CN106176258A - 水凝胶形成材料 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题是提供利用更简便的方法，且在更温和的条件下，能够形成水凝胶的水凝胶形成材料。作为解决本发明课题的方法涉及水凝胶形成材料以及由该材料获得的水凝胶，所述水凝胶形成材料含有：由下述式(1)所示的化合物和其类似化合物或它们的能够药用的盐中的至少一种构成的脂质肽型胶凝剂；水；以及由有机酸或有机酸盐中的任一种构成的添加剂。(式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示－(CH2)n－X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环。)。
Description
本申请发明是申请号为201280030216.1、发明名称为“水凝胶形成材料”、申请日为2012年4月20日的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及水凝胶形成材料，详细地说，涉及水凝胶的形成操作容易的水凝胶形成材料以及由该材料获得的水凝胶。
背景技术
作为将水作为介质的生物相容性高的原材料，在广泛的领域中使用了水凝胶，对由高分子化合物形成的水凝胶、由低分子化合物的自集合化形成的水凝胶进行了各种研究。
其中，近年来，由低分子化合物形成的低分子水凝胶化剂的研究中，虽然水中的低分子化合物的自组装化机理阐明和分子设计有难度，但是对其功能性具有大兴趣，近年来其研究盛行。其结果是发现若干的低分子水凝胶化剂[非专利文献1、2]。其大多数是将作为疏水性部的长链烷基与亲水性部组合而成的两亲性化合物，可举出：例如，亲水性部为氨基酸的两亲性化合物[非专利文献3]；亲水性部为肽的两亲性化合物[专利文献1、2]；亲水性部为单多糖类[非专利文献4、5]或多元醇[非专利文献6]的两亲性化合物。此外，还提出了利用由缬氨酸构成的肽容易获得β－折叠结构的低分子胶凝剂[非专利文献7]。
此外，另一方面，对于低分子水凝胶化剂，报告了将醇水溶液、有机溶剂水溶液进行凝胶化，或此外不能进行单独的水、单独的有机溶剂中的凝胶化，但将醇水溶液、有机溶剂水溶液进行凝胶化的水凝胶化剂。
这样的低分子水凝胶化剂，通过将该水凝胶化剂与作为介质的水在大约100℃的温度条件下进行加热搅拌，使胶凝剂在水中溶解、分散后，将该溶液放置于室温，从而可以形成水凝胶。
发明内容
发明所要解决的课题
如前所述，迄今为止所提出的上述低分子水凝胶化剂在水凝胶形成时，将水凝胶化剂溶解于作为介质的水中时，需要100℃这样的高的温度条件，此外，在加热搅拌时需要将体系密闭，除此以外加热搅拌时间长等，在以工业规模制造水凝胶时，需要在成本方面和操作性方面都非常不利的制造条件。
本发明是基于上述情况而提出的，其所要解决的课题是提供利用更简便的方法，且在更温和的条件下，能够形成水凝胶的水凝胶形成材料。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现在由低分子脂质肽或其能够药用的盐所构成的脂质肽型胶凝剂与水形成水凝胶时，通过添加特定的有机酸或有机酸盐作为添加剂，从而可以在比较温和的温度条件下，在短时间且不使体系为密闭体系的情况下，将水凝胶化剂在水中溶解、分散，由此完成本发明。
即，本发明中，作为第1观点，涉及一种水凝胶形成材料，其含有：由下述式(1)～式(3)所示的化合物或其能够药用的盐中的至少一种构成的脂质肽型胶凝剂；水；以及由有机酸或有机酸盐中的任一种构成的添加剂。
(式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示－(CH2)n－X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环。)
(式中，R4表示碳原子数9～23的脂肪族基，R5～R7各自独立地表示氢原子、可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或－(CH2)n－X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环。)
(式中，R8表示碳原子数9～23的脂肪族基，R9～R12各自独立地表示氢原子、可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或－(CH2)n－X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环。)
作为第2观点，涉及第1观点所述的水凝胶形成材料，上述添加剂为由pH值为6.5～9.3、或pH值为1.8～2.5的有机酸或有机酸盐中的任一种构成的添加剂。
作为第3观点，涉及第2观点所述的水凝胶形成材料，上述添加剂为有机酸或有机酸盐中的任一种，所述有机酸为选自乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、偏苯三酸、苹果酸、磷酸中的至少一种，所述有机酸盐为选自乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、偏苯三酸盐、苹果酸盐、磷酸盐中的至少一种。
作为第4观点，涉及一种凝胶，其是由第1观点～第3观点中的任一观点所述的水凝胶形成材料形成的。
发明的效果
本发明的水凝胶形成材料，不将体系密封，通过在80℃这样的比较温和的温度条件下进行搅拌，从而可以在比较短的时间使胶凝剂溶解、分散而成为溶液的状态，可以容易地获得水凝胶。
此外，本发明的水凝胶形成材料中包含的脂质肽型胶凝剂为仅由脂质和肽构成的安全性非常高的人工低分子化合物。此外该胶凝剂可以不使用例如形成以往所提出的合成高分子型凝胶时必要的交联剂等，而使水发生凝胶化而形成凝胶，因此所得的水凝胶不产生残存未反应的交联剂等未反应物质这样的问题。而且该胶凝剂以仅仅1质量％左右的添加量就可以形成水凝胶，在环境、生物体内被引入时负荷少。
此外本发明的水凝胶形成材料中作为添加剂而包含的有机酸或它们的盐为作为食品、化妆品、药品的添加剂而通用的添加剂。
即，本发明的水凝胶形成材料的生物安全性高，特别是从细胞培养的基材、医用材料、或化妆品用材料等中要求的高安全性的观点来看，在上述用途中是非常有用的。
而且本发明的凝胶，如上所述，与以往相比，通过添加少量的胶凝剂就可以获得，因此可以说在生物体方面、环境方面都是安全性高的凝胶。
此外如上所述，由作为低分子化合物的脂质肽获得的凝胶在外部环境中，例如土中使用的情况下，由于土壤细菌等而容易被分解，此外在生物体内使用的情况下，由于代谢酶而容易被分解，因此对环境、生物体的负荷少。
具体实施方式
本发明涉及一种水凝胶形成材料，其含有：由下述式(1)所示的化合物或其能够药用的盐中的至少一种构成的脂质肽型胶凝剂；水；以及由有机酸或有机酸盐中的任一种构成的添加剂。
以下，对各构成成分进行说明。
[脂质肽型胶凝剂]
作为在本发明中使用的脂质肽型胶凝剂，可以使用下述式(1)～式(3)所示的化合物(脂质肽)或其能够药用的盐(具有作为疏水性部位的脂质部和作为亲水性部位的肽部的低分子化合物)。
在上述式(1)中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，优选地，期望R1为可具有0～2个不饱和键的碳原子数11～23的直链状脂肪族基。
作为由R1与相邻的羰基构成的脂质部(酰基)的具体例，可举出月桂酰基、十二烷基羰基、肉豆蔻酰基、十四烷基羰基、棕榈酰基、十七烷酰基、油酰基、反油酰基、亚油酰基、硬脂酰基、十八碳烯酰基、十八烷基羰基、花生四烯酰基、二十烷基羰基、山嵛酰基、二十二碳烯酰基、二十二烷基羰基、木蜡酰基、神经酰基等，作为特别优选的基团，可举出月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、十七烷酰基、硬脂酰基、油酰基、反油酰基和山嵛酰基。
在上述式(1)中，肽部中包含的R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基。
上述可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，是指主链的碳原子数为1～4，并且可具有碳原子数1或2的支链的烷基，作为其具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等。
上述R2优选为氢原子、或可具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基，更优选为氢原子。
可具有碳原子数1的支链的碳原子数1～3的烷基，是指主链的碳原子数为1～3，并且可具有碳原子数1的支链的烷基，作为其具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基或仲丁基等，优选为甲基、异丙基、异丁基或仲丁基。
在上述式(1)中，R3表示－(CH2)n－X基。在上述－(CH2)n－X基中，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环式基、可具有1～3个氮原子的6元环式基、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环式基。
上述表示R3的－(CH2)n－X基中，X优选为氨基、胍基、氨基甲酰基(－CONH2基)、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基，更优选为咪唑基。此外，上述－(CH2)n－X基中，n优选为1或2，更优选为1。
因此，上述－(CH2)n－基优选表示氨基甲基、2－氨基乙基、3－氨基丙基、4－氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2－氨基甲酰基乙基、3－氨基甲酰基丁基、2－胍基乙基、3－胍基丁基、吡咯甲基、4－咪唑甲基、吡唑甲基、或3－吲哚甲基，更优选表示4－氨基丁基、氨基甲酰基甲基、2－氨基甲酰基乙基、3－胍基丁基、4－咪唑甲基或3－吲哚甲基，进一步优选为4－咪唑甲基。
在上述式(1)所示的化合物中，作为特别适合作为脂质肽型胶凝剂的脂质肽，为以下的由脂质部和肽部(氨基酸集合部)形成的化合物。另外作为氨基酸的简称，表示丙氨酸(Ala)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)、缬氨酸(Val)。：月桂酰－Gly－His、月桂酰－Gly－Gln、月桂酰－Gly－Asn、月桂酰－Gly－Trp、月桂酰－Gly－Lys、月桂酰－Ala－His、月桂酰－Ala－Gln、月桂酰－Ala－Asn、月桂酰－Ala－Trp、月桂酰－Ala－Lys；肉豆蔻酰－Gly－His、肉豆蔻酰－Gly－Gln、肉豆蔻酰－Gly－Asn、肉豆蔻酰－Gly－Trp、肉豆蔻酰－Gly－Lys、肉豆蔻酰－Ala－His、肉豆蔻酰－Ala－Gln、肉豆蔻酰－Ala－Asn、肉豆蔻酰－Ala－Trp、肉豆蔻酰－Ala－Lys；棕榈酰－Gly－His、棕榈酰－Gly－Gln、棕榈酰－Gly－Asn、棕榈酰－Gly－Trp、棕榈酰－Gly－Lys、棕榈酰－Ala－His、棕榈酰－Ala－Gln、棕榈酰－Ala－Asn、棕榈酰－Ala－Trp、棕榈酰－Ala－Lys；硬脂酰－Gly－His、硬脂酰－Gly－Gln、硬脂酰－Gly－Asn、硬脂酰－Gly－Trp、硬脂酰－Gly－Lys、硬脂酰－Ala－His、硬脂酰－Ala－Gln、硬脂酰－Ala－Asn、硬脂酰－Ala－Trp、硬脂酰－Ala－Lys。
作为最优选的化合物，可举出月桂酰－Gly－His、月桂酰－Ala－His；肉豆蔻酰－Gly－His、肉豆蔻酰－Ala－His；棕榈酰－Gly－His、棕榈酰－Ala－His；硬脂酰－Gly－His、硬脂酰－Ala－His。
在上述式(2)中，R4表示碳原子数9～23的脂肪族基，作为优选的具体例，可举出与前述的R1所定义的基团相同的基团。
在上述式(2)中，R5～R7各自独立地表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或－(CH2)n－X基，且R5～R7中的至少一个以上表示－(CH2)n－X基。n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环式基、可具有1～3个氮原子的6元环式基、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环式基。这里作为R5～R7的优选的具体例，可举出与前述的R2和R3所定义的基团相同的基团。
在上述式(2)所示的化合物中，作为适合的脂质肽，为以下的由脂质部和肽部(氨基酸集合部)形成的化合物。肉豆蔻酰－Gly－Gly－His、肉豆蔻酰－Gly－Gly－Gln、肉豆蔻酰－Gly－Gly－Asn、肉豆蔻酰－Gly－Gly－Trp、肉豆蔻酰－Gly－Gly－Lys、肉豆蔻酰－Gly－Ala－His、肉豆蔻酰－Gly－Ala－Gln、肉豆蔻酰－Gly－Ala－Asn、肉豆蔻酰－Gly－Ala－Trp、肉豆蔻酰－Gly－Ala－Lys、肉豆蔻酰－Ala－Gly－His、肉豆蔻酰－Ala－Gly－Gln、肉豆蔻酰－Ala－Gly－Asn、肉豆蔻酰－Ala－Gly－Trp、肉豆蔻酰－Ala－Gly－Lys、肉豆蔻酰－Gly－His－Gly、肉豆蔻酰－His－Gly－Gly、棕榈酰－Gly－Gly－His、棕榈酰－Gly－Gly－Gln、棕榈酰－Gly－Gly－Asn、棕榈酰－Gly－Gly－Trp、棕榈酰－Gly－Gly－Lys、棕榈酰－Gly－Ala－His、棕榈酰－Gly－Ala－Gln、棕榈酰－Gly－Ala－Asn、棕榈酰－Gly－Ala－Trp、棕榈酰－Gly－Ala－Lys、棕榈酰－Ala－Gly－His、棕榈酰－Ala－Gly－Gln、棕榈酰－Ala－Gly－Asn、棕榈酰－Ala－Gly－Trp、棕榈酰－Ala－Gly－Lys、棕榈酰－Gly－His－Gly、棕榈酰－His－Gly－Gly。
这些之中，作为最优选的化合物，可举出月桂酰－Gly－Gly－His、肉豆蔻酰－Gly－Gly－His、棕榈酰－Gly－Gly－His、棕榈酰－Gly－His－Gly、棕榈酰－His－Gly－Gly、硬脂酰－Gly－Gly－His。
在上述式(3)中，R8表示碳原子数9～23的脂肪族基，作为优选的具体例，可举出与前述的R1所定义的基团相同的基团。
在上述式(3)中，R9～R12各自独立地表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基、或－(CH2)n－X基，且R9～R12中的至少一个以上表示－(CH2)n－X基。n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环式基、可具有1～3个氮原子的6元环式基、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环式基。这里作为R9～R12的优选的具体例，可举出与前述的R2和R3所定义的基团相同的基团。
因此在上述式(3)所示的化合物中，作为特别适合作为适合的脂质肽型胶凝剂的脂质肽，可举出月桂酰－Gly－Gly－Gly－His、肉豆蔻酰－Gly－Gly－Gly－His、棕榈酰－Gly－Gly－Gly－His、棕榈酰－Gly－Gly－His－Gly、棕榈酰－Gly－His－Gly－Gly、棕榈酰－His－Gly－Gly－Gly、硬脂酰－Gly－Gly－Gly－His等。
在本发明的水凝胶形成材料中，脂质肽型胶凝剂的配合比例相对于水凝胶形成材料的总质量，例如为0.01～30质量％，优选为0.05～10质量％，更优选为0.1～5质量％。
另外在本发明中使用的脂质肽型胶凝剂由上述式(1)～式(3)所示的化合物(脂质肽)或其能够药用的盐中的至少一种构成，作为水凝胶化剂，可以将这些化合物单独使用、或二种以上组合使用。
[添加剂]
作为在本发明中使用的添加剂，可以使用作为食品、化妆品、药品的添加剂而通用的有机酸或有机酸盐中的任一种。
上述添加剂中，在本发明中，可以使用pH值为6.5～9.3或pH值为1.8～2.5的有机酸或有机酸盐中的任一种。
作为本发明的添加剂，只要是符合上述pH值范围(6.5～9.3或1.8～2.5)的有机酸或有机酸盐，就没有特别限定，例如，作为有机酸，可举出乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、偏苯三酸、苹果酸、磷酸，作为有机酸盐，可举出乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、偏苯三酸盐、苹果酸盐、磷酸盐。其中，从水凝胶调制的观点出发，优选为乙酸、乙酸钠、磷酸，从工业性、通用性的观点出发，优选为柠檬酸、柠檬酸三钠、琥珀酸、琥珀酸二钠、磷酸氢二钠。
这些添加剂可以以单独的有机酸、单独的有机酸盐、二种以上的混合酸、或二种以上的混合酸盐的形态使用。
此外作为上述有机酸盐的种类，可举出例如钠盐或钾盐，特别优选为钠盐。
在本发明的水凝胶形成材料中，添加剂的配合比例相对于水凝胶形成材料的总质量，例如为0.01～10质量％，优选为0.05～5质量％，更优选为0.05～1质量％。
[凝胶形成材料]
本发明的凝胶形成材料含有：由上述式(1)～式(3)所示的化合物或其能够药用的盐中的至少一种构成的脂质肽型胶凝剂；水；以及添加剂。
凝胶形成材料，通过在配合上述成分后，在大约80℃的温度条件下进行搅拌，从而可以使脂质肽型胶凝剂在作为介质的水中容易地溶解、分散。
此时加热搅拌的时间根据所用的脂质肽型胶凝剂、添加剂的种类、以及它们的配合量而不同，但通常能够以5分钟～50分钟左右进行溶解、分散。
这样，通过将脂质肽型胶凝剂处于溶解、分散状态的溶液形态的凝胶形成材料在大约室温(约25℃)冷却，静置，从而可获得水凝胶。
[水凝胶形成机制]
如果本发明的凝胶形成材料，特别是上述式(1)～式(3)所示的低分子化合物(脂质肽)被投入到水中，进行溶解、分散，则式(1)～式(3)中的肽部通过氢键而形成分子间非共价键，另一方面，式(1)～式(3)中的脂质部以疏水性包装(packing)的方式进行自集合化(或也称为自组装化)，形成纤维。纤维的形状没有限定，可举出筒状或板状的形状。
如果在水中形成上述纤维，则该纤维形成三维网状结构，此外，在纤维表面的亲水性部分(肽部)与水性溶剂之间形成非共价键而膨润，从而水溶液整体凝胶化，形成水凝胶。
如上所述，本发明的水凝胶形成材料(和由该材料获得的凝胶)，使用由脂肪酸、氨基酸这样的来源于天然的原料构成的低分子胶凝剂作为胶凝剂，此外，使用作为食品、化妆品、药品的添加剂而通用的有机酸或它们的盐作为添加剂，因此是生物安全性优异的材料。
此外，本发明的水凝胶形成材料可以在大约80℃这样的温和的温度条件下，不将体系密闭，通过开放体系中的短时间的搅拌，而使上述低分子胶凝剂容易地溶解、分散在作为介质的水中，从而获得水凝胶。
因此，本发明的水凝胶形成材料在水凝胶的工业规模的制造方面是非常有利的，而且，可以在细胞培养基材、细胞、蛋白质等生物分子保存材、外用基材、医疗用材料、生物化学用材料、化妆品材料、食品用材料、隐形眼镜、纸尿布、人工致动装置、旱作农业用材等各种领域的材料中使用。
实施例
以下，举出实施例和试验例作为例子来详细地说明本发明，但本发明不限定于这些例子。
[合成例1：脂质肽(N－棕榈酰－Gly－His)的合成]
在本实施例中，作为胶凝剂使用的脂质肽采用以下所示的方法来合成。
在500mL的4口烧瓶中，投入组氨酸14.2g(91.6mmol)、N－棕榈酰－Gly－甲酯30.0g(91.6mmol)、甲苯300g，添加作为碱的甲醇钠28％甲醇溶液35.3g(183.2mmol)，在油浴中加热至60℃并连续搅拌1小时。然后，除去油浴，放置冷却至25℃，使该溶液在丙酮600g中再沉淀，进行滤取。将这里获得的固体溶解在水600g和甲醇750g的混合溶液中，在其中添加6当量盐酸30.5ml(183.2mmol)进行中和使固体析出，进行过滤。接下来，在60℃使所得的固体溶解在四氢呋喃120g和水30g的混合液中，添加乙酸乙酯150g，从60℃冷却至30℃。然后，将析出的固体过滤。然后将所得的固体溶解在四氢呋喃120g和乙腈60g溶剂中，加热至60℃，搅拌1小时后进行冷却，过滤。将这里所得的固体用水120g进行洗涤，过滤后进行减压干燥，从而获得N－棕榈酰－Gly－His游离体(以下，也简称为N－棕榈酰－Gly－His)的白色结晶26.9g(收率65％)。
[实施例1～实施例14：添加剂不同N－棕榈酰－Gly－His的溶解性试验和水凝胶化能力评价试验]
在螺纹管((株)マルエム制)中添加由上述合成例合成的N－棕榈酰－Gly－His，以使N－棕榈酰－Gly－His的浓度为1.0wt％(w/w)，使各种添加剂(有机酸或有机酸盐)的浓度为1.0～0.05wt％(w/w)，放入搅拌子(アズワン(株)制4mm×10mm)。接着在打开螺纹管盖的状态(即开放体系)下在水浴((株)日伸理化制NWB－180N)中，在80℃进行最大60分钟加热搅拌直至可以确认为透明的分散状态。作为溶解性的评价，将加热搅拌后的外观通过目视为透明的情况判定为○，将有溶解残留的情况判定为×。
然后，在室温放置冷却一晚。作为水凝胶化能力的评价，将放置冷却一晚后，溶液的流动性丧失，即使将螺纹管倒置溶液也不流下的状态判定为“凝胶化(○)”。将水凝胶化试验后的最终组成与获得的试验结果示于下表中。
[实施例1：乙酸]
[表1]
表1
[实施例2：乙酸钠]
[表2]
表2
[实施例3：磷酸]
[表3]
表3
[实施例4：磷酸氢二钠]
[表4]
表4
[实施例5：柠檬酸]
[表5]
表5
[实施例6：柠檬酸三钠]
[表6]
表6
[实施例7：琥珀酸]
[表7]
表7
[实施例8：琥珀酸二钠]
[表8]
表8
[实施例9：酒石酸]
[表9]
表9
[实施例10：酒石酸二钠]
[表10]
表10
[实施例11：乳酸]
[表11]
表11
[实施例12：乳酸钠]
[表12]
表12
[实施例13：偏苯三酸，实施例14：偏苯三酸三钠]
[表13]
表13
如上述实施例1～实施例14所示，通过作为添加剂，分别添加0.05％(w/w)以上的乙酸、乙酸钠、磷酸；0.1％(w/w)以上的磷酸氢二钠、柠檬酸三钠；0.5％(w/w)以上的柠檬酸、琥珀酸、琥珀酸二钠、酒石酸、酒石酸二钠、乳酸、乳酸钠；1.0wt％(w/w)以上的偏苯三酸或偏苯三酸三钠，从而在80℃的温和的温度条件下，在开放体系中进行搅拌，可以使N－棕榈酰－Gly－His游离体容易地溶解在作为介质的水中而获得透明的液体，可以获得水凝胶。
[比较例1：N－棕榈酰－Gly－His的溶解性试验和水凝胶化能力评价试验]
在螺纹管((株)マルエム制)中添加由上述合成例合成的N－棕榈酰－Gly－His，以使N－棕榈酰－Gly－His的浓度为1.0wt％(w/w)，放入搅拌子(アズワン(株)制4mm×10mm)。接着在打开螺纹管盖的状态下在水浴((株)日伸理化制NWB－180N)中，在80℃加热搅拌60分钟。加热搅拌后，通过目视确认了溶解残留。
然后，在室温放置冷却一晚，但没有发生凝胶化(溶液的流动性丧失，即使将螺纹管倒置溶液也不流下的状态)。
[比较例1]
[表14]
表14
[比较例2和比较例3：添加剂不同N－棕榈酰－Gly－His的溶解性试验和水凝胶化能力评价试验]
在螺纹管((株)マルエム制)中添加由上述合成例合成的N－棕榈酰－Gly－His，以使N－棕榈酰－Gly－His的浓度为1.0wt％(w/w)，使作为本发明的对象外(pH值范围：6.5～9.3或1.8～2.5的范围外)的添加剂(乙二胺二乙酸钠、乙二胺四乙酸钠)的浓度为1.0wt％(w/w)，放入搅拌子(アズワン(株)制4mm×10mm)。接着在打开螺纹管盖的状态下在水浴((株)日伸理化制NWB－180N)中，在80℃进行最大60分钟加热搅拌直至可以确认为透明的分散状态。加热搅拌后，仅乙二胺四乙酸钠溶解了，但其它通过目视而确认了溶解残留。
然后，在室温放置冷却一晚，但在任一比较例中，在放置冷却一晚后都没有发生凝胶化(溶液的流动性丧失，即使将螺纹管倒置溶液也不流下的状态)。
[比较例2和比较例3]
[表15]
表15
[比较例4：添加剂不同N－棕榈酰－Gly－His的溶解性试验和水凝胶化能力评价试验]
在螺纹管((株)マルエム制)中添加由上述合成例合成的N－棕榈酰－Gly－His，以使N－棕榈酰－Gly－His的浓度为1.0wt％(w/w)，使作为本发明的对象外(pH值范围：6.5～9.3或1.8～2.5的范围外)的添加剂(磷酸二氢钠)的浓度为1.0wt％(w/w)，放入搅拌子(アズワン(株)制4mm×10mm)。接着在打开螺纹管盖的状态下在水浴((株)日伸理化制NWB－180N)中，在80℃进行最大60分钟加热搅拌直至可以确认为透明的分散状态。加热搅拌后，仅乙二胺四乙酸钠溶解了，但其它通过目视确认了溶解残留。
然后，在室温放置冷却一晚，但在任一比较例中，在放置冷却一晚后都没有发生凝胶化(溶液的流动性丧失，即使将螺纹管倒置溶液也不流下的状态)。
[比较例4]
[表16]
表16
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/005151号小册子
专利文献2：国际公开第2009/005152号小册子
非专利文献
非专利文献1：松本真治，滨地格，ドージンニュースNo.118，1－16(2006)
非专利文献2：Lara A.Estroff and Andrew D.Hamilton ChemicalReview.2004,104,1201-1217.
非专利文献3：Suzuki,Masahiro.Yumoto,Mariko.Mutsumi,Shirai.Hirofusa,Hanabusa,Kenji.Chemistry Letters,33(11),1496-1497.
非专利文献4：Jong Hwa Jung,Georeg John,Mitsutosish Mausda,KanameYoshida,Seiji Shinnkai,and Toshimi Shimizu Langumir 2001,17,7229-7232
非专利文献5：I.Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinkai,Tetrahedron Lett.,2001,42,6141.I.Hamachi,S.Kiyonaka,S,Shinaki,Chem.Commun.,2000,1281.
非专利文献6：Masahiro Suzuki,Sanae Owa,Hirofusa Shirai and KenjiHanabusa,Tetrahedron 2007 63 7302-7308.
非专利文献7：Yoko Matsuzawa，Katsuyuki Ueki,Masaru Yoshida,NobuyukiTamaoki,Tohru Nakamura,Hideki Sakai,and Masahiko Abe，Adv.Funct.Mater.2007，17,1507-1514。
Claims (4)
1.一种制造水凝胶形成材料的方法，包含以下工序：
在开放体系中，不将该开放体系密闭，对选自下式(1)所表示的化合物或其能够药用的盐的脂质肽型凝胶剂、水、以及含有有机酸或有机酸盐的添加剂进行搅拌和加热的工序，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示－(CH2)n－X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环，
所述有机酸为选自酒石酸、偏苯三酸和苹果酸中的至少一种，所述有机酸盐为选自琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、偏苯三酸盐和苹果酸盐中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述加热在80℃下进行。
3.一种制造水凝胶的制造方法，包含以下工序：
在开放体系中，不将该开放体系密闭，对选自下式(1)所表示的化合物或其能够药用的盐的脂质肽型凝胶剂、水、以及含有有机酸或有机酸盐的添加剂进行搅拌和加热的工序，
式中，R1表示碳原子数9～23的脂肪族基，R2表示氢原子、或可具有碳原子数1或2的支链的碳原子数1～4的烷基，R3表示－(CH2)n－X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、－CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5元环、可具有1～3个氮原子的6元环、或可具有1～3个氮原子的由5元环与6元环构成的稠合杂环，
所述有机酸为选自酒石酸、偏苯三酸和苹果酸中的至少一种，所述有机酸盐为选自琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、偏苯三酸盐和苹果酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法，所述加热在80℃下进行。
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