TW201446948A - 新穎脂質二肽以及膠體 - Google Patents

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Abstract

本發明可提供在酸性至鹼性之液性範圍，可形成極少量膠體之膠化劑、以及具有高度之環境．活體適合性及生物分解性之膠體者。本發明係以式(1)□(式中R1示碳原子數9至23之脂肪族基、R2示氫原子，或可具有1或2碳原子數之支鏈的碳原子數1至4之烷基，R3示-(CH2)n-X基，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基，或由具有1至3個氮原子之五節環或六節環或由五節環與六節環所構成之縮合雜環)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽為特徵的膠化劑。

Description

新穎脂質二肽以及膠體
本發明係有關由脂質二肽所成膠化劑，經由該膠化劑自行集合化所形成之纖維，及膠化劑或纖維與各種溶液所構成之膠體及膠體薄片，以及可使用於此等之新穎脂質二肽。
本發明之脂質膠體係可以極適於利用於化粧品、瓊脂等膠狀食品或醫藥品製劑為始之各種膠狀基材的製造中做為膠化劑者。又，由該膠質肽所得之膠質係極適於做為化粧品、(軟式)隱形眼鏡、紙尿布、芳香劑等日用品用途、或乾燥地農業用途、層析等分析化學用途、醫療．藥學用途、蛋白質之載體或培養細胞相關之基材、生物反應器等生化學領域用途等、各種功能性材料者。
水凝膠係以水做為媒質，所以做為對活體適應性高之膠體極有用，通常被使用於紙尿布或化粧品、芳香劑之日用品方面用途，廣泛地被使用。
水凝膠之以往類型有將瓊脂糖等天然高分子膠體，或 將丙烯醯胺膠體等高分子鏈間予以化學共有結合交聯之合成高分子膠體。
近年來，對水凝膠賦予物質保持性能或外部刺激應答性能，更對環境顧慮賦予生物分解性能等各種功能之功能性膠體受到多方面注目，被試以用上述天然或合成高分子膠體的共聚反應，組合功能性分子，藉由此試以使其表現各種功能。
要對水膠體賦予這類新的功能時，必須詳細地檢討膠體之奈米構造或其表面構造，惟上述使用共聚反應之組合入功能性分子之方法，因為功能性基之導入率受到限制，或精密分子之設計不容易的問題，更有未反應之殘留物質的安全性問題，更由於膠體之調製非常煩雜等有各種課題存在。
又，欲作成無殘存於此等水膠體中未反應之交聯劑，安全且安定之薄片形狀之膠體(所謂膠體薄片)時，必須在薄片形狀之模型中放入溶解天然高分子之溶液，使其膠體化以得膠體薄片。惟天然高分子間之物理交聯係為脆弱之平衡狀態者，將此膠體薄片浸漬於水時會自膠體薄片漸漸有天然高分子脫落至水中，而崩壞。所以只用物理膠體作成膠體薄片係極困難者(非專利文獻1)。
針對這種以往之「頂部降下型」之功能性材料開發，集合物質最小單位的原子或分子，在其集合體之超分子發掘出新功能之「底部提昇型」的功能性材料之創製研究漸受到注目。
在膠體領域亦有藉由低分子化合物之自行集合化的非共有結合性膠體纖維(所謂奈米纖維狀之自行集合體)所形成之膠體新開發被進行。這種「自行集合化」係指在起先不規則狀態之物質(分子)群中，在適當之外部條件下分子會經由分子間的非共有結合性相互作用等自行地會合，而成長為宏觀性之功能性集合體者。
惟針對如何控制低分子化合物間的分子間相互作用或非共有結合則未發現明確之方法論，又，非共有結合性膠體之研究係因較容易形成膠體，所以較盛行研究有機溶劑中利用氫結合之自行集合體之研究，水溶液中之自行集合化化合物(即水膠化劑等)只限於偶發性之發現而已。
現今被報告之形成非共有結合性膠體的水膠化劑係大體上可分為以下三種。
[1.具有以兩親媒性低分子為架構者]
有以人工脂質膜為模式者，以四級銨鹽部做為親水部，以烷基長鏈做為疏水部之界面活性劑型膠化劑，連結兩個界面活性劑型分子之親水部的雙界面活性劑型膠化劑等。
這種經由膠化劑的水膠體之一例，被提案的有關於在疏水部具有支鏈型烷基之陽離子性兩親媒性化合物之分散水溶液中，添加分子量90以上之陰離子所形成之分子組織性的水膠體(專利文獻1)。
[2.具有以活體內成份做為主題之架構者]
有利用經由肽二次構造架構(α-螺旋構造或β-成片構造等)之分子集合體間會合的膠化劑。
例如有關於具有α-螺旋構造者(非專利文獻2)、具有β-成片構造者(非專利文獻3)的提案。
[3.具有以半人工型低分子做為架構者]
由DNA鹼或肽鏈、糖鏈等活體內成份(親水部)與烷基鏈(疏水部)等組合所成。可謂為組合上述所舉二種膠化劑特徵的膠化劑。在此，DNA鹼、肽鏈及糖鏈係不但可以提高親水性，還可承擔賦予氫結合等分子間相互作用之任務。
例如自具有被N-乙醯基化之單糖類或二糖類之糖苷構造的具有糖構造部位配糖胺基酸衍生物所成水膠化劑(專利文獻2)，由一般式「RCO(NHCH2CO)mOH」所示肽脂質與過渡金屬所成具有自行集合性被形成之微細中空纖維(專利文獻3)等被提案。
又，被揭示具有<疏水部-半胱胺酸殘基(形成網路時形成二硫化物)-甘胺酸殘基(賦予柔軟性)-磷酸化絲胺酸-細胞黏著性肽>之構造的兩親媒性肽以疏水部為核形成β-片型纖維網路(非專利文獻4)。
又，有報告提到使用化學程序庫進行作成糖脂質型超分子水膠體之事例報告(非專利文獻5)。
兩親媒性之疏水性部+二肽所構成之二肽化合物亦做 為可形成自行集合體之「提昇殘留物型」之功能性材料的一個受到注目。例如以具有被稱為「2-(萘-2-基氧基)乙酸」+「縮二胺基乙酸或甘胺醯絲胺酸」之具有特殊脂質部之二肽化合物，可使其成為水膠體係為人所知者。惟均為使酸性水溶液凝膠化，或凝膠化之水膠體為酸性者(非專利文獻6)。
另外，如上述被發現之多數低分子水膠體係不只水溶液，即使為有機溶劑亦幾乎無膠化者，其構造係被限制。雙方可膠體化者亦只限於水或被限制之液性水溶液與特殊有機溶劑之組合而已(非專利文獻7~9)。即，不管係要凝膠化廣泛液性之水溶液，對被使用於有機溶劑，甚至對化粧品等所使用之實用性溶劑，可發揮凝膠化能力之膠化劑仍未為人所知。
針對此，天然存在之脂肪酸的月桂酸或肉豆蔻酸，與以縮二胺基乙酸所構成之脂質肽化合物係不會成為水膠體，會形成具有多重泡內徑50~90nm左右之中空的有機毫微管而析出(例如專利文獻3)。不過卻有發現對縮二胺基乙酸之C末端賦予組織胺酸，使N末端與天然脂肪酸之棕櫚酸結合之棕櫚醯-Gly-Gly-His被發現有凝膠化能力，再將與棕櫚酸結合之肽自三肽成為四肽之棕櫚醯-Gly-Gly-Gly-His時，可以雖為0.03重量%的最小凝膠化濃度具有高凝膠化能力(非專利文獻10)。
如上述，將親水部之肽鏈加長時，在脂質肽間會互相增加氫結合數，推想可以得到安定地結合之脂質肽，相 反，若親水部之肽鏈短，減少脂質肽間生成氫結合之數量時，是否可以自行集合化而凝膠化，至今仍未為人所知。
又，在此棕櫚醯-Gly-Gly-Gly-His中，對於1N鹽酸水溶液，或中．鹼性水溶液，乙醇與水之混合溶液等，迄今被報告之可凝膠化的媒體係僅為少數而已，對存在有各種酸或無機鹽時之凝膠化或化粧品或外用醫藥品所用之有機溶劑的凝膠化相關報告仍無。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：特開2002-085957號公報
專利文獻2：特開2003-327949號公報
專利文獻3：特開2004-250797號公報
非專利文獻
非專利文獻1：西成勝好，K.S.Hossain，田中齋文、新田陽子、武政誠、Fang Yapeng田中豐-記念討論會，膠體之體積總轉移之發現-自其30年-要旨集，2008年9月10-12日，SS-1，p39
非專利文獻2：W.A.Pekata et.al.,SCIENCE,281,389(1998)
非專利文獻3：A.Aggeli et.al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42.5603-5606
非專利文獻4：Jefffry D.Hartgerink,Elia Beniaah,Samuel I.Stupp,SCIENCE,vol 294,1684-1688(2001)
非專利文獻5：松本真治、濱地格，同人訊息 No.118,1-16(2006)
非專利文獻6：Z.Yang,B.Xu et al.,J.Mater.Chem.2007,17,850-854
非專利文獻7：P.K.Kumar et al.,Chem.Mater.2007,19,138-140)
非專利文獻8：P.K.Kumar and G.John,Chem.Commun.2006,2218-2220
非專利文獻9：Y.Matsuzawa,M.Abe et al.,Adv.Funct.Mater.2007,17,1507-1514
非專利文獻10：香田大輔、丸山達生、園川沙織、中島一紀、後藤雅宏、第44回化學關連支部合同九州大會，2007年7月7日要旨集。
以往型之水膠體係在形成其合成高分子膠體時，又，有時在凝膠化明膠(膠原)等天然高分子時，必須使用具有醛基之交聯劑。
又，天然高分子膠體當然也如此，對(合成)高分子膠體欲賦予功能時通常要化學改性高分子鏈，或為組合入功能分子而必須進行共聚反應。
如上述，傳統型之水膠體係膠體之調製煩雜，常有未反應之交聯劑或共聚反應時之未反應物質殘留於膠體內之問題。
又，以往被提案之上述形成非共有結合性膠體的水膠化劑中，以上述兩親媒性低分子為架構之(1)時，有時會因媒質之液性而無法達到形成膠體之地步。即，在鹼性領域中會形成為膠束而成為乳化液，另一方面在酸性領域中會自行集合而成纖維狀，雖可得水膠體，但幾乎沒有報告指出可在活體安全之中性領域中水膠化之例。又，四級銨正離子等(例如專利文獻1)對活體環境之安全性仍留下不安等課題。
又，對於以活體內成份做為主題的架構(2)係有不適於大量製造之生產性問題，或膠體形成能力必須依賴溫度或pH值之問題。
至於具有以半人工型低分子為架構之(3)則例如參照專利文獻2記載之合成構成該水膠化劑之配糖胺基酸衍生物的反應式(圖1)時，記載著使用毒性高之疊氮化鈉，又，專利文獻3中記載之中空纖維的自行集合化則必須添加過渡金屬(離子)等，在活體適合性或環境安全性上仍留下了課題。
如上述，以往所看到報告之各種非共有結合性水膠體及形成該膠體之水膠化劑係對膠體形成能力(膠體構造保持能力)或對生物活體環境之安全性等方面均為必須被改良者。
另外對生物活體環境之安全性觀點，對可以用較少量之添加量即可形成膠體之水膠化劑仍具潛在性之需求。
屆時若想組合天然存在之脂肪酸與胺基酸以開發具高 凝膠化能之脂質肽時，必須有3個至4個以上之肽部份的胺基酸，製造步驟會煩雜，所以要求以簡單構造，較短步驟製造，且可以工業化規模製造之化合物。
又，就醫農藥製劑．化粧品．油墨．塗料之廣泛用途觀點，不能只將水或水性媒體凝膠化而已，還要求其為可以對應多種多樣之溶液或廣泛之pH值領域，對水與有機溶劑之混合溶液或疏水性有機溶液等亦可形成膠體之膠化劑者。
又，要製作薄片狀膠體，即膠體薄片時，即使不使用化學交聯劑以製造安全之膠體薄片而使用物理膠體時，亦無法作出浸漬於水不會崩壞之安定膠體薄片。膠體薄片係通常貼在皮膚等會有保濕效果，可以廣用做為皮膚之保濕劑、創傷被覆劑、化粧貼覆用、醫農業之徐放用基材，其用途廣，所以要求提供安全且安定之膠體薄片。
本發明係基於上述之需求而進行開發者，其欲解決之課題係在於可提供在新穎之脂質肽，尤其自酸性至鹼性之廣泛液性範圍，尤其在中性領域中，也可以用極少量之混合醇類，有機溶劑之溶液，或溶解了有機酸、無機酸、無機鹽或有機鹽之溶液，可形成為膠體之具有高膠體化性能的脂質肽所成膠化劑者。
又，本發明係以提供使用上述脂質肽所成膠化劑，安定地在酸性至鹼性範圍的廣泛範圍可保持膠體製造，且具有高環境．活體適合性及生物分解性之膠體做為課題者。
本發明又以提供即使不使用交聯劑，只須物理交聯即 可安全且安定地形成薄片狀膠體(所謂膠體薄片)的膠化劑及膠體為課題者。
另外，本發明又以可提供在藉由上述脂質肽所成膠化劑的自行集合化所形成之纖維中，使其吸附或包容低分子化合物，可使用做為能徐徐放出低分子化合物的醫農藥製劑之基材的膠體者。
所以本發明亦以可提供如上述具有膠化能力或膠體之新穎脂質肽為課題者。
本發明人等係為解決上述課題經再三深入研究之結果，發現了本發明。即，第1觀點係 1.一種膠化劑，其特徵為由以下式(1)
(式中R1示碳數9至23之脂肪族基，R2示氫原子，或可具有碳數1或2之支鏈的碳數1至4的烷基，R3示-(CH2)n-X基，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3氮原子之五節環或六節環，或五節環與六節環所構成之縮合雜環)所示脂質肽或藥學 上可使用之鹽所成者。
第2觀點係： 2.如第1觀點所述膠化劑，其中R3為示-(CH2)n-X基，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基、或具有1至2之氮的五節環或以五節環與六節環所構成之縮合雜環者。
第3觀點係： 3.如第1觀點或第2觀點之膠化劑，其中R1為示可具有0至2不飽和鍵之碳數11至21的直鏈狀脂肪族基者。
第4觀點係： 4.如第3觀點之膠化劑，其中R2為示氫原子，或具有碳數1之支鏈的碳數1至3之烷基者。
第5觀點係： 5.如第4觀點記載之膠化劑，其中n為示1至4之數，且X為示胺基、胍基或-CONH2基，或n示1，且X為吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
第6觀點係： 6.如第5觀點記載之膠化劑，其中R2為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，R3為胺甲基、胺乙基、3-胺丙基、4-胺丁基、胺甲醯甲基、2-胺甲醯乙基、3-胺甲醯丁基、2-胍乙基、3-胍丁基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。
第7觀點係： 7.如第6觀點之膠化劑，其中R2為氫原子、甲基、異丙基、異丁基或第二丁基、R3為4-胺丁基、胺甲醯甲基、2-胺甲醯乙基、3-胍丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基。
第8觀點係： 8.一種纖維，其特徵為由第1觀點至第7觀點中任一項記載之膠化劑自行集合化所形成者。
第9觀點係： 9.一種纖維，其特徵為由第1觀點至第7觀點中任一項記載之膠化劑，與式(2) (式中，R4示碳數9至23之脂肪族基，R5、R6、R7示氫、可具有碳數1~2支鏈之碳數1~4烷基鏈，或-(CH2)n-X，且R5、R6、R7中至少一個以上為示-(CH2)n-X，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3個氮的5節環或6節環，或5節環與6節環所構成之縮合雜環，m係1至4之數)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成膠化劑之混合物自行集合化所形成者。
第10觀點係： 10.如第8觀點或第9觀點所記載之纖維，其中經由添加界面活性劑以促進自行集合化所形成者。
第11觀點係：11.如第10觀點所記載之纖維，其中該界面活性劑為陰離子界面活性劑，非離子界面活性劑或陽離子界面活性劑。
第12觀點係：12.一種膠體，其特徵為由第1觀點至第7觀點中之任一項所記載的膠化劑與溶劑所成之膠體。
第13觀點係：13.一種膠體，其特徵為由第8觀點至第11觀點中任一項所記載之纖維與溶劑所成者。
第14觀點係：14.如第13觀點記載之膠體，其為將低分子化合物附著或包接於纖維者。
第15觀點係：15.如第12觀點或第13觀點記載之膠體，其中該溶劑為水、醇類、水溶液、醇類溶液、親水性有機溶液、高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯類、甘油脂或疏水性有機溶液、或混溶此等所得混合溶劑。
第16觀點係：16.如第15觀點記載之膠體，其中該溶劑為水、醇類、水溶液、醇類溶液、親水性有機溶液、高級醇類、疏水性有機溶液、或可與此等混溶之混合溶劑。
第17觀點係： 17.如第15觀點記載之膠體，其中該醇類溶液為至少一種選自甲醇、乙醇、2-丙醇及異丁醇所成群之醇類與水之混合溶液。
第18觀點係： 18.如第15觀點記載之膠體，其中該親水性有機溶液為至少一種選自丙酮、二噁烷、甘油、丙二醇及聚乙二醇所成群之親水性有機溶劑與水之混合溶液。
第19觀點係： 19.如第15觀點記載之膠體，其中該疏水性有機溶液為至少一種選自流動石蠟、礦物油、氫化聚異丁烯及橄欖油所成群之疏水性有機溶劑的溶液。
第20觀點係： 20.如第15觀點記載之膠體，其中該水溶液為將至少一種選自無機碳酸鹽、無機硫酸鹽、無機磷酸鹽及無機磷酸氫鹽所成群之無機鹽，或將至少一種選自有機胺鹽酸鹽及有機胺乙酸鹽所成群有機鹽所溶解之水溶液。
第21觀點係： 21.如第20觀點記載之膠體，其中該無機鹽為至少一種選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉所成群之無機鹽，該有機鹽為至少一種選自伸乙基二胺鹽酸鹽、伸乙基二胺四乙酸鹽及三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽所成群之有機鹽者。
第22觀點係：22.如第12觀點至第21觀點中任一項所記載之膠體，其中再含有防腐劑者。
第23觀點係：23.如第12觀點至第22觀點中任一項所記載之膠體，其中其為薄片形態者。
第24觀點係：24.一種薄膜，其特徵為自第23觀點記載之薄片形態之膠體，使其蒸發溶劑所得者。
第25觀點係：25.一種脂質肽及其藥學上可使用之鹽，其特徵為以式(1b)所示者 (式中，R1係示碳數12至22之脂肪族基，R2示氫原子、R3示3-吲哚甲基或咪唑甲基)。
第26觀點係：26.一種脂質肽及其藥學上可使用之鹽，其特徵為以式(1c)所示者， (式中R1示碳數14至22之脂肪族基，R2示氫原子、甲基、異丙基、異丁基或2-丁基、R3示4-胺基-正丁基、胺甲醯乙基、胺甲醯甲基、咪唑甲基或3-吲哚甲基)。
第27觀點係： 27.如第26觀點所記載之脂質肽及其藥學上可使用之鹽，其中R2為甲基、異丙基、異丁基或2-丁基、R3示4-胺基-正丁基、胺甲醯乙基或胺甲醯甲基。
第28觀點係： 28.如第26觀點所記載之脂質肽及其藥學上可使用之鹽，其中R2示甲基、異丙基、異丁基或2-丁基、R3示咪唑甲基或3-吲哚甲基者。
第29觀點係： 29.如第26觀點所記載之脂質肽及其藥學上可使用之鹽，其中R2示氫原子、R3示4-胺基-正丁基、胺甲醯乙基或胺甲醯甲基者。
第30觀點係： 30.一種膠化劑，其特徵為以式(3)
(式中，R8示碳數9至23之脂肪族基，R9示-(CH2)n-X基，R10示氫原子、或具有碳數1或2之支鏈的碳數1至4的烷基，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基、或具有1至3個氮原子之五節環或六節環，或由五節環與六節環所構成之縮合雜環)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成者。
第31觀點係： 31.一種脂質肽及其藥學上可使用之鹽，其特徵為以式(3)
(式中，R8示碳數9至23之脂肪族基，R9示-(CH2)n-X基，R10示氫原子、或具有碳數1或2之支鏈的碳數1至4的烷基，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基、或具有1至3個氮原子之五節環或六節環，或由五節 環與六節環所構成之縮合雜環)所示者。
本發明之膠化劑可以不使用以往型之形成膠體時所需之交聯劑，可以使水溶液或醇類水溶液膠化即可形成為膠體，不會殘留未反應之交聯劑。又，本發明之脂質肽係由低分子化合物所成，所以不會含有以往膠化劑，為了要表現功能而組合入之功能性分子的未反應物質，即可以形成為膠體。
又，本發明之膠化劑係在酸性領域至鹼性領域之廣泛的液性中，可以形成為膠體。尤其對細胞培養之基材、醫用材料、化粧品用材料等方面被要求之高安全性觀點，在中性領域中具有形成膠體功能之本發明脂質肽係對上述用途的膠化劑極有用者。
另外，本發明之膠化劑係不只對水，甚至對醇類、水溶液、醇類溶液、親水性有機溶液、高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯類、甘油脂或疏水性有機溶液等各種溶劑，及對於此等可混溶之混合溶劑亦可膠化的本發明脂質肽係除上述用途以外，更可在農藥製劑、油墨、塗料等用途上做為膠化劑有用者。
又，本發明之膠化劑係即使混合二種以上構成該膠化劑之脂質肽予以使用，亦可做為膠化劑具有膠體形成能力。
又，本發明之膠化劑係除上述所示脂質肽以外，即使 與可形成自行集合體之其他各種肽，即與N末端被脂肪酸修飾之三肽或四肽混合，亦可各分別或混合後形成自行集合體。
又，本發明之膠化劑係即使為陰離子性界面活性劑，非離子界面活性劑，陽離子界面活性劑可溶解之水溶液，亦可以與界面活性劑混合形成為自行集合體。
又，本發明之膠化劑為低分子化合物吸附於自行集合後形成之纖維上或包接於纖維內，可形成緩慢釋放低分子化合物之膠體。
又，本發明之膠化劑係僅由脂肪酸與2個胺基酸所構成之脂質二肽衍生物。依據以往技術時，為得到安定之膠化劑時通常考慮增加構成肽衍生物之胺基酸數的方法。針對此，本發明人卻令人很驚訝地完成發現即使為減去胺基酸數使其成為二個之二肽亦具有膠化能力，與以有之水膠化劑相比，可以在縮短之步驟下合成工業化的膠化劑。
更由於使其為二肽而達成自疏水性部位與親水性部位之平衡，還可以不只對純水、對具有各種酸．鹼之水溶液，或如乙醇之類的醇類系溶劑或甘油之類化粧品亦可使用之對有機溶劑具有膠化作用者。
又，先行技術之棕櫚醯-Gly-Gly-Gly-His係可使之水性媒體有被限制之情形，例如對pH5之50mM檸檬酸緩衝液，pH5之50mM乙酸緩衝液等亦可得到即使加熱亦不溶之結果。又，在棕櫚醯-Gly-Gly-Gly-His係在乙醇濃度為80%以上之乙醇/水混合溶劑中亦得到無法膠化之結 果。
另一方面，本發明膠化劑(棕櫚醯-Gly-His)係包含此等媒體在內，在多種多樣之媒體中均可以膠體化者，加大了媒體之選擇範圍。
又，本發明之膠化劑係不使用近年來在BSE感染等成為間題之動物由來材料(膠原蛋白、明膠、基底膜Matrigel等)，由於只由脂質與肽所構成之人工低分子化合物(脂質肽)，所以所得膠體中不會有受此等感染等問題。況且並不使用環偶氮基化鈉等反應性雖高但有毒性之試藥，只由脂質與肽之醯胺化反應即可製造脂質肽，極適於做為安全性高之膠化劑使用。
另外，本發明之脂質肽係如上述以外，細胞傷害保護亦可做為蘭米爾單分子層(Langmuir monolayer)使用。
又，本發明之纖維係在水或醇類、水溶液、醇類水溶液、親水性有機溶液等水性媒體中係上述脂質肽自行集合時，會在其最外側(即纖維表面)會有肽部(胺基酸)位於該處，所以即使被攝取至活體內亦不容易與活體細胞起拒絕反應，對細胞黏著性亦極優。為此，極適使用於醫療用之徐放性載體或吸附劑，再生醫療用踏板材料等。
除上述用途以外，還可以做為食品工業、農林業、化粧品領域、纖維工業上之安定劑、分散劑、濕潤劑、做為摻雜金屬或導電性物質之奈米零件、在電子．情報領域中，更可做為濾波器材料或導電材料亦極有用。
本發明之膠體係遍及酸性領域至鹼性領域之廣泛液性 中，尤其在中性條件下亦可以保持安定之膠體構造，所以極適於做為細胞培養等生化學方面材料或醫用材料用途。
又，本發明之膠體係如上述可以比以往添加少量之膠化劑即可得，所以對活體方面、環境方面之任一均為安全性極高之膠體。
又如上述，由低分子化合物之脂質肽所得之膠體係在外部環境中，例如在土中使用時，可藉由土壤細菌極易分解，又，使用於活體內時亦可藉由代謝酶極易被分解，可減少對環境、活體之負荷。
另外，本發明之膠體係上述膠化劑(脂質肽)可以締合自行集合化而構築為纖維構造、可以在該纖維內吸收入維生素E或對羥基苯甲酸甲酯等疏水性化合物使其成可溶化者，所以可以作成同時溶解親水性化合物與疏水性化合物之溶液。即，卻使其溶解之化合物為生理活性物質時，在製造如化粧品．醫藥外用品．醫藥品．農藥之類製劑時有效、欲溶解之對象物為染料或顏料時對油墨或塗料等基材亦為極有用。
又，本發明之膠體係上述膠化劑締合自行集合化而膠化者，所以將溶解該膠化劑之溶液放入薄片狀模型，使其膠化所得之薄片狀膠體(所謂膠體薄片)係無化學交聯，所以可成為浸漬於水等溶液亦不會崩壞之安全．安定之膠體薄片。即，此種膠體薄片係具保濕效果，可具捕捉藥劑放出功能，或具捕捉惡性化合物，做為保濕劑，化粧用包裹，更可做為創傷被覆劑之類的外用劑基材極為有用。
除此外，不用凍結乾燥此膠體薄片之溶劑只需使其蒸發，即可能作成由膠化劑之脂質肽所成薄膜。
圖1：示脂質肽之自行集合化及接著進行的膠化概念圖。
圖2：表示針對實施例32調製之二種膠體及溶液測定之螢光強度圖。
圖3：示實施例34調製之含維生素E及維生素C衍生物的白濁溶液可溶化之圖。
以下更詳細說明本發明。又，本發明中「n」表示正、「i」表示異、「s」或「sec」表示「第二」、「t」或「tert」表示「第三」、「c」表示「環」、「o」表示「鄰」、「m」表示「間」、「p」表示「對」、「Me」表示「甲基」、「Bu」表示「丁基」、「tBu」表示「第三丁基」。
[膠化劑]
本發明之膠化劑係由具有以下式(1)所示構造之脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成，該脂質肽係由具有高脂溶性鏈之脂質部(烷羰基)與親水性之肽部(二肽)所構成。
上述式(1)中，被包含於脂質部的R1係表示碳數9至23之脂肪族基，較佳係R1為碳數11至21之直鏈狀脂肪族基或具有1或2不飽和鍵之碳數11至21之直鏈狀脂肪族基為宜。
尤其最佳之R1所示脂肪族基的具體例係壬基、癸基(癸醯基)、十一基、十二基(月桂基)、十三基、十四基(肉豆蔻基)、十五基、十六基(棕櫚基)、十七基、十八基(硬脂基)、十九基、二十基、二十一基等。
上述式(1)中，被包含於肽部之R2係表示氫原子、碳數1或2之具有支鏈的碳數1至4的烷基，R3係示-(CH2)n-X。
上述-(CH2)n-X基中，n係示1至4之數，X係示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3個氮原子之五節環或六節環，或五節環與六節環所構成之縮合雜環。
上述R2中可具有碳數1或2支鏈的碳數1至4之烷基係指主鏈碳數為1至4，且具碳數1或2支鏈之烷基，其具體例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等。
R2係較佳為氫原子，或可具有碳數1之支鏈的碳數1至3的烷基，更佳係氫原子。可具有碳數1之支鏈的碳數1至3的烷基係指主鏈之碳數為1至3，且可具有碳數1之支鏈的烷基而言，其具體例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基或第二丁基等，較佳係甲基、異丙基、異丁基或第二丁基。
上述-(CH2)n-基中，X係較佳為胺基、胍基、-CONH2基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基，較佳係咪唑基。又，-(CH2)n-基中n係較佳為1或2，更佳為1。
所以上述-(CH2)n-基係較佳為示胺甲基，2-胺乙基、3-胺丙基、4-胺丁基、胺甲醯甲基、2-胺甲醯乙基、3-胺甲醯丁基、2-胍乙基、3-胍丁基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基、或3-吲哚甲基，較佳係4-胺丁基、胺甲醯甲基、2-胺甲醯乙基、3-胺甲醯丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基、最佳係咪唑甲基。
上述式(1)所示脂質肽化合物中，尤其較佳之化合物具體例可為由以下之脂質部與二肽部所形成之化合物。又，做為胺基酸之簡稱在此使用以(His)示組織胺酸，以(Gly)示甘胺酸，以(Val)示纈胺酸，以(Ile)示異白胺酸，以(Ala)示丙胺酸，以(Arg)示精胺酸，以(Asn)示天冬胺酸以(Gln)示麩胺酸，以(Lys)示賴胺酸，以(Trp)示色胺酸於以下。N-十二醯基-Gly-His、N-十二醯基-Gly-Trp、、N-十二醯基-Gly-Gln、N-十二醯基-Gly-Asn、N-十二醯基-Gly-Arg、N-十二醯基-Gly-Lys、N-十二醯基-Ala-His、N- 十二醯基-Ala-Trp、N-十二醯基-Ala-Gln、N-十二醯基-Ala-Asn、N-十二醯基-Ala-Arg、N-十二醯基-Ala-Lys、N-十二醯基-Val-His、N-十二醯基-Val-Trp、N-十二醯基-Val-Gln、N-十二醯基-Val-Asn、N-十二醯基-Val-Arg、N-十二醯基-Val-Lys、N-十二醯基-Leu-His、N-十二醯基-Leu-Trp、N-十二醯基-Leu-Gln、N-十二醯基-Leu-Asn、N-十二醯基-Leu-Arg、N-十二醯基-Leu-Lys、N-十二醯基-Ile-His、N-十二醯基-Ile-Trp、N-十二醯基-Ile-Gln、N-十二醯基-Ile-Asn、N-十二醯基-Ile-Arg、N-十二醯基-Ile-Lys、N-十四醯基-Gly-His、N-十四醯基-Gly-Trp、N-十四醯基-Gly-Gln、N-十四醯基-Gly-Asn、N-十四醯基-Gly-Arg、N-十四醯基-Gly-Lys、N-十四醯基-Ala-His、N-十四醯基-Ala-Trp、N-十四醯基-Ala-Gln、N-十四醯基-Ala-Asn、N-十四醯基-Ala-Arg、N-十四醯基-Ala-Lys、N-十四醯基-Val-His、N-十四醯基-Val-Trp、N-十四醯基-Val-Gln、N-十四醯基-Val-Asn、N-十四醯基-Val-Arg、N-十四醯基-Val-Lys、N-十四醯基-Leu-His、N-十四醯基-Leu-Trp、N-十四醯基-Leu-Gln、N-十四醯基-Leu-Asn、N-十四醯基-Leu-Arg、N-十四醯基-Leu-Lys、N-十四醯基-Ile-His、N-十四醯基-Ile-Trp、N-十四醯基-Ile-Gln、N-十四醯基-Ile-Asn、N-十四醯基-Ile-Arg、N-十四醯基-Ile-Lys、N-十六醯基-Gly-His、N-十六醯基-Gly-Trp、N-十六醯基-Gly-Gln、N-十六醯基-Gly-Asn、N-十六醯基-Gly-Arg、N-十六醯基-Gly-Lys、N-十六醯基-Ala-His、N-十六 醯基-Ala-Trp、N-十六醯基-Ala-Gln、N-十六醯基-Ala-Asn、N-十六醯基-Ala-Arg、N-十六醯基-Ala-Lys、N-十六醯基-Val-His、N-十六醯基-Val-Trp、N-十六醯基-Val-Gln、N-十六醯基-Val-Asn、N-十六醯基-Val-Arg、N-十六醯基-Val-Lys、N-十六醯基-Leu-His、N-十六醯基-Leu-Trp、N-十六醯基-Leu-Gln、N-十六醯基-Leu-Asn、N-十六醯基-Leu-Arg、N-十六醯基-Leu-Lys、N-十六醯基-Ile-His、N-十六醯基-Ile-Trp、N-十六醯基-Ile-Gln、N-十六醯基-Ile-Asn、N-十六醯基-Ile-Arg、N-十六醯基-Ile-Lys、N-十七醯基-Gly-His、N-十七醯基-Gly-Trp、N-十七醯基-Gly-Gln、N-十七醯基-Gly-Asn、N-十七醯基-Gly-Arg、N-十七醯基-Gly-Lys、N-十七醯基-Ala-His、N-十七醯基-Ala-Trp、N-十七醯基-Ala-Gln、N-十七醯基-Ala-Asn、N-十七醯基-Ala-Arg、N-十七醯基-Ala-Lys、N-十七醯基-Val-His、N-十七醯基-Val-Trp、N-十七醯基-Val-Gln、N-十七醯基-Val-Asn、N-十七醯基-Val-Arg、N-十七醯基-Val-Lys、N-十七醯基-Leu-His、N-十七醯基-Leu-Trp、N-十七醯基-Leu-Gln、N-十七醯基-Leu-Asn、N-十七醯基-Leu-Arg、N-十七醯基-Leu-Lys、N-十七醯基-Ile-His、N-十七醯基-Ile-Trp、N-十七醯基-Ile-Gln、N-十七醯基-Ile-Asn、N-十七醯基-Ile-Arg、N-十七醯基-Ile-Lys、N-十七醯基-Gly-His、N-十七醯基-Gly-Trp、N-十七醯基-Gly-Gln、N-十七醯基-Gly-Asn、N-十七醯基-Gly-Arg、N-十七醯基-Gly-Lys、N-十七醯基-Ala-His、N-十七 醯基-Ala-Trp、N-十七醯基-Ala-Gln、N-十七醯基-Ala-Asn、N-十七醯基-Ala-Arg、N-十七醯基-Ala-Lys、N-十七醯基-Val-His、N-十七醯基-Val-Trp、N-十七醯基-Val-Gln、N-十七醯基-Val-Asn、N-十七醯基-Val-Arg、N-十七醯基-Val-Lys、N-十七醯基-Leu-His、N-十七醯基-Leu-Trp、N-十七醯基-Leu-Gln、N-十七醯基-Leu-Asn、N-十七醯基-Leu-Arg、N-十七醯基-Leu-Lys、N-十七醯基-Ile-His、N-十七醯基-Ile-Trp、N-十七醯基-Ile-Gln、N-十七醯基-Ile-Asn、N-十七醯基-Ile-Arg、N-十七醯基-Ile-Lys、N-十八醯基-Gly-His、N-十八醯基-Gly-Trp、N-十八醯基-Gly-Gln、N-十八醯基-Gly-Asn、N-十八醯基-Gly-Arg、N-十八醯基-Gly-Lys、N-十八醯基-Ala-His、N-十八醯基-Ala-Trp、N-十八醯基-Ala-Gln、N-十八醯基-Ala-Asn、N-十八醯基-Ala-Arg、N-十八醯基-Ala-Lys、N-十八醯基-Val-His、N-十八醯基-Val-Trp、N-十八醯基-Val-Gln、N-十八醯基-Val-Asn、N-十八醯基-Val-Arg、N-十八醯基-Val-Lys、N-十八醯基-Leu-His、N-十八醯基-Leu-Trp、N-十八醯基-Leu-Gln、N-十八醯基-Leu-Asn、N-十八醯基-Leu-Arg、N-十八醯基-Leu-Lys、N-十八醯基-Ile-His、N-十八醯基-Ile-Trp、N-十八醯基-Ile-Gln、N-十八醯基-Ile-Asn、N-十八醯基-Ile-Arg、N-十八醯基-Ile-Lys、N-反油醯基-Gly-His、N-反油醯基-Gly-Trp、N-反油醯基-Gly-Gln、N-反油醯基-Gly-Asn、N-反油醯基-Gly-Arg、N-反油醯基-Gly-Lys、N-反油醯基-Ala-His、N-反油 醯基-Ala-Trp、N-反油醯基-Ala-Gln、N-反油醯基-Ala-Asn、N-反油醯基-Ala-Arg、N-反油醯基-Ala-Lys、N-反油醯基-Val-His、N-反油醯基-Val-Trp、N-反油醯基-Val-Gln、N-反油醯基-Val-Asn、N-反油醯基-Val-Arg、N-反油醯基-Val-Lys、N-反油醯基-Leu-His、N-反油醯基-Leu-Trp、N-反油醯基-Leu-Gln、N-反油醯基-Leu-Asn、N-反油醯基-Leu-Arg、N-反油醯基-Leu-Lys、N-反油醯基-Ile-His、N-反油醯基-Ile-Trp、N-反油醯基-Ile-Gln、N-反油醯基-Ile-Asn、N-反油醯基-Ile-Arg、N-反油醯基-Ile-Lys、N-廿醯基-Gly-His、N-廿醯基-Gly-Trp、N-廿醯基-Gly-Gln、N-廿醯基-Gly-Asn、N-廿醯基-Gly-Arg、N-廿醯基-Gly-Lys、N-廿醯基-Ala-His、N-廿醯基-Ala-Trp、N-廿醯基-Ala-Gln、N-廿醯基-Ala-Asn、N-廿醯基-Ala-Arg、N-廿醯基-Ala-Lys、N-廿醯基-Val-His、N-廿醯基-Val-Trp、N-廿醯基-Val-Gln、N-廿醯基-Val-Asn、N-廿醯基-Val-Arg、N-廿醯基-Val-Lys、N-廿醯基-Leu-His、N-廿醯基-Leu-Trp、N-廿醯基-Leu-Gln、N-廿醯基-Leu-Asn、N-廿醯基-Leu-Arg、N-廿醯基-Leu-Lys、N-廿醯基-Ile-His、N-廿醯基-Ile-Trp、N-廿醯基-Ile-Gln、N-廿醯基-Ile-Asn、N-廿醯基-Ile-Arg、N-廿醯基-Ile-Lys、N-廿二醯基-Gly-His、N-廿二醯基-Gly-Trp、N-廿二醯基-Gly-Gln、N-廿二醯基-Gly-Asn、N-廿二醯基-Gly-Arg、N-廿二醯基-Gly-Lys、N-廿二醯基-Ala-His、N-廿二醯基-Ala-Trp、N-廿二醯基-Ala-Gln、N-廿二醯基-Ala-Asn、N-廿二醯基- Ala-Arg、N-廿二醯基-Ala-Lys、N-廿二醯基-Val-His、N-廿二醯基-Val-Trp、N-廿二醯基-Val-Gln、N-廿二醯基-Val-Asn、N-廿二醯基-Val-Arg、N-廿二醯基-Val-Lys、N-廿二醯基-Leu-His、N-廿二醯基-Leu-Trp、N-廿二醯基-Leu-Gln、N-廿二醯基-Leu-Asn、N-廿二醯基-Leu-Arg、N-廿二醯基-Leu-Lys、N-廿二醯基-Ile-His、N-廿二醯基-Ile-Trp、N-廿二醯基-Ile-Gln、N-廿二醯基-Ile-Asn、N-廿二醯基-Ile-Arg、N-廿二醯基-Ile-Lys。
上述化合物中，較佳之脂質肽化合物係：N-十二醯基-Gly-His、N-十二醯基-Gly-Trp、N-十二醯基-Gly-Gln、N-十二醯基-Gly-Asn、N-十二醯基-Gly-Lys、N-十二醯基-Ala-His、N-十二醯基-Ala-Trp、N-十二醯基-Ala-Gln、N-十二醯基-Ala-Asn、N-十二醯基-Ala-Lys、N-十二醯基-Val-His、N-十二醯基-Val-Trp、N-十二醯基-Val-Gln、N-十二醯基-Val-Asn、N-十二醯基-Val-Lys、N-十四醯基-Gly-His、N-十四醯基-Gly-Trp、N-十四醯基-Gly-Gln、N-十四醯基-Gly-Asn、N-十四醯基-Gly-Lys、N-十四醯基-Ala-His、N-十四醯基-Ala-Trp、N-十四醯基-Ala-Gln、N-十四醯基-Ala-Asn、N-十四醯基-Ala-Lys、N-十四醯基-Val-His、N-十四醯基-Val-Trp、N-十四醯基-Val-Gln、N-十四醯基-Val-Asn、N-十四醯基-Val-Lys、N-十六醯基-Gly-His、N-十六醯基-Gly-Trp、N-十六醯基-Gly-Gln、N-十六醯基-Gly-Asn、N-十六醯基-Gly-Lys、N-十六醯基-Ala-His、N-十六醯基-Ala-Trp、N-十六 醯基-Ala-Gln、N-十六醯基-Ala-Asn、N-十六醯基-Ala-Lys、N-十六醯基-Val-His、N-十六醯基-Val-Trp、N-十六醯基-Val-Gln、N-十六醯基-Val-Asn、N-十六醯基-Val-Lys、N-十七醯基-Gly-His、N-十七醯基-Gly-Trp、N-十七醯基-Gly-Gln、N-十七醯基-Gly-Asn、N-十七醯基-Gly-Lys、N-十七醯基-Ala-His、N-十七醯基-Ala-Trp、N-十七醯基-Ala-Gln、N-十七醯基-Ala-Asn、N-十七醯基-Ala-Lys、N-十七醯基-Val-His、N-十七醯基-Val-Trp、N-十七醯基-Val-Gln、N-十七醯基-Val-Asn、N-十七醯基-Val-Lys、N-十七醯基-Gly-His、N-十七醯基-Gly-Trp、N-十七醯基-Gly-Gln、N-十七醯基-Gly-Asn、N-十七醯基-Gly-Lys、N-十七醯基-Ala-His、N-十七醯基-Ala-Trp、N-十七醯基-Ala-Gln、N-十七醯基-Ala-Asn、N-十七醯基-Ala-Lys、N-十七醯基-Val-His、N-十七醯基-Val-Trp、N-十七醯基-Val-Gln、N-十七醯基-Val-Asn、N-十七醯基-Val-Lys、N-十八醯基-Gly-His、N-十八醯基-Gly-Trp、N-十八醯基-Gly-Gln、N-十八醯基-Gly-Asn、N-十八醯基-Gly-Lys、N-十八醯基-Ala-His、N-十八醯基-Ala-Trp、N-十八醯基-Ala-Gln、N-十八醯基-Ala-Asn、N-十八醯基-Ala-Lys、N-十八醯基-Val-His、N-十八醯基-Val-Trp、N-十八醯基-Val-Gln、N-十八醯基-Val-Asn、N-十八醯基-Val-Lys、N-反油醯基-Gly-His、N-反油醯基-Gly-Trp、N-反油醯基-Gly-Gln、N-反油醯基-Gly-Asn、N-反油醯基-Gly-Lys、N-反油醯基-Ala-His、N-反油醯基-Ala-Trp、N-反油 醯基-Ala-Gln、N-反油醯基-Ala-Asn、N-反油醯基-Ala-Lys、N-反油醯基-Val-His、N-反油醯基-Val-Trp、N-反油醯基-Val-Gln、N-反油醯基-Val-Asn、N-反油醯基-Val-Lys、N-廿醯基-Gly-His、N-廿醯基-Gly-Trp、N-廿醯基-Gly-Gln、N-廿醯基-Gly-Asn、N-廿醯基-Gly-Lys、N-廿醯基-Ala-His、N-廿醯基-Ala-Trp、N-廿醯基-Ala-Gln、N-廿醯基-Ala-Asn、N-廿醯基-Ala-Lys、N-廿醯基-Val-His、N-廿醯基-Val-Trp、N-廿醯基-Val-Gln、N-廿醯基-Val-Asn、N-廿醯基-Val-Lys、N-廿二醯基-Gly-His、N-廿二醯基-Gly-Trp、N-廿二醯基-Gly-Gln、N-廿二醯基-Gly-Asn、N-廿二醯基-Gly-Lys、N-廿二醯基-Ala-His、N-廿二醯基-Ala-Trp、N-廿二醯基-Ala-Gln、N-廿二醯基-Ala-Asn、N-廿二醯基-Ala-Lys、N-廿二醯基-Val-His、N-廿二醯基-Val-Trp、N-廿二醯基-Val-Gln、N-廿二醯基-Val-Asn、N-廿二醯基-Val-Lys。
最佳化合物係N-十二醯基-Gly-His、N-十二醯基-Gly-Gln、N-十二醯基-Gly-Asn、N-十二醯基-Gly-Lys、N-十四醯基-Gly-His、N-十四醯基-Gly-Gln、N-十四醯基-Gly-Asn、N-十四醯基-Gly-Lys、N-十六醯基-Gly-His、N-十六醯基-Gly-Trp、N-十六醯基-Gly-Gln、N-十六醯基-Gly-Asn、N-十六醯基-Gly-Lys、N-十六醯基-Ala-His、N-十六醯基-Ala-Trp、N-十六醯基-Ala-Gln、N-十六醯基-Ala-Asn、N-十六醯基-Ala-Lys、N-十六醯基-Val-His、N-十六醯基-Val-Trp、N-十六醯基-Val-Gln、N-十六醯基- Val-Asn、N-十六醯基-Val-Lys、N-十七醯基-Gly-His、N-十七醯基-Gly-Gln、N-十七醯基-Gly-Asn、N-十七醯基-Gly-Lys、N-十七醯基-Gly-His、N-十七醯基-Gly-Gln、N-十七醯基-Gly-Asn、N-十七醯基-Gly-Lys、N-十八醯基-Gly-His、N-十八醯基-Gly-Gln、N-十八醯基-Gly-Asn、N-十八醯基-Gly-Lys、N-反油醯基-Gly-His、N-反油醯基-Gly-Gln、N-反油醯基-Gly-Asn、N-反油醯基-Gly-Lys、N-廿醯基-Gly-His、N-廿醯基-Gly-Gln、N-廿醯基-Gly-Asn、N-廿醯基-Gly-Lys、N-廿二醯基-Gly-His、N-廿二醯基-Gly-Gln、N-廿二醯基-Gly-Asn、N-廿二醯基-Gly-Lys。
[藉由膠化劑所形成之纖維以及膠體]
本發明之膠化劑投入水、醇類、水溶液、醇類溶液、親水性有機溶液、高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯類、甘油酯或疏水性有機溶液、或可與此等混溶之混合溶劑中時，可形成為纖維狀之自行集合體。
例如將本發明之膠化劑投入水、醇類、水溶液、醇類溶液或親水性有機溶液中時，式(1)中之肽部會與氫結合而形成分子間非共有結合，另一方面，式(1)中之脂質部會如疏水性地填密而自行集合化(亦可稱為自行組織化)，而被形成為筒狀之二次集合體，即，可形成為纖維。
做為參考圖，在圖1示構成本發明之膠化劑的脂質肽自行集合化及膠化之概念圖一例(惟本發明中並非全部之 脂質肽均可以如圖1所示之自行集合化及膠化之形態)。
該脂質肽分子(a)係以疏水性部位之脂質部為中心集合(b)，經由自行集合化形成為纖維(c)。
又，當本發明之膠化劑被投入高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯、甘油脂或疏水性溶液中時，這時會相反地上述式(1)中之肽會親水性地填塞以自行集合化，被形成為自行集合體。
上述纖維若在水、醇類、水溶液、醇類溶液或親水性有機溶液等水性媒體中被形成時，此纖維會形成三維網狀結構(參照例如圖1中之(d))，纖維表面之親水性部份(肽部份)與水性媒體間形成非共有結合，藉由膨脹、水性媒體會膠化，被形成為水膠。
又，在上述高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯、甘油酯或疏水性溶液等疏水性媒體中形成上述纖維時，此纖維會形成三維網狀結構，再藉由疏水性相互作用疏水部份(脂質部)與疏水性媒體會集合，疏水性媒體會膠化，而形成膠體。
又，此等膠體亦可形成為薄片形態，更可以使此薄片形態之膠體中的溶劑蒸發，亦可以作成為薄膜形態者。
上述水性媒體係只要不會妨礙膠化劑之自行集合化、纖維化、或膠化，即不必特別被限定，較佳之具體例可為使用水或水中溶解有無機鹽或有機鹽之水溶液(本說明書中稱其為水溶液)、醇類或水與醇類之混合溶液(本說明書中稱其為醇類溶液)、水與親水性有機溶劑之混合溶液(本 說明書中稱其為親水性有機溶液)。
上述醇類係較佳為可自由溶解於水之水溶性醇類，更佳係碳類1至6之醇類，最佳係甲醇、乙醇、2-丙醇或異丁醇、1,3-丁二醇，特別佳係乙醇或2-丙醇。
上述親水性有機溶劑係指醇類以外之有機溶劑，且可以用任意比例溶解於水之有機溶劑而言。可使用之親水性有機溶劑可為例如丙酮、二噁烷、甘油、聚乙二醇、丙二醇等。
上述之酸及鹽亦可加入複數種，又可以混合酸與鹽予以加入，較佳係1~3種酸或鹽。加入二種鹽，或1~2種酸與1~2種鹽使溶液具有緩衝能亦佳。
上述酸係指無機酸或有機酸者。較佳無機酸有碳酸、硫酸、或磷酸。較佳係磷酸，更佳係磷酸。又，較佳之有機酸係例如乙酸、檸檬酸、琥珀酸、或乳酸。最佳係乳酸。
較佳之無機鹽可為例如無機乳酸鹽、無機碳酸鹽、無機硫酸鹽、無機磷酸鹽及無機磷酸氫鹽。更佳係乳酸鉀、乳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉，最佳係乳酸鉀、乳酸鈉、碳酸鈣、硫酸鎂、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉。
又，較佳之有機鹽係例如有機胺之鹽酸鹽或有機胺乙酸鹽。較佳係乙烯二胺鹽酸鹽、乙烯二胺四鹽酸鹽、三羥甲基胺甲烷鹽酸鹽。
又，此等無機鹽及有機鹽係通常較佳為在加入膠化劑之前溶解於水，使其成水溶液之形態使用，惟亦可在形成為膠之過程中的任一階段加入。
上述疏水性媒體係除非為會妨礙膠化劑之自行集合化、纖維化，或會妨礙膠化者。在此可以不特別限定，較佳之具體例可以使用上述高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯、甘油脂或其他疏水性有機溶劑之溶液(此說明書中稱其為疏水性溶液)。
上述高級醇類可為硬脂醇、油脂醇等，上述脂肪酸可為硬脂酸等。
上述高級脂肪酸酯類可為辛酸十六烷酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等。
又，上述甘油酯可為三辛酮、Tri(caprolylcapronic acid)、甘油、硬脂酸甘油酯等。
又，上述疏水性有機溶劑可為橄欖油、椰子油、萞麻油、荷荷巴油或向日葵油等植物油、礦物油、氫化異丁烯、流動石蠟等碳化氫類。
上述水性媒體及疏水性媒體中尤其較佳者係水、2-丙醇、異丁醇、甘油、聚乙二醇、乙醇水溶液、2-丙醇溶液、異丁醇溶液、丙二醇溶液、甘油溶液、聚乙二醇溶液、1,3-丁二醇溶液、硬脂醇溶液、油脂醇溶液、流動石蠟溶液。
形成為纖維以及膠體所用之膠化劑係可使用一種或組合二種以上本發明之式(1)所示脂質肽所成膠化劑。較佳 係使用一種或二種，更佳係使用一種。惟使用二種時可以期待得到與使用一種者不同性質者。
亦可以使用本發明之式(1)所示脂質肽所成膠化劑以外的膠化劑，例如可以混合以下式(2)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽所成膠化劑予以使用。
式中，R4示碳數9至23之脂肪族基，R5、R6、R7係示氫，可具有碳數1至2之支鏈的碳數1~4的烷基鏈，或-(CH2)n-X、且R5、R6、R7中之至少一個以上為示-(CH2)n-X，n示1至4之數，X係示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3個氮之五節環或六節環，或由五節環與六節環所構成之縮合雜環，m示1至4之數。
又，本發明之膠化劑係投入親水性媒體或疏水性媒體中時，亦可併用界面活性劑以促進形成纖維及形成膠體。該界面活性劑可為陰離子界面活性劑、非離子界面活性劑、或陽離子界面活性劑。
又，在上述纖維附著或包涵低分子化合物之膠體亦為本發明之對象。
形成本發明之纖維及膠體的膠化劑(脂質肽)係如上 述，因分子內具有親水性部位與疏水性部位，所以可將例如疏水性維生素E等低分子化合物，與親水性之維生素C衍生物等低分子化合物，同時附著或包涵，藉此即可以極容易使其溶解於各種溶劑。
更可以使對於水為難溶性之防腐劑等化合物成為可溶化。
可附著或包涵於上述纖維之低分子化合物的具體例有疏水性化合物、親水性化合物、難溶性化合物、醇素及芘等。
上述疏水性化合物有維生素E(生育酚)、芘、壬二酸衍生物、視黃醇(維生素A醇)、視黃酸、羥基桂皮酸、咖啡鹼、日扁柏醇、類胡蘿蔔素、蝦青素、類固醇、吲哚美辛及凱托洛芬等。
上述親水性化合物有維生素C(抗壞血酸)、維生素B2(核黃素)、麴酸、葡萄糖胺、壬二酸、吡哆醇(維生素B6)、泛酸(維生素B5)、熊果苷及脫乙醯殼多糖等。
上述難溶性化合物有苯氧基乙醇或對羥苯甲酸甲酯等。
上述酵素可為細胞色素c等。
另外，還可以內含上述低分子化合物之例如抗壞血酸及其衍生物、麴酸及其衍生物、葡萄糖胺及其衍生物、壬二酸及其衍生物，視黃醇酸及其衍生物、吡哆醇及其衍生物、泛酸及其衍生物、熊果苷及其衍生物、生育酚及其衍生物、羥基桂皮酸及其衍生物、脫乙醯殼多糖、脫乙醯殼 多糖分解物、咖啡鹼衍生物、日扁柏醇、類胡蘿蔔素及蝦青素等亦可形成可發揮美白效果等之膠體。
又，由該纖維所形成之膠體係與液體或活體接觸時，可以具有將所含低分子化合物慢慢釋出之所謂徐釋放化功能，該低分子之例有醫藥、農藥或功能性低分子等。
形成本發明之膠體時的詳細機制雖非知其詳細，但應為脂質肽分子之帶電狀態與其有關。
本發明之脂質肽係具有C末端之羧基與肽部側鏈-(CH2)n-X基由來之胺基的兩離子性化合物。據測其離子狀態應為只有羧基為陰離子化狀態，只有胺基為陽離子化狀態，雙性離子化狀態，兩取代基均未成為離子之狀態，在四種形狀間具平衡者。
考慮胺基酸殘基之酸解離定數時，脂質肽分子係在酸性領域，肽部之-(CH2)n-X由來之末端胺基會正帶電而陽離子化，在鹼性領域中，肽部C末端之末端羧基會帶負電而陰離子化，在中性領域據測會有較多之雙性離子化狀態存在者。
離子化狀態後，肽部與水之親和性會增強，進行自行集合化使疏水性部位之長鏈部遠離與水之接觸，形成毫微纖維。這時若雙性離子狀態較多存在時，在毫微纖維間會因陽離子與陰離子之離子結合形成，而成為形成交聯構造之網目構造。藉此網目構造之形成，可攝取更多水，而可呈現優異之膠體形成能力者。
又，如上述藉由低分子化合物之自行集合化而得到之 纖維係如天然高分子化合物藉由自行集合化所得之纖維一樣，不會從自行集合之纖維形成之網目構造脫落。更不會從自行集合體會有膠化劑會有各分子脫落而使膠體崩環。
另外，本發明之膠化劑係尤其添加予疏水性有機溶液時，有時添加予親水性溶劑、高級醇類、脂肪酸、脂肪酸酯等溶劑中時，據測以肽部中心部，表層部會在脂質部會合形成纖維，同樣地形成三次元網目構造，而可形成為膠體。
據測，此係因本發明之膠化劑是由具有適當之碳原子數的脂肪酸與二肽所構成的脂質肽，且疏水性部位之大小與親水性部位大小之間具適度平衡，所以可在水溶液與有機溶液中改變締合形成，即使在水溶液中，或有機溶劑中均可膠化所致者。
如上述，藉由本發明之膠化劑可在中性領域中形成安定之膠體。又，由於本發明之膠化劑係低分子化合物，該膠化劑以及所形成之纖維及膠體均可在環境中．活體內予以分解，可得活體適合性高之膠化劑及膠體。
為此本發明之脂質肽及由其所得之膠體係可利用做為細胞培養基材，細胞或蛋白質等活體分子保存材料、外用基材、醫療用材料、生化學用材料、化粧品材料、食品用材料、隱形眼鏡、紙尿布、人工執行器、乾燥地農業用材料等各種領域中所用材料。又，可做為酵素等之生物反應器載體，廣泛地利用於研究、醫療、分析、各種產業。
更由於本發明之膠體係由低分子化合物(脂質肽)所形 成之膠體，所以還可以經由該化合物之設定，例如可藉由外部刺激應答性而可進行溶膠轉換凝膠以形成膠體等，不必經高分子鏈之修飾或共聚反應，即可極容易地附加各種功能。
又，本發明亦以新穎之脂質肽為其對象，該新穎之脂質肽係以式(1b)所示之脂質肽及其藥學上可使用之鹽， (式中R1係示碳數12至22之脂肪族基，R2係示氫原子，R3係示3-吲哚甲基或咪唑甲基)
或式(1c)所示脂質肽及其藥學上可使用之鹽，
式中，R1係示碳數14至22之脂肪族基，R2係示氫原子、甲基、異丙基、異丁基或2-丁基，R3係示4-胺基-正丁基、胺甲醯乙基、胺甲醯甲基、咪唑甲基或3-吲哚甲 基)。
又，式(1c)中以R2係示甲基、異丙基、異丁基或2-丁基，R3為示4-胺基-正丁基、胺甲醯乙基或胺甲醯甲基為宜。
或式(1c)中以R2為示甲基、異丙基、異丁基或2-丁基，R3為示咪唑甲基或3-吲哚甲基為宜。
又，式(1c)中以R2為示氫原子，R3為示4-胺基-正丁基、胺甲醯乙基或胺甲醯甲基為宜。
本發明更為以下式(3)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽為特徵之膠化劑，以及以式(3)所示脂質肽或其藥學上可被使用之鹽亦為其對象。
上述式中R8係示碳數9至23之脂肪族基，R9示-(CH2)n-X基，R10示氫原子，或碳數1或2之可具有支鏈的碳數1至4之烷基，n係示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3個氮原子五節環或六節環，或由五節環與六節環所構成之縮合雜環。
實施例
以下舉實施例更詳細說明本發明，惟本發明並不受到此等實施例所限定者。
[實施例中所用之代號]
以下實施例中使用之代號係代表如下之意義者。
Gly：甘胺酸
His：組織胺酸
Val：纈胺酸
Ala：丙胺酸
Gln：麩胺酸
Lys：賴胺酸
Trp：色胺酸
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟化磷酸酯(渡邊化學工業公司)
HOBt：1-羥基-苯并三唑(Peptido研究所公司)
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
WSCD：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
TFA：三氟化乙酸(渡邊化學工業公司)
TIS：三異丙基矽烷(渡邊化學工業公司)
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺(東京化成工業公司)
DMSO：二甲亞碸
[脂質肽]
脂質肽係依以下所示Fmoc固相肽合成法順序合成。樹脂係主要使用胺基酸-Barlos Resin。合成規模係以0.3毫莫爾進行。
[實施例1：N-十六醯基-Gly-His．三氟化乙酸鹽(TFA鹽)之固相合成]
在肽合成裝置中裝配秤取163mg(0.125毫莫爾)H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂(渡邊化學工業公司)(每1g樹脂附加0.77毫莫爾之His)之反應容器，以Fmoc法縮合149mg(4eq)Fmoc-Gly-OH(渡邊化學工業公司)、得H-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂。
將濕潤狀態下之所得肽樹脂移至手動反應裝置，加入160mg(5eq)十六烷酸(Aldrich公司)，85mg(5eq)HOBt，235mg(5eq)HBTU，1ml DMF，2ml NMP予以攪拌，再添加0.22ml DIPEA。攪拌1小時以少量樹脂做為取樣確認反應完結。濾別反應液後，依序以NMP，甲醇洗淨樹脂，減壓下乾燥，得187mg N-十六醯基-Gly-His(Trt)- Trt(2-Cl)樹脂。
以1.8ml TFA-TIS-水(95：2.5：2.5)處理乾燥樹脂之全量，使用ODS管柱之分取HPLC裝置精製所得37mg粗肽。收集目的之純度的溶離差示液，餾去乙腈，經由冷凍乾燥，得32mg N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.96(1H,s)，8.21(1H,d,J=8.4Hz)，8.04(1H,t，J=6.3Hz)，7.36(1H,s)，4.57-4.50(1H,m)，3.65(2H,d=6.3Hz)，3.14(1H,m)，2.99(1H,m)，2.10(2H,t，J=7.5Hz)，1.47(2H,m)，1.23(24H,s)，0.85(3H,t，J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：451.4(M++1，bp)
HPLC精製條件：管柱：YMC-Pack ODS-A(250×20mm I.D.)
流速：10ml/分
溶出：MeCN/0.1% TFAaq.=45/55-(80分，liner gradient)-65/35
檢出波長：220nm
溫度：室溫
[實施例2：液相合成N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽] <合成N-十六醯基-Gly-OtBu>
將8.82g(52.6毫莫爾)Gly-tBu．HCl，15.2ml(50.1毫莫爾)溶解於200ml氯仿，冰冷下攪拌中以10分鐘時間滴下14.6ml(105毫莫爾)三乙胺，慢慢恢復至室溫，攪拌 15小時。加入水予以分液後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後以己烷洗淨殘渣，經濾別，得17.4g(94%)無色固體之目的物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.09(1H,t,J=6.3Hz)，3.67(2H,d,J=6.3Hz)，2.09(2H,t,J=7.8Hz)，1.48(2H,m)，1.39(9H,s)，1.23(24H,brs)，0.85(3H,t,J=6.9Hz)。
．MS(EI)m/z：314.3(M+-Boc-1，bp)
<合成N-十六醯基-Gly>
在17.4g(47.1毫莫爾)N-十六醯基-Gly-OtBu中，加入118ml(0.471毫莫爾)4M HCl/AcOEt，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以己烷洗淨殘渣，得11.4g(77%)目的化合物之無色粉末。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：12.43(1H,brs)，8.07(1H,t,J=5.7Hz)，3.70(2H,d,J=5.7Hz)，2.09(2H,t,J=7.8Hz)，1.47(2H,m)，1.23(24H,brs)，0.85(3H,t,J=6.9Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly-His(Trt)-OtBu>
在10.0g(31.9毫莫爾)N-十六醯基-Gly中加入15.0g(33.1毫莫爾)His(Trt)-OtBu，5.13g(33.5毫莫爾)HOBt．H2O，冰冷下攪拌，加入6.42g(33.5毫莫爾)WSCD之鹽酸鹽，冰冷下攪拌30分鐘，再於室溫攪拌 18小時。加入500ml水，400ml乙酸乙酯後予以分液，以200ml乙酸乙酯萃取水層。與有機層合在一起，依予以飽和碳酸氫鈉水，飽和食鹽水，10%檸檬酸水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮得28.1g(118%)淡黃色油狀物質之目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：7.77(1H,d,J=7.8Hz)，7.35-7.29(10H,m)，7.13-7.07(6H,m)，6.64-6.58(2H,m)，4.67(1H,m)，3.98(2H,m)，2.98(2H,m)，2.22(2H,m)，1.61(2H,m)，1.34(9H,s)，1.25(24H,brs)，0.87(3H,t,J=6.6Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽>
冰冷下，於23.0g(30.8毫莫爾)N-十六醯基-Gly-His(Trt)-OtBu中，加入206ml TFA-10.8ml三異丙基矽烷-10.8ml水之混合物，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以二異丙醚，繼而以二乙醚洗淨後，以膜濾器予以濾取。於35ml TFA-800ml二乙醚使其再沈澱，減壓下乾燥，得16.2g(93%)目的化合物。
[實施例3：N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之無保護合成法]
<N-十六醯氧基-丁二醯亞胺之合成>
在165ml(0.544莫爾)十六醯氯之1L氯仿溶液中，於冰冷攪拌下逐以少量加入69.8g(0.598莫爾)N-羥基丁二醯亞胺後，以30分鐘時間滴下83.1ml(0.598莫爾)三乙胺後，於冰冷下攪拌30分鐘，慢慢恢復至室溫，攪拌7小時。以500ml水洗3次後，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得260.3g(quant)無色固體。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：2.80(4H,s)，2.65(2H,t,J=7.2Hz)，1.61(2H,quintet,J=7.2Hz)，1.24(24H,s)，0.85(3H,t,J=6.3Hz)。
<合成N-十六醯基-Gly之合成>
將260.3g上述合成之N-十六醯氧基-琥珀醯亞胺之全量懸濁於750ml DMF，冰冷攪拌下滴入在250ml水中溶解有56.3g(0.750莫爾)Gly與83.2ml(0.598莫爾)三乙胺者，再於冰冷下攪拌30分鐘，慢慢恢復至室溫，攪拌15小 時。將100ml 6N鹽酸溶解於1L水中予以調節為pH3之水溶液，於冰冷下攪拌，在其中滴下先前之含N-十六醯氧基-琥珀醯亞胺之反應溶液，濾取析出之固體。以2L水，繼而以1L己烷洗淨後，回收，得114g(67%)目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.10(1H,t,J=6Hz)，3.71(2H,d,J=6Hz)，2.10(2H,t,J=7.2Hz)，1.48(2H,m)，1.23(24H,s)，0.85(3H,t,J=6.3Hz)。
<合成N-十六醯氧基-甘胺醯氧基琥珀醯亞胺>
將114g(0.364莫爾)上述合成之N-十六醯基-Gly，44.0g(0.382莫爾)N-羥基琥珀醯亞胺懸濁於620ml DMF，冰冷下攪拌，在其中加入73.2g(0.382莫爾)WSCD之鹽酸鹽，冰冷下攪拌30分鐘，再於室溫下攪拌20小時。加入1.5L冰水，濾取不溶物，以5L水洗淨，再以1.5L乙醚洗淨後，減壓乾燥所得固體物，定量地得到198g無色固體。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.46(1H,t,J=5.7Hz)，4.22(2H,d,J=5.7Hz)，2.89(4H,s)，2.13(2H,t,J=7.2Hz)，1.49(2H,m)，1.23(24H,s)，0.85(3H,t,J=6.3Hz).
<合成N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽>
將198g上述合成之N-十六醯氧基-甘胺醯氧基琥珀醯亞胺全量懸濁於DMF，冰冷攪拌下，加入懸濁於350ml水中之113g(0.728莫爾)L-組織胺酸與55.6ml(0.400莫爾)三乙胺者。其後於冰冷下攪拌30分鐘後昇溫至室溫，再攪拌17小時。直接濾取析出之固體得到固體。將此等加入混合120ml三氟化乙酸與1.5L冰水之溶液予以攪拌後，濾取不溶物，將所得固體倒在玻璃杯中後，以2L水洗淨三次，其後減壓下乾燥。以400ml三氟化乙酸溶解所得乾燥固體，以膜濾器過濾少量之不溶物後，減壓濃縮濾液使其成為約半量後，以二乙醚洗淨，減壓下乾燥固體。以水適當次數洗淨此固體後，減壓下乾燥所得固體，得112g(54%)無色固體。
[實施例4：合成N-十六醯基-Gly-His．游離體]
在2.0g(4.86毫莫爾)實施例3之合成中間體的N-十六醯氧基-甘胺醯氧基琥珀醯亞胺中加入175ml DMF，冰浴中進行冷卻。其後加入45ml水，0.74ml(5.46毫莫爾；1.1eq)，1.50g H-L-His-OH(9.72毫莫爾，2.0eq)，反應30分鐘。其後自然昇溫至室溫為止後，於室溫反應23.5小時。
反應完後，離心分離(4℃，10,000rpm，15分鐘)反應溶液(膠狀)，進行凍結乾燥(7小時×2)。將去除上澄液後之膠體狀生成物溶解於350ml甲醇，過濾不溶物，減壓濃縮濾液，做為(A)液。
另一方面，於冰箱冷卻離心分離後之上澄液(DMF/水層)經15小時，離心分離(4℃，10,000rpm，25分鐘)後，除去上澄液進行凍結乾燥(7小時×3)。然後溶解於250ml甲醇，過濾不溶物，做為(B)液。
(A)液中加入(B)液，減壓濃縮，以150ml氯仿，150ml水洗淨，得698.3mg(32%)白色固體。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.12(1H,d,J=7.8Hz)，8.06(1H,t,J=5.7Hz)，7.56(1H,s)，6.81(1H,s)，4.38(1H,q,J=7.8Hz)，3.69(2H,dd,J=5.7Hz)及J=10.2Hz)，2.89(2H,m)，2.20(2H,t,J=6.9Hz)，1.48(2H,m)，1.23(24H,s)，0.85(3H,t,J=7.2Hz)。
．MS(EI)m/z：451.43(M++1，bp)
[實施例5：N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽中和法]
秤取500mg N-十六醯基-Gly-His之三氟化乙酸鹽於樣品瓶中，放入10ml milli-Q水後，放入17.7ml 0.05M的氫氧化鈉水溶液，予以混合。將其放入90℃熱浴，稍予振盪，使其完全溶解，放冷後，經凍結乾燥所得固體以水適當地洗淨數次後減壓下乾燥，定量地得399g中和體。
[實施例6：合成N-十二醯基-Gly-His．TFA鹽]
依實施例1一樣之程序，即將H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂裝好，依Fmoc法縮合Fmoc-Gly-OH，最後使月桂酸(Aldrich公司)反應，藉由TFA-TIS-水處理，得82%收率 之目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.59(1H,s)，8.19(1H,d,J=7.4Hz)，8.05(1H,t,J=5.7Hz)，7.22(1H,s)，4.50(1H,m)，3.65(2H,d,J=5.7Hz)，3.02(2H,m)，2.11(2H,t,J=8.1Hz)，1.47(2H,m)，1.23(16H,brs)，0.85(3H,t,J=6.9Hz)。
．MS(EI)m/z：395.4(M++1，bp)，214.9
[實施例7：N-廿二醯基-Gly-His．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，即裝配H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂，依Fmoc法縮合Fmoc-Gly-OH，最後使廿二烷酸(Aldrich公司)反應，經由TFA-TIS-水處理，得收率82%之目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.45(1H,s)，8.18(1H,d,J=8.4Hz)，8.05(1H,t,J=5.7Hz)，7.16(1H,s)，4.48(1H,m)，3.65(2H,d,J=5.7Hz)，3.00(2H,m)，2.10(2H,t,J=7.5Hz)，1.47(2H,m)，1.23(36H,brs)，0.85(3H,t,J=7.2Hz)。
．MS(EI)m/z：535.6(M++1，bp)，363.3，270.1。
[實施例8：N-十四醯基-Gly-His．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，即，裝配H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂，依Fmoc法縮合Fmoc-Gly-OH，最後使十四烷酸(Aldrich公司)反應，經由TFA-TIS-水處理，得收率89% 之目的物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.93(1H,s)，8.22(1H,d,J=8.4Hz)，8.05(1H,t,J=5.7Hz)，7.35(1H,s)，4.50(1H,m)，3.65(2H,d,J=5.7Hz)，3.06(2H,m)，2.10(2H,t,J=7.5Hz)，1.46(2H,m)，1.23(20H,brs)，0.85(3H,t,J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：423.4(M++1，bp)
[實施例9：N-十六醯基-Gly-Lys．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，惟裝配H-Lys(Boc)Resin，依Fmoc法縮合Fmoc-Gly-OH，最後使十六烷酸(Aldrich公司)反應，經由TFA-TIS-水處理，得目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.05-7.98(2H,m)，7.66(2H,brs)，4.18(1H,m)，3.70(2H,m)，2.76(2H,m)，2.10(2H,t,J=7.2Hz)，1.73-1.47=(6H,m)，1.37-1.23(26H,brs)，0.85(3H,t,J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：423.4(M++1，bp)
[實施例10：N-十六醯基-Ala-His．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，即裝配H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂，依Fmoc法縮合Fmoc-Ala-OH，最後使十六烷酸(Aldrich公司)反應，經由TFA-TIS-水處理，得目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.49(1H,s)，8.20(1H,d,J=8.1Hz)，7.97(1H,d,J=7.2Hz)，7.20(1H,s)，4.47(1H,m)，4.23(1H,m)，3.07(2H,m)，2.07(2H,t,J=6.9Hz)，1.45(2H,m)，1.23(24H,brs)，1.16(3H,d,J=6.9Hz)，0.85(3H,t,J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：442.4(M++1，bp)，297.2
[實施例11：N-十六醯基-Val-His．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，即，裝配H-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂，以Fmoc法縮合Fmoc-Val-OH，最後使十六烷酸(Aldrich公司)反應，經由TFA-TIS-水處理，得目的化合物。
．1H-NMR(300MH,DMSO-d6，δ ppm)：8.53(1H,s)，8.31(1H,d,J=7.5Hz)，7.82(1H,d,J=8.7Hz)，7.20(1H,s)，4.49(1H,m)，4.09(1H,t,J=7.5Hz)，3.00(2H,m)，2.22-1.89(3H,m)，1.47(2H,m)，1.23(24H,brs)，0.83(9H,m)。
．MS(EI)m/z：493.4(M++1，bp)
[實施例12：N-十六醯基-Gly-Trp．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，惟裝配Trp(Boc)Alko樹脂(渡邊化學工業公司)；依Fmoc法縮合Fmoc-Gly-OH，最後使十六烷酸(Aldrich公司)反應，藉由TFA-TIS-水處理，得目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：10.83(1H,s)，7.99-7.91(2H,m)，7.50(1H,d,J=7.8Hz)，7.31(1H,d,J=8.4Hz)，7.21-6.94(3H,m)，4.47(1H,m)，3.67(2H,m)，3.17(1H,m)，3.02(1H,m)，2.07(2H,t,J=7.2Hz)，1.45(23H,m)，1.23(24H,brs)，0.85(3H,t,J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：500.4(M++1，bp)，205.1
[實施例13：N-十六醯基-Gly-Gln．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，惟裝配Gln(Trt)-Alko(渡邊化學工業公司)，依Fmoc法縮合Fmoc-Gly-OH，最後使十六烷酸(Aldrich公司)反應，經TFA-TIS-水處理，得目的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.07(1H,d,J=7.5Hz)，7.95(1H,m)，4.16(1H,m)，3.70(2H,m)，2.10-2.08(4H,m)，1.92(1H,m)，1.75(1H,m)，1.47(2H,m)，1.23(24H,brs)，0.85(3H,t,J=6.6Hz)。
．MS(EI)m/z：442.3(M++1，bp)，130.1
[實施例14：N-十六醯基-His-Gly．TFA鹽之合成]
與實施例1一樣之手法，惟裝配甘胺酸Alko Resin，依Fmoc法縮合Fmoc-His-OH，最後使十六烷酸(Aldrich公司)反應，經由TFA-TIS-水處理，得自的化合物。
．1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，δ ppm)：8.70(1H,s,C-2 His)，8.22(1H,t,J=6Hz,NH Gly)，8.07(1H,d,J=8.7Hz,NH His)，7.22(1H,s,C-5 His)，4.62(1H,m,α-CH His)，3.84-3.67(2H,m,α-CH2 Gly)，3.07(1H,m,β-CH2a,His)，2.84(1H,m,β-CH2b,His)，2.07(2H,t,J=7.8Hz,CH2 Pal)，1.40(2H,m,CH2 Pal)，1.23(24H,brs,CH2 Pal)，0.85(3H,t,J=6.9Hz,CH3 Pal)
．MS(EI)m/z：451.4(M++1，bp)
[實施例15：評估藉由純水之脂質肽的膠化]
將上述實施例1，6，7，8及10所合成之脂質肽放入樣品管中，加入純水(不含金屬、離子)，使其成為0.25或0.5%(w/v)(w係指質量(g)，v係指體積(ml))之脂質肽濃度的溶液，加熱至90℃以上使脂質肽溶解，然後放冷。
放冷後，以失去溶液之流動性，倒置樣品管時亦不會流下溶液之狀態判定為已「膠化(○)」。結果示於表1。
[實施例16：評估藉由緩衝液時之脂質肽的膠化]
將實施例3至10及實施例14合成之脂質肽放入試樣管，分別加入三種磷酸緩衝液(PBS)(pH=2.6，7.4或10)後，(條件A至F)，加熱為90℃以上使脂質肽溶解，然後放冷，使其可成為0.25或0.5%(w/v)之脂質肽濃度之溶液。
放冷後，溶液失去流動性，倒置試樣管亦不會流下溶液之狀態判定為「膠化」。結果示於表2。又，表中以經膠化者以「○」表示，未膠化者以「×」表示，未予評估者以「-」表示。
如表2所示，在酸性領域(pH=2.6)，濃度0.5%時，N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽、N-十二醯基-Gly-His．TFA鹽、N-廿二醯基-Gly-His．TFA鹽、N-十四醯基-Gly-His．TFA鹽及N-十六醯基-Ala-His．TFA鹽均可膠化。又，濃度0.25%時，N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽、N-十二醯基-Gly-His．TFA鹽、N-十四醯基-Gly-His．TFA鹽及N-十六醯基-Ala-His．TFA鹽可以膠化。
在中性領域(pH=7.4)時，實施例16中使用之全部脂質肽，在濃度0.25或0.5%時均可以膠化。
另一方面，鹼性領域(pH=10)時，在濃度0.5%時，實施例16中使用之全部膠質肽雖全部可膠化，但在濃度0.25%時，則只有N-十二醯基-Gly-His．TFA鹽予以膠化。
[實施例17：評估在N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之各種溶液中的膠化]
將上述實施例1至3所合成之N-十六醯基-Gly-His的三氟化乙酸鹽分別放入螺旋管(Maruemu No.1、Maruemu公司)加入以下表3所示各種溶液，使此等N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽(亦稱為Pal-GH(TFA))之濃度可成為0.5或1%(w/v)，以微量恆溫儀高溫槽(日本Genetics製)加熱至100℃，然後放置在室溫下。
以溶液失去其流動性，倒置螺旋管亦不會有溶液流下來之狀態判定為已「膠化」，觀察其膠體狀態。所得結果示於表3。
至於實施例1至3所合成之N-十六醯基-Gly-His之三氟化乙酸鹽係皆能顯示膠化，所以在表3中不予區別加以表示。
[實施例18：評估使用N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽與N- 十六醯基-Gly-Gly-Gly-His．TFA鹽之磷酸緩衝液的膠化]
實施例18及後述實施例19使用之N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His．TFA鹽係依如下予以合成。
將約390mg組織胺酸Barlos Resin(渡邊化學工業公司)添加予PD-10管柱，以5ml二氯甲烷(DCM)洗淨3次，再以5ml二甲基甲醯胺(DMF)洗淨3次。其次再添加約270mg Fmoc-Gly-OH(渡邊化學工業公司)，及2.1ml縮合劑溶液1(將HBTU3.05g，HOBt1.25g溶解於16ml DMF者)，再添加2.1ml縮合劑溶液2(將2.75ml DIPEA溶解於14.25ml DMF者)。
以振動器攪拌30分鐘後，分別以5ml DMF洗5次，繼而以5ml DCM洗3次，再以5ml DMF洗3次。
其次加入5ml 20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，除去該溶液後，再加入5ml 20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5ml DMF洗淨5次。
再加入270mg Fmoc-Gly(渡邊化學工業公司)，各為2.1ml之縮合劑1及縮合劑2，以振動器攪拌20分鐘後，以5ml DMF洗淨5次，以5ml DCM洗淨3次，再以5ml DMF洗淨3次。然後加入5ml 20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘後丟棄溶液，再加入5ml 20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5ml DMF洗淨5次。
將約230mg十六烷酸(東京化成工業公司)添加入管柱中，分別各加入2.1ml的縮合劑1及縮合劑2，以振動器攪拌90分鐘。反應後分別以5ml DMF洗淨5次，繼而以 5ml DCM洗淨5次，再以5ml甲醇洗淨5次，然後真空乾燥樹脂一晚。
乾燥後，添加3.8ml三氟化乙酸及0.1ml三異丙基矽烷予管柱，攪拌1小時。
添加水予回收之混合溶液中，經析出後進行吸引過濾後，回收生成物。經凍結乾燥後，以4ml乙腈洗淨3次，得目的化合物。
．FT-MS+m/z calc.for C26H46N5O5[M+H]+ 507.34207，found 507.92
將10.4mg以5質量%之含率含有N-十六醯基-Gly-Gly-His．TFA鹽的N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽放入螺旋管(Maruemu公司，No.3)中，添加磷酸緩衝液(和光純藥工業公司製Phosphate buffer powder、1/15莫爾/L，pH=7.4，組成：Na2HPO4 7.6g，KH2PO4 1.8g/L)使其成為0.5%(w/v)濃度，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)加熱105℃ 10分鐘，放冷後，失去溶液之流動性，倒置試樣管確認溶液不會流下，判定其已膠體化。
含有5%N-十六醯基-Gly-Gly-His．TFA鹽之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽係在0.5%(w/v)濃度下，以磷酸緩衝液做為媒體予以加熱時確認已膠化。
[實施例19：有關使用N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽與N-十六醯基-Gly-Gly-Gly-His．TFA鹽之超純水的膠化評估]
將10.4mg含有5%N-十六醯基-Gly-Gly-His．TFA鹽之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽放入螺旋管(Maruemu公司製No.3)中添加超純水(栗田工業公司製)使其成1%(w/v)濃度，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)加熱至105℃，經10分鐘，放冷後，溶液失去流動性，確認倒置試樣管亦不會有溶液流下，判斷其已膠化。
含有5%N-十六醯基-Gly-Gly-His．TFA鹽之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽係在1%(w/v)濃度下，藉由以超純水做為媒體予以加熱時確其已膠化。
[實施例20：作成使用N-十六醯基-Gly-His之三氟化乙酸鹽，以水做為媒體之膠體以及膠體薄片]
將3mg實施例1調製之N-十六醯基-Gly-His(TFA)放入螺旋管(Maruemu No.3,Maruemu公司製)，加入0.6ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)使其成為0.5%(w/v)濃度，於105℃加熱5分鐘後，靜置於室溫作成0.5% N-十六醯基-Gly-His(TFA)之膠體。
在此膠體中再加入2ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)經72小時觀察有無薄片化。以水做為媒體所作成之N-十六醯基-Gly-His(TFA)膠體係在水浸漬液中亦不會溶解，確認已形成為薄片狀之膠體。
[實施例21：作成使用N-十六醯基-Gly-His之三氟化乙酸鹽，以甘油溶液做為媒體之膠體與膠體薄片]
將9.1mg實施例1調製之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽放入螺旋管(Maruemu No.3,Maruemu公司製)中，其中分別加入各為0.91ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)及甘油(純正化學公司)使其成0.5%(w/v)濃度，於105℃加熱5分鐘後，於室溫靜置，作成0.5% N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之甘油溶液的膠體。
在此膠體中加入2ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)，經72小時，觀察其有無成薄片化。確認以甘油溶液做為媒體作成之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之膠體係在水浸漬液中亦不會溶解，確認已形成薄片中之膠體。
[實施例22：作成使用N-十六醯基-Gly-His之三氟化乙酸鹽，以甘油做為媒體之膠體及膠體薄片]
將4.6mg實施例1調製之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽放入螺旋管(Maruemu No.3 Maruemu公司製)中，加入0.46ml甘油使其成為1%(w/v)濃度，於105℃加熱5分鐘後，於室溫靜置，作成1%N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之甘油膠體。
在此膠體中加入2ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)，經72小時觀察有無薄片化。在此確認以甘油為媒體作成之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之膠體係在水浸漬液中亦不會溶解，確認形成了薄片狀膠體。
[實施例23：評估N-十六醯基-Gly-His．游離體之水及各 種pH時之膠化情形]
將實施例4調製之N-十六醯基-Gly-His．游離體放入螺旋管(Muruemu No.1,Muruemu公司製)中，在其中加入以下表4所示各種溶液使N-十六醯基-Gly-His．游離體(亦可稱為Pal-GH(游離體))之濃度可成為0.1%，0.2%，0.5%，1%或2%(w/v)，以微量恆溫儀高溫槽(日本Genetics公司製)加熱為100℃，其後放置於室溫。
放冷後，以溶液已失去流動性，倒置螺旋管亦不會使溶液流出之狀態判定為「膠化」。結果示如表4。又，表中以已膠化者用「○」、溶膠化者以「×」、未予評估者示以「-」。
[實施例24：評估在N-十六醯基-Gly-His-游離體之甘油溶液中的膠化]
將實施例4所調製之N-十六醯基-Gly-His．游離體放入螺旋管(Muruemu No.1,Muruemu公司製)，分別將以下表5中所示各濃度之甘油溶液加入使在N-十六醯基-Gly- His．游離體中之濃度可成為0.2%，0.25%，0.5%或1%(w/v)，以微量恆溫儀高溫槽(日本Genetics公司製)加熱為100℃，然後放置於室溫。
溶液失去流動性，倒置於螺旋管中亦不會有溶液流下之狀態判定為「膠化」。所得結果示於表5。又，在表中已膠化者以「○」表示，部份膠化者以「△」表示，未予以評估者以「-」表示
[實施例25：評估在N-十六醯基-Gly-His．游離體之丙二醇(PG)溶液中的膠化]
將實施例4所調製之N-十六醯基-Gly-His．游離體放入螺旋管(Muruemu No.1,Muruemu公司製)，分別將以下表6中所示各濃度之丙烯溶液加入使在N-十六醯基-Gly-His．游離體中之濃度可成為0.25%，0.5%或1%(w/v)，以微量恆溫儀高溫槽(日本Genetics公司製)加熱為100℃，然後放置於室溫。
溶液失去流動性，倒置於螺旋管中亦不會有溶液流下之狀態判定為「膠化」。所得結果示於表6。又，在表中 已膠化者以「○」表示，部份膠化者以「△」表示，未予以評估者以「-」表示。
[實施例26：評估在N-十六醯基-Gly-His．游離體之無機鹽，在胺基酸或有機物添加溶液中之膠化]
將實施例4所調製之N-十六醯基-Gly-His．游離體放入螺旋管(Muruemu No.1,Muruemu公司製)，在此加入以下表7中所記載之溶解各添加物之水溶液，使在N-十六醯基-Gly-His．游離體中之濃度可成為0.5%或1%(w/v)，以微量恆溫儀高溫槽(日本Genetics公司製)加熱為100℃，然後放置於室溫。
溶液失去流動性，倒置於螺旋管中亦不會有溶液流下之狀態判定為「膠化」。所得結果示於表7。又，在表中已膠化者以「○」表示，部份膠化者以「△」表示，未予以評估者以「-」表示。
[實施例27：評估N-十六醯基-Gly-His．游離體之0.25%(w/v)丙二醇水溶液(65%(w/w))(添加乳酸．乳酸鉀)中之膠化]
將上述實施例4所得25mg N-十六醯基-Gly-His．游離體放入螺旋管(Muruemu,No.7)為使其成為0.25%(w/v)濃度加入65%(w/w)丙二醇溶液，再添加乳酸鉀：乳酸(95：5)使其對溶解液全體而言成為5%(w/w)濃度，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)於75℃，加熱10分鐘，所得溶解液移至噴霧管(Muruemu No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液即失去流動性，確認倒置試樣管亦不會有溶液流下來之狀態，依此判定其已膠化。
[實施例28：評估在N-十六醯基-Gly-His．游離體之0.2%(w/v)丙二醇水溶液(65%(w/w)(添加乳酸．乳酸鉀)時之膠化]
將上述實施例4所得80mg N-十六醯基-Gly-His．游離體放入螺旋管(Muruemu,No.7)為使其成為0.2%(w/v)濃度加入65%(w/w)丙二醇溶液，再添加乳酸鉀：乳酸(95：5)使其對溶解液全體而言成為5%(w/w)濃度，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)於93℃，加熱5分鐘，所得溶解液移至噴霧管(Muruemu No.3L)，放冷至室溫。
放冷後，溶液即失去流動性，確認倒置試樣管亦不會有溶液流下來之狀態，依此判定其已膠化。
[實施例29：使用N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽，以甘油及聚乙二醇400為媒體作成膠體及膠體薄片(1)]
將實施例1至3調製之50.4mg N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽分別放入螺旋管(Muruemu No.7,Muruemu公司製)，在此為使N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之濃度成為0.5%(w/v)，添加1ml聚乙二醇400(和光純藥工業公司)，1.5ml乙醇，8ml 70%甘油(純正化學公司)水，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)加熱(105℃，8分鐘)後，靜置於室溫以形成膠體。
在此膠體中加入20ml日本藥局方精製水(共榮製藥)，觀察72小時有無薄片化。以甘油及聚乙二醇400為媒體作成之N-十六醯基-Gly-His．TFA之膠體係在水浸漬液中亦不會溶解，形成為薄片狀之膠體。
[實施例30：使用N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽以甘油及 聚乙二醇400為媒體作成膠體及膠體薄片]
將實施例1至3調製之52.5mg N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽分別放入螺旋管(Muruemu No.7,Muruemu公司製)，在此為使N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之濃度成為0.5%(w/v)，添加0.5ml聚乙二醇400(和光純藥工業公司)，1ml乙醇，8ml 70%甘油(純正化學公司)水，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)加熱(105℃，8分鐘)後，靜置於室溫以形成膠體。
在此膠體中加入20ml日本藥局方精製水(共榮製藥)，觀察72小時有無薄片化。以甘油及聚乙二醇400為媒體作成之N-十六醯基-Gly-His．TFA之膠體係在水浸漬液中亦不會溶解，形成為薄片狀之膠體。
[實施例31：包合吲哚美辛，1-薄荷醇之N-十六醯基-Gly-His(TFA)膠體薄片]
將50.2mg實施例1至3所調製之十六醯基-Gly-His．TFA鹽與104.7mg吲哚美辛及220mg 1-薄荷醇一起放入螺旋管(Muruemu No.7,Muruemu公司製)，在其中添加0.5ml聚乙二醇400(和光純藥工業公司)，1.5ml乙醇，8ml 70%甘油(純正化學工業公司)水使N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之濃度可成為0.5%(w/v)，以乾浴恆溫槽(First Gene公司製)加熱(105℃，8分鐘)後，靜置於室溫，結果形成為淺黃色膠體。此膠體以手觸時具有可拉伸之感覺，有一種極佳之觸感。
確認形成為膠體後，靜置於室溫下45天，其後加入20ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)經72小時，觀察有無明顯之薄片化。此膠體係浸漬於水中亦不會溶解，確認可以形成為薄片狀膠體。
[實施例32：測試確認對於經由N-十六醯基-Gly-His三氟化乙酸鹽之自行組織化所形成纖維包容入δ-苯胺基-1-萘磺酸(ANS)的情況]
在pH7.5之磷酸緩衝液中溶解疏水性環境應答性探針之8-苯胺基-1-萘磺酸(ANS)使其最後濃度可成5μm，在其中加入實施例1所調製之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽使其濃度可成為0.5wt%，以調製膠體。
做為對照，在pH7.5磷酸緩衝液中只添加0.5wt%濃度之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽調製為膠體，以及調製5μm ANS之pH7.5磷酸水溶液(不添加N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽)。
針對此等各膠體及溶液分別測定螢光強度(激發波長(ex)350nm，螢光波長(em)480nm)，所得結果示於圖2。
如圖2所示，5μm ANS pH7.5磷酸水溶液，及0.5wt%N-十六醯基-Gly-His(TFA)之pH7.5磷酸水溶液膠體係在螢光強度下幾乎不被觀察到，與之相比，在0.5wt%N-十六醯基-Gly-His(TFA)之pH7.5磷酸水溶液膠體中具有ANS之膠體則在460nm附近觀察到強烈之螢光強度。此結果係表示ANS係被包入由N-十六醯基-Gly- His(TFA)之自行組織化所形成纖維中。
又，與上述一樣使用將ANS溶解於pH7.5之磷酸緩衝液使其最後濃度可成為5μm，分別作成0.5wt%瓊脂膠，3wt%精胺酸鈉膠，5wt%聚丙烯醯胺膠，結果此等膠體中之ANS均與磷酸水溶液中之ANS一樣，幾乎都未被測出螢光強度。
[實施例33：N-十六醯基-Gly-His三氟化乙酸鹽對疏水性物質之可溶化試驗]
做為疏水性物質，溶解DL-α-生育酚(維生素E)於乙醇中，調製存料溶液。以磷酸緩衝液(pH7.5)稀釋此存料溶液，調製成維生素E之最後濃度為100μm~500μm之樣品溶液(含5%乙醇)。
各樣品溶液中添加最後濃度為0.2wt%之實施例1調製的N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽，加熱溶解後放冷，使其膠化。
藉由添加N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽，加熱後很快即變透明，放冷後亦不會析出，即，得到可在膠體中溶化之結果。另一方面，不添加N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽時無法使維生素E成為可溶化，觀察到其析出。
由以上可知，可使用N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽，可以作成包容維生素E之膠體。
[實施例34：藉由N-十六醯基-Gly-His．游離體進行同時 可溶化維生素C衍生物與維生素E之試驗]
調製DL-α-生育酚(維生素E)之1wt%乙醇溶液。另外將L(+)-抗壞血酸二磷酸酯三鈉(維生素C衍生物)溶解於磷酸緩衝液(pH7.4)使其成為0.1wt%，調製為存料溶液。以1：99混合維生素E之乙醇溶液與維生素C衍生物之存料溶液時產生白色混濁(圖3(a))。
其次，對白色混濁溶液加入實施例4調製之N-十六醯基-Gly-His．游離體使其最後濃度成為1wt%，以乾浴恆溫槽於80℃，加熱10分鐘。未添加N-十六醯基-Gly-His．游離體者係仍維持白濁狀態(圖3(c))，與之相比，添加者則變無色透明(圖3(c))，得到可以使維生素E及維生素C衍生物完全且同時地可溶化於膠體中的結果。此膠體係放置於室溫為止之溫度亦不會有維生素E及維生素C衍生物析出之情形。
由以上可知，只要使用N-十六醯基-Gly-His．游離體即可以作成同時包容有溶解性不同之維生素E與維生素C衍生物的膠體。
[實施例35：在N-十六醯基-Gly-His．游離體添加對羥基苯甲酸甲酯時之膠化試驗]
調製0.2wt%之對羥基苯甲酸甲酯水溶液，在其中添加實施例4調製之N-十六醯基-Gly-His．游離體0.25，0.5，1.0wt%，作成懸濁混合溶液。加熱為95~99℃、6~25分鐘直至各溶液溶解為止，其後放冷至室溫。結果， 在0.5wt%以上之濃度即成為透明之膠體。
與實施例23所示之僅用水的條件相比，藉由添加對羥基苯甲酸甲酯，N-十六醯基-Gly-His．游離體可以促進難溶性之對羥基苯甲酸甲酯溶解，同時得到可以提高其本身所具有之膠化功能的結果。
在此添加對羥基苯甲酸甲酯可以提高膠化能力之詳細機作雖不明，但其理由之一據猜測應該是在N-十六醯基-Gly-His中之肽結合部之醯胺基與末端羧基間的距離，與對羥基苯甲酸甲酯之羥基與羧基間之距離可以協調，而可以藉由氫結合而使對羥基苯甲酸甲酯介入N-十六醯基-Gly-His分子間的形態締合所致者。
又，亦可據測N-十六醯基-Gly-His中之組織胺酸的咪唑環，與對羥基苯甲酸甲酯之芳香環會π堆集，對羥基苯甲酸甲酯之羧基與組織胺酸之羧基之間生成氫結合，以對羥基苯甲酸甲酯進入N-十六醯基-Gly-His分子間之狀態下締合所致者。
[實施例36：使用N-十六醯基-Gly-His三氟化乙酸鹽作成薄膜]
將3mg實施例1調製之N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽放入螺旋管(Muruemu 0.3 Muruemu公司製)，加入0.6ml日本藥局精製水(共榮製藥公司)於其中使其成0.5%(w/v)之濃度，於105℃加熱5分鐘後，靜置於室溫，作成0.5%N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽之膠體。
在此膠體中再加入2ml日本藥局方精製水(共榮製藥公司)，觀察72小時有無薄片化。以水為媒體作成之N-十六醯基-Gly-His(TFA)膠體係在水浸漬液中亦不會溶解，確認其已形成為薄片狀之膠體。
又，將所得膠體薄片移至玻璃基板上，靜置於乾燥箱中10幾天，做為媒體之水會蒸發，作成由N-十六醯基-Gly-His．TFA鹽所成之薄膜。
[實施例37：藉由N-十六醯基-Gly-His．游離體作成甘油薄膜]
使用10mg N-十六醯基-Gly-His．游離體，分別加入30%，20%或10%甘油水溶液各為2.0ml，於80℃加熱使之溶解，使其成為0.5%(w/v)之溶液。將此溶液放入內徑2.2cm之玻璃平皿，於室溫中放冷。放冷後溶液失去流動性，倒置玻璃平皿亦不會有溶液流下之狀態判定為已膠化。然後將所得膠體移至玻璃基板上。
既使使用各種濃度之甘油水溶液亦可見到膠化。另外，將所得薄片狀之膠體靜置於乾燥器中10天，全部之膠體均可作成含有甘油之N-十六醯基-Gly-His．游離體所成之薄膜。
產業上之可利用性
根據本發明之脂質肽所成膠化劑及由其所得膠體係在酸性領域至鹼性領域間的廣大液性中，尤其在中性條件下 亦可以安定地保有其膠體構造，不僅對於水，更可以使醇類溶液、親水性有機溶液、疏水性有機溶液、高級醇類等或此等溶劑與水之混合溶液，亦可使其膠化，對活體適合性極高，所以不但極適於做為化粧品用基材，醫藥部外品用基材，醫藥外用劑，還可做為油墨、塗料等為主之各種功能性材料之用途。
例如因其可適於上述廣泛之液性觀點，還極適於做為洗淨劑(醫療用、生活用、工業用等)、溶膠、凝膠化劑(化粧品、其他日用品用途)、色素安定用途之膠化劑、食品用添加劑(酸性食品、鹼性食品、中性食品等)等之用途。
又，中性領域中係可做為細胞培養基材或皮膚基材等，生物．生化學方面材料，在酸性領域中可做為胃酸調製劑、膠溶性製劑，藉其飽滿感等做為生物分解性抗代謝劑等醫藥品製劑之基材，製造含有果膠等之酸性乳飲料時之安定劑或添加劑，或鹼性土壤之改良用途等，予以使用。
另外，鹼性領域中則可做為在製造鹼性飲料，乳飲料時之安定劑或添加劑，做為使用各種鹼性酵素(鹼性蛋白酶、鹼性臘酶、鹼性醯胺酶、鹼性木聚糖酶、鹼性果膠酸裂解酶等)之觸媒反應方面用途，在嗜鹼性菌之產業利用中，做為使用於鹼性電池等之膠化劑，做為酸性土壤之改良劑用途，其他生物反應器、洗劑．肥皂、化粧品、敷藥、分析檢查等，可利用於各種產業之基材，反應添加劑、促進劑使用。

Claims (21)

  1. 一種脂質肽或其藥學上可使用之鹽，其特徵為以式(3) (式中，R8示碳數9至23之脂肪族基，R9示3-吲哚甲基或咪唑甲基，R10示氫原子、或具有碳數1或2之支鏈的碳數1至4的烷基，n示1至4之數)。
  2. 一種纖維，其特徵為由如申請專利範圍第1項之脂質肽或其藥學上可使用之鹽之自行集合化所形成者。
  3. 一種纖維，其特徵為由如申請專利範圍第1項之脂質肽或其藥學上可使用之鹽，與式(2) (式中，R4示碳數9至23之脂肪族基，R5、R6、R7示氫、可具有碳數1~2的支鏈之碳數1~4之烷基鏈，或-(CH2)n-X，且R5、R6、R7中至少一個以上示-(CH2)n-X，n示1至4之數，X示胺基、胍基、-CONH2基，或可具有1至3個氮的5節環或6節環，或5節環與6節環所構成之縮合雜環，m係1至 4之數)所示脂質肽或其藥學上可使用之鹽之混合物自行集合化所形成者。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項之纖維，其中經由添加界面活性劑以促進自行集合化所形成者。
  5. 如申請專利範圍第4項之纖維，其中該界面活性劑為陰離子界面活性劑，非離子界面活性劑或陽離子界面活性劑。
  6. 一種膠體，其特徵為由如申請專利範圍第1項之脂質肽或其藥學上可使用之鹽與溶劑所成之膠體。
  7. 一種膠體，其特徵為由如申請專利範圍第2項至第5項中任一項之纖維與溶劑所成者。
  8. 如申請專利範圍第7項之膠體，其為將低分子化合物附著或包接於纖維者。
  9. 如申請專利範圍第6項或第7項之膠體，其中該溶劑為水、醇類、水溶液、醇類溶液、親水性有機溶液、高級醇類、脂肪酸、高級脂肪酸酯類、甘油脂或疏水性有機溶液、或混溶此等所得混合溶劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之膠體，其中該溶劑為水、醇類、水溶液、醇類溶液、親水性有機溶液、高級醇類、疏水性有機溶液、或混溶此等所得之混合溶劑。
  11. 如申請專利範圍第9之膠體，其中該醇類溶液為至少一種選自甲醇、乙醇、2-丙醇及異丁醇所成 群之醇類與水之混合溶液。
  12. 如申請專利範圍第9項之膠體，其中該親水性有機溶液為至少一種選自丙酮、二噁烷、甘油、丙二醇及聚乙二醇所成群之親水性有機溶劑與水之混合溶液。
  13. 如申請專利範圍第9項之膠體，其中該疏水性有機溶液為至少一種選自流動石蠟、礦物油、氫化聚異丁烯及橄欖油所成群之疏水性有機溶劑的溶液。
  14. 如申請專利範圍第9項之膠體，其中該水溶液為溶解至少一種選自無機碳酸鹽、無機硫酸鹽、無機磷酸鹽及無機磷酸氫鹽所成群之無機鹽，或至少一種選自有機胺鹽酸鹽及有機胺乙酸鹽所成群之有機鹽之水溶液。
  15. 如申請專利範圍第14項之膠體，其中該無機鹽為至少一種選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉所成群之無機鹽，該有機鹽為至少一種選自伸乙基二胺鹽酸鹽、伸乙基二胺四乙酸鹽及三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽所成群之有機鹽者。
  16. 如申請專利範圍第6項至第15項中任一項之膠體，其中再含有防腐劑者。
  17. 如申請專利範圍第6項至第16項中任一項之膠體，其中其為薄片形態者。
  18. 一種薄膜，其特徵為自如申請專利範圍第17 項之薄片形態之膠體，使其蒸發溶劑所得者。
  19. 一種膠體調製方法，其特徵係包含於如申請專利範圍第1項之脂質肽或其藥學上可使用之鹽中加入溶劑，並於75℃以上加熱，將前述脂質肽或其藥學上可使用之鹽溶解之步驟，以及將得到的溶液放冷使膠體化的步驟。
  20. 一種將溶劑膠體化的方法，其特徵係使用以式(3) (式中，R8示碳數9至23之脂肪族基，R9示3-吲哚甲基或咪唑甲基，R10示氫原子、或具有碳數1或2之支鏈的碳數1至4的烷基，n示1至4之數)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽作為膠體化劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之將溶劑膠體化的方法，其係包含於以式(3)所示之脂質肽或其藥學上可使用之鹽中加入溶劑，並於75℃以上加熱，將前述脂質肽或其藥學上可使用之鹽溶解之步驟，以及將得到的溶液放冷使膠體化的步驟。
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