WO2014054699A1 - ヒドロゲル形成材料 - Google Patents
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Abstract
【課題】ゲル化剤を媒体に加熱撹拌して溶解・分散させた後に、撹拌しながら放冷後、室温で静置する工程を経た場合においてもヒドロゲル形成が可能なヒドロゲル形成材料、並びに、ヒドロゲルを振とうによりゾル化した後においても、その後室温で静置することでゲルの再形成が可能なヒドロゲル材料を提供すること。【解決手段】下記式（１）で表される化合物又はその塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤として脂肪酸塩とを含有する、ヒドロゲル形成材料。（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
Description
本発明は、低分子脂質ペプチド型化合物を有するヒドロゲル形成材料、詳細には、ヒドロゲル形成操作が容易であり、ゲルの再形成が可能なヒドロゲル形成材料並びにそれより得られるヒドロゲルに関する。
ヒドロゲルは水を媒質とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
従来型のヒドロゲルとしては、高分子鎖が架橋されて３次元網目構造を形成し、これが水などの媒体間と非共有結合を形成して膨潤することにより形成される高分子ゲルが挙げられる。この高分子ゲルの物性研究並びに用途開発は、アガロースなどの多糖類やタンパク質から形成される天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルにおいて数多くなされている。
近年、上述の高分子化合物からなるゲルだけでなく、比較的低分子量の有機化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが見出され、種々検討されている。
従来型のヒドロゲルとしては、高分子鎖が架橋されて３次元網目構造を形成し、これが水などの媒体間と非共有結合を形成して膨潤することにより形成される高分子ゲルが挙げられる。この高分子ゲルの物性研究並びに用途開発は、アガロースなどの多糖類やタンパク質から形成される天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルにおいて数多くなされている。
近年、上述の高分子化合物からなるゲルだけでなく、比較的低分子量の有機化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが見出され、種々検討されている。
これまでに提案されている低分子ゲル化剤の多くは疎水部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物であり、例えば、親水性部がアミノ酸のもの［非特許文献１］、ペプチドのもの［特許文献１、２］、糖類［非特許文献２、３］又はポリオール［非特許文献４］であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ－シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤［非特許文献５］も提案されている。
こうした低分子ヒドロゲル化剤は、該ヒドロゲル化剤と媒体である水とをおよそ１００℃の温度条件にて加熱撹拌して、ゲル化剤を水に溶解・分散させた後、この溶液を室温に静置することにより、ヒドロゲルを形成することができる。
こうした低分子ヒドロゲル化剤は、該ヒドロゲル化剤と媒体である水とをおよそ１００℃の温度条件にて加熱撹拌して、ゲル化剤を水に溶解・分散させた後、この溶液を室温に静置することにより、ヒドロゲルを形成することができる。
Suzuki, Masahiro. Yumoto, Mariko. Mutsumi, Shirai. Hirofusa, Hanabusa, Kenji. Chemistry Letters, 33(11), 1496-1497．
Jong Hwa Jung, Georeg John, Mitsutosish Mausda, Kaname Yoshida, Seiji Shinnkai, and Toshimi Shimizu Langumir 2001, 17, 7229-7232
I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinkai, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6141． I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinaki, Chem. Commun., 2000, 1281.
Masahiro Suzuki, Sanae Owa, Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa, Tetrahedron 2007 63 7302-7308.
Yoko Matsuzawa、Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida, Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura, Hideki Sakai, and Masahiko Abe，Adv. Funct. Mater．2007，17, 1507-1514
しかしながら、これまでに少なくとも出願人が開示してきた上記低分子ゲル化剤を用いてゲルを形成するには、ゲル化剤を媒体に加熱撹拌して溶解・分散させた後、その系を室温付近で冷却されるまで静置する工程が必要であった。この工程は、スケールアップとともに系内に冷却ムラが生じ易くなる工程であり、従って、得られるヒドロゲルの品質が系内で不均一となり易く、よって、ヒドロゲルを工業的規模で製造するにあたって操作性及び品質管理の面において不利な製造条件となるという問題があった。即ち、ヒドロゲルの大規模生産における生産性及び品質安定の面で改良が求められていた。
また、従来提案されているゲル形成材料のうち、形成されたヒドロゲルを振とうによりゾル化させた後にゲルを再形成できるものが少なく、ヒドロゲルを繰り返し使用できる材料であっても、複数回ゲルを使用するとその使用感が異なってくるという課題があった。即ち、ヒドロゲルの繰り返し使用の性能について改良が求められていた。
本発明は上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、ヒドロゲル調製において、ゲル化剤を媒体に加熱撹拌して溶解・分散させた後に、撹拌しながら室温にまで冷却する工程を経た場合においてもヒドロゲル形成が可能なヒドロゲル形成材料、並びに該材料を用いて得られたヒドロゲルを振とうによりゾル化した後においても、その後室温で静置することでゲルの再形成が可能である、ヒドロゲル材料を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と水とからヒドロゲルを形成するにあたり、添加剤として特定の脂肪酸塩を加えることにより、加熱分散後に撹拌しながら放冷する工程を経てもヒドロゲル形成が可能であること、また、得られたヒドロゲルを振とうによりゾル化させた後においても、室温で静置することでゲルの再形成が可能であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、第１観点として、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうち少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤として脂肪酸塩とを含有する、ヒドロゲル形成材料に関する。
（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
第２観点として、前記添加剤が、酪酸塩、吉草酸塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、ペンタデシル酸塩、パルミチン酸塩、パルミトレイン酸塩、マルガリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、バクセン酸塩、リノール酸塩、（９，１２，１５）－リノレン酸塩、（６，９，１２）－リノレン酸塩、エレオステアリン酸塩、ツベルクロステアリン酸塩、アラキジン酸塩、アラキドン酸塩、ベヘン酸塩、リグノセリン酸塩、ネルボン酸塩、セロチン酸塩、モンタン酸塩及びメリシン酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の脂肪酸塩である、第１観点に記載のヒドロゲル形成材料に関する。
第３観点として、第１観点又は第２観点に記載のヒドロゲル形成材料を用いて形成されるヒドロゲルに関する。
第４観点として、ｐＨ８乃至１１を有する、第３観点に記載のヒドロゲルに関する。
第２観点として、前記添加剤が、酪酸塩、吉草酸塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、ペンタデシル酸塩、パルミチン酸塩、パルミトレイン酸塩、マルガリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、バクセン酸塩、リノール酸塩、（９，１２，１５）－リノレン酸塩、（６，９，１２）－リノレン酸塩、エレオステアリン酸塩、ツベルクロステアリン酸塩、アラキジン酸塩、アラキドン酸塩、ベヘン酸塩、リグノセリン酸塩、ネルボン酸塩、セロチン酸塩、モンタン酸塩及びメリシン酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の脂肪酸塩である、第１観点に記載のヒドロゲル形成材料に関する。
第３観点として、第１観点又は第２観点に記載のヒドロゲル形成材料を用いて形成されるヒドロゲルに関する。
第４観点として、ｐＨ８乃至１１を有する、第３観点に記載のヒドロゲルに関する。
本発明のヒドロゲル形成材料は、上記添加剤として特定の脂肪酸塩を含有することにより、該形成材料を用いてゲル形成を行う際、撹拌冷却した後においても不溶物や析出物を形成することなく、容易に良好なヒドロゲルを得ることができる。即ち、ヒドロゲルを工業的規模で生産するにあたり、操作性及び品質安定性のいずれにおいても改良された、ヒドロゲル形成材料を提供できる。
また本発明のヒドロゲル形成材料は、一旦形成されたヒドロゲルを振とうしてゾル状態とし、その後室温にて静置した場合においても、再度ゲルを形成することができる。即ち、ヒドロゲルの繰り返し使用の性能についても改良がなされた、ヒドロゲル形成材料を提供できる。
また本発明のヒドロゲル形成材料は、一旦形成されたヒドロゲルを振とうしてゾル状態とし、その後室温にて静置した場合においても、再度ゲルを形成することができる。即ち、ヒドロゲルの繰り返し使用の性能についても改良がなされた、ヒドロゲル形成材料を提供できる。
また本発明のヒドロゲル形成材料に含まれる脂質ペプチド型ゲル化剤は、脂質とペプチドのみから構成される非常に安全性の高い人工低分子化合物であり、また添加剤として含まれる脂肪酸塩は、食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の添加剤である。すなわち、本発明のヒドロゲル形成材料は生体安全性が高く、特に、細胞培養の基材や医用材料、或いは化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点からみて、上記用途において非常に有用である。
さらに本発明のヒドロゲル形成材料は、例えば従来提案されている合成高分子型のゲルの形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水をゲル化させてヒドロゲルを形成することができる材料であり、得られたヒドロゲルにおいて未反応の架橋剤などの未反応物質の残存といった問題が起こらない。しかも該ヒドロゲル形成材料は、わずか１００ｍＭ程度の上記ゲル化剤の添加量にてヒドロゲルを形成でき、環境や生体内で取り込まれた際に負荷が少ない。
さらに本発明のヒドロゲル形成材料は、例えば従来提案されている合成高分子型のゲルの形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水をゲル化させてヒドロゲルを形成することができる材料であり、得られたヒドロゲルにおいて未反応の架橋剤などの未反応物質の残存といった問題が起こらない。しかも該ヒドロゲル形成材料は、わずか１００ｍＭ程度の上記ゲル化剤の添加量にてヒドロゲルを形成でき、環境や生体内で取り込まれた際に負荷が少ない。
そして本発明のヒドロゲルは、上述のように従来に比べて少量のゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いヒドロゲルといえる。
さらに上述のように、低分子化合物である脂質ペプチドから得られたヒドロゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。
さらに上述のように、低分子化合物である脂質ペプチドから得られたヒドロゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。
本発明は、下記に詳述する式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうち少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤として特定の脂肪酸塩とを含有する、ヒドロゲル形成材料に関する。
以下、各構成成分について説明する。
以下、各構成成分について説明する。
［脂質ペプチド型ゲル化剤］
本発明において用いる脂質ペプチド型ゲル化剤としては、下記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
本発明において用いる脂質ペプチド型ゲル化剤としては、下記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
上記式（１）において、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ１は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ１は及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
Ｒ１は及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ２は、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
上記Ｒ２は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基である。
上記式（１）において、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表す。上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環式基若しくは６員環式基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環式基を表す。
上記Ｒ３を表す－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記－（ＣＨ２）ｎ－基は、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノブチル基、ピロールメチル基、４－イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３－インドールメチル基を表し、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノブチル基、４－イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４－イミダゾールメチル基である。
上記Ｒ３を表す－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記－（ＣＨ２）ｎ－基は、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノブチル基、ピロールメチル基、４－イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３－インドールメチル基を表し、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノブチル基、４－イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４－イミダゾールメチル基である。
上記式（１）で表される化合物において、脂質ペプチド型ゲル化剤として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）を表す。：ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ラウロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ。
最も好ましいものとして、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓが挙げられる。
本発明によるヒドロゲル形成材料において、脂質ペプチド型ゲル化剤の配合割合は、ヒドロゲル形成材料の総体積に対して、例えば０．１乃至２００ミリモーラー（ｍＭ、ｍｏｌ／ｍ３）、好ましくは０．５乃至１００ミリモーラー、より好ましくは１乃至５０ミリモーラーである。
なお本発明において用いられる脂質ペプチド型ゲル化剤は、上記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、ヒドロゲル化剤としてこれら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
なお本発明において用いられる脂質ペプチド型ゲル化剤は、上記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、ヒドロゲル化剤としてこれら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
［添加剤］
本発明のヒドロゲル形成材料に使用される添加剤としては、食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の脂肪酸塩を使用することができる。
本発明のヒドロゲル形成材料に使用される添加剤としては、食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の脂肪酸塩を使用することができる。
本発明のヒドロゲル形成剤に使用される添加剤としては、上述の脂肪酸塩であれば特に限定されないが、例えば、酪酸塩、吉草酸塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、ペンタデシル酸塩、パルミチン酸塩、パルミトレイン酸塩、マルガリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、バクセン酸塩、リノール酸塩、（９，１２，１５）－リノレン酸塩、（６，９，１２）－リノレン酸塩、エレオステアリン酸塩、ツベルクロステアリン酸塩、アラキジン酸塩、アラキドン酸塩、ベヘン酸塩、リグノセリン酸塩、ネルボン酸塩、セロチン酸塩、モンタン酸塩又はメリシン酸塩を挙げることができる。中でも、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸、オレイン酸塩が好ましい。
これら添加剤は、脂肪酸塩単独又は二種以上の混合酸塩の形態にて、使用することができる。
これら添加剤は、脂肪酸塩単独又は二種以上の混合酸塩の形態にて、使用することができる。
また上記有機酸塩の種類としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられ、特にナトリウム塩が好ましい。
本発明によるヒドロゲル形成材料において、添加剤の配合割合は、ヒドロゲル形成材料の総体積に対して、例えば０．１乃至２００ミリモーラー、好ましくは０．５乃至１００ミリモーラー、より好ましくは１乃至５０ミリモーラーである。
なお、これら脂肪酸塩は、上記脂肪酸塩群から選択される少なくとも１種であり、これら脂肪酸塩を単独で、或いは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
なお、これら脂肪酸塩は、上記脂肪酸塩群から選択される少なくとも１種であり、これら脂肪酸塩を単独で、或いは２種類以上を組み合わせて用いることができる。
［ヒドロゲル形成材料］
本発明のゲル形成材料は、前記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤とを含有するものである。
ゲル形成材料は、上記成分を配合した後、およそ１００℃の温度条件下で、好ましくは撹拌しながら加熱することにより、脂質ペプチド型ゲル化剤を媒体である水に容易に溶解、分散させることができる。
このとき加熱撹拌の時間は、用いる脂質ペプチド型ゲル化剤や添加剤の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常２０分から９０分程度である。
こうして、脂質ペプチド型ゲル化剤が溶解・分散状態にある溶液形態のゲル形成材料を、およそ室温（約２５℃）で冷却し、静置することにより、ヒドロゲルが得られる。本発明のゲル形成材料にあっては、加熱後の溶解・分散状態にある溶液形態のゲル形成材料を、撹拌子で撹拌しながら加熱温度より低い温度、例えば室温ないし８０℃、或いは室温ないし４０℃程度に冷却した後、およそ室温（約２５℃）で冷却・静置することによっても、ヒドロゲルが得られる。
本発明のゲル形成材料は、前記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤とを含有するものである。
ゲル形成材料は、上記成分を配合した後、およそ１００℃の温度条件下で、好ましくは撹拌しながら加熱することにより、脂質ペプチド型ゲル化剤を媒体である水に容易に溶解、分散させることができる。
このとき加熱撹拌の時間は、用いる脂質ペプチド型ゲル化剤や添加剤の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常２０分から９０分程度である。
こうして、脂質ペプチド型ゲル化剤が溶解・分散状態にある溶液形態のゲル形成材料を、およそ室温（約２５℃）で冷却し、静置することにより、ヒドロゲルが得られる。本発明のゲル形成材料にあっては、加熱後の溶解・分散状態にある溶液形態のゲル形成材料を、撹拌子で撹拌しながら加熱温度より低い温度、例えば室温ないし８０℃、或いは室温ないし４０℃程度に冷却した後、およそ室温（約２５℃）で冷却・静置することによっても、ヒドロゲルが得られる。
［ヒドロゲル］
上述のヒドロゲル形成材料を用いて形成されるヒドロゲルもまた本発明の対象である。
得られたヒドロゲルは好ましくはｐＨ８乃至１１を有するゲルである。
上述のヒドロゲル形成材料を用いて形成されるヒドロゲルもまた本発明の対象である。
得られたヒドロゲルは好ましくはｐＨ８乃至１１を有するゲルである。
［ヒドロゲル形成メカニズム］
本発明のゲル形成材料、特に前記式（１）で表される低分子化合物（脂質ペプチド）は、水に投入され、溶解・分散されると、式（１）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化（或いは自己組織化ともいう）し、ファイバーが形成される。ファイバーの形状は限定されないが、筒状又は板状の形状が挙げられる。
上記ファイバーが水中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶液全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成されることとなる。
本発明のゲル形成材料、特に前記式（１）で表される低分子化合物（脂質ペプチド）は、水に投入され、溶解・分散されると、式（１）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化（或いは自己組織化ともいう）し、ファイバーが形成される。ファイバーの形状は限定されないが、筒状又は板状の形状が挙げられる。
上記ファイバーが水中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶液全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成されることとなる。
前述した通り、本発明のヒドロゲル形成材料（及びそれより得られるゲル）は、ゲル化剤として脂肪酸やアミノ酸といった天然由来原料により構成された低分子ゲル化剤を用い、また、添加剤として食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の有機酸又はそれらの塩を用いていることから、生体安全性に優れた材料である。
また、本発明のヒドロゲル形成材料は、加熱して該材料に含まれる媒体にゲル化剤等を溶解・分散させた後、そのまま（撹拌せずに）室温で放置することによりヒドロゲルを形成できることはもちろん、撹拌しながら冷却した後においても、室温で放置することでヒドロゲルを形成することができる。
さらには、得られたヒドロゲルは、振とうによりゾル化させた後、再度室温で放置することでゲルを再形成することができる。
さらには、得られたヒドロゲルは、振とうによりゾル化させた後、再度室温で放置することでゲルを再形成することができる。
このように、本発明のヒドロゲル形成材料は、品質の安定性（均一性）が一つの問題となる工業スケールでの製造や、繰り返しの使用といった実際の使用現場において非常に有利な材料であり、そして、細胞培養基材、細胞やタンパク質などの生体分子保存材、外用基材、医療用材料、生化学用材料、化粧品材料、食品用材料、コンタクトレンズ、紙おむつ、人工アクチュエーター、乾燥地農業用材など、様々な分野における材料に使用することができる。
以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
［合成例１：脂質ペプチド（Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ）の合成］
本実施例において、ゲル化剤として用いた脂質ペプチドは、以下に示す方法で合成した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド ２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、濾取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓフリー体（以下、単にＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
本実施例において、ゲル化剤として用いた脂質ペプチドは、以下に示す方法で合成した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド ２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、濾取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓフリー体（以下、単にＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
［実施例１乃至実施例７及び比較例１：添加剤別 Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓのヒドロゲル化能評価試験］
上記合成例で調製したＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、マイティーバイアル（Ｎｏ．３、（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が２０ｍＭ、種々の脂肪酸ナトリウム（Ｎａ）塩の濃度が２０乃至１ｍＭ（溶媒：超純水）になるように加え（但し比較例１では脂肪酸Ｎａ塩を添加せず）、ドライバスＳａｈａｒａ３２０（アズワン（株）製）で、１００℃で６０分間加熱し、目視により分散の可否を確認した。分散性の評価として、加熱後の外観において、固形分がない場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」、流れ落ちた場合を「ゲル化せず（×）」と判定した。また、ゲル中の離液の有無を判断し、ゲル化したものに関しては、ゲルのｐＨをツインｐＨメーター（アズワン（株）製）により測定を行った。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。表中、「－」は未実施を示す。
上記合成例で調製したＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、マイティーバイアル（Ｎｏ．３、（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が２０ｍＭ、種々の脂肪酸ナトリウム（Ｎａ）塩の濃度が２０乃至１ｍＭ（溶媒：超純水）になるように加え（但し比較例１では脂肪酸Ｎａ塩を添加せず）、ドライバスＳａｈａｒａ３２０（アズワン（株）製）で、１００℃で６０分間加熱し、目視により分散の可否を確認した。分散性の評価として、加熱後の外観において、固形分がない場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」、流れ落ちた場合を「ゲル化せず（×）」と判定した。また、ゲル中の離液の有無を判断し、ゲル化したものに関しては、ゲルのｐＨをツインｐＨメーター（アズワン（株）製）により測定を行った。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。表中、「－」は未実施を示す。
［実施例１：カプロン酸Ｎａ］
［実施例２：カプリル酸Ｎａ］
［実施例３：ラウリン酸Ｎａ］
［実施例４：ミリスチン酸Ｎａ］
［実施例５：パルミチン酸Ｎａ］
［実施例６：ステアリン酸Ｎａ］
［実施例７：オレイン酸Ｎａ］
［比較例１：脂肪酸Ｎａなし］
［実施例８乃至実施例９及び比較例２：添加剤別 Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの撹拌放冷ヒドロゲル化能評価試験］
上記合成例で調製したＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、マイティーバイアル（Ｎｏ．３、（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が２０ｍＭ、種々の脂肪酸ナトリウム（Ｎａ）塩の濃度が２０乃至１ｍＭ（溶媒：超純水）になるように加え（但し比較例２では脂肪酸Ｎａ塩を添加せず）、ドライバスＳａｈａｒａ３２０（アズワン（株）製）で、１００℃で６０分間加熱し、目視により分散の可否を確認した。分散性の評価として、加熱後の外観において、固形分がない場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
その後、撹拌子（アズワン（株）製 ３ｍｍ×１５ｍｍ）を入れ、マルチスターラーＭ－３（アズワン（株） 製）にて、３０分間撹拌しながら放冷を行った。
その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」、流れ落ちた場合を「ゲル化せず（×）」と判定した。また、ゲル中の離液の有無を判断し、ゲル化したものに関しては、ゲルのｐＨをツインｐＨメーター（アズワン（株）製）により測定を行った。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。表中、「－」は未実施を示す。
上記合成例で調製したＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、マイティーバイアル（Ｎｏ．３、（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が２０ｍＭ、種々の脂肪酸ナトリウム（Ｎａ）塩の濃度が２０乃至１ｍＭ（溶媒：超純水）になるように加え（但し比較例２では脂肪酸Ｎａ塩を添加せず）、ドライバスＳａｈａｒａ３２０（アズワン（株）製）で、１００℃で６０分間加熱し、目視により分散の可否を確認した。分散性の評価として、加熱後の外観において、固形分がない場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
その後、撹拌子（アズワン（株）製 ３ｍｍ×１５ｍｍ）を入れ、マルチスターラーＭ－３（アズワン（株） 製）にて、３０分間撹拌しながら放冷を行った。
その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」、流れ落ちた場合を「ゲル化せず（×）」と判定した。また、ゲル中の離液の有無を判断し、ゲル化したものに関しては、ゲルのｐＨをツインｐＨメーター（アズワン（株）製）により測定を行った。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。表中、「－」は未実施を示す。
以下の表に示すように、ミリスチン酸ナトリウムとパルミチン酸ナトリウムを添加した実施例８及び実施例９においては、撹拌しながら放冷した後においてもヒドロゲル化能を有していたが、脂肪酸ナトリウム塩を添加しなかった比較例２においては、撹拌しながら放冷するとヒドロゲル形成に至らなかった。
［実施例８：ミリスチン酸Ｎａ］
［実施例９：パルミチン酸Ｎａ］
［比較例２：脂肪酸Ｎａなし］
［実施例１０乃至実施例１４及び比較例３：添加剤別 Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓヒドロゲルの再形成評価試験］
上記合成例で調製したＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、マイティーバイアル（Ｎｏ．３、（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が２０ｍＭ、種々の脂肪酸ナトリウム（Ｎａ）塩の濃度が２０乃至１ｍＭ（溶媒：超純水）になるように加え（但し比較例３では脂肪酸Ｎａ塩を添加せず）、ドライバスＳａｈａｒａ３２０（アズワン（株）製）で、１００℃で６０分間分加熱し、目視により分散の可否を確認した。分散性の評価として、加熱後の外観において、固形分がない場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」、流れ落ちた場合を「ゲル化せず（×）」と判定した。
ゲル化したものを、ボルテックスミキサー（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）にて撹拌してゾル化させ、その後室温で一晩静置を行った。ヒドロゲルの再形成能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「再形成（○）」、流れ落ちる状態を「再形成せず（×）」と判定した。
また、再形成させたゲル中の離液の有無を判断し、またゲルを再形成したものについてはゲルのｐＨをツインｐＨメーター（アズワン（株））により測定を行った。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。表中、「－」は未実施を示す。
上記合成例で調製したＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを、マイティーバイアル（Ｎｏ．３、（株）マルエム製）中で、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓの濃度が２０ｍＭ、種々の脂肪酸ナトリウム（Ｎａ）塩の濃度が２０乃至１ｍＭ（溶媒：超純水）になるように加え（但し比較例３では脂肪酸Ｎａ塩を添加せず）、ドライバスＳａｈａｒａ３２０（アズワン（株）製）で、１００℃で６０分間分加熱し、目視により分散の可否を確認した。分散性の評価として、加熱後の外観において、固形分がない場合は○、溶け残りがある場合には×と判定した。
その後、室温にて一晩放冷した。ヒドロゲル化能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化（○）」、流れ落ちた場合を「ゲル化せず（×）」と判定した。
ゲル化したものを、ボルテックスミキサー（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）にて撹拌してゾル化させ、その後室温で一晩静置を行った。ヒドロゲルの再形成能の評価として、溶液の流動性が失われて、バイアルを倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「再形成（○）」、流れ落ちる状態を「再形成せず（×）」と判定した。
また、再形成させたゲル中の離液の有無を判断し、またゲルを再形成したものについてはゲルのｐＨをツインｐＨメーター（アズワン（株））により測定を行った。ヒドロゲル化試験後の最終的な組成と、得られた試験結果を下表に示す。表中、「－」は未実施を示す。
以下の表に示すように、種々の脂肪酸ナトリウム塩を添加した実施例１０乃至実施例１４においては、ヒドロゲル再形成能を有していたが、脂肪酸ナトリウム塩を添加しなかった比較例３は、ゾル化後においてヒドロゲルの再形成に至らなかった。
［実施例１０：ラウリン酸Ｎａ］
［実施例１１：ミリスチン酸Ｎａ］
［実施例１２：パルミチン酸Ｎａ］
［実施例１３：ステアリン酸Ｎａ］
［実施例１４：オレイン酸Ｎａ］
［比較例３：脂肪酸Ｎａなし］
Claims (4)
- 下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうち少なくとも一種からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、水と、添加剤として脂肪酸塩とを含有する、ヒドロゲル形成材料。
- 前記添加剤が、酪酸塩、吉草酸塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、カプリル酸塩、ペラルゴン酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、ペンタデシル酸塩、パルミチン酸塩、パルミトレイン酸塩、マルガリン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、バクセン酸塩、リノール酸塩、（９，１２，１５）－リノレン酸塩、（６，９，１２）－リノレン酸塩、エレオステアリン酸塩、ツベルクロステアリン酸塩、アラキジン酸塩、アラキドン酸塩、ベヘン酸塩、リグノセリン酸塩、ネルボン酸塩、セロチン酸塩、モンタン酸塩及びメリシン酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の脂肪酸塩である、請求項１に記載のヒドロゲル形成材料。
- 請求項１又は請求項２に記載のヒドロゲル形成材料を用いて形成されるヒドロゲル。
- ｐＨ８乃至１１を有する、請求項３記載のヒドロゲル。
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