用によって集合することにより、疎水性媒体がゲル化し、ゲルが形成される。
なおこれらのゲルは、シート形態でも形成でき、更にはこのシート形態のゲルにおける溶剤を蒸発させればフィルム形態のものを作成することも可能である。

上記水性媒体は、ゲル化剤の自己集合化、ファイバー化や、ゲル化を妨げるものでなければ特に限定されないが、好ましい具体例として、水又は水に無機塩又は有機塩を溶解させた水溶液（本明細書において水溶液と称する。）、アルコール又は水とアルコールの混合溶液（本明細書においてアルコール溶液と称する。）、水と親水性有機溶媒の混合溶液（本明細書において親水性有機溶液と称する。）を用いることができる。

前記アルコールは、好ましくは水に自由に溶解する水溶性アルコールであり、より好ましくは炭素原子数１乃至６のアルコールであり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール又はｉ−ブタノール、１，３−ブタンジオールであり、さらに特に好ましくはエタノール又は２−プロパノールである。
前記親水性有機溶媒とはアルコール以外の有機溶媒であって、かつ水に任意の割合で溶解する有機溶媒を意味する。用いる親水性有機溶媒の例としては、アセトン、ジオキサン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。

前記の酸及び塩は、複数種を加えても良く、また酸と塩を混合して加えても良いが、好ましくは酸又は塩は１〜３種である。塩を２種類、又は酸を１〜２種類と、塩を１〜２種類加えることで、溶液が緩衝能をもつことも望ましい。
前記の酸は、無機酸若しくは有機酸である。好ましい無機酸としては、炭酸、硫酸、若しくはリン酸が挙げられる。より好ましくは、リン酸であり、さらに好ましくはリン酸である。又、好ましい有機酸の例としては、酢酸、クエン酸、コハク酸、若しくは乳酸が挙げられる。より好ましくは、乳酸である。
好ましい無機塩の例としては無機乳酸塩、無機炭酸塩、無機硫酸塩、無機リン酸塩及び無機リン酸水素塩が挙げられる。より好ましくは、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムであり、さらに好ましくは乳酸カリウム、乳酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムである。
又、好ましい有機塩の例としては、有機アミンの塩酸塩若しくは有機アミン酢酸塩が挙げられる。より好ましくはエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩、トリス
ヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩である。
なおこれらの無機塩及び有機塩は、通常、ゲル化剤を加える前に水に溶解して水溶液の形態として用いることが好ましいが、ゲル形成に至る過程のどの段階で加えても良い。

上記疎水性媒体は、ゲル化剤の自己集合化、ファイバー化や、ゲル化を妨げるものでなければ特に限定されないが、好ましい具体例として、上記高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド又はその他疎水性有機溶媒の溶液（本明細書において疎水性溶液と称する。）を用いることができる。

前記高級アルコールとしては、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどが挙げられ、前記脂肪酸は、ステアリン酸などが挙げられる。
前記高級脂肪酸エステル類、オクタン酸セチル、ミリステン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどが挙げられる。
前記グリセライドは、トリオクタノイン、トリ（カプロリルカプリン酸）グリセリン、ステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
また、前記疎水性有機溶媒としては、オリーブ油、ヤシ油、ひまし油、ホホバ油又はヒマワリ油等の植物油、ミネラルオイル、水添イソブテン、流動パラフィン等の炭化水素類が挙げられる。

上記水性媒体及び疎水性媒体の中で、特に好ましいものとしては、水、２−プロパノール、ｉ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール水溶液、２−プロパノール溶液、ｉ−ブタノール溶液、プロピレングリコール溶液、グリセリン溶液、ポリエチレングリコール溶液、１，３−ブタンジオール溶液、ステアリルアルコール溶液、オレイルアルコール溶液、流動パラフィン溶液である。

ファイバー並びにゲル形成に用いるゲル化剤は、本発明の式（１）で表される脂質ペプチドからなるゲル化剤を１種類用いても良いし２種類以上を組み合わせて用いても良い。好ましくは１種類又は２種類を用い、さらに好ましくは１種類を用いる。ただし２種類用いる場合は、１種類の場合と異なる性質を得ることが期待できる。
本発明の式（１）で表される脂質ペプチドからなるゲル化剤以外のゲル化剤、例えば下記式（２）で表される脂質ペプチド若しくはその薬学的に使用可能な塩からなるゲル化剤を混合して用いてもよい。

式中、Ｒ⁴は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は水素、炭素原子数１乃至２個の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４個のアルキル鎖、又は−（ＣＨ₂）_n−Ｘを表し、且つＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷のうち少なくとも一つ以上が、−（ＣＨ₂）_n−Ｘを表し
、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素を
１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環で構成される縮合複素環を表し、ｍは１乃至４の数を表す。

また本発明のゲル化剤は、親水性媒体又は疎水性媒体中に投入する際、界面活性剤を併用してファイバー形成及びゲル形成を促進させることもできる。かかる界面活性化剤とし
ては、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤が挙げられる。

また、前記ファイバーに低分子化合物を付着又は包接させたゲルも本発明の対象である。
本発明のファイバー並びにゲルを形成するゲル化剤（脂質ペプチド）は、前述した通り、分子内に親水性部位と疎水性部位とを有するため、例えば疎水性のビタミンＥなどの低分子化合物と、親水性のビタミンＣ誘導体などの低分子化合物を、同時に付着又は包接させることにより、種々の溶媒に溶解させることが容易となる。
更に水に難溶性の防腐剤等の化合物をも可溶化させることができる。

前述のファイバーに付着又は包接させることができる低分子化合物の具体例としては、疎水性化合物、親水性化合物、難溶性化合物、酵素、及びピレン等が挙げられる。
上記疎水性化合物としては、例えば、ビタミンＥ（トコフェロール）、ピレン、アゼライン酸誘導体、レチノール（ビタミンＡアルコール）、レチノイン酸、ヒドロキシケイ皮酸、カフェイン、ヒノキチオール、カロテノイド、アスタキサンチン、ステロイド、インドメタシン、及びケトプロフェン等が挙げられる。
上記親水性化合物としては、例えば、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、コウジ酸、グルコサミン、アゼライン酸、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、アルブチン、及びキトサン等が挙げられる。
上記難溶性化合物としては、フェノキシエタノールやメチルパラベン等が挙げられる。
上記酵素としては、チトクロームｃ等が挙げられる。

さらに、上記低分子化合物として、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、グルコサミン及びその誘導体、アゼライン及びその誘導体、レチノール酸及びその誘導体、ピリドキシン及びその誘導体、パントテン酸及びその誘導体、アルブチン及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体、キトサン、キトサン分解物、カフェイン誘導体、ヒノキチオール、カロテノイド、及びアスタキサンチン等を内包することにより、美白効果等を発揮し得るゲルを形成できる。

また、かかるファイバーより形成されるゲルは、液体又は生体と接触した場合、含有する低分子化合物を徐々に放出する所謂徐放化能を持つことが可能であり、かかる低分子の例としては、医薬、農薬又は機能性低分子などが挙げられる。

本発明のゲル形成時の詳細なメカニズムについて詳細は明らかになっていないが、脂質ペプチド分子の荷電状態が関与しているものとみている。
本発明の脂質ペプチドは、Ｃ末端のカルボキシル基とペプチド部の側鎖−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基に由来するアミノ基とを有する両イオン性化合物である。そのイオン状態は、カルボキシル基のみが陰イオン化した状態、アミノ基のみが陽イオン化した状態、双性イオン化した状態、両置換基ともイオンになっていない状態の４形状間で平衡にあると考えられる。
アミノ酸残基の酸解離定数を考慮すると、脂質ペプチド分子は酸性領域ではペプチド部の−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基に由来する末端アミノ基がプラスに帯電して陽イオン化し、塩基性領域ではペプチド部Ｃ末端の末端カルボキシル基がマイナスに帯電して陰イオン化し、中性領域では双性イオン化した状態が多く存在するものと考えられる。
イオン化した状態になるとペプチド部の水との親和性が増強され、疎水性部位である長鎖部を水との接触を遠ざけるように自己集合化がなされ、ナノファイバーを形成する。その際、双性イオン状態がより多く存在していると、ナノファイバー間で陽イオンと陰イオンによるイオン結合形成されて架橋構造を形成した網目構造になる。この網目構造の形成により、より多くの水を取り込むことが出来るようになることで、優れたゲル形成能を発
現するものと考えている。
また、このように低分子化合物の自己集合化により得られるファイバーは、天然高分子化合物の自己集合化により得られるファイバーのように、自己集合したファイバーが形成した網目構造から抜け落ちることはない。しかも、自己集合体からゲル化剤が一分子づつ脱落してゲルが崩壊することもない。
なお、本発明のゲル化剤は、特に疎水性有機溶液、場合によっては親水性溶媒、高級アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルといった溶剤中に添加した際は、ペプチド部中心部にして表層部が脂質部で会合してファイバーを形成して同様に３次元網目構造を形成し、ゲルが形成されることものと考えられる。
これは、本発明のゲル化剤は適当な炭素原子数を有する脂肪酸とジペプチドで構成された脂質ペプチドであり、疎水性部位の大きさと親水性部位の大きさとの間に適度なバランスを有しているため、水溶液と有機溶液中で会合形成を変えることが可能なため、水溶液でも有機溶媒でもゲル化が可能になったと思われる。

以上のように、本発明のゲル化剤によって中性領域において安定なゲルを形成することができる。また、本発明のゲル化剤は低分子化合物であることから、該ゲル化剤並びに形成されるファイバー及びゲルとともに環境・生体内において分解可能であり、生体適合性の高いゲル化剤及びゲルを得ることができる。

このため、本発明の脂質ペプチド及びそれから得られるゲルは、細胞培養基材、細胞やタンパク質などの生体分子保存材、外用基材、医療用材料、生化学用材料、化粧品材料、食品用材料、コンタクトレンズ、紙おむつ、人工アクチュエーター、乾燥地農業用材、など様々な分野における材料に使用することができる。また、酵素などのバイオリアクター担体として、研究、医療、分析、各種産業に幅広く利用することができる。

しかも本発明のゲルは低分子化合物（脂質ペプチド）によって形成されたゲルであるため、該化合物の設定によって、例えば外部刺激応答性によりゾル−ゲル転換するゲルを形成できるなど、高分子鎖の修飾や共重合反応の実施と必要せずとも、様々な機能を容易に付加することが可能である。

なお、本発明は新規な脂質ペプチドをも対象とする。かかる新規な脂質ペプチドは、式（１ｂ）
（式中、Ｒ¹は炭素原子数１２乃至２２の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子を表し、Ｒ³は
３−インドールメチル基又はイミダゾールメチル基を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩である。

或いは、式（１ｃ）
（式中、Ｒ¹は炭素原子数１４乃至２２の脂肪族基を表し、Ｒ²は水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は２−ブチル基を表し、Ｒ³は４−アミノ−ｎ−ブチル
基、カルバモイルエチル基、カルバモイルメチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩である。
なお、式（１ｃ）において、Ｒ²がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は２−
ブチル基を表し、Ｒ³が４−アミノ−ｎ−ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモ
イルメチル基を表すことが好ましい。
或いは、式（１ｃ）において、Ｒ²がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は２
−ブチル基を表し、Ｒ³がイミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表すこと
が好ましい。
また、式（１ｃ）においてＲ²が水素原子を表し、Ｒ³が４−アミノ−ｎ−ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表すことが好ましい。

更に本発明は、下記式（３）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤、並びに式（３）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩をも対象とする。
上記式中、Ｒ⁸は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ⁹は−（ＣＨ₂）_n−Ｘ基を表し、Ｒ¹⁰は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ₂基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員
環から構成される縮合複素環を表す。

以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。

［実施例で用いる略記号］
以下の実施例で用いる略記号の意味は、次のとおりである。
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｖａｌ：バリン
Ａｌａ：アラニン
Ｇｌｎ：グルタミン
Ｌｙｓ：リジン
Ｔｒｐ：トリプトファン
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（渡辺化学工業（株））
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（（株）ペプチド研究所）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（渡辺化学工業（株））
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン（渡辺化学工業（株））
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（東京化成工業（株））
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

［脂質ペプチド］
脂質ペプチドは、以下に示すＦｍｏｃ固相ペプチド合成法の手順に従って合成した。樹脂は主にアミノ酸−ＢａｒｌｏｓＲｅｓｉｎを用いた。合成スケールは０．３ｍｍｏｌで行なった。

［実施例１：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩）の固相合成］
ペプチド合成装置にＨ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂（渡辺化学工業（株））１６３ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）（樹脂１ｇあたり０．７７ｍｍｏｌのＨｉｓ付加）を秤取った反応容器を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（渡辺化学工業（株））１４９ｍｇ（４ｅｑ）をＦｍｏｃ法にて縮合させて、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂を得た。

得られたペプチド樹脂を湿潤なままで手動反応装置に移し、パルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）１６０ｍｇ（５ｅｑ）、ＨＯＢｔ８５ｍｇ（５ｅｑ）、ＨＢＴＵ２３５ｍｇ（５ｅｑ）、ＤＭＦ１ｍｌ、ＮＭＰ２ｍｌを加えて攪拌し、さらにＤＩＰＥＡ０．２２ｍｌを添加した。１時間攪拌後に少量の樹脂をサンプリングして反応完結を確認した。反応液をろ別後、樹脂をＮＭＰ、メタノールで順次洗浄し、減圧下に乾燥してＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂１８７ｍｇを得た。

乾燥樹脂の全量をＴＦＡ−ＴＩＳ−水（９５：２．５：２．５）１．８ｍｌで処理して、得られた３７ｍｇの粗ペプチドをＯＤＳカラムを用いる分取ＨＰＬＣ装置にて精製した。目的とする純度の溶出分画液を集めてアセトニトリルを留去、凍結乾燥を経てＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩３２ｍｇを得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．９６（１Ｈ，ｓ），８
．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ，），４．５７−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ＝６，３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ）

ＨＰＬＣ精製条件：
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ（２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．）
流速：１０ｍｌ／分
溶出：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡａｑ．＝
４５／５５−（８０分，ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）−６５／３５
検出波長：２２０ｎｍ
温度：室温

［実施例２：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の液相合成］
＜Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕの合成＞
Ｇｌｙ−ｔＢｕ・ＨＣｌ（８．８２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、塩化パルミトイル（１５．２ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌した中へトリエチルアミン（１４．６ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下後、徐々に室温に戻して１５時間攪拌した。水を加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、濾別することで目的化合物を無色固体として１７．４ｇ（９４％）得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４．３（Ｍ⁺−Ｂｏｃ−１，ｂｐ）

＜Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙの合成＞
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ（１７．４ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）に、４ＭＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（１１８ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、目的化合物を無色粉末として１１．４ｇ（７７％）にて得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．

＜Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯｔＢｕの合成＞
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ（１０．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）にＨｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯｔＢｕ（１５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（５．１３ｇ、３３．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌し、ＷＳＣＤの塩酸塩（６．４２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分間、さらに室温で１８時間攪拌した。水（５００ｍｌ）、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和重曹水、飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的化合物を淡黄色油状物質２８．１ｇ（１１８％）を得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．２９（１０Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（６Ｈ，ｍ），
６．６４−６．５８（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．２５（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．

＜Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成＞
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯｔＢｕ（２３．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、氷冷下、ＴＦＡ（２０６ｍｌ）−トリイソプロピルシラン（１０．８ｍｌ）−Ｈ₂Ｏ（１０．８ｍｌ）混合物を加えて、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、ジイソプロ
ピルエーテル、次いで、ジエチルエーテル洗浄後、メンブランフィルターで濾取した。これを、ＴＦＡ（３５ｍｌ）−ジエチルエーテル（８００ｍｌ）で再沈殿し、減圧下で乾燥し、目的化合物を１６．２ｇ（９３％）で得た。

［実施例３：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の無保護合成法］

＜Ｎ−パルミトイルオキシ−コハク酸イミドの合成＞
塩化パルミトイル（１６５ｍｌ、０．５４４ｍｏｌ）のクロロホルム１Ｌ溶液に、氷冷攪拌下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（６９．８ｇ、０．５９８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、トリエチルアミン（８３．１ｍｌ、０．５９８ｍｏｌ）を３０分間で滴下後、３０分間氷冷下で攪拌し、徐々に室温に戻して７時間攪拌した。水（５００ｍｌ×３）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色固体２６０．３ｇ（ｑｕａｎｔ）を得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：２．８０（４Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．

＜Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙの合成＞
上記で合成したＮ−パルミトイルオキシ−コハク酸イミドを全量（２６０．３ｇ）をＤＭＦ７５０ｍｌに懸濁させ、氷冷攪拌下、水２５０ｍｌにＧｌｙ（５６．３ｇ、０．７５０ｍｏｌ）とトリエチルアミン（８３．２ｍｌ、０．５９８ｍｏｌ）を溶解させたものを滴下し、さらに３０分間氷冷下攪拌後、徐々に室温に戻して１５時間攪拌した。６Ｎ塩酸１００ｍｌを水１Ｌに溶解させて調整したｐＨ３の水溶液を氷冷攪拌し、その中へ、先のＮ−パルミトイルオキシ−コハク酸イミドを含む反応溶液を滴下し、析出した固体を濾取した。これを、水２Ｌ、次いで、ヘキサン１Ｌで洗浄後、回収し、目的化合物１１４ｇ（６７％）を得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．

＜Ｎ−パルミトイルオキシ−グリシルオキシコハク酸イミドの合成＞
上記で合成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ１１４ｇ（０．３６４ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４４．０ｇ、０．３８２ｍｏｌ）をＤＭＦ６２０ｍｌに懸濁させて氷冷下攪拌し、その中へＷＳＣＤの塩酸塩（７３．２ｇ、０．３８２ｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分間、さらに室温で２０時間攪拌した。氷水１．５Ｌを加えて不溶物を濾取し、５Ｌの水にて洗浄し、さらに１．５Ｌのエーテルにて洗浄後、得られた固形物を減圧下乾燥し、無色固体１９８ｇを定量的に得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８９（４Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．

＜Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成＞
上記で合成したＮ−パルミトイルオキシ−グリシルオキシコハク酸イミド全量１９８ｇをＤＭＦに懸濁させ、氷冷攪拌下、水３５０ｍｌにＬ−ヒスチジン１１３ｇ（０．７２８ｍｏｌ）とトリエチルアミン５５．６ｍｌ（０．４００ｍｏｌ）を懸濁させたものを加えた。その後、氷冷下で３０分間攪拌後、室温に昇温させて更に１７時間攪拌した。析出している固体をそのまま濾取し固体を得た。これをトリフルオロ酢酸１２０ｍｌと氷水１．５Ｌを混合させた溶液に加え攪拌後、不溶物を濾取して、得られた固体をジョッキにあけて、水２Ｌでの洗浄を三回行い、その後減圧下で乾燥させた。得られた乾燥固体をトリフルオロ酢酸４００ｍｌに溶かし、メンブランフィルターで少量の不溶物を濾去後、濾液を約半量まで減圧濃縮後、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。この固体を、適当回数水洗浄後、得られた固体を減圧下で乾燥して、無色固体を１１２ｇ（５４％）で得た。

［実施例４：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の合成］
実施例３の合成中間体であるＮ−パルミトイルオキシ−グリシルオキシコハク酸イミド
２．０ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１７５ｍＬを加え、氷浴にて冷却を行った。その後、水４５ｍＬ、トリエチルアミン０．７４ｍＬ（５．４６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、Ｈ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ１．５０ｇ（９．７２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、３０分間反応を行った。その後室温まで自然昇温させた後、室温で２３．５時間反応を行った。

反応終了後、反応溶液（ゲル状）を遠心分離（４℃、１０，０００ｒｐｍ、１５分間）し、凍結乾燥を行った（７時間×２）。上澄を取り除いたゲル状の生成物をメタノール３５０ｍＬに溶解し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（Ａ）液とした。
一方で、遠心分離後の上澄（ＤＭＦ／水層）を冷蔵庫で１５時間冷却し、遠心分離（４℃、１０，０００ｒｐｍ、２５分間）後、上澄を取り除いて凍結乾燥を行った（７時間×３）。その後メタノール２５０ｍＬに溶解し、不溶物をろ過し、（Ｂ）液とした。
（Ａ）液に（Ｂ）液を加え、減圧濃縮し、クロロホルム１５０ｍＬ、水１５０ｍＬで洗浄し、白色固体６９８．３ｍｇ（３２％）を得た。

・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７ＨｚａｎｄＪ＝１０．２Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．４３（Ｍ⁺＋１，ｂｐ）

［実施例５：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩中和法］
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓのトリフルオロ酢酸塩５００ｍｇをサンプル瓶に秤取り、その中へｍｉｌｌｉ−Ｑ水を１０ｍｌ入れた後、０．０５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を１７．７ｍｌ入れて混合した。これを９０℃の湯浴につけ、軽く振とうさせながら完全に溶解させ、放冷後、凍結乾燥させて得た固体を水で適当回数洗浄後、減圧下で乾燥を行い、中和体３９９ｇを定量的に得た。

［実施例６：Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわちＨ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にラウリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を収率８２％で得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．５９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２３（１６Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９５．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ），２１４．９

［実施例７：Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわちＨ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にベヘニン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を収率８２％で得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．４５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２３（３６Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３５．６（Ｍ⁺＋１，ｂｐ），３６３．３，２７０．１

［実施例８：Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわちＨ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にミリスチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を収率８９％で得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．９３（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．２３（２０Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２３．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ）

［実施例９：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、但しＨ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）Ｒｅｓｉｎを装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にパルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．０５−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２
．７６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７３−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．３７−１，２３（２６Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２３．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ）

［実施例１０：Ｎ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわちＨ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂を装着し、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にパルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．４９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４２．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ），２９７．２

［実施例１１：Ｎ−パルミトイル−Ｖａｌ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、すなわちＨ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｔ（２−Ｃｌ）樹脂を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にパルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．５３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．２２−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ）１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８３（９Ｈ，ｍ）
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９３．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ）

［実施例１２：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、但しＴｒｐ（Ｂｏｃ）Ａｌｋｏ樹脂（渡辺化学工業（株））を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にパルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：１０．８３（１Ｈ，ｓ），７．９９−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−６．９４（３Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（２３Ｈ，ｍ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５００．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ），２０５．１

［実施例１３：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、但しＧｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｌｋｏ（渡辺化学工業（株））を装着し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にパルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を得た。
・¹Ｈ−ＨＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ）１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ⁺＋１，ｂｐ），１３０．１

［実施例１４：Ｎ−パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ・ＴＦＡ塩の合成］
実施例１と同様の手順にて、但しグリシンＡｌｋｏＲｅｓｉｎを装着し、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨをＦｍｏｃ法にて縮合し、最後にパルミチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を反応させ、ＴＦＡ−ＴＩＳ−水処理により、目的化合物を得た。
・¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）：８．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ−２Ｈｉｓ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨＧｌｙ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＮＨＨｉｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ，Ｃ−５Ｈｉｓ），４．６２（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨＨｉｓ），３．８４−３．６７（２Ｈ，ｍ，α−ＣＨ₂ Ｇｌｙ
），３．０７（１Ｈ，ｍ，β−ＣＨ_2a，Ｈｉｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ，β−ＣＨ_2b，Ｈｉｓ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｐａｌ），１．４０（２Ｈ，ｍ
，ＣＨ₂ Ｐａｌ），１．２３（２４Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ₂ Ｐａｌ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ₃ Ｐａｌ）
・ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．４（Ｍ⁺＋１，ｂｐ）

［実施例１５：純水による脂質ペプチドのゲル化の評価］
上記実施例１、６、７、８及び１０で合成された脂質ペプチドをサンプル管に入れ、０．２５又は０．５％（ｗ／ｖ）（ｗは質量（ｇ）、ｖは体積（ｍＬ）を意味する。）の脂質ペプチド濃度の溶液になるように純水（金属、イオンフリー）を加え、９０℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」と判定した。結果を表１に示す。

［実施例１６：緩衝液による脂質ペプチドのゲル化の評価］
実施例３乃至１０及び実施例１４で合成された脂質ペプチドをサンプル管に入れ、０．２５又は０．５％（ｗ／ｖ）の脂質ペプチド濃度の溶液になるように３種類のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（ＰＨ＝２．６、７．４又は１０）を夫々加えた後（条件Ａ乃至Ｆ）、９０℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。結果を表２に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、しなかったものを「×」、評価を実施しなかったものを「−」として示した。

表２に示すように、酸性領域（ｐＨ＝２．６）では、濃度０．５％においてＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩、Ｎ−ベヘノイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩及びＮ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩がゲル化した。また、濃度０．２５％において、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩、Ｎ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩、Ｎ−ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩及びＮ−パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩がゲル化した。
中性領域（ｐＨ＝７．４）では、実施例１６で用いた全ての脂質ペプチドで、濃度０．２５又は０．５％のいずれにおいてもゲル化した。
一方、塩基性領域（ｐＨ＝１０）では、濃度０．５％では実施例１６で用いた全ての脂質ペプチドでゲル化したが、濃度０．２５％ではＮ−ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のみがゲル化した。

［実施例１７：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の各種溶液におけるゲル化の評価］
上記実施例１乃至３で合成されたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓのトリフルオロ酢酸塩を夫々スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）に入れ、これらＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩（Ｐａｌ−ＧＨ（ＴＦＡ）とも称する。）の濃度が０．５又は１％（ｗ／ｖ）となるように下記表３に示す各種溶液を加え、ヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、１００℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定し、そのゲル状態を観察した。得られた結果を表３に示す。
なお、実施例１乃至３で合成されたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓのトリフルオロ酢酸塩は、どれも同様のゲル化能を示したため、表３においては区別せずに示した。

［実施例１８：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩とＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を用いたリン酸緩衝液のゲル化の評価］
実施例１８並びに後述する実施例１９に用いたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩は、以下の通り合成した。
ヒスチジンＢａｒｌｏｓＲｅｓｉｎ（渡辺化学工業（株））約３９０ｍｇをＰＤ−１０カラムに添加し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）５ｍｌで３回洗浄し、さらにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌにて３回洗浄した。次に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（渡辺化学工業（株））約２７０ｍｇ、及び、縮合剤溶液１（ＨＢＴＵ３．０５ｇ、ＨＯＢｔ１．２５ｇをＤＭＦ１６ｍｌに溶解したもの）２．１ｍｌを添加して、さらに縮合剤溶液２（ＤＩＰＥＡ２．７５ｍｌをＤＭＦ１４．２５ｍｌに溶解したもの）２．１ｍｌを添加した。
これらを３０分間バイブレーターにて攪拌した後、ＤＭＦ５ｍｌにて５回、続いてＤＣＭ５ｍｌにて３回、さらにＤＭＦ５ｍｌにて３回、夫々洗浄した。
次に２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加え、１分間攪拌し、該溶液を除去した後、再び２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加え、４５分間攪拌し、ＤＭＦ５ｍｌにて５回洗浄した。
更に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（渡辺化学工業（株）を２７０ｍｇ、縮合剤１及び縮合剤２を夫々２．１ｍｌずつ添加し、２０分間バイブレーターにて攪拌した後、ＤＭＦ５ｍｌによる洗浄を５回、ＤＣＭ５ｍｌにての洗浄を３回、さらにＤＭＦ５ｍｌによる洗浄を３回行った。その後、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加え、１分間攪拌した後溶液を捨て、再び２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液５ｍｌを加え、４５分間攪拌し、ＤＭＦ５ｍｌにて５回洗浄した。
パルミチン酸（東京化成工業（株））約２３０ｍｇをカラムに添加し、縮合剤１および縮合剤２を夫々２．１ｍｌずつ添加し、９０分間バイブレーターにて攪拌した。反応後、ＤＭＦ５ｍｌにて５回、続いてＤＣＭ５ｍｌにて５回、さらにメタノール５ｍｌにて５回、それぞれ洗浄した後、樹脂を一晩真空乾燥した。
乾燥後、トリフルオロ酢酸３．８ｍｌおよびトリイソプロピルシラン０．１ｍｌをカラムに添加し、１時間攪拌した。
回収した混合溶液に水を添加し、析出させた後、吸引ろ過を行って生成物を回収した。凍結乾燥を行った後、アセトニトリル４ｍｌにて３回洗浄を行い、目的化合物を得た。
・ＦＴ−ＭＳ⁺ｍ／ｚｃａｌｃ．ｆｏｒＣ２６Ｈ４６Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０７．３４２０７，ｆｏｕｎｄ５０７．９２

５質量％の割合でＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を含有させたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩（１０．４ｍｇ）をスクリュー管（（株）マルエム、Ｎｏ．３）に入れ、０．５％（ｗ／ｖ）の濃度になるようにリン酸緩衝液（和光純薬工業（株）製ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｐｏｗｄｅｒ、１／１５ｍｏｌ／Ｌ、ＰＨ＝７．４、組成：Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ７．６ｇ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．８ｇ／Ｌ）を添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で加熱（１０５℃、１０分間）し、放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。
５％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩含有Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩は、０．５％（ｗ／ｖ）濃度において、リン酸緩衝液を媒体とした加熱によりゲル化が認められた。

［実施例１９：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩とＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を用いた超純水のゲル化の評価］
５％のＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を含有させたＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩（１０．４ｍｇ）をスクリュー管（（株）マルエム、Ｎｏ．３）に入れ、１％（ｗ／ｖ）の濃度になるように超純水（栗田工業（株）製）を添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で加熱（１０５℃、１０分間）し、放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。
５％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩含有Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩は、１％（ｗ／ｖ）濃度において、超純水を媒体とした加熱によりゲル化が認められた。

［実施例２０：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓのトリフルオロ酢酸塩を用いた水を媒体とするゲルとゲルシートの作成］
実施例１で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）３ｍｇをスクリュー管（マルエムＮｏ．３、（株）マルエム製）に入れ、ここに０．５％（ｗ／ｖ）の濃度になるように、日本薬局方精製水（共栄製薬（株））０．６ｍｌを加え、１０５℃にて５分間加熱後、室温静置して０．５％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）のゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２ｍｌを加え、７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。水を媒体として作成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）ゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。

［実施例２１：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓのトリフルオロ酢酸塩を用いたグリセリン溶液を媒体とするゲルとゲルシートの作成］
実施例１で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩９．１ｍｇをスクリュー管（マルエムＮｏ．３、（株）マルエム製）に入れ、ここに０．５％（ｗ／ｖ）の濃度になるように、日本薬局方精製水（共栄製薬（株））及びグリセリン（純正化学（株））をそれぞれ０．９１ｍｌを加え、１０５℃にて５分間加熱後、室温静置して０．５％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のグリセリン溶液のゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２ｍｌを加え、７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリン溶液を媒体として作成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。

［実施例２２：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓのトリフルオロ酢酸塩を用いたグリセリンを媒体とするゲル及びゲルシートの作成］
実施例１で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩４．６ｍｇをスクリュー管（マルエムＮｏ．３、（株）マルエム製）に入れ、ここに１％（ｗ／ｖ）濃度になるように、グリセリン０．４６ｍｌを加え、１０５℃にて５分間加熱後、室温静置して１％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のグリセリンゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２ｍｌを加え、７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリンを媒体として作成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。

［実施例２３：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の水及び種々のｐＨにおけるゲル化の評価］
実施例４にて調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体をスクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）に入れ、ここにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体（Ｐａｌ−ＧＨ（フリー）とも称する。）の濃度が０．１％、０．２％、０．５％、１％或いは２％（ｗ／ｖ）となるように下記表４に示す各種溶液を加え、ヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、１００℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。結果を表４に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、ゾル化したものを「×」、評価を実施しなかったものを「−」として示した。

［実施例２４：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のグリセリン溶液におけるゲル化の評価］
実施例４にて調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体をスクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）に入れ、ここにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の濃度が０．２％、０．２５％、０．５％或いは１％（ｗ／ｖ）となるように下記表５に示す各濃度のグリセリン溶液を夫々加え、ヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、１００℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。得られた結果を表５に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、部分的にゲル化したもの「△」、評価を実施しなかったものを「−」として示した。

［実施例２５：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体のプロピレングリコール（ＰＧ）溶液におけるゲル化の評価］
実施例４にて調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体を、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）に入れ、ここにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の濃度が０．２５％、０．５％或いは１％（ｗ／ｖ）となるように下記表６に示す各濃度プロピレン溶液を加え、ヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、１００℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。得られた結果を表６に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、部分的にゲル化したもの「△」、ゲルが形成しなかったものを「×」として示した。

［実施例２６：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の無機塩、アミノ酸又は有機物添加溶液におけるゲル化の評価］
実施例４にて調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体を、スクリュー管（マルエムＮｏ．１、（株）マルエム製）に入れ、ここにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の濃度が０．５％或は１％（ｗ／ｖ）となるように下記表７に記載の各添加物を溶解させた水溶液を加え、ヒートブロック高温槽（日本ジェネティクス（株）製）で、１００℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。得られた結果を表７に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、部分的にゲル化したもの「△」、評価を実施しなかったものを「−」として示した。

［実施例２７：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の０．２５％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール水溶液（６５％（ｗ／ｗ））（乳酸・乳酸カリウム添加）におけるゲル化の評価］
前記実施例４で得たＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体（２５ｍｇ）をスクリュー管（（株）マルエム、Ｎｏ．７）に入れ、０．２５％（ｗ／ｖ）濃度になるように６５％（ｗ／ｗ）プロピレングリコール水溶液を入れ、さらに溶解液全体に対して５％（ｗ／ｗ）濃度となるように乳酸カリウム：乳酸（９５：５）を添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で７５℃、１０分間加熱し、得られた溶解液をスプレーバイアル（（株）マルエム、Ｎｏ．３Ｌ）に移し、室温まで放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。

［実施例２８：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体の０．２％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール水溶液（６５％（ｗ／ｗ））（乳酸・乳酸カリウム添加）におけるゲル化の評価］
前記実施例４で得たＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓフリー体（８０ｍｇ）をスクリュー管（（株）マルエム、Ｎｏ．７）に入れ、０．２％（ｗ／ｖ）濃度になるように６５％（ｗ／ｗ）プロピレングリコール水溶液を入れ、さらに溶解液全体に対して５％（ｗ／ｗ）濃度となるように乳酸カリウム：乳酸（９５：５）を添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で９３℃、５分間加熱し、得られた溶解液をスプレーバイアル（（株）マルエム、Ｎｏ．３Ｌ）に移し、室温まで放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。

［実施例２９：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を用いたグリセリン及びポリエチレングリコール４００を媒体とするゲル及びゲルシートの作成（１）］
実施例１乃至３で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩５０．４ｍｇをスクリュー管（マルエムＮｏ．７、（株）マルエム製）に夫々入れ、ここにＮ−パルミ
トイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の濃度が０．５％（ｗ／ｖ）になるようにポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株））１ｍｌ、エタノール１．５ｍｌ、７０％グリセリン（純正化学（株））水を８ｍｌ添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で、加熱（１０５℃、８分間）後、室温静置してゲル形成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２０ｍｌを加え、７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリン及びポリエチレングリコール４００を媒体として作成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。

［実施例３０：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を用いたグリセリン及びポリエチレングリコール４００を媒体とするゲル及びゲルシートの作成（２）］
実施例１乃至３で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩５２．５ｍｇをスクリュー管（マルエムＮｏ．７、（株）マルエム製）に夫々入れ、ここにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の濃度が０．５％（ｗ／ｖ）になるようにポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株））０．５ｍｌ、エタノール１ｍｌ、７０％グリセリン（純正化学（株））水を８ｍｌ添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で、加熱（１０５℃、８分間）後、室温静置してゲル形成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２０ｍｌを加え、７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリン及びポリエチレングリコール４００を媒体として作成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。

［実施例３１：インドメタシン、ｌ−メントールを包接するＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）ゲルシート］
実施例１乃至３で調製したパルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩５０．２ｍｇを、インドメタシン１０４．７ｍｇ及びｌ−メントール２２０ｍｇと共にスクリュー管（マルエムＮｏ．７、（株）マルエム製）に入れ、ここにＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の濃度が０．５％（ｗ／ｖ）になるようにポリエチレングリコール４００（和光純薬工業（株））０．５ｍｌ、エタノール１．５ｍｌ、７０％グリセリン（純正化学工業（株））水８ｍｌを添加し、ドライ・バス・インキュベーター（ＦｉｒｓｔＧｅｎｅ社製）で、加熱（１０５℃、８分間）後、室温静置したところ、淡黄色ゲルが形成した。本ゲルの手触り感触は伸びがあり、スッとするものであった。
ゲル形成確認後、４５日間室温静置し、その後、日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２０ｍｌを加え７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。本ゲルは水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。

［実施例３２：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓトリフルオロ酢酸塩の自己組織化により形成されたファイバーへのδ−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）の取り込み確認試験］
疎水性環境応答性プローブである８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸（ＡＮＳ）を最終濃度が５μＭとなるようにｐＨ７．５のリン酸緩衝液に溶解し、ここに実施例１で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩の濃度が０．５ｗｔ％となるように加え、ゲルを調製した。
また、コントロールとして、ｐＨ７．５リン酸緩衝液に０．５ｗｔ％濃度でＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のみを添加して調製したゲルと、５μＭＡＮＳのｐＨ７．５リン酸水溶液（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩無添加）を調製した。
これら各ゲル及び溶液について、それぞれ蛍光強度を測定した（励起波長（ｅｘ）３５０ｎｍ、蛍光波長（ｅｍ）４８０ｎｍ）。得られた結果を図２に示す。

図２に示すように、５μＭＡＮＳｐＨ７．５リン酸水溶液、及び、０．５ｗｔ％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）のｐＨ７．５リン酸水溶液ゲルでは蛍光強度が殆ど観測されないのに対して、０．５ｗｔ％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）のｐＨ７．５リン酸水溶液ゲルにＡＮＳが入ったゲルでは、４６０ｎｍ付近に強い蛍光強度を観測した。この結果は、ＡＮＳがＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）の自己組織化により形成されたファイバー中に取込まれている（包接されている）ことを示唆する結果であった。
尚、上記同様に最終濃度が５μＭになるようにｐＨ７．５のリン酸緩衝液に溶解したＡＮＳを用いて、０．５ｗｔ％アガロースゲル、３ｗｔ％アルギン酸ナトリウムゲル、５ｗｔ％ポリアクリルアミドゲルを夫々作成したが、これらゲル中のＡＮＳはいずれもリン酸水溶液中のＡＮＳと同様に蛍光強度が殆ど観測されなかた。

［実施例３３：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓトリフルオロ酢酸塩による疎水性物質の可溶化試験］
疎水性物質としてＤＬ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）をエタノールに溶解し、ストック溶液を調製した。このストック溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、ビタミンＥの最終濃度が１００μＭ〜５００μＭであるサンプル溶液を調製した（エタノールを５％含む。）。
各サンプル溶液に、実施例１で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩（最終濃度：０．２ｗｔ％）を添加し、加熱溶解後、放冷させてゲル化させた。
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を添加することにより、加熱後速やかに透明になり、放冷後も析出することがなく、すなわち、ゲル中に可溶化できるとする結果が得られた。一方、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を添加しない場合はビタミンＥは可溶化できず、析出が観測された。
以上より、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩を用いて、ビタミンＥを包接したゲルを作成可能であることが示された。

［実施例３４：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体によるビタミンＣ誘導体とビタミンＥの同時可溶化試験］
ＤＬ−α−トコフェノール（ビタミンＥ）の１ｗｔ％エタノール溶液を調製した。別途、Ｌ（＋）−アスコルビン酸二リン酸エステル三ナトリウム（ビタミンＣ誘導体）を０．１ｗｔ％になるようにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させて、ストック溶液を調製した。ビタミンＥのエタノール溶液とビタミンＣ誘導体のストック溶液を１：９９になるように混合したところ、白濁を生じた（図３（ａ））。

次に、この白濁溶液へ最終濃度が１ｗｔ％になるように実施例４で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体を加え、８０℃になるようにドライバスインキュベーターで１０分間加熱した。Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体を無添加のものは白濁のままであった（図３（ｃ））のに対して、添加したものは無色透明になり（図３（ｃ））、ビタミンＥ及びビタミンＣ誘導体を完全かつ同時にゲル中に可溶化させることができるとする結果が得られた。このゲルは、室温まで放冷してもビタミンＥ及びビタミンＣ誘導体が析出することはなかった。
以上より、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓフリー体を用いることで、溶解性の異なるビタミンＥとビタミンＣ誘導体を、同時に包接したゲルを作成可能であることが示された。

［実施例３５：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体でのメチルパラベン添加時のゲル化試験］
０．２ｗｔ％のメチルパラベン水溶液を調製し、この中へ実施例４で調製したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体を０．２５、０．５、１．０ｗｔ％になるように添
加して、懸濁混合溶液を作成した。各溶液を９５〜９９℃にて溶解するまで（６〜２５分間）加温し、その後室温まで放冷を行った。その結果、０．５ｗｔ％以上の濃度で透明なゲルが得られた。
実施例２３で示した水のみでの条件と比較すると、メチルパラベンの添加により、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・フリー体は難溶性であるメチルパラベンの溶解を促進するとともに、自らのゲル化能を向上させるとする結果が得られた。
メチルパラベンの添加によるゲル化能向上の詳細なメカニズムは不明であるが、その理由の一つとして、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓにおけるペプチド結合部のアミド基と末端カルボキシル基との距離と、メチルパラベンの水酸基とカルボキシル基との距離とがマッチすることにより、水素結合を介してＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ分子間にメチルパラベンが割って入るような形態で会合しているものと考えられる。
また、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓにおけるヒスチジンのイミダゾール環と、メチルパラベンの芳香環とがπスタッキングし、メチルパラベンのカルボキシル基とヒスチジンのカルボキシル基の間で水素結合が生じ、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ分子間にメチルパラベンが入った形で会合するものとも考えられる。

［実施例３６：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓトリフルオロ酢酸塩を用いたフィルムの作成］
実施例１で調整したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩３ｍｇをスクリュー管（マルエムＮｏ．３、（株）マルエム製）に入れ、ここに０．５％（ｗ／ｖ）の濃度になるように、日本薬局方精製水（共栄製薬（株））０．６ｍｌを加え、１０５℃にて５分間加熱後、室温静置して０．５％Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩のゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水（共栄製薬（株））２ｍｌを加え、７２時間、シート化の有無を達観的に観察した。水を媒体として作成したＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＴＦＡ）ゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状のゲルの形成が認められた。
さらに、得られたゲルシートをガラス基板上に移し取り、デシケーター内に十数日間静置したところ、媒体である水が蒸発し、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ・ＴＦＡ塩によるフィルムが作成された。

［実施例３７：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・フリー体によるグリセリンフィルムの作成］
Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・フリー体１０ｍｇを用いて、０．５％（ｗ／ｖ）溶液になるように３０％、２０％或いは１０％グリセリン水溶液を夫々２．０ｍＬ加え、８０℃で加熱溶解させた。この溶液を、内径２．２ｃｍのガラスシャーレに入れ、室温で放冷した。放冷後、溶液の流動性が失われて、ガラスシャーレを倒置しても溶液が流れ落ちない状態をゲル化と判定した。その後、得られたゲルをガラス基板上に移し取った。
いずれの濃度のグリセリン水溶液を用いた場合においても、ゲル化が見られた。さらに、得られたシート状のゲルをデシケーター内に１０日間静置したところ、いずれのゲルもグリセリンを含んだＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ―Ｈｉｓ・フリー体によるフィルムを作成した。

本発明による脂質ペプチドからなるゲル化剤並びにそれから得られるゲルは、酸性領域からアルカリ性領域に亘って広い液性において、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができ、更に水だけでなくアルコール溶液、親水性有機溶液、疎水性有機溶液、高級アルコール等やこれら溶剤と水との混合溶液をもゲル化し、生体適合性が非常に高いことから、化粧品用基基材、医薬部外品用基材、医薬外用剤だけでなく、インク、塗料などをはじめとする各種機能性材料としての用途に好適である。
例えば、上述の広い液性に適する観点から、洗浄剤（医療用、生活用、工業用等）、ゾル・ゲル化剤（化粧品、その他日用品用途）、色素安定用途のゲル化剤、食品用添加剤（酸性食品、アルカリ性食品、中性食品等）などの用途に好適である。
また、中性領域においては細胞培養基材や皮膚基材等、生物・生化学向け材料として、酸性領域においては、胃酸調製剤、腸溶性製剤、満腹感による生分解性抗メタボリック剤などの医薬品製剤の基材として、ペクチン等を含有する酸性乳飲料を製造する際の安定剤や添加剤として、或いはアルカリ土壌の改良用途等に用いることができる。
さらにアルカリ性領域においては、アルカリ性飲料、乳飲料を製造する際に安定剤や添加剤として、各種アルカリ性酵素（アルカリプロテアーゼ、アルカリセラーゼ、アルカリアミラーゼ、アルカリキシラーゼ、アルカリぺクチン酸リアーゼ等）を用いた触媒反応向け用途として、好アルカリ性菌の産業利用に置いて、アルカリ電池等に用いるゲル化剤として、酸性土壌の改良剤用途として、その他バイオリアクター、洗剤・石鹸、化粧品、創薬、分析検査等、各種産業に利用における基材、反応添加剤、促進剤として用いることができる。

Claims

式（１ｃ）
（式中、Ｒ^１は炭素原子数１４乃至２２の脂肪族基を表し、Ｒ^２はメチル基又はイソプロピル基を表し、Ｒ^３はイミダゾールメチル基を表す。）で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。