KR20150063151A

KR20150063151A - 하이드로겔 형성재료

Info

Publication number: KR20150063151A
Application number: KR1020157011548A
Authority: KR
Inventors: 케이고 마츠모토
Original assignee: 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2012-10-03
Filing date: 2013-10-02
Publication date: 2015-06-08
Also published as: US9597270B2; CN104780909A; JPWO2014054699A1; JP6132107B2; KR102178661B1; EP2905016A4; CN104780909B; US20150250692A1; EP2905016A1; WO2014054699A1

Abstract

[과제] 겔화제를 매체에 가열교반하여 용해·분산시킨 후에, 교반하면서 방랭 후, 실온에서 정치하는 공정을 거친 경우에도 하이드로겔 형성이 가능한 하이드로겔 형성재료, 그리고, 하이드로겔을 진탕에 의해 졸화한 후에도, 그 후 실온에서 정치함으로써 겔의 재형성이 가능한 하이드로겔 재료를 제공하는 것.
[해결수단] 하기 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 염으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 첨가제로서 지방산염을 함유하는, 하이드로겔 형성재료.

(식 중, R¹은 탄소원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R²는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 또는 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R³은 -(CH₂)_n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH₂기, 또는 질소원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 또는 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합복소환을 나타낸다.)

Description

하이드로겔 형성재료{HYDROGEL-FORMING MATERIAL}

본 발명은, 저분자 지질 펩티드형 화합물을 갖는 하이드로겔 형성재료, 상세하게는, 하이드로겔 형성조작이 용이하고, 겔의 재형성이 가능한 하이드로겔 형성재료 그리고 이로부터 얻어지는 하이드로겔에 관한 것이다.

하이드로겔은 물을 매질로 하기 때문에 생체적합성이 높은 겔로서 유용하고, 종이 기저귀나 화장품, 방향제의 일용품(日用品)용 용도를 비롯해, 폭넓은 분야에서 사용되고 있다.

종래형 하이드로겔로는, 고분자쇄가 가교되어 3차원 망목구조를 형성하고, 이것이 물 등의 매체간과 비공유결합을 형성하여 팽윤됨으로써 형성되는 고분자겔을 들 수 있다. 이 고분자겔의 물성연구 그리고 용도개발은, 아가로스(agarose) 등의 다당류나 단백질로 형성되는 천연 고분자겔이나, 아크릴아미드겔 등의 고분자쇄간을 화학공유결합으로 가교한 합성 고분자겔에 있어서 많이 이루어지고 있다.

최근, 상술한 고분자 화합물로 이루어진 겔뿐만 아니라, 비교적 저분자량의 유기 화합물의 자기집합화로 이루어진 하이드로겔이 발견되어, 여러 검토가 이루어지고 있다.

지금까지 제안되어 있는 저분자 겔화제의 대부분은 소수부인 장쇄 알킬기와 친수성부를 조합한 양 친매성 화합물이며, 예를 들어, 친수성부가 아미노산인 것[비특허문헌 1], 펩티드인 것[특허문헌 1, 2], 당류[비특허문헌 2, 3] 또는 폴리올[비특허문헌 4]인 것을 들 수 있다. 또한, 발린으로 구성된 펩티드가 β-시트구조를 용이하게 취하는 것을 이용한 저분자 겔화제[비특허문헌 5]도 제안되어 있다.

이러한 저분자 하이드로겔화제는, 이 하이드로겔화제와 매체인 물을 약 100℃의 온도조건으로 가열교반하여, 겔화제를 물에 용해·분산시킨 후, 이 용액을 실온에 정치함으로써, 하이드로겔을 형성할 수 있다.

국제공개 제2009/005151호 팜플렛 국제공개 제2009/005152호 팜플렛

Suzuki, Masahiro. Yumoto, Mariko. Mutsumi, Shirai. Hirofusa, Hanabusa, Kenji. Chemistry Letters, 33(11), 1496-1497. Jong Hwa Jung, Georeg John, Mitsutosish Mausda, Kaname Yoshida, Seiji Shinnkai, and Toshimi Shimizu Langumir 2001, 17, 7229-7232 I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinkai, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6141. I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinaki, Chem. Commun., 2000, 1281. Masahiro Suzuki, Sanae Owa, Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa, Tetrahedron 2007 63 7302-7308. Yoko Matsuzawa, Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida, Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura, Hideki Sakai, and Masahiko Abe,Adv. Funct. Mater.2007,17, 1507-1514

그러나, 지금까지 적어도 출원인이 개시해 온 상기 저분자 겔화제를 이용하여 겔을 형성하려면, 겔화제를 매체에 가열교반하여 용해·분산시킨 후, 그 계를 실온 부근에서 냉각될 때까지 정치하는 공정이 필요했었다. 이 공정은, 스케일 업과 함께 계 내에 냉각얼룩이 생기기 쉬워지는 공정으로, 따라서, 얻어지는 하이드로겔의 품질이 계 내에서 불균일해지기 쉽고, 따라서, 하이드로겔을 공업적 규모로 제조하는데 있어서 조작성 및 품질관리의 면에서 불리한 제조조건이 된다는 문제가 있었다. 즉, 하이드로겔의 대규모 생산에 있어서의 생산성 및 품질안정의 면에서 개량이 요구되고 있었다.

또한, 종래 제안되어 있는 겔형성 재료 중, 형성된 하이드로겔을 진탕에 의해 졸화시킨 후에 겔을 재형성할 수 있는 것이 적고, 하이드로겔을 반복 사용할 수 있는 재료여도, 복수회 겔을 사용하면 그 사용감이 달라진다는 과제가 있었다. 즉, 하이드로겔의 반복 사용의 성능에 대하여 개량이 요구되고 있었다.

본 발명은 상기 사정에 기초하여 이루어진 것으로, 그 해결하고자 하는 과제는, 하이드로겔 조제에 있어서, 겔화제를 매체에 가열교반하여 용해·분산시킨 후에, 교반하면서 실온까지 냉각하는 공정을 거친 경우에도 하이드로겔 형성이 가능한 하이드로겔 형성재료, 그리고 이 재료를 이용하여 얻어진 하이드로겔을 진탕에 의해 졸화한 후에도, 그 후 실온에서 정치함으로써 겔의 재형성이 가능한, 하이드로겔 재료를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 저분자 지질 펩티드 또는 그 약학적으로 사용가능한 염으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와 물로 하이드로겔을 형성하는데 있어서, 첨가제로서 특정 지방산염을 첨가함으로써, 가열분산 후에 교반하면서 방랭하는 공정을 거쳐도 하이드로겔 형성이 가능한 것, 또한, 얻어진 하이드로겔을 진탕에 의해 졸화시킨 후에도, 실온에서 정치함으로써 겔의 재형성이 가능한 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 제1 관점으로서, 하기 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 사용가능한 염 중 적어도 1종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 첨가제로서 지방산염을 함유하는, 하이드로겔 형성재료에 관한 것이다.

[화학식 1]

제2 관점으로서, 상기 첨가제가, 부티르산염, 길초산염, 카프로산염, 에난트산염, 카프릴산염, 펠라르곤산염, 카프르산염, 라우르산염, 미리스트산염, 펜타데실산염, 팔미트산염, 팔미톨레산염, 마르가르산염, 스테아르산염, 올레산염, 박센산염, 리놀레산염, (9,12,15)-리놀렌산염, (6,9,12)-리놀렌산염, 엘레오스테아르산염, 튜베르큘로스테아르산염, 아라키드산염, 아라키돈산염, 베헨산염, 리그노세르산염, 네르본산염, 세로트산염, 몬탄산염 및 멜리스산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 지방산염인, 제1 관점에 기재된 하이드로겔 형성재료에 관한 것이다.

제3 관점으로서, 제1 관점 또는 제2 관점에 기재된 하이드로겔 형성재료를 이용하여 형성되는 하이드로겔에 관한 것이다.

제4 관점으로서, pH8 내지 11을 갖는, 제3 관점에 기재된 하이드로겔에 관한 것이다.

본 발명의 하이드로겔 형성재료는, 상기 첨가제로서 특정 지방산염을 함유함으로써, 이 형성재료를 이용하여 겔형성을 행할 때, 교반냉각한 후에도 불용물이나 석출물을 형성하는 일 없이, 용이하게 양호한 하이드로겔을 얻을 수 있다. 즉, 하이드로겔을 공업적 규모로 생산하는데 있어서, 조작성 및 품질안정성이 모두 개량된, 하이드로겔 형성재료를 제공할 수 있다.

또한 본 발명의 하이드로겔 형성재료는, 일단 형성된 하이드로겔을 진탕하여 졸 상태로 하고, 그 후 실온에서 정치한 경우에도, 재차 겔을 형성할 수 있다. 즉, 하이드로겔의 반복 사용의 성능에 대해서도 개량이 이루어진, 하이드로겔 형성재료를 제공할 수 있다.

또한 본 발명의 하이드로겔 형성재료에 포함되는 지질 펩티드형 겔화제는, 지질과 펩티드만으로 구성되는 매우 안전성이 높은 인공 저분자 화합물이고, 또한 첨가제로서 포함되는 지방산염은, 식품이나 화장품, 의약품의 첨가제로서 범용의 첨가제이다. 즉, 본 발명의 하이드로겔 형성재료는 생체안전성이 높고, 특히, 세포배양의 기재나 의용 재료, 혹은 화장품용 재료 등에서 요구되는 높은 안전성의 관점에서 봤을 때, 상기 용도에 있어서 매우 유용하다.

나아가 본 발명의 하이드로겔 형성재료는, 예를 들어 종래 제안되어 있는 합성 고분자형 겔의 형성시에 필요시된 가교제 등을 이용하지 않고서, 물을 겔화시켜 하이드로겔을 형성할 수 있는 재료이고, 얻어진 하이드로겔에 있어서 미반응의 가교제 등의 미반응물질의 잔존과 같은 문제가 일어나지 않는다. 게다가 이 하이드로겔 형성재료는, 불과 100mM 정도의 상기 겔화제의 첨가량으로 하이드로겔을 형성할 수 있고, 환경이나 생체 내에서 취입되었을 때에 부하가 적다.

그리고 본 발명의 하이드로겔은, 상기 서술한 바와 같이 종래에 비해 소량의 겔화제의 첨가에 의해 얻을 수 있으므로, 생체면·환경면에서 모두 안전성이 높은 하이드로겔이라 할 수 있다.

또한 상기 서술한 바와 같이, 저분자 화합물인 지질 펩티드로부터 얻어진 하이드로겔은, 외부환경 중에서, 예를 들어 땅속에서 사용하는 경우, 토양세균 등에 의해 용이하게 분해되고, 또한 생체 내에서 사용하는 경우에는 대사효소에 의해 용이하게 분해되기 때문에, 환경·생체에 대한 부하가 적다.

본 발명은, 하기에 상세히 서술하는 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 사용가능한 염 중 적어도 1종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 첨가제로서 특정 지방산염을 함유하는, 하이드로겔 형성재료에 관한 것이다.

이하, 각 구성성분에 대하여 설명한다.

[지질 펩티드형 겔화제]

본 발명에서 이용하는 지질 펩티드형 겔화제로는, 하기 식(1)로 표시되는 화합물(지질 펩티드) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염(소수성 부위인 지질부와 친수성 부위인 펩티드부를 갖는 저분자 화합물)을 이용할 수 있다.

[화학식 2]

상기 식(1)에 있어서, R¹은 탄소원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, 바람직하게는, R¹은 불포화결합을 0 내지 2개 가질 수 있는 탄소원자수 11 내지 23의 직쇄상 지방족기인 것이 바람직하다.

R¹ 및 인접하는 카르보닐기로 구성되는 지질부(아실기)의 구체예로는, 라우로일기, 도데실카르보닐기, 미리스토일기, 테트라데실카르보닐기, 팔미토일기, 마가로일기, 올레오일기, 엘라이도일기, 리놀레오일기, 스테아로일기, 바세노일기, 옥타데실카르보닐기, 아라키도일기, 에이코실카르보닐기, 베헤노일기, 에루코일기(エルカノイル基, erucoyl group), 도코실카르보닐기, 리그노세일기(リグノセイル基, lignoceroyl group), 네르보노일기 등을 들 수 있으며, 특히 바람직한 것으로서, 라우로일기, 미리스토일기, 팔미토일기, 마가로일기, 스테아로일기, 올레오일기, 엘라이도일기 및 베헤노일기를 들 수 있다.

상기 식(1)에 있어서, 펩티드부에 포함되는 R²는, 수소원자, 또는 탄소원자수 1 또는 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.

상기 탄소원자수 1 또는 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기란, 주쇄의 탄소원자수가 1 내지 4이고, 또한 탄소원자수 1 또는 2의 분지쇄를 가질 수 있는 알킬기를 의미하는데, 그 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기 등을 들 수 있다.

상기 R²는 바람직하게는, 수소원자, 또는 탄소원자수 1의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소원자이다.

탄소원자수 1의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기란, 주쇄의 탄소원자수가 1 내지 3이고, 또한 탄소원자수 1의 분지쇄를 가질 수 있는 알킬기를 의미하는데, 그 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, i-부틸기 또는 sec-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, i-프로필기, i-부틸기 또는 sec-부틸기이다.

상기 식(1)에 있어서, R³은 -(CH₂)n-X기를 나타낸다. 상기 -(CH₂)n-X기에 있어서, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH₂기, 또는 질소원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환식기 또는 6원환식기, 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환식기를 나타낸다.

상기 R³을 나타내는 -(CH₂)n-X기에 있어서, X는 바람직하게는 아미노기, 구아니디노기, 카바모일기(-CONH₂기), 피롤기, 이미다졸기, 피라졸기 또는 인돌기이고, 보다 바람직하게는 이미다졸기이다. 또한, 상기 -(CH₂)n-X기에 있어서, n은 바람직하게는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 1이다.

따라서, 상기 -(CH₂)n-기는, 바람직하게는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기, 카바모일메틸기, 2-카바모일에틸기, 3-카바모일부틸기, 2-구아니디노에틸기, 3-구아니디노부틸기, 피롤메틸기, 4-이미다졸메틸기, 피라졸메틸기, 또는 3-인돌메틸기를 나타내고, 보다 바람직하게는 4-아미노부틸기, 카바모일메틸기, 2-카바모일에틸기, 3-구아니디노부틸기, 4-이미다졸메틸기 또는 3-인돌메틸기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 4-이미다졸메틸기이다.

상기 식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, 지질 펩티드형 겔화제로서 특히 호적한 지질 펩티드로는, 이하의 지질부와 펩티드부(아미노산 집합부)로 형성되는 화합물이다. 한편 아미노산의 약칭으로는, 알라닌(Ala), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 류신(Leu), 리신(Lys), 트립토판(Trp), 발린(Val)을 나타낸다.: 라우로일-Gly-His, 라우로일-Gly-Gln, 라우로일-Gly-Asn, 라우로일-Gly-Trp, 라우로일-Gly-Lys, 라우로일-Ala-His, 라우로일-Ala-Gln, 라우로일-Ala-Asn, 라우로일-Ala-Trp, 라우로일-Ala-Lys; 미리스토일-Gly-His, 미리스토일-Gly-Gln, 미리스토일-Gly-Asn, 미리스토일-Gly-Trp, 미리스토일-Gly-Lys, 미리스토일-Ala-His, 미리스토일-Ala-Gln, 미리스토일-Ala-Asn, 미리스토일-Ala-Trp, 미리스토일-Ala-Lys; 팔미토일-Gly-His, 팔미토일-Gly-Gln, 팔미토일-Gly-Asn, 팔미토일-Gly-Trp, 팔미토일-Gly-Lys, 팔미토일-Ala-His, 팔미토일-Ala-Gln, 팔미토일-Ala-Asn, 팔미토일-Ala-Trp, 팔미토일-Ala-Lys; 스테아로일-Gly-His, 스테아로일-Gly-Gln, 스테아로일-Gly-Asn, 스테아로일-Gly-Trp, 스테아로일-Gly-Lys, 스테아로일-Ala-His, 스테아로일-Ala-Gln, 스테아로일-Ala-Asn, 스테아로일-Ala-Trp, 스테아로일-Ala-Lys.

가장 바람직한 것으로서, 라우로일-Gly-His, 라우로일-Ala-His, 미리스토일-Gly-His, 미리스토일-Ala-His; 팔미토일-Gly-His, 팔미토일-Ala-His; 스테아로일-Gly-His, 스테아로일-Ala-His를 들 수 있다.

본 발명에 따른 하이드로겔 형성재료에 있어서, 지질 펩티드형 겔화제의 배합비율은, 하이드로겔 형성재료의 총 체적에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 200밀리몰(mM, mol/m³), 바람직하게는 0.5 내지 100밀리몰, 보다 바람직하게는 1 내지 50밀리몰이다.

한편 본 발명에서 이용되는 지질 펩티드형 겔화제는, 상기 식(1)로 표시되는 화합물(지질 펩티드) 또는 그 약학적인 사용가능한 염 중 적어도 1종으로 이루어지고, 하이드로겔화제로서 이들 화합물을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.

[첨가제]

본 발명의 하이드로겔 형성재료에 사용되는 첨가제로는, 식품이나 화장품, 의약품의 첨가제로서 범용의 지방산염을 사용할 수 있다.

본 발명의 하이드로겔 형성제에 사용되는 첨가제로는, 상술한 지방산염이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 부티르산염, 길초산염, 카프로산염, 에난트산염, 카프릴산염, 펠라르곤산염, 카프르산염, 라우르산염, 미리스트산염, 펜타데실산염, 팔미트산염, 팔미톨레산염, 마르가르산염, 스테아르산염, 올레산염, 박센산염, 리놀레산염, (9,12,15)-리놀렌산염, (6,9,12)-리놀렌산염, 엘레오스테아르산염, 튜베르큘로스테아르산염, 아라키드산염, 아라키돈산염, 베헨산염, 리그노세르산염, 네르본산염, 세로트산염, 몬탄산염 또는 멜리스산염을 들 수 있다. 그 중에서도, 라우르산염, 미리스트산염, 팔미트산염, 스테아르산, 올레산염이 바람직하다.

이들 첨가제는, 지방산염 단독 또는 2종 이상의 혼합산염의 형태로, 사용할 수 있다.

또한 상기 유기산염의 종류로는, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염을 들 수 있고, 특히 나트륨염이 바람직하다.

본 발명에 따른 하이드로겔 형성재료에 있어서, 첨가제의 배합비율은, 하이드로겔 형성재료의 총 체적에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 200밀리몰, 바람직하게는 0.5 내지 100밀리몰, 보다 바람직하게는 1 내지 50밀리몰이다.

한편, 이들 지방산염은, 상기 지방산염군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 이들 지방산염을 단독으로, 혹은 2종류 이상을 조합하여 이용할 수 있다.

[하이드로겔 형성재료]

본 발명의 겔형성 재료는, 상기 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 사용가능한 염 중 적어도 1종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 첨가제를 함유하는 것이다.

겔형성 재료는, 상기 성분을 배합한 후, 약 100℃의 온도조건하에서, 바람직하게는 교반하면서 가열함으로써, 지질 펩티드형 겔화제를 매체인 물에 용이하게 용해, 분산시킬 수 있다.

이때 가열교반의 시간은, 이용하는 지질 펩티드형 겔화제나 첨가제의 종류, 그리고 이들의 배합량에 따라 상이한데, 통상 20분 내지 90분 정도이다.

이렇게 하여, 지질 펩티드형 겔화제가 용해·분산상태에 있는 용액형태의 겔형성 재료를, 대략 실온(약 25℃)에서 냉각하고, 정치함으로써, 하이드로겔이 얻어진다. 본 발명의 겔형성 재료에 있어서는, 가열 후의 용해·분산상태에 있는 용액형태의 겔형성 재료를, 교반자로 교반하면서 가열온도보다 낮은 온도, 예를 들어 실온 내지 80℃, 혹은 실온 내지 40℃ 정도로 냉각한 후, 대략 실온(약 25℃)에서 냉각·정치함으로써도, 하이드로겔이 얻어진다.

[하이드로겔]

상술한 하이드로겔 형성재료를 이용하여 형성되는 하이드로겔 역시 본 발명의 대상이다.

얻어진 하이드로겔은 바람직하게는 pH8 내지 11을 갖는 겔이다.

[하이드로겔 형성메카니즘]

본 발명의 겔형성 재료, 특히 상기 식(1)로 표시되는 저분자 화합물(지질 펩티드)은, 물에 투입되어, 용해·분산되면, 식(1)에서의 펩티드부가 수소결합에 의해 분자간 비공유결합을 형성하고, 한편, 식(1)에서의 지질부가 소수적으로 패킹하도록 자기집합화(혹은 자기조직화라고도 함)하고, 파이버가 형성된다. 파이버의 형상은 한정되지 않으나, 통상(筒狀) 또는 판상의 형상을 들 수 있다.

상기 파이버가 수(水) 중에서 형성되면, 이 파이버가 3차원 망목구조를 형성하고, 다시, 파이버 표면의 친수성부분(펩티드부)과 수성용매간에 비공유결합을 형성하여 팽윤됨으로써, 수용액 전체가 겔화되고, 하이드로겔이 형성되게 된다.

상기 서술한 바와 같이, 본 발명의 하이드로겔 형성재료(및 이로부터 얻어지는 겔)는, 겔화제로서 지방산이나 아미노산과 같은 천연유래 원료에 의해 구성된 저분자 겔화제를 이용하고, 또한, 첨가제로서 식품이나 화장품, 의약품의 첨가제로서 범용의 유기산 또는 이들 염을 이용하고 있다는 점에서, 생체안전성이 우수한 재료이다.

또한, 본 발명의 하이드로겔 형성재료는, 가열하여 이 재료에 포함되는 매체에 겔화제 등을 용해·분산시킨 후, 그대로(교반하지 않고) 실온에서 방치함으로써 하이드로겔을 형성할 수 있음은 물론, 교반하면서 냉각한 후에도, 실온에서 방치함으로써 하이드로겔을 형성할 수 있다.

더 나아가, 얻어진 하이드로겔은, 진탕에 의해 졸화시킨 후, 다시 실온에서 방치함으로써 겔을 재형성할 수 있다.

이처럼, 본 발명의 하이드로겔 형성재료는, 품질의 안정성(균일성)이 하나의 문제가 되는 공업스케일로의 제조나, 반복 사용과 같은 실제 사용현장에서 매우 유리한 재료이고, 그리고, 세포배양기재, 세포나 단백질 등의 생체분자보존재, 외용기재, 의료용 재료, 생화학용 재료, 화장품 재료, 식품용 재료, 콘택트 렌즈, 종이 기저귀, 인공 액추에이터, 건조지 농업용재 등, 다양한 분야에 있어서의 재료로 사용할 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 예로 들어 상세하게 설명하는데, 본 발명이 이들 예로 한정되는 것은 아니다.

[합성예 1: 지질 펩티드(N-팔미토일-Gly-His)의 합성]

본 실시예에 있어서, 겔화제로서 이용한 지질 펩티드는, 이하에 나타낸 방법으로 합성하였다.

500mL의 4구 플라스크에, 히스티딘 14.2g(91.6mmol), N-팔미토일-Gly-메틸 30.0g(91.6mmol), 톨루엔 300g을 투입하고, 염기인 나트륨메톡사이드 28% 메탄올 용액 35.3g(183.2mmol)을 첨가하고, 유욕(油浴)에서 60℃로 가열하여 1시간 교반을 계속하였다. 그 후, 유욕을 떼어내어, 25℃까지 방랭하고, 이 용액을 아세톤 600g으로 재침전시켜, 여취(濾取)하였다. 여기서 얻어진 고체를, 물 600g과 메탄올 750g의 혼합용액에 용해하고, 여기에 6규정 염산 30.5ml(183.2mmol)를 첨가하여 중화하고 고체를 석출시켜, 여과하였다. 다음에, 얻어진 고체를 테트라하이드로퓨란 120g과 물 30g의 혼합액에 60℃에서 용해시키고, 아세트산에틸 150g을 첨가하여, 60℃에서 30℃까지 냉각하였다. 그 후, 석출된 고체를 여과하였다. 다시 얻어진 고체를, 테트라하이드로퓨란 120g과 아세토니트릴 60g 용제 중에 용해하여, 60℃로 가열하고, 1시간 교반한 후에 냉각하여, 여과하였다. 여기서 얻어진 고체를 물 120g에서 세정하고, 여과 후에 감압건조를 행하여 N-팔미토일-Gly-His 프리체(이하, 간단히 N-팔미토일-Gly-His라고도 함)의 백색 결정, 26.9g(수율 65%)을 얻었다.

[실시예 1 내지 실시예 7 및 비교예 1: 첨가제별 N-팔미토일-Gly-His의 하이드로겔화능 평가시험]

상기 합성예에서 조제한 N-팔미토일-Gly-His를, MIGHTY VIALS(No.3, Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 20mM, 여러가지 지방산나트륨(Na)염의 농도가 20 내지 1mM(용매:초순수)이 되도록 첨가하고(단 비교예 1에서는 지방산Na염을 첨가하지 않음), 드라이배스 Sahara 320(AS ONE Corporation제)로, 100℃에서 60분간 가열하고, 육안으로 분산 여부를 확인하였다. 분산성의 평가로서, 가열 후의 외관에 있어서, 고형분이 없는 경우에는 ○, 잔존물이 있는 경우에는 ×로 판정하였다.

그 후, 실온에서 하룻밤 방랭하였다. 하이드로겔화능의 평가로서, 용액의 유동성이 없어져, VIALS을 도치하여도 용액이 흘러내리지 않는 상태를 「겔화(○)」, 흘러내린 경우를 「겔화되지 않음(×)」으로 판정하였다. 또한, 겔 중의 이액(離液)의 유무를 판단하여, 겔화된 것에 관해서는, 겔의 pH를 Twin pH Meter(AS ONE Corporation제)에 의해 측정을 행하였다. 하이드로겔화 시험 후의 최종적인 조성과, 얻어진 시험결과를 하기 표에 나타낸다. 표 중, 「-」는 미실시를 나타낸다.

[실시예 1: 카프로산Na]

[표 1]

[실시예 2: 카프릴산Na]

[표 2]

[실시예 3: 라우르산Na]

[표 3]

[실시예 4: 미리스트산Na]

[표 4]

[실시예 5: 팔미트산Na]

[표 5]

[실시예 6: 스테아르산Na]

[표 6]

[실시예 7: 올레산Na]

[표 7]

[비교예 1: 지방산Na 없음]

[표 8]

[실시예 8 내지 실시예 9 및 비교예 2: 첨가제별 N-팔미토일-Gly-His의 교반방랭 하이드로겔화능 평가시험]

상기 합성예에서 조제한 N-팔미토일-Gly-His를, MIGHTY VIALS(No.3, Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 20mM, 여러가지 지방산나트륨(Na)염의 농도가 20 내지 1mM(용매:초순수)이 되도록 첨가하고(단 비교예 2에서는 지방산Na염을 첨가하지 않음), 드라이배스 Sahara 320(AS ONE Corporation제)으로, 100℃에서 60분간 가열하고, 육안으로 분산 여부를 확인하였다. 분산성의 평가로서, 가열 후의 외관에 있어서, 고형분이 없는 경우에는 ○, 잔존물이 있는 경우에는 ×로 판정하였다.

그 후, 교반자(AS ONE Corporation제 3mm×15mm)를 넣고, Multi Stirrer M-3(AS ONE Corporation 제)으로, 30분간 교반하면서 방랭을 행하였다.

그 후, 실온에서 하룻밤 방랭하였다. 하이드로겔화능의 평가로서, 용액의 유동성이 없어져, VIALS을 도치하여도 용액이 흘러내리지 않는 상태를 「겔화(○)」, 흘러내린 경우를 「겔화되지 않음(×)」으로 판정하였다. 또한, 겔 중의 이액의 유무를 판단하여, 겔화된 것에 관해서는, 겔의 pH를 Twin pH Meter(AS ONE Corporation제)에 의해 측정을 행하였다. 하이드로겔화 시험 후의 최종적인 조성과, 얻어진 시험결과를 하기 표에 나타낸다. 표 중, 「-」는 미실시를 나타낸다.

이하의 표에 나타낸 바와 같이, 미리스트산나트륨과 팔미트산나트륨을 첨가한 실시예 8 및 실시예 9에서는, 교반하면서 방랭한 후에도 하이드로겔화능을 가지고 있었지만, 지방산나트륨염을 첨가하지 않은 비교예 2에서는, 교반하면서 방랭했을 때 하이드로겔 형성에 이르지 못했다.

[실시예 8: 미리스트산Na]

[표 9]

[실시예 9: 팔미트산Na]

[표 10]

[비교예 2: 지방산Na 없음]

[표 11]

[실시예 10 내지 실시예 14 및 비교예 3: 첨가제별 N-팔미토일-Gly-His 하이드로겔의 재형성 평가시험]

상기 합성예에서 조제한 N-팔미토일-Gly-His를, MIGHTY VIALS(No.3, Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 20mM, 여러가지 지방산나트륨(Na)염의 농도가 20 내지 1mM(용매:초순수)이 되도록 첨가하고(단 비교예 3에서는 지방산Na염을 첨가하지 않음), 드라이배스 Sahara 320(AS ONE Corporation제)으로, 100℃에서 60분간 가열하고, 육안으로 분산 여부를 확인하였다. 분산성의 평가로서, 가열 후의 외관에 있어서, 고형분이 없는 경우에는 ○, 잔존물이 있는 경우에는 ×로 판정하였다.

그 후, 실온에서 하룻밤 방랭하였다. 하이드로겔화능의 평가로서, 용액의 유동성이 없어져, VIALS을 도치하여도 용액이 흘러내리지 않는 상태를 「겔화(○)」, 흘러내린 경우를 「겔화되지 않음(×)」으로 판정하였다.

겔화된 것을, Vortex Mixer(Scientific Industries Inc.)로 교반하여 졸화시키고, 그 후 실온에서 하룻밤 정치를 행하였다. 하이드로겔의 재형성능의 평가로서, 용액의 유동성이 없어져, VIALS을 도치하여도 용액이 흘러내리지 않는 상태를 「재형성(○)」, 흘러내리는 상태를 「재형성되지 않음(×)」으로 판정하였다.

또한, 재형성시킨 겔 중의 이액의 유무를 판단하여, 또한 겔을 재형성한 것에 대해서는 겔의 pH를 Twin pH Meter(AS ONE Corporation)에 의해 측정을 행하였다. 하이드로겔화 시험 후의 최종적인 조성과, 얻어진 시험결과를 하기 표에 나타낸다. 표 중, 「-」는 미실시를 나타낸다.

이하의 표에 나타낸 바와 같이, 여러가지 지방산나트륨염을 첨가한 실시예 10 내지 실시예 14에서는, 하이드로겔 재형성능을 가지고 있었지만, 지방산나트륨염을 첨가하지 않은 비교예 3은, 졸화 후에 있어서 하이드로겔의 재형성에 이르지 못했다.

[실시예 10: 라우르산Na]

[표 12]

[실시예 11: 미리스트산Na]

[표 13]

[실시예 12: 팔미트산Na]

[표 14]

[실시예 13: 스테아르산Na]

[표 15]

[실시예 14: 올레산Na]

[표 16]

[비교예 3: 지방산Na 없음]

[표 17]

Claims

하기 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 사용가능한 염 중 적어도 1종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 첨가제로서 지방산염을 함유하는, 하이드로겔 형성재료.
[화학식 1]

(식 중, R¹은 탄소원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R²는 수소원자, 또는 탄소원자수 1 또는 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R³은 -(CH₂)_n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH₂기, 또는 질소원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 또는 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합복소환을 나타낸다.)
제1항에 있어서,
상기 첨가제가, 부티르산염, 길초산염, 카프로산염, 에난트산염, 카프릴산염, 펠라르곤산염, 카프르산염, 라우르산염, 미리스트산염, 펜타데실산염, 팔미트산염, 팔미톨레산염, 마르가르산염, 스테아르산염, 올레산염, 박센산염, 리놀레산염, (9,12,15)-리놀렌산염, (6,9,12)-리놀렌산염, 엘레오스테아르산염, 튜베르큘로스테아르산염, 아라키드산염, 아라키돈산염, 베헨산염, 리그노세르산염, 네르본산염, 세로트산염, 몬탄산염 및 멜리스산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 지방산염인, 하이드로겔 형성재료.
제1항 또는 제2항에 기재된 하이드로겔 형성재료를 이용하여 형성되는 하이드로겔.
제3항에 있어서,
pH8 내지 11을 갖는, 하이드로겔.