KR101963441B1 - 하이드로겔 형성 재료 - Google Patents

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츠바사 카시노
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Abstract

[과제] 보다 간편한 방법이며, 또한 보다 온화한 조건에서, 하이드로겔 형성 가능한 하이드로겔 형성 재료를 제공하는 것.
[해결 수단] 하기 식 (1)로 표시된 화합물 및 그 유사 화합물 또는 이들의 약학적으로 사용 가능한 염 중 적어도 일종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 유기산 또는 유기산염 중 어느 하나로 이루어진 첨가제를 함유하는 하이드로겔 형성 재료 그리고 그로부터 얻어지는 하이드로겔.(식 중, R1은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R2은 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R3은 -(CH2)n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 혹은 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환을 나타낸다.)

Description

하이드로겔 형성 재료{HYDROGEL-FORMING MATERIAL}
본 발명은, 하이드로겔 형성 재료, 상세하게는, 하이드로겔의 형성 조작이 용이한 하이드로겔 형성 재료 그리고 그로부터 얻어지는 하이드로겔에 관한 것이다.
물을 매질로 하는 생체 적합성이 높은 소재로서, 폭넓은 분야에서 하이드로겔이 사용되고 있고, 고분자 화합물로 이루어진 하이드로겔과, 저분자 화합물의 자기 집합화로 이루어진 하이드로겔이 다양하게 검토되고 있다.
그 중에서도, 근래, 저분자 화합물로 이루어진 저분자 하이드로겔화제의 연구는, 수중에서의 저분자 화합물의 자기 조직화하는 기구 해명과 분자 설계의 어려움은 있지만, 그 기능성에 큰 흥미를 갖게 되어 근래 그 연구가 활발히 행해지고 있다. 그 결과, 몇 개의 저분자 하이드로겔화제가 발견되었다[비특허 문헌 1, 2]. 그 대부분은, 소수성부인 장쇄 알킬기와 친수성부를 조합한 양친매성 화합물이며, 예를 들면, 친수성부가 아미노산인 것[비특허 문헌 3], 펩티드인 것[특허 문헌 1, 2], 단다당류[비특허 문헌 4, 5] 또는 폴리올[비특허 문헌 6]인 것을 들 수 있다. 또한, 발린에 의해 구성된 펩티드가 β-시트 구조를 용이하게 취하는 것을 이용한 저분자 겔화제[비특허 문헌 7]도 제안되어 있다.
또한, 그 외에도, 저분자 하이드로겔화제에는, 알코올 수용액이나 유기용매 수용액을 겔화하거나, 또한 물 단체, 유기용매 단체로의 겔화는 할 수 없지만, 알코올 수용액이나 유기용매 수용액을 겔화하는 것이 보고되어 있다.
이러한 저분자 하이드로겔화제는, 이 하이드로겔화제와 매체인 물을 대략 100℃의 온도 조건에서 가열 교반하여 겔화제를 물에 용해·분산시킨 후, 이 용액을 실온에 방치함으로써, 하이드로겔을 형성할 수 있다.
국제공개 제2009/005151호 팜플렛 국제공개 제2009/005152호 팜플렛
松本眞治，濱地格，ド-ジンニュ-ス　No. 118, 1-16 (2006)(Shinji Matsumoto, Itaru Hamachi, Dojin News No.118, 1-16(2006)) Lara A. Estroff and Andrew D. Hamilton Chemical Review. 2004, 104, 1201-1217. Suzuki, Masahiro. Yumoto, Mariko. Mutsumi, Shirai. Hirofusa, Hanabusa, Kenji. Chemistry Letters, 33(11), 1496-1497. Jong Hwa Jung, Georeg John, Mitsutosish Mausda, Kaname Yoshida, Seiji Shinnkai, and Toshimi Shimizu Langumir 2001, 17, 7229-7232 I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinkai, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6141. I. Hamachi, S. Kiyonaka, S, Shinaki, Chem. Commun., 2000, 1281. Masahiro Suzuki, Sanae Owa, Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa, Tetrahedron 2007 63 7302-7308. Yoko Matsuzawa, Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida, Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura, Hideki Sakai, and Masahiko Abe, Adv. Funct. Mater. 2007, 17, 1507-1514
상술한 바와 같이, 지금까지 제안되어 있는 상기 저분자 하이드로겔화제는, 하이드로겔 형성에 있어서, 하이드로겔화제를 매체인 물에 용해할 때에 100℃라고 하는 높은 온도 조건을 필요로 하고, 또한, 가열 교반에 있어서 계(系)를 밀폐할 필요가 있는 것 외에, 가열 교반 시간이 긴 것 등, 하이드로겔을 공업 스케일로 제조하려면, 비용면 및 조작성의 어느 하나에 있어서 매우 불리한 제조 조건을 필요로 하는 것이었다.
본 발명은, 상기의 사정에 기초하여 이루어진 것이며, 그 해결하고자 하는 과제는, 보다 간편한 방법이며, 또한 보다 온화한 조건에서 하이드로겔 형성 가능한 하이드로겔 형성 재료를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 저분자 지질 펩티드 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와 물로부터 하이드로겔을 형성함에 있어서, 첨가제로서 특정의 유기산 또는 유기산염을 첨가함으로써, 비교적 온화한 온도 조건에서, 단시간이며 계를 밀폐계로 하지 않고 하이드로겔화제를 물에 용해·분산할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 제1 관점으로서, 하기 식 (1) 내지 식 (3)으로 표시된 화합물 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염 중 적어도 일종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 유기산 또는 유기산염 중 어느 하나로 이루어진 첨가제를 함유하는 하이드로겔 형성 재료에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112013105951537-pct00001
(식 중, R1은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R2은 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R3은 -(CH2)n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 혹은 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환을 나타낸다.)
[화학식 2]
Figure 112013105951537-pct00002
(식 중, R4은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R5 내지 R7은 각각 독립하여 수소 원자, 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기, 또는 -(CH2)n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 혹은 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환을 나타낸다.)
[화학식 3]
Figure 112013105951537-pct00003
(식 중, R8은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R9 내지 R12은 각각 독립하여 수소 원자, 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기, 또는 -(CH2)n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 혹은 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환을 나타낸다.)
제2 관점으로서, 상기 첨가제가, pH6.5~9.3을 가지거나, 또는 pH1.8~2.5를 가지는 유기산 또는 유기산염 중 어느 하나로 이루어진 첨가제인 제1 관점에 기재된 하이드로겔 형성 재료에 관한 것이다.
제3 관점으로서, 상기 첨가제가, 아세트산, 유산, 숙신산, 주석산, 구연산, 트리멜리트산, 사과산, 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 일종의 유기산이거나, 또는 아세트산염, 유산염, 숙신산염, 주석산염, 구연산염, 트리멜리트산염, 사과산염, 인산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 일종의 유기산염 중 어느 하나인 제2 관점에 기재된 하이드로겔 형성 재료에 관한 것이다.
제4 관점으로서, 제1 관점 내지 제3 관점 중 어느 한 항에 기재된 하이드로겔 형성 재료로 이루어진 겔에 관한 것이다.
본 발명의 하이드로겔 형성 재료는, 계를 밀봉하지 않고, 80℃라고 하는 비교적 온화한 온도 조건에서 교반함으로써, 비교적 짧은 시간에 겔화제를 용해·분산하여 용액의 상태로 할 수 있고, 용이하게 하이드로겔을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 하이드로겔 형성 재료에 포함되는 지질 펩티드형 겔화제는, 지질과 펩티드만으로 구성되는 매우 안전성이 높은 인공 저분자 화합물이다. 또한 이 겔화제는, 예를 들면 종래 제안되어 있는 합성 고분자형의 겔을 형성시에 필요하게 된 가교제 등을 이용하지 않고, 물을 겔화시켜 겔을 형성할 수 있기 때문에, 얻어지는 하이드로겔에 있어서 미반응의 가교제 등의 미반응 물질의 잔존과 같은 문제가 일어나지 않는다. 또한, 이 겔화제는, 불과 1질량% 정도의 첨가량으로 하이드로겔을 형성할 수 있고, 환경이나 생체 내에서 유입되었을 때에 부하가 적다.
또한, 본 발명의 하이드로겔 형성 재료에 있어서 첨가제로서 포함되는 유기산 또는 이들의 염은, 식품이나 화장품, 의약품의 첨가제로서 범용의 첨가제이다.
즉, 본 발명의 하이드로겔 형성 재료는 생체 안전성이 높고, 특히, 세포 배양의 기재나 의료용 재료, 혹은 화장품용 재료 등에 있어서 요구되는 높은 안전성의 관점에서 봤을 때, 상기 용도에서 매우 유용하다.
그리고, 본 발명의 겔은, 상술한 바와 같이 종래에 비해 소량의 겔화제의 첨가에 의해 얻을 수 있기 때문에, 생체면·환경면의 어떤 점에서도 안전성이 높은 겔이라고 할 수 있다.
또한 상술한 바와 같이, 저분자 화합물인 지질 펩티드로부터 얻어진 겔은, 외부 환경 중에서, 예를 들면 땅 속에서 사용하는 경우, 토양 세균 등에 의해 용이하게 분해되고, 또한 생체 내에서 사용하는 경우에는 대사 효소에 의해 용이하게 분해되기 때문에, 환경·생체에 대한 부하가 적다.
본 발명은, 하기 식 (1)로 표시된 화합물 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염 중 적어도 일종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 유기산 또는 유기산염 중 어느 하나로 이루어진 첨가제를 함유하는 하이드로겔 형성 재료에 관한 것이다.
이하, 각 구성 성분에 대하여 설명한다.
[지질 펩티드형 겔화제]
본 발명에서 이용하는 지질 펩티드형 겔화제로서는, 하기 식 (1) 내지 식 (3)으로 표시된 화합물(지질 펩티드) 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염(소수성 부위인 지질부와 친수성 부위인 펩티드부를 가지는 저분자 화합물)을 이용할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112013105951537-pct00004

상기 식 (1)에 있어서, R1은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 불포화결합을 0 내지 2개 가질 수 있는 탄소 원자수 11 내지 23의 직쇄상 지방족기인 것이 바람직하다.
R1은 및 인접하는 카르보닐기로 구성되는 지질부(아실기)의 구체예로서는, 라우로일기, 도데실카르보닐기, 미리스토일기, 테트라데실카르보닐기, 팔미토일기, 마가로일기, 올레오일기, 엘라이도일기, 리놀레오일기, 스테아로일기, 바세노일기, 옥타데실카르보닐기, 아라키도일기, 아이코실카르보닐기, 베헤노일기, 엘카노일기, 도코실카르보닐기, 리그노세일기, 네르보노일기 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로서, 라우로일기, 미리스토일기, 팔미토일기, 마가로일기, 스테아로일기, 올레오일기, 엘라이도일기 및 베헤노일기를 들 수 있다.
상기 식 (1)에 있어서, 펩티드부에 포함되는 R2은, 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타낸다.
상기 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기란, 주쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4이며, 또한 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 알킬기를 의미하고, 그 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기 등을 들 수 있다.
상기 R2은 바람직하게는 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
탄소 원자수 1의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬기란, 주쇄의 탄소 원자수가 1 내지 3이며, 또한 탄소 원자수 1의 분지쇄를 가질 수 있는 알킬기를 의미하고, 그 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, i-부틸기 또는 sec-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, i-프로필기, i-부틸기 또는 sec-부틸기이다.
상기 식 (1)에 있어서, R3은 -(CH2)n-X기를 나타낸다. 상기 -(CH2)n-X기에 있어서, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환식기 혹은 6원환식기, 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환식기를 나타낸다.
상기 R3을 나타내는 -(CH2)n-X기에 있어서, X는 바람직하게는 아미노기, 구아니디노기, 카르바모일기(-CONH2기), 피롤기, 이미다졸기, 피라졸기 또는 인돌기이며, 보다 바람직하게는 이미다졸기이다. 또한, 상기 -(CH2)n-X기에 있어서, n은 바람직하게는 1 또는 2이며, 보다 바람직하게는 1이다.
따라서, 상기 -(CH2)n-기는, 바람직하게는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, 3-카르바모일부틸기, 2-구아니디노에틸기, 3-구아니디노부틸기, 피롤메틸기, 4-이미다졸메틸기, 피라졸메틸기, 또는 3-인돌메틸기를 나타내고, 보다 바람직하게는 4-아미노부틸기, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, 3-구아니디노부틸기, 4-이미다졸메틸기 또는 3-인돌메틸기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 4-이미다졸메틸기이다.
상기 식 (1)로 표시된 화합물에 있어서, 지질 펩티드형 겔화제로서 특히 적합한 지질 펩티드로서는, 이하의 지질부와 펩티드부(아미노산 집합부)로 형성되는 화합물이다. 또한, 아미노산의 약칭으로서는, 알라닌(Ala), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 로이신(Leu), 라이신(Lys), 트리프토판(Trp), 발린(Val)을 나타낸다. : 라우로일-Gly-His, 라우로일-Gly-Gln, 라우로일-Gly-Asn, 라우로일-Gly-Trp, 라우로일-Gly-Lys, 라우로일-Ala-His, 라우로일-Ala-Gln, 라우로일-Ala-Asn, 라우로일-Ala-Trp, 라우로일-Ala-Lys; 미리스토일-Gly-His, 미리스토일-Gly-Gln, 미리스토일-Gly-Asn, 미리스토일-Gly-Trp, 미리스토일-Gly-Lys, 미리스토일-Ala-His, 미리스토일-Ala-Gln, 미리스토일-Ala-Asn, 미리스토일-Ala-Trp, 미리스토일-Ala-Lys; 팔미토일-Gly-His, 팔미토일-Gly-Gln, 팔미토일-Gly-Asn, 팔미토일-Gly-Trp, 팔미토일-Gly-Lys, 팔미토일-Ala-His, 팔미토일-Ala-Gln, 팔미토일-Ala-Asn, 팔미토일-Ala-Trp, 팔미토일-Ala-Lys; 스테아로일-Gly-His, 스테아로일-Gly-Gln, 스테아로일-Gly-Asn, 스테아로일-Gly-Trp, 스테아로일-Gly-Lys, 스테아로일-Ala-His, 스테아로일-Ala-Gln, 스테아로일-Ala-Asn, 스테아로일-Ala-Trp, 스테아로일-Ala-Lys.
가장 바람직한 것으로서, 라우로일-Gly-His, 라우로일-Ala-His; 미리스토일-Gly-His, 미리스토일-Ala-His; 팔미토일-Gly-His, 팔미토일-Ala-His; 스테아로일-Gly-His, 스테아로일-Ala-His를 들 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112013105951537-pct00005

상기 식 (2)에 있어서, R4은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, 바람직한 구체예로서는, 전술한 R1에서 정의한 것과 동일한 기를 들 수 있다.
상기 식 (2)에 있어서, R5 내지 R7은, 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기, 또는 -(CH2)n-X기를 나타내고, 또한 R5 내지 R7 중 적어도 하나 이상이 -(CH2)n-X기를 나타낸다. n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환식기 혹은 6원환식기, 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환식기를 나타낸다. 여기서 R5 내지 R7의 바람직한 구체예로서는, 전술한 R2 및 R3에서 정의한 것과 동일한 기를 들 수 있다.
상기 식 (2)로 표시된 화합물에 있어서, 적합한 지질 펩티드로서는, 이하의 지질부와 펩티드부(아미노산 집합부)로 형성되는 화합물이다. 미리스토일-Gly-Gly-His, 미리스토일-Gly-Gly-Gln, 미리스토일-Gly-Gly-Asn, 미리스토일-Gly-Gly-Trp, 미리스토일-Gly-Gly-Lys, 미리스토일-Gly-Ala-His, 미리스토일-Gly-Ala-Gln, 미리스토일-Gly-Ala-Asn, 미리스토일-Gly-Ala-Trp, 미리스토일-Gly-Ala-Lys, 미리스토일-Ala-Gly-His, 미리스토일-Ala-Gly-Gln, 미리스토일-Ala-Gly-Asn, 미리스토일-Ala-Gly-Trp, 미리스토일-Ala-Gly-Lys, 미리스토일-Gly-His-Gly, 미리스토일-His-Gly-Gly, 팔미토일-Gly-Gly-His, 팔미토일-Gly-Gly-Gln, 팔미토일-Gly-Gly-Asn, 팔미토일-Gly-Gly-Trp, 팔미토일-Gly-Gly-Lys, 팔미토일-Gly-Ala-His, 팔미토일-Gly-Ala-Gln, 팔미토일-Gly-Ala-Asn, 팔미토일-Gly-Ala-Trp, 팔미토일-Gly-Ala-Lys, 팔미토일-Ala-Gly-His, 팔미토일-Ala-Gly-Gln, 팔미토일-Ala-Gly-Asn, 팔미토일-Ala-Gly-Trp, 팔미토일-Ala-Gly-Lys, 팔미토일-Gly-His-Gly, 팔미토일-His-Gly-Gly.
이들 중, 가장 바람직한 것으로서, 라우로일-Gly-Gly-His, 미리스토일-Gly-Gly-His, 팔미토일-Gly-Gly-His, 팔미토일-Gly-His-Gly, 팔미토일-His-Gly-Gly, 스테아로일-Gly-Gly-His를 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112013105951537-pct00006

상기 식 (3)에 있어서, R8은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, 바람직한 구체예로서는, 전술한 R1에서 정의한 것과 동일한 기를 들 수 있다.
상기 식 (3)에 있어서, R9 내지 R12은, 각각 독립하여, 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기, 또는 -(CH2)n-X기를 나타내고, 또한 R9 내지 R12 중 적어도 하나 이상이 -(CH2)n-X기를 나타낸다. n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환식기 혹은 6원환식기, 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환식기를 나타낸다. 여기서 R9 내지 R12의 바람직한 구체예로서는, 전술한 R2 및 R3에서 정의한 것과 동일한 기를 들 수 있다.
따라서, 상기 식 (3)으로 표시된 화합물에 있어서, 적합한 지질 펩티드형 겔화제로서, 특히 적합한 지질 펩티드로서는, 라우로일-Gly-Gly-Gly-His, 미리스토일-Gly-Gly-Gly-His, 팔미토일-Gly-Gly-Gly-His, 팔미토일-Gly-Gly-His-Gly, 팔미토일-Gly-His-Gly-Gly, 팔미토일-His-Gly-Gly-Gly, 스테아로일-Gly-Gly-Gly-His 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 하이드로겔 형성 재료에 있어서, 지질 펩티드형 겔화제의 배합 비율은, 하이드로겔 형성 재료의 총질량에 대하여, 예를 들면 0.01 내지 30질량%, 바람직하게는 0.05 내지 10질량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5질량%이다.
또한, 본 발명에서 이용되는 지질 펩티드형 겔화제는, 상기 식 (1) 내지 식 (3)으로 표시된 화합물(지질 펩티드) 또는 그 약학적인 사용 가능한 염 중 적어도 일종으로 이루어지고, 하이드로겔화제로서 이들 화합물을 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
[첨가제]
본 발명에서 이용하는 첨가제로서는, 식품이나 화장품, 의약품의 첨가제로서 범용의 유기산 또는 유기산염 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
상기 첨가제 중에서도, 본 발명에서는, pH6.5~9.3을 가지거나, 또는 pH1.8~2.5를 가지는 유기산 또는 유기산염 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
본 발명의 첨가제로서는, 상술의 pH 범위(6.5~9.3 또는 1.8~2.5)에 해당하는 유기산 또는 유기산염이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 유기산으로서는 아세트산, 유산, 숙신산, 주석산, 구연산, 트리멜리트산, 사과산, 인산을, 유기산염으로서는 아세트산염, 유산염, 숙신산염, 주석산염, 구연산염, 트리멜리트산염, 사과산염, 인산염을 들 수 있다. 그 중에서도, 하이드로겔 조제의 관점에서는 아세트산, 아세트산 나트륨, 인산이, 공업성·범용성의 관점에서는 구연산, 구연산 3나트륨, 숙신산, 숙신산 2나트륨, 인산 수소 2나트륨이 바람직하다.
이들 첨가제는, 유기산 단독, 유기산염 단독, 2종 이상의 혼합산, 또는 2종 이상의 혼합산염의 형태로 사용할 수 있다.
또한, 상기 유기산염의 종류로서는, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염을 들 수 있고, 특히 나트륨염이 바람직하다.
본 발명에 의한 하이드로겔 형성 재료에 있어서, 첨가제의 배합 비율은, 하이드로겔 형성 재료의 총질량에 대하여, 예를 들면 0.01 내지 10질량%, 바람직하게는 0.05 내지 5질량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1질량%이다.
[겔 형성 재료]
본 발명의 겔 형성 재료는, 상기 식 (1) 내지 식 (3)으로 표시된 화합물 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염 중 적어도 일종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와 물과 첨가제를 함유하는 것이다.
겔 형성 재료는, 상기 성분을 배합한 후, 대략 80℃의 온도 조건하에서 교반함으로써, 지질 펩티드형 겔화제를 매체인 물에 용이하게 용해, 분산시킬 수 있다.
이 때 가열 교반의 시간은, 이용하는 지질 펩티드형 겔화제나 첨가제의 종류, 그리고 이들 배합량에 따라 상이하지만, 통상 5분에서 50분 정도로 용해·분산 가능하다.
이리하여, 지질 펩티드형 겔화제가 용해·분산 상태에 있는 용액 형태의 겔 형성 재료를, 대략 실온(약 25℃)에서 냉각하고 정치함으로써, 하이드로겔이 얻어진다.
[하이드로겔 형성 메카니즘]
본 발명의 겔 형성 재료, 특히 상기 식 (1) 내지 식 (3)으로 표시된 저분자 화합물(지질 펩티드)은, 물에 투입되고 용해·분산되면, 식 (1) 내지 식 (3)에서의 펩티드부가 수소결합에 의해 분자간 비공유 결합을 형성하고, 한편, 식 (1) 내지 식 (3)에서의 지질부가 소수적으로 패킹하도록 자기 집합화(혹은 자기 조직화라고도 함)하고 섬유가 형성된다. 섬유의 형상은 한정되지 않지만, 통 형상 또는 판 형상의 형상을 들 수 있다.
상기 섬유가 수중에서 형성되면, 이 섬유가 삼차원 망목(網目) 구조를 형성하고, 또한 섬유 표면의 친수성 부분(펩티드부)과 수성 용매간에 비공유 결합을 형성하여 팽윤함으로써, 수용액 전체가 겔화하고 하이드로겔이 형성되게 된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 하이드로겔 형성 재료(및 그로부터 얻어지는 겔)는, 겔화제로서 지방산이나 아미노산과 같은 천연 유래 원료에 의해 구성된 저분자 겔화제를 이용하고, 또한, 첨가제로서 식품이나 화장품, 의약품의 첨가제로서 범용의 유기산 또는 이들 염을 이용하고 있는 점에서, 생체 안전성이 뛰어난 재료이다.
또한, 본 발명의 하이드로겔 형성 재료는, 대략 80℃라고 하는 온화한 온도 조건에서, 계를 밀폐하지 않고, 개방계에서의 단시간의 교반에 의해 매체인 물에 상기 저분자 겔화제를 용이하게 용해·분산시켜 하이드로겔을 얻을 수 있다.
이 때문에, 본 발명의 하이드로겔 형성 재료는, 하이드로겔의 공업 스케일에서의 제조에 있어서 매우 유리하며, 그리고, 세포 배양 기재, 세포나 단백질 등의 생체 분자 보존재, 외용 기재, 의료용 재료, 생화학용 재료, 화장품 재료, 식품용 재료, 콘택트렌즈, 종이 기저귀, 인공 액츄에이터, 건조지 농업용재 등, 다양한 분야에서의 재료에 사용할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 예로 들어 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
[합성예 1: 지질 펩티드(N-팔미토일-Gly-His)의 합성]
본 실시예에 있어서, 겔화제로서 이용한 지질 펩티드는, 이하에 나타낸 방법으로 합성했다.
500mL의 4구 플라스크에, 히스티딘 14.2g(91.6mmol), N-팔미토일-Gly-메틸 30.0g(91.6mmol), 톨루엔 300g을 투입하고, 염기인 나트륨메톡사이드 28% 메탄올 용액 35.3g(183.2mmol)을 첨가하고, 유욕(油浴)에서 60℃로 가열하여 1시간 교반을 계속했다. 그 후, 유욕을 분리하여 25℃까지 방랭(放冷)하고, 이 용액을 아세톤 600g으로 재침전시켜 여취(濾取)했다. 여기서 얻어진 고체를, 물 600g과 메탄올 750g의 혼합 용액에 용해하고, 여기에 6규정(規定) 염산 30.5ml(183.2mmol)를 첨가하여 중화하고 고체를 석출시켜 여과했다. 이어서, 얻어진 고체를 테트라하이드로퓨란 120g과 물 30g의 혼합액에 60℃에서 용해시켜 아세트산 에틸 150g을 첨가하고, 60℃에서 30℃까지 냉각했다. 그 후, 석출한 고체를 여과했다. 또한 얻어진 고체를, 테트라하이드로퓨란 120g과 아세트니트릴 60g 용제 중에 용해하고, 60℃로 가열하여 1시간 교반한 후에 냉각하고 여과했다. 여기서 얻어진 고체를 물 120g으로 세정하고, 여과 후에 감압 건조를 행하여 N-팔미토일-Gly-His 프리체(이하, 간단히 N-팔미토일-Gly-His라고도 칭함)의 백색의 결정, 26.9g(수율 65%)을 얻었다.
[실시예 1 내지 실시예 14: 첨가제별 N-팔미토일-Gly-His의 용해성 시험 및 하이드로겔화능 평가 시험]
상기 합성예에서 합성된 N-팔미토일-Gly-His를, 스크류관(Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 1.0wt%(w/w), 다양한 첨가제(유기산 또는 유기산염)의 농도가 1.0~0.05wt%(w/w)가 되도록 첨가하고, 교반자(AS ONE Corporation제 4mm×10mm)를 넣었다. 계속해서 스크류관의 덮개를 연 상태(즉 개방계)로 워터 배스(Nissinrika Ltd제 NWB-180N) 중, 80℃에서 투명한 분산 상태를 확인할 수 있을 때까지, 최대 60분간 가열 교반했다. 용해성의 평가로서, 가열 교반 후의 외관이 육안에 의해 투명한 경우는 ○, 잔존물(溶殘)이 있는 경우에는 ×라고 판정했다.
그 후, 실온에서 하룻밤 방랭했다. 하이드로겔화능의 평가로서, 하룻밤 방랭 후, 용액의 유동성이 없어져 스크류관을 도치(倒置)해도 용액이 흘러 떨어지지 않는 상태를 「겔화(○)」라고 판정했다. 하이드로겔화 시험 후의 최종적인 조성과 얻어진 시험 결과를 하기 표에 나타낸다.
[실시예 1: 아세트산]
표 1
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
아세트산(pH: 2.6) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 20분 20분 20분 20분
용해성 평가 ○ ○ ○ ○
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 2: 아세트산 나트륨]
표 2
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
아세트산 나트륨(pH: 7.9) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 10분 20분 30분 20분
용해성 평가 ○ ○ ○ ○
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 3: 인산]
표 3
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
인산(pH: 2.2) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 20분 30분 40분 60분
용해성 평가 ○ ○ ○ ○
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 4: 인산 수소 2나트륨]
표 4
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
인산 수소 2나트륨(pH: 9.1) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 10분 10분 25분 60분
용해성 평가 ○ ○ ○ ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 5: 구연산]
표 5
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
구연산(pH: 2.0) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 10분 30분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 6: 구연산 3나트륨]
표 6
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
구연산 3Na(pH: 8.1) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 8분 15분 30분 50분
용해성 평가 ○ ○ ○ ○
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ×
[실시예 7: 숙신산]
표 7
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
숙신산(pH: 2.4) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 20분 30분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 8: 숙신산 2나트륨]
표 8
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
숙신산 2Na(pH: 8.3) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 10분 30분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 9: 주석산]
표 9
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
주석산(pH: 1.9) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 23분 20분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 10: 주석산 2나트륨]
표 10
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
주석산 2Na(pH: 8.4) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 12분 30분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 11: 유산]
표 11
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
유산(pH: 2.2) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 25분 50분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 12: 유산 나트륨]
표 12
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
유산Na(pH: 6.8) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 15분 40분 60분 60분
용해성 평가 ○ ○ × ×
하이드로겔화능 평가 ○ ○ ○ ○
[실시예 13: 트리멜리트산, 실시예 14: 트리멜리트산 3나트륨]
표 13
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0
트리멜리트산(pH: 1.9) 1.0 -
트리멜리트산 3Na(pH: 8.4) - 1.0
물 잔여 잔여
총량 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 10분 10분
용해성 평가 ○ ○
하이드로겔화능 평가 ○ ○
상기 실시예 1 내지 실시예 14에 나타낸 바와 같이, 첨가제로서 아세트산, 아세트산 나트륨, 인산을 0.05%(w/w) 이상, 인산 수소 2나트륨, 구연산 3나트륨을 0.1%(w/w) 이상, 구연산, 숙신산, 숙신산 2나트륨, 주석산, 주석산 2나트륨, 유산, 유산 나트륨을 0.5%(w/w) 이상, 트리멜리트산 또는 트리멜리트산 3나트륨을 1.0wt%(w/w) 이상, 각각 첨가함으로써, 80℃의 온화한 온도 조건에서, 개방계로 교반함으로써, 용이하게 N-팔미토일-Gly-His 프리체를 매체인 물에 용해시켜 투명한 액체를 얻을 수 있고, 하이드로겔을 얻을 수 있었다.
[비교예 1: N-팔미토일-Gly-His의 용해성 시험 및 하이드로겔화능 평가 시험]
상기 합성예에서 합성된 N-팔미토일-Gly-His를, 스크류관(Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 1.0wt%(w/w)가 되도록 첨가하여 교반자(AS ONE Corporation제 4mm×10mm)를 넣었다. 계속해서, 스크류관의 덮개를 연 상태로 워터 배스(Nissinrika Ltd제 NWB-180N) 중, 80℃에서 60분간 가열 교반했다. 가열 교반 후, 육안에 의해 잔존물이 확인되었다.
그 후, 실온에서 하룻밤 방랭했지만, 겔화(용액의 유동성이 없어져, 스크류관을 도치해도 용액이 흘러 떨어지지 않는 상태)는 일어나지 않았다.
[비교예 1]
표 14
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0
물 잔여
총량 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 60분
용해성 평가 ×
하이드로겔화능 평가 ×
[비교예 2 및 비교예 3: 첨가제별 N-팔미토일-Gly-His의 용해성 시험 및 하이드로겔화능 평가 시험]
상기 합성예에서 합성된 N-팔미토일-Gly-His를, 스크류관(Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 1.0wt%(w/w), 본 발명의 대상외(pH 범위: 6.5~9.3 또는 1.8~2.5의 범위외)가 되는 첨가제(에틸렌디아민 2아세트산 나트륨, 에틸렌디아민 4아세트산 나트륨)를 그 농도가 1.0wt%(w/w)가 되도록 첨가하여 교반자(AS ONE Corporation제 4mm×10mm)를 넣었다. 계속해서, 스크류관의 덮개를 연 상태로 워터 배스(Nissinrika Ltd제 NWB-180N) 중, 80℃에서 투명한 분산 상태를 확인할 수 있을 때까지 최대 60분간 가열 교반했다. 가열 교반 후, 에틸렌디아민 4아세트산 나트륨만 용해했지만, 그 외는 육안에 의해 잔존물이 확인되었다.
그 후, 실온에서 하룻밤 방랭했지만, 어느 비교예에서도, 하룻밤 방랭 후에 겔화(용액의 유동성이 없어져, 스크류관을 도치해도 용액이 흘러 떨어지지 않는 상태)는 일어나지 않았다.
[비교예 2 및 비교예 3]
표 15
조성 비교예 2 비교예 3
비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0
EDTA-2Na(pH: 4.8) 1.0 -
EDTA-4Na(pH: 9.5) - 1.0
물 잔여 잔여
총량 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 60분 4분
용해성 평가 × ○
하이드로겔화능 평가 × ×
[비교예 4: 첨가제별 N-팔미토일-Gly-His의 용해성 시험 및 하이드로겔화능 평가 시험]
상기 합성예에서 합성된 N-팔미토일-Gly-His를, 스크류관(Maruemu Corporation제) 중에서, N-팔미토일-Gly-His의 농도가 1.0wt%(w/w), 본 발명의 대상외(pH 범위: 6.5~9.3 또는 1.8~2.5의 범위외)가 되는 첨가제(인산 2수소 나트륨)를 그 농도가 1.0wt%(w/w)가 되도록 첨가하여 교반자(AS ONE Corporation제 4mm×10mm)를 넣었다. 계속해서 스크류관의 덮개를 연 상태로 워터 배스(Nissinrika Ltd제 NWB-180N) 중, 80℃에서 투명한 분산 상태를 확인할 수 있을 때까지, 최대 60분간 가열 교반했다. 가열 교반 후, 에틸렌디아민 4아세트산 나트륨만 용해했지만, 그 외는 육안에 의해 잔존물이 확인되었다.
그 후, 실온에서 하룻밤 방랭했지만, 어느 비교예에서도, 하룻밤 방랭 후에 겔화(용액의 유동성이 없어져, 스크류관을 도치해도 용액이 흘러 떨어지지 않는 상태)는 일어나지 않았다.
[비교예 4]
표 16
조성 비율 wt%(w/w)
N-팔미토일-Gly-His 1.0 1.0 1.0 1.0
인산 2수소 나트륨(pH: 4.6) 1.0 0.5 0.1 0.05
물 잔여 잔여 잔여 잔여
총량 100 100 100 100
이하, 시험 결과
가열 교반 시간(최대 60분간) 60분 60분 60분 60분
용해성 평가 × × × ×
하이드로겔화능 평가 × × × ×

Claims (4)

  1. 하기 식 (1)로 표시된 화합물 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염 중 적어도 일종으로 이루어진 지질 펩티드형 겔화제와, 물과, 첨가제를 함유하는, 하이드로겔 형성 재료로서,
    상기 첨가제가, 주석산, 트리멜리트산 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 일종의 산이거나, 또는 숙신산염, 주석산염, 구연산염, 트리멜리트산염 및 사과산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 일종의 산염 중 어느 하나인,
    하이드로겔 형성 재료.
    Figure 112018105229215-pct00007

    (식 중, R1은 탄소 원자수 9 내지 23의 지방족기를 나타내고, R2은 수소 원자, 또는 탄소 원자수 1 혹은 2의 분지쇄를 가질 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, R3은 -(CH2)n-X기를 나타내고, n은 1 내지 4의 수를 나타내고, X는 아미노기, 구아니디노기, -CONH2기, 또는 질소 원자를 1 내지 3개 가질 수 있는 5원환 혹은 6원환 또는 5원환과 6원환으로 구성되는 축합 복소환을 나타낸다.)
  2. 제1항에 기재된 하이드로겔 형성 재료를, 계를 밀봉하지 않고, 80℃에서 교반 및 가열한 후, 실온으로 냉각시킴으로써 얻어지는 하이드로겔.
  3. 삭제
  4. 삭제
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