TWI491617B - 新穎之脂質肽及水凝膠 - Google Patents

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Description

新穎之脂質肽及水凝膠
本發明關於新穎的脂質肽，藉由該脂質肽之自聚集化所形成的纖維，以及由該脂質肽或纖維與水溶液或醇水溶液所構成的水凝膠。
本發明的脂質肽係可特別適合利用作為以化妝品、瓊脂等的凝膠狀食料品或醫藥品製劑等為首的各種凝膠狀基材之製造中的水凝膠化劑。又，由該脂質肽所得之水凝膠係適合作為化妝品、(軟性)隱形眼鏡、紙尿布、芳香劑等的日用品用途、或乾燥地農業用途、層析術等的分析化學用途、醫療．藥學用途、蛋白質的擔持體或細胞培養關聯基材、生物反應器等的生化學領域用途等的各種機能性材料。
水凝膠由於以水當作介質，故適用作為生物體適合性高的凝膠，使用於以紙尿布或化妝品、芳香劑等的日用品之用途為首的廣泛領域。
作為習知型水凝膠，可舉出在瓊脂糖等的天然高分子凝膠或在丙烯醯胺凝膠等的高分子鏈間以化學共價鍵交聯的合成高分子凝膠。
近年來，對水凝膠賦有物質保持性能或外部刺激反應性能、及關懷環境的生物分解性能等各種機能的機能性凝膠係受到注目，藉由使用共聚合反應等在前述天然或合成 高分子凝膠中併入機能性分子，而進行各式各樣的機能展現之嘗試。
為了將如的此新機能賦予水凝膠，必須詳細地檢討凝膠的奈米構造或其表面構造，惟在用上述共聚合反應併入機能性分子的方法中，存在機能性基的導入率之有限度或精密分子設計困難的問題，再者有未反應的殘留物質之安全性的問題，進而凝膠調製非常繁雜的各式各樣問題。
相對於如此以往的「由上至下型(top－down)」機能性材料之開發，使物質的最少單位之原子或分子進行聚集，在該聚集體的超分子找到新機能的「由下至上(bottom－up型」之機能性材料的創製研究係受到注目。
於凝膠的領域中，由以低分子化合物的自聚集化所成的非共價鍵性凝膠纖維(所謂「超分子聚合物」)來形成新凝膠之開發亦正在進展。所謂的「自聚集化」，就是指於起初無規狀態的物質(分子)群中，分子在恰當的外部條件下藉由分子間的非共價鍵性相互作用等而自發地締合，成長為大機能性聚集體。
上述新凝膠由於理論上藉由單體的分子設計來控制分子間相互作用或分子聚集體之弱的非共價鍵，在巨觀的凝膠構造或機能控制為可能之點係受到注目。
但是，關於如何控制低分子化合物之間的分子間相互作用或非共價鍵，尚未找出明確的方法論，而且非共價鍵性凝膠的研究，因為凝膠的形成比較容易，故在有機溶劑中利用氫鍵的自聚集體之研究係領先進行，水溶液中的自 聚集化化合物(即水凝膠化劑等)係停留在偶然發現的階段。
目前已報告的形成非共價鍵性凝膠之水凝膠化劑係可大致區分舉出以下3種類。
[1.具有兩親媒性低分子當作骨架者]
可舉出以人造脂質膜當作模型，以四級銨鹽部當作親水部，以烷基長鏈當作疏水部的界面活性劑型凝膠化劑，連接有二種界面活性劑型分子的親水部之雙界面活性劑型凝膠化劑等。
作為如的凝膠化劑所成的水凝膠之一例，有提案關於藉由在疏水部具有支鏈型烷基的陽離子性兩親媒性化合物之分散水溶液中，添加分子量90以上的陰離子而形成的分子組織性之水凝膠(專利文獻1)。
[2.具有生物體內成分當作模體(motif)的骨架者]
可舉出利用肽二次構造骨架(α－螺旋構造或β－片構造等)所致的分子聚集體間之締合的凝膠化劑。
例如，有提案關於具有α－螺旋構造者(非專利文獻1)、具有β－片型構造者(非專利文獻2)。
[3.具有半人造型低分子當作骨架者]
可以說是由DNA鹼或肽鏈、糖鏈等的生物體內成分(親水部)與烷基鏈(疏水部)等之組合所成、組合有先 前舉出的2種凝膠化劑之特徴的凝膠化劑。此處，DNA鹼、肽鏈及糖鏈，係不僅提高親水性，而且擔任賦予氫鍵等的分子間相互作用之任務。
例如，有提案由具有N－乙醯化的單糖類或二糖類的苷構造之糖構造部位的苷胺基酸衍生物所成的水凝膠化劑(專利文獻2)、由通式「RCO(NHCH2 CO)mOH」所示的肽脂質與過渡金屬所成的具有自聚集性而形成的微細中空纖維(專利文獻3)等。
又，有揭示具有稱為<疏水部－半胱胺酸殘基(網絡形成時二硫絡鍵結形成)－甘油殘基(賦予柔軟性)－磷酸絲胺酸殘基－細胞接著性肽>的構造之兩親媒性肽，以疏水部當作核心，形成β－片型纖維網絡(非專利文獻3)。
而且，亦有報告使用化學書庫進行糖脂質型超分子水凝膠的製作之事例(非專利文獻4)。
專利文獻1：特開2002－085957號公報專利文獻2：特開2003－327949號公報專利文獻3：特開2004－250797號公報
非專利文獻1：派卡塔等人,科學,281、389(1998)(W.A.Pekata et al.,SCIENCE,281,389(1998))非專利文獻2：A.阿幾也里等人,應用化學2003,42,5603－5606(A.Aggeli et al.,Angew,Chem.Int.Ed.,2003,42,5603－5606)非專利文獻3：傑佛利D.哈特林客,愛利阿本里阿西,沙目也魯I.史塔卜,科學,294卷,1684－1688頁(2001) (Jeffrey D.Hartgerink,Elia Beniash,Samuel I.Stupp,SCIENCE,vol 294,1684－1688(2001))非專利文獻4：松本真治、濱地格、DOJIN NEWS No.118,1－16頁(2006)非專利文獻5：凱也魯特J.C.凡玻美樂等人,應用化學2004,43,1663－1667(Kjeld J.C.Van Bommel et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,1663－1667)
於習知型水凝膠的情況，當形成其合成高分子凝膠時，且視需要將明膠(膠原)等的天然高分子凝膠化時，必須使用具有醛基的交聯劑。
又，天然高分子凝膠自不待言，為了將機能給予(合成)高分子凝膠，必須對高分子鏈進行化學修飾，為了併入機能分子，必須進行共聚合反應。
於如此的習知型水凝膠中，亦有凝膠的調製繁雜、未反應的交聯劑或共聚合反應時的未反應物質殘留的問題。
另外，於迄今為止已提案的上述形成非共價鍵性凝膠的水凝膠化劑中，以前述兩親媒性低分子當作骨架(1.)時，有由於介質的液性而無法達成凝膠的形成。即，於鹼性範圍中形成微胞而成為乳化液，另一方面，於酸性範圍中雖然進行纖維狀自聚集而得到水凝膠，但幾乎沒有報告說在生物體安全的中性範圍中進行水凝膠化之例。又，亦 有四級銨陽離子等(例如專利文獻1)對於生物體環境的安全性留下不安的問題。
又，於以生物體內成分當作模體的骨架(2.)之情況，有不適合大量製造的生產性之問題或凝膠形成能力依賴於溫度或pH的課題。
而且，於具有半人造型低分子當作骨架者(3.)的情況，例如若參照專利文獻2記載的合成構成該水凝膠化劑的苷胺基酸衍生物之反應方案(第1圖)，載明使用毒性高的疊氮化鈉，而且於專利文獻3的記載之中空纖維之自聚集化時，過渡金屬(離子)的添加成為必須等，在生物體適合性或環境安全性方面係留下問題。
如此地，於迄今為止已報告的各種非共價鍵性的水凝膠及形成該凝膠的水凝膠化劑之情況，要求在凝膠形成能力(凝膠構造保持能力)或對生物體環境的安全性等方面進一步改善。
再者，從對生物體環境的安全性之觀點來看，對於藉由更少量的添加量可以凝膠形成的水凝膠化劑係有潛在的要求。
本發明係基於上述事情而為者，其所要解決的問題為提供新穎的脂質肽，該脂質肽適用作為：特別在從酸性至鹼性的廣液性範圍中，尤其即使在中性範圍中，以極少量也可形成水凝膠之具有高的水凝膠化能力之水凝膠化劑。
又，本發明提供使用上述脂質肽，在從酸性至鹼性的廣液性範圍，安定保持凝膠構造，而且具有高的環境生物 體適合性及生物分解性的水凝膠。
本發明者為了解決上述問題，進行專心致力的研究，結果發現及達成本發明。
即，第1觀點為一種式(1)所示之脂質肽及其藥學上可使用的鹽，式(1)： (式中，R1 表示碳原子數9至23的脂肪族基，R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1至3的支鏈之碳原子數1至7的烷基、苯基甲基、苯基乙基或－(CH2 )n－X基,且R2 、R3 、R4 或R5 中的至少一個表示－(CH2 )n－X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、－CONH2 基、或可有1至3個氮原子的5員環或6員環或由5員環與6員環所構成的縮合雜環，m表示1或2)。
第2觀點為第1觀點記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽，其中前述R1 係可有1或2個不飽和鍵的碳原子數11至23之直鏈狀脂肪族基。
第3觀點為第1觀點或第2觀點記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽，其中前述R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基、苯基甲基或－(CH2 )n－X基，且R2 、R3 、R4 或R5 中的一個或二個表示－(CH2 )n－X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、－CONH2 基、或可有1或2個氮原子的5員環或由5員環與6員環所構成的縮合雜環。
第4觀點為第3觀點記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽，其中前述R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基、苯基甲基或－(CH2 )n－X基，且R2 、R3 、R4 或R5 中的一個或二個表示－(CH2 )n－X基，n表示1至4之數，X表示胺基、胍基、－CONH2 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
第5觀點為第4觀點記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽，其中前述R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、苯基甲基、胺基甲基、2－胺基乙基、3－胺基丙基、4－胺基丁基、胺甲醯基甲基、2－胺甲醯基乙基、3－胺甲醯基丙基、2－胍基乙基、3－胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3－吲哚甲基，且R2 、R3 、R4 或R5 中的一個或二個表示胺基甲基、2－胺基乙基、3－胺基丙基、4－胺基丁基、胺甲醯基甲基、2－胺甲醯基乙基、3－胺甲醯基丙基、2－胍基乙基、3－胍基丙基、吡咯甲基、咪 唑甲基、吡唑甲基或3－吲哚甲基。
第6觀點為第5觀點記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽，其中前述R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地表示氫原子、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、苯基甲基、4－胺基丁基、胺甲醯基甲基、2－胺甲醯基乙基、3－胍基丙基、咪唑甲基或3－吲哚甲基，且R2 、R3 、R4 或R5 中的一個或二個表示4－胺基丁基、胺甲醯基甲基、2－胺甲醯基乙基、3－胍基丙基、咪唑甲基或3－吲哚甲基。
第7觀點為一種纖維，其係藉由第1觀點至第6觀點中任一項記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽之自聚集化所形成。
第8觀點為一種水凝膠，其係第1觀點至第6觀點中任一項記載的脂質肽及其藥學上可使用的鹽或第7觀點記載的纖維與水溶液或醇水溶液所構成。
本發明的脂質肽係不用習知型水凝膠形成時所必要的交聯劑等，而可使水溶液或醇水溶液進行凝膠化來形成水凝膠，沒有未反應的交聯劑之殘留。又，本發明的脂質肽因為係由低分子化合物所成，故不含有如習知的水凝膠化劑為了展現機能所併入的機能性分子之未反應物質，而可形成水凝膠。
又，本發明的脂質肽係在從酸性範圍至鹼性範圍的廣液性中可形成水凝膠。特別地，從細胞培養基材或醫用材 料等要求高安全性的觀點來看，即使在中性範圍也具有凝膠形成能力的本發明之脂質肽，係適用作為上述用途的水凝膠化劑。
另外，本發明的脂質肽係以些微0.03~1質量%的添加量可形成水凝膠，納入環境或生物體內時負荷少。
再者，本發明的脂質肽，即使在分散介質中含有乙醇等的醇性溶劑到50體積%左右為止，也可形成水凝膠，可適用作為要求滅菌性的水凝膠用途。
又，本發明的脂質肽由於不使用近年來因BSE感染等而成為問題的來自動物之材料(膠原、明膠、基質凝膠等)，而係僅由脂質與肽所構成的人造低分子化合物，故所得到的水凝膠不會發生由於感染等所致的問題。而且，不使用疊氮化鈉等之反應性雖然高但有毒性的試藥，可僅藉由脂質與肽的醯胺化反應來製造脂質肽，可適用作為安全性高的凝膠化劑。
再者，本發明的脂質肽除了上述以外，亦可使用作為細胞障礙保護、朗繆爾單分子層(Langmuir monolayer)。
又，本發明的纖維，於前述脂質肽進行自聚集化時，由於肽部(胺基酸)係變成位在其最外側(即纖維表面)，故於納入生物體內時，與生物體細胞不易發生排斥反應，細胞接著性亦優異。因此，可適用作為醫療用的徐放性載體或吸附劑、再生醫療用基礎材等。
除了上述用途，亦適合作為食品工業、農林業、化妝 品領域、纖維工業的安定劑、分散劑、濕潤劑，於摻雜有金屬或導電性物質的奈米零件之電子．資訊領域中，也可適用作為過濾器用材料或導電性材料。
而且，本發明的水凝膠，由於在從酸性範圍至鹼性範圍的廣液性中，尤其即使在中性條件下，也可安定地保持凝膠構造，故適合於細胞培養等的生化學之材料或醫用材料用途。
另外，本發明的水凝膠，如上述地與以往相比，由於係可藉由少量的脂質肽之添加而得，故在生物體方面．環境方面皆可說是安全性高的水凝膠。
再者，本發明的水凝膠，由於即使在分散介質中含有乙醇等的醇性溶劑到50體積%左右為止，也可保持安定的凝膠構造，故可適用於需要滅菌性的用途。
再者如上述地，因為由低分子化合物的脂質肽所得之水凝膠，於外部環境中，例如於土中使用時，能被土壤細菌等所容易解，而且於生物體內使用時，能被代謝酵素所容易分解，故對於環境．生物體的負荷少。
實施發明的最佳形態
[脂質肽]
本發明的脂質肽係具有下述式(1)所示的構造，由具有脂溶性高的長鏈之脂質部(烷基羰基)與肽部(四肽或五肽)所構成。
上述式(1)中，脂質部所含有的R1 表示碳原子數9至23的脂肪族基，較佳為R1 係可有1或2個不飽和鍵的碳原子數11至23的直鏈狀脂肪族基。
作為由R1 及鄰接的羰基所構成的脂質部之特佳構造的具體例，可舉出月桂醯基、十二基羰基、肉豆蔻醯基、十四基羰基、棕櫚醯基、十七醯基、油醯基、反油醯基、亞油醯基、硬脂醯基、異油醯基、十八基羰基、花生醯基、二十基羰基、山萮醯基、芥醯基、二十二基羰基、二十四醯基、神經醯基等，更佳為月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、十七醯基、反油醯基、硬脂醯基、花生醯基、山萮醯基。
上述式(1)中，肽部所含有的R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1至3的支鏈之碳原子數1至7的烷基、苯基甲基、苯基乙基或－(CH2 )n－X基，且R2 、R3 、R4 或R5 中的至少一個，更佳一或二個表示－(CH2 )n－X基，m表示1或2。
上述－(CH2 )n－基中，n表示1至4的數，X表示胺 基、胍基、－CONH2 基、或可有1至3個氮原子的5員環或6員環或由5員環與6員環所構成的縮合雜環。
上述可有碳原子數1至3的支鏈之碳原子數1至7的烷基，較佳為可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基。
可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基，具體地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，較佳為甲基、異丙基、異丁基或第二丁基。
上述－(CH2 )n－X基中，X較佳表示胺基、胍基、－CONH2 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
因此，上述－(CH2 )n－X基較佳表示胺基甲基、2－胺基乙基、3－胺基丙基、4－胺基丁基、胺甲醯基甲基、2－胺甲醯基乙基、3－胺甲醯基丙基、2－胍基乙基、3－胍基丙基、吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3－吲哚甲基，更佳表示4－胺基丁基、胺甲醯基甲基、2－胺甲醯基乙基、3－胍基丙基、咪唑甲基或3－吲哚甲基。
於上述式(1)所示的化合物中，特別適合的脂質肽化合物係由以下的脂質部與肽部(胺基酸聚集部)所形成的化合物。再者，胺基酸的簡稱表示組胺酸(His)、甘胺酸(Gly)、苯基丙胺酸(Phe)、纈胺酸(Val)、異亮胺酸(Ile)、丙胺酸(Ala)、精胺酸(Arg)、天冬胺酸(Asn)、麩胺酸(Gln)、亮胺酸(Lue)、離胺酸(Lys)、色胺酸(Trp)。
：N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－月桂醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－月桂醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－月桂醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－月桂醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－月桂醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－月桂醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－月桂醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－月桂醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－月桂醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Val－His、N－月桂醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Val－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－月桂醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Val－Gly－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Val－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Val－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Val－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Lys－ Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Val－His、N－棕櫚醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Val－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－棕櫚醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Val－Gly－Gly－His、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－十七醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－十七醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－十七醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－十七醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－十七醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－十七醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－十七醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－十七醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－十七醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－十七基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－十七基－Gly－Gly－Phe－His、N－十七基－Gly－Gly－Ala－His、N－十七基－Gly－Gly－Ile－His、N－十七基－Gly－Gly－Lue－His、N－十七基－Gly－Gly－Val－His、N－十七基－Gly－Ala－Gly－His、N－十七基－Gly－Val－Gly－His、N－十七基－Gly－Lue－Gly－His、N－十七基－Gly－Ile－Gly－His、N－十七基－Ala－Gly－Gly－His、N－十七基－Val－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－硬脂醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－硬脂醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－ 硬脂醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Val－His、N－硬脂醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Val－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－硬脂醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Val－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－反油醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－反油醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－反油醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－反油醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－反油醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－反油醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－反油醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－反油醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－反油醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Val－His、N－反油醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Val－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－反油醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Val－Gly－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－花生醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－花生醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－花生醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－花生醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－花生醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－花生醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－花生醯基－ Gly－Trp－Gly－Gly、N－花生醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－花生醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Val－His、N－花生醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Val－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－花生醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－花生醯基－Val－Gly－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－山萮醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－山萮醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－山萮醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－山萮醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－山萮醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－山萮醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－山萮醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－山萮醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－山萮醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Val－His、N－山萮醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Val－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－山萮醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－山萮醯基－Val－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－精胺醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－ 棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－精胺醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－精胺醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp。
於上述化合物之中，作為更適合的脂質肽化合物，可舉出N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－月桂醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－月桂醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－月桂醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－月桂醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－月桂醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－月桂醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－月桂醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－月桂醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－肉豆蔻醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－肉豆蔻醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Trp－Gly－Gly －Gly、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Asn、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Phe－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Ala－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Lue－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Val－His、N－棕櫚醯基－Gly－Ala－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Val－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Lue－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Ile－Gly－His、N－棕櫚醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Val－Gly－Gly－His、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－十七醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－十七醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－十七醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－十七醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－十七醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－十七醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－十七醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－十七醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－十七醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－十七醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－硬脂醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－硬脂醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－硬脂醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－硬脂醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－反油醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－反油醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－反油醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－反油醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－反油醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－反油醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－反油醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－反油醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－花生醯基－Gly－His－Gly－Gl y、N－花生醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－花生醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－花生醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－花生醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－花生醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－花生醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－花生醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－山萮醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－山萮醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－山萮醯基－Gly－Gly－Lys－Gly、N－山萮醯基－Gly－Lys－Gly－Gly、N－山萮醯基－Lys－Gly－Gly－Gly、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Trp、N－山萮醯基－Gly－Gly－Trp－Gly、N－山萮醯基－Gly－Trp－Gly－Gly、N－山萮醯基－Trp－Gly－Gly－Gly、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－精胺醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－精胺醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Lys、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－精胺醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－花生醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－Trp，作為最適合的化合物，可舉出N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－His－Gly、N－棕櫚醯基－Gly－His－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－His－Gly－Gly－Gly、N－棕櫚醯基－Gl y－Gly－Phe－His、N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Val－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Ile－His、N－棕櫚醯基－Ala－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Arg、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gln、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Lys、N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－His、N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His。
[由脂質肽所形成的纖維]
本發明的脂質肽，若投入水溶液或醇水溶液中，則式(1)中的肽部係經由氫鍵而形成分子間非共價鍵，另一方面，式(1)中的脂質部係以疏水堆積的方式而自聚集化，形成筒狀的二次聚集體，即纖維。
作為參考，第1圖顯示脂質肽的自聚集化及凝膠化之概念圖之一例。該脂質肽分子(a)係以疏水性部位的脂質部當作中心而進行聚集(b)，藉由自聚集化而形成纖維(c)。
[水凝膠]
上述纖維若在水溶液或醇水溶液中形成，則該纖維形成三次元網目構造(例如參照第1圖中的(d))，再者藉由在纖維表面的親水性部分(肽部)與水性溶劑之間形成非共價鍵而膨潤，水溶液或醇水溶液全體會凝膠化，而形成水凝膠。
關於本發明的水凝膠形成時之詳細機構，雖然細節尚 未明確，但推測脂質肽分子的荷電狀態有參與。
本發明的脂質肽係具有C末端的羧基與來自肽部之側鏈－(CH2 )n－X基的胺基之兩離子性化合物。茲認為其離子狀態係在僅羧基為陰離子化的狀態、僅胺基為陽離子化的狀態、雙性離子化的狀態、兩取代基皆沒有變成離子的狀態之4形狀間平衡。
茲認為若考慮胺基酸殘基的酸解離常數，則脂質肽分子在酸性範圍中來自肽部的－(CH2 )n－X基之末端胺基係帶正電而陽離子化，在鹼性範圍中肽部C末端的末端羧基係帶負電而陰離子化，於中性範圍中多以雙性離子化狀態存在。
若成為離子化狀態，則以增強加肽部與水的親和性，疏遠疏水部的長鏈部與水接觸之方式，進行自聚集化，而形成奈米纖維。於該情況下，若雙性離子狀態更多存在著，則在奈米纖維間形成陽離子與陰離子的離子鍵，成為形成有交聯構造的網目構造。茲認為藉由該網目構造的形成，可納入更多的水，故展現優異的水凝膠形成能力。
如以上地，藉由本發明的脂質肽，即使在中性範圍中也可形成安定的水凝膠。又，由於是低分子化合物，故本發明的脂質肽及由其所得之水凝膠皆在環境．生物體內可分解，可得到生物體適合性高的脂質肽及水凝膠。
因此，本發明的脂質肽及由其所得之水凝膠係可使用於細胞培養基材、細胞或蛋白質等的生物體分子保存材、外用基材、醫療用材料、生化學用材料、化妝品材料、食 品用材料、隱形眼鏡、紙尿布、人造致動器、乾燥地農業用材等各式各樣的領域之材料。又，作為酵素等的生物反應器載體，可廣泛利用在研究、醫療、分析、各種產業。
而且，本發明的水凝膠因為係由低分子化合物(脂質肽)所形成的凝膠，故藉由該化合物的設計，例如形成隨著外部刺激反應而進行溶膠－凝膠轉換的凝膠等，不必要實施高分子鏈的修飾或共聚合反應，也可容易地附加各式各樣的機能。
實施例
以下舉出實施例來更詳細說明本發明，惟本發明不受此等實施例所限定。
[實施例所用的縮寫符號]
以下實施例所用的縮寫符號之意思係如下。
Gly：甘胺酸His：組胺酸Phe：苯基丙胺酸Val：纈胺酸Ile：異亮胺酸Ala：丙胺酸Arg：精胺酸Gln：麩胺酸Lys：離胺酸 HBTU：2－(1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲鎓－六氟磷酸鹽(渡邊化學工業(股))HOBt：1－羥基－苯并三唑(和光純藥工業(股))DMF：二甲基甲醯胺DCM：二氯甲烷DIEA：N,N－二異丙基乙基胺(東京化成工業(股))TFA：三氟乙酸(渡邊化學工業(股))TIS：三異丙基矽烷(渡邊化學工業(股))
[脂質肽的合成]
脂質肽係依照以下所示的Fmoc固相肽合成法之程序來合成。樹脂係主要使用胺基酸－Barlos Resin，合成規模係以0.3mmol進行。
[實施例1：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－His的合成]
將約390毫克His－Barlos Resin(渡邊化學工業(股))加到PD－10管柱中，以5毫升的DCM洗淨3次，接著以5毫升的DMF洗淨3次。
其次，於上述管柱中添加約270毫克Fmoc－Gly－OH(渡邊化學工業(股))、2.1毫升的縮合劑溶液1(3.05克HBTU、1.25克HOBt溶解在16毫升的DMF者)。
再者，添加2.1毫升的縮合劑溶液2(2.75毫升的DIEA溶解在14.25毫升的DMF者)。
以振動器來攪拌此等30分鐘後，以5毫升的DMF洗 淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。
接著，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。
再者，添加270毫克Fmoc－Gly－OH，添加各2.1毫升的前述縮合劑溶液1及前述縮合劑溶液2，以振動器攪拌20分鐘後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。
然後，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。
再度添加270毫克Fmoc－Gly－OH、各2.1毫升的前述縮合劑溶液1及前述縮合劑溶液2，以振動器攪拌20分鐘後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。
然後，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。
將約230毫克棕櫚酸(東京化成工業(股)製)加到管柱中，添加各2.1毫升的縮合劑溶液1及縮合劑溶液2，以振動器攪拌90分鐘。
反應後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨5次，而且以5毫升的甲醇洗淨5次後，將 樹脂真空乾燥一夜。
乾燥後，將3.8毫升的TFA及0.1毫升的TIS加到管柱中，攪拌1小時。
於所回收的混合溶液中添加水，析出固體後，進行抽吸過濾，回收生成物。進行冷凍乾燥後，以4毫升的乙腈進行3次洗淨，得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值565.37140，實測值565.3572
[實施例2：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－His－Gly的合成〕
將約417毫克Gly－Alko Resin(渡邊化學工業(股))加到PD－10管柱中，以5毫升的DCM洗淨3次，接著以5毫升的DMF洗淨3次。
其次，於上述管柱中添加約558毫克的Fmoc－His(Trt)－OH(渡邊化學工業(股))，添加2.1毫升的縮合劑溶液1(3.05克HBTU、1.25克HOBt溶解在16毫升的DMF者)。
再者，添加2.1毫升的縮合劑溶液2(2.75毫升的DIEA溶解在14.25毫升的DMF者)。
以振動器來攪拌此等45分鐘後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。
接著，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶 液，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。
再者，添加270毫克Fmoc－Gly－OH、各2.1毫升的前述縮合劑溶液1及前述縮合劑溶液2，以振動器攪拌20分鐘後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。
然後，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。
再度添加270毫克Fmoc－Gly－OH，添加各2.1毫升的前述縮合劑溶液1及前述縮合劑溶液2，以振動器攪拌20分鐘後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。
然後，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。
將約230毫克棕櫚酸(東京化成工業(股)製)加到管柱中，添加各2.1毫升的縮合劑溶液1及縮合劑溶液2，以振動器攪拌90分鐘。
反應後，以5毫升的DMF洗淨5次，接著以5毫升的DCM洗淨5次，再以5毫升的甲醇洗淨5次後，將樹脂真空乾燥一夜。
乾燥後，將3.8毫升的TFA及0.1毫升的TIS加到管柱中，攪拌1小時。
於所回收的混合溶液中添加水，析出固體後，進行抽 吸過濾，回收生成物。進行冷凍乾燥後，以4毫升的乙腈進行3次洗淨，得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值565.37140，實測值565.4315
[實施例3：N－棕櫚醯基－Gly－His－Gly－Gly的合成]
藉由與實施例2同樣的程序，即將417毫克Gly－Alko Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc－Gly－OH、558毫克Fmoc－His(Trt)－OH以及270毫克Fmoc－Gly－OH縮合，最後使230毫克棕櫚酸反應而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值565.37140，實測值565.4823
[實施例4：N－棕櫚醯基－His－Gly－Gly－Gly的合成]
藉由與實施例2同樣的程序，即將417毫克Gly－Alko Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc－Gly－OH，然後270毫克Fmoc－Gly－OH，接著558毫克Fmoc－His(Trt)－OH縮合，最後使230毫克棕櫚酸反應而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值565.37140，實測值565.3677
[實施例5：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Phe－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將390毫克His－Barlos Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使350毫克Fmoc－Phe－OH、270毫克Fmoc－Gly－OH及270毫克Fmoc－Gly－OH縮合，最後使230毫克棕櫚酸反應而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值655.41831，實測值655.4657
[實施例6：N－肉豆蔻醯基－Gly－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將390毫克His－Barlos Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc－Gly－OH、Fmoc－Gly－OH及270毫克Fmoc－Gly－OH縮合，最後使205毫克肉豆蔻酸而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值537.34006，實測值537.3839
[實施例7：N－硬脂醯基－Gly－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將390毫克His－Barlos Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc－Gly－OH、270毫克Fmoc－Gly－OH及270毫克Fmoc－Gly－OH縮合，最後使255克硬脂酸反應而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值593.40266，實測值593.4270
[實施例8：N－反油醯基－Gly－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將390毫克His－Barlos Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc－Gly－OH、270毫克Fmoc－Gly－OH及270毫克Fmoc－Gly－OH縮合，最後使253毫克反油酸反應而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值591.38701，實測值591.3803
[實施例9：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將390毫克His－Barlos Resin裝入管柱，依順序添加4次的270毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使230毫克棕櫚酸反應而得到目的化合物。
FT－MS＋ m/z：C28H49N6O6[M＋H]＋ 的計算值622.39282，實測值622.4485
[實施例10：N－月桂醯基－Gly－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將163毫克H－His(Trt)－Trt(2－Cl)Resin裝入管柱，依順序添加149毫克Fmoc－Gly－OH、149毫克Fmoc－Gly－OH及149毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使125毫克月桂酸反應而得到43.8毫克目的化合物。
1 H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.33(1H,brs,C－2 His),8.19－8.17(2H,m,NH His,Gly),8.14(1H,t,3J＝5.8Hz,NH Gly),8.06(1H,t,3J＝5.8Hz,NH Gly),7.12(1H,brs,C－4 His),4.48(1H,m,α －CH His),3.73－3.69(6H,m,α －CH Gly),3.05(1H,m,β －CH2a His),2.94(1H,m,β －CH2b His),2.11(2H,t,J＝7.5Hz,C H2 Lau),1.48－1.45(2H,m,CH2 Lau),1.23(16H,brs,CH2 Lau),0.85(3H,t,J＝7.0Hz,CH3 Lau)；ESI－MS＋ m/z：C24H41N6O6[M＋H]＋ 的計算值509.30876，實測值509.30640
[實施例11：N－棕櫚醯基－Gly－Val－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將163毫克H－His(Trt)－Trt(2－Cl)Resin裝入管柱，依順序添加149毫克Fmoc－Gly－OH、170毫克Fmoc－Val－OH及149毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使160毫克棕櫚酸而得到51.1毫克目的化合物。
1 H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.61(1H,brs,C－2 His),8.35(1H,t,3J＝6.0Hz,NH Gly),8.14(1H,d,3J＝8.0Hz,NH His),8.04(1H,t,3J＝6.0Hz,NH Gly),7.82(1H,d,3J＝8.0Hz,NH Val),7.21(1H,s,C－4 His),4.52(1H,m,α －CH His],4.11(1H,t－like,J＝7.3Hz,α －CH Val),3.79－3.65(4H,m,α －CH Gly),3.08(1H,m,β －CH2a His),2.96(1H,m,β －CH2bHis),2.12－2.06(2H,m,C H2 Pal),1.95(1H,m,β －CH Val),1.48－1.42(2H,m,CH2 Pal),1.23(24H,brs,CH2 Pal),0.88－0.83(9H,m,CH3 Pal,γ－CH3×2 Val)；ESI－MS＋ m/z：C31H55N6O6[M＋H]＋ 的計算值607.41831，實測值607.41583
[實施例12：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Ile－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將163毫克H－His(Trt)－Trt(2－Cl)Resin裝入管柱，依順序添加177毫克Fmoc－Ile－OH、149毫克Fmoc－Gly－OH及149毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使160毫克棕櫚酸反應而得到62.0毫克目的化合物。
1 H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.62(1H,brs,C－2 His),8.41(1H,d,3J＝8.0Hz,NH His),8.11(1H,t,3J＝6.0Hz,NH Gly),8.04(1H,t,3J＝5.8Hz,NH Gly),7.84(1H,d,3J＝8.6Hz,NH Ile),7.22(1H,s,C－4 His),4.51(1H,m,α －CH His),4.15(1H,t－like,J＝8.1Hz,α －CH Ile),3.79－3.65(4H,m,α －CH Gly),3.10(1H,m,β －CH2a His),2.95(1H,m,β －CH2b His),2.12(2H,t,J＝7.6Hz,CH2 Pal),1.71(1H,m,β －CH Ile),1.52－1.45(2H,m,CH2 Pal),1.38(1H,m,γ－CH2a Ile,1.23(24H,brs,CH2 Pal),1.05(1H,m,γ－CH2b Ile,0.87－0.77(9H,m,CH3 Pal,γ－CH3 δ－CH3 Ile)；ESI－MS＋ m/z：C32H57N6O6[M＋H]＋ 的計算值621.43396，實測值621.43127
[實施例13：N－棕櫚醯基－Ala－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將163毫克H－His(Trt)－Trt(2－Cl)Resin裝入管柱，依順序添加149毫克Fmoc－Gly－OH、149毫克Fmoc－Gly－OH及159毫克Fmoc－Ara－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使160毫克棕櫚酸反應而得到27.4毫克目的化合物。
1 H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.27(1H,brs,C－2 His),8.18－8.15(2H,m,NH His,Gly),8.12(1H,t,3J＝5.8Hz,NH Gly),8.03(1H,d,3J＝7.0Hz,NH Ala),7.10(1H,s,C－4 His),4.47(1H,m,α －CH His),4.25(1H,m,α －CH Ala),3.73－3.69(4H,m,α －CH Gly),3.04(1H,m,β －CH2a His),2.93(1H,m,β －CH2b His),2.10(2H,t,J＝7.5Hz,CH2 Pal),1.50－1.43(2H,m,CH2 Pal),1.23(24H,brs,CH2 Pal),1.19(3H,d,J＝7.0Hz,β －CH3 Ala),0.85(3H,t,J＝7.0Hz,H3 Pal)；ESI－MS＋ m/z：C29H51N6O6[M＋H]＋ 的計算值579.38701，實測值579.38428
[實施例14：N－棕櫚醯基－GIy－Gly－Gly－Arg的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將202毫克Fmoc－Arg(Pbf)Resin裝入管柱，依順序添加149毫克Fmoc－Gly－OH、149毫克Fmoc－Gly－OH及149毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使160毫克棕櫚酸反應而得到21.7毫克目的化合物。
1 H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.15(2H,t,3J＝5.8Hz,NH Gly),8.08(1H,t,3J＝5.7Hz,NH Gly),7.89(1H,br,NH Arg),7.5－6.7(4H,br,NH2,－NH－×2 Arg),4.10(1H,m,α －CH Arg),3.7 2(6H,t－like,J＝6.0Hz,α －CH Gly),3.09－3.06(2H,m,δ－CH2 Arg),2.12(2H,t,J＝7.5Hz,CH2 Pal),1.70(1H,m,β －CH2a Arg),1.58(1H,m,β －CH2b Arg),1.52－1.43(4H,m,γ－CH2 Arg,C H2 Pal),1.24(24H,brs,CH2 Pal),0.85(3H,t,J＝6.9Hz,CH3 Pal)；ESI－MS＋ m/z：C28H54N7O6[M＋H]＋ 的計算值584.41356，實測值584.41052
[實施例15：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Gln的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將199毫克H－Gln(Trt)Resin裝入管柱，依順序添加149毫克Fmoc－Gly－OH、149毫克Fmoc－Gly－OH及149毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使160毫克棕櫚酸反應而得到13.6毫克目的化合物。
1 H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.13(2H,t,3J＝5.8Hz,NH Gly),8.07－8.0(2H,m,NH Gly,Gln),7.30(1H,brs,δ－NH Gln),6.78(1H,brs,δ－NH Gln),4.12(1H,m,α －CH Gln),3.75－3.69(6H,m,α －CH Gly),2.14－2.07(4H,m,γ－CH2 Gln,CH2 Pal),1.93(1H,m,β －CH2a Gln),1.77(1H,m,β －CH2b Gln),1.51－145(2H,m,CH2 Pal),1.24(24H,brs,CH2 Pal),0.85(3H,t,J＝6.9Hz,CH3 Pal)；ESI－MS＋ m/z：C27H50N5O7[M＋H]＋ 的計算值556.37103，實測值556.36859
[實施例16：N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－Lys的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將163毫克Fmoc－Lys(Boc)Resin管柱，依順序添加149毫克Fmoc－Gly－OH、149毫克Fmoc－Gly－OH及149毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使160毫克棕櫚酸反應而得到34.3毫克目的化合物。
1H－NMR(500MHz DMSO－d6 δ ppm)：8.15－8.12(2H,m,NH Gly),8.06(1H,t,J＝5.5Hz,NH Gly),7.99(1H,d,J＝7.7Hz,NH Gly),7.8－7.4(2H,br,ε－NH2 Lys),4.17(1H,m,α －CH Lys),3.79－3.68(6H,m,α －CH Gly),2.76(2H,t,J＝7.5Hz,ε－CH2 Lys),2.12(2H,t,J＝7.5Hz,CH2 Pal),1.72(1H,m,β －CH2a Lys),1.60(1 H,m,β －CH2b Lys),1.55－1.45(4H,m,δ－CH2 Lys,CH2 Pal),1.37－1.30(2H,m,γ－CH2 Lys),1.24(24H,brs,CH2 Pal),0.85(3H,t,J＝6.9Hz,CH3 Pal)；ESI－MS＋ m/z：C28H54N5O6[M＋H]＋ 的計算值555.39958，實測值556.40485
[實施例17：N－山萮醯基－Gly－Gly－Gly－His的合成]
藉由與實施例1同樣的程序，即將326毫克H－His(Trt)－Trt(2－Cl)Resin裝入管柱，依順序添加298毫克Fmoc－Gly－OH、298毫克Fmoc－Gly－OH及298毫克Fmoc－Gly－OH，藉由Fmoc法使縮合，最後使213毫克山萮酸反應而得到13.7毫克目的化合物。
[純水所致的脂質肽之水凝膠化的評價]
將實施例10、12、13、15至17所合成的脂質肽置入樣品管內，添加純水(由日本Millipore(股)製Milli－Q系統所超純水化者)以使成為0.5或0.1質量%的脂質肽濃度之水溶液，加熱到90℃以上以溶解脂質肽，然後放置冷卻。
將放置冷卻後，喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒置溶液也不會流下的狀態判定為「凝膠化」，測定於室溫 下的pH值。
[緩衝液所致的脂質肽之水凝膠化的評價]
將實施例10至實施例17所合成的脂質肽置入樣品管內，以成為0.5或0.1質量%的脂質肽濃度之水溶液的方式，分別添加5種類的磷酸緩衝液(pH＝0、2、7.2、11、14)後，加熱到90℃以上以溶解脂質肽，然後放置冷卻。再者，關於pH＝0、2、14的緩衝液，僅評價0.5質量%的脂質肽濃度水溶液。
將放置冷卻後，喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒置溶液也不會流下的狀態判定為「凝膠化」，測定於室溫下的pH值。表3中顯示結果。再者，表中將凝膠化以「○」表示，將無凝膠化者以「×」表示，將沒有實施評價者以「－」表示。
實施例10、12、13、15至17所合成的脂質肽係在純水中以些微0.1質量%的濃度凝膠化。
又，酸性範圍中的實施例10至實施例17所合成的脂質肽，中性範圍中的實施例10至實施例16所合成的脂質肽，鹼性範圍中的實施例10至實施例12、15及16所合成的脂質肽，係以0.5質量%濃度凝膠化。
[金屬離子水溶液所致的脂質肽之水凝膠化的評價]
將實施例1所合成的脂質肽(N－棕櫚醯基－Gly－Gly－Gly－His)置入樣品管內，以成為0.2質量%的脂質肽濃度之水溶液的方式，分別添加5種類的50mM金屬離子水溶液(NaCl水溶液、MgCl2 水溶液、CaCl2 水溶液、NiCl2 水溶液、FeCl3 水溶液)後，加熱到60℃以上以溶解脂質 肽，然後放置冷卻。
觀察放置冷卻後的樣品管之狀態，結果由於所有試料皆喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒置溶液也不會流下，故判定為「凝膠化」。即，實施例1的脂質肽係在上述不同5種類的金屬離子水溶液中以0.2質量%的濃度凝膠化。
[乙醇溶液所致的脂質肽之水凝膠化的評價]
將實施例1所合成的脂質置入樣品管內，以成為0.1質量%的脂質肽濃度之水溶液的方式，分別添加3種類的乙醇溶液(乙醇/水混合溶液、乙醇濃度：10、30、50體積%)後，加熱到60℃以上以溶解脂質肽，然後放置冷卻。
觀察放置冷卻後的樣品管之狀態，結果由於所有試料皆喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒置溶液也不會流下，故判定為「凝膠化」。即，實施例1的脂質肽係在上述不同3種類的濃度之乙醇溶液中以些微0.1質量%的濃度凝膠化。
[低濃度的脂質肽所致的水凝膠化之評價]
將實施例1所合成的脂質肽置入樣品管內，以成為0.03質量%的脂質肽濃度之水溶液的方式，分別添加4種類的溶液(1M鹽酸(pH＝0)、50mM磷酸緩衝液(pH＝7.5)、50mM檸檬酸鈉水溶液(pH＝8.4)、20體積 %乙醇水溶液)後，加熱到60℃以上以溶解脂質肽，然後放置冷卻。
觀察放置冷卻後的樣品管之狀態，結果由於所有試料皆喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒置溶液也不會流下，故判定為「凝膠化」。即，實施例1的脂質肽係在上述不同3個pH條件(pH＝0、7.5、8.4)下，且在乙醇/水混合溶液之含有20體積%乙醇的水溶液中，以些微0.03質量%的低濃度凝膠化。
產業上的利用可能性
本發明的脂質肽及由其所得之水凝膠，由於在從酸性範圍至鹼性範圍的廣液性中，尤其即使在中性條件下也能安定地保持凝膠構造，生物體適合性非常高，故適合作為各種機能性材料的用途。
例如，從上述適合廣液性的觀點來看，可適合於洗淨劑(醫療用、生活用、工業用等)、溶膠．凝膠化劑(化妝品、其它日用品用途)、色素安定用途的凝膠化劑、食品用添加劑(酸性食品、鹼性食品、中性食品等)等的用途。
又，於中性範圍中可用作為細胞培養基材或皮膚基材等適合於生物．生化學的材料，於酸性範圍中可用作為胃酸調整劑、腸溶性製劑、滿腹感的生分解性抗代謝劑等的醫藥品製劑之基材，作為於製造含果膠等的酸性乳飲料時之安定劑或添加劑，或用於鹼土壤的改良用途等。
再者，於鹼性範圍中，可用作為製造鹼性飲料、乳飲料時安定劑或添加劑，作為適合使用各種鹼性酵素(鹼性蛋白酶、鹼性蠟酶、鹼性澱粉酶、鹼性木糖酶、鹼性果膠酸裂合酶等)的觸媒反應之用途，於好鹼性菌的產業利用中作為鹼性電池等所用的凝膠化劑，作為酸性土壤的改良劑用途，作為其它生物反應器、洗劑．肥皂、化妝品、創傷藥、分析檢査等的各種產業中所利用的基材、反應添加劑、促進劑。
第1圖係顯示脂質肽的自聚集化及其後續的凝膠化之概念圖。

Claims (13)

  1. 一種由式(1)所示之脂質肽或其藥學上可使用的鹽所構成之凝膠化劑， (式中，R1 表示碳原子數9至23的脂肪族基，R2 、R3 、R4 各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1至3的支鏈之碳原子數1至7的烷基，R5 表示-(CH2 )n-X基，n表示1至4之數，X表示胺基、-CONH2 基、或咪唑基，m表示1)。
  2. 如申請專利範圍第1項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽所構成之凝膠化劑，其中該R1 係可有1或2個不飽和鍵的碳原子數11至23之直鏈狀脂肪族基。
  3. 如申請專利範圍第1項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽所構成之凝膠化劑，其中該R2 、R3 、R4 各自獨立地為氫原子、或可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽所構成之凝膠化劑，其中該R2 、R3 、R4 為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第4項之脂質肽或其藥學上可使用 的鹽所構成之凝膠化劑，其中該X為咪唑基。
  6. 如申請專利範圍第1項之脂質狀或其藥學上可使用的鹽所構成之凝膠化劑，其中該R5 為4-胺基丁基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、或咪唑甲基。
  7. 一種纖維，其係藉由申請專利範圍第1至6項中任一項之凝膠化劑之自聚集化所形成。
  8. 一種水凝膠，其係藉由將申請專利範圍第1至6項中任一項之凝膠化劑或申請專利範圍第7項之纖維添加在包含水或醇之水溶液而形成。
  9. 一種式(1)所示之脂質肽或其藥學上可使用的鹽， (式中，R1 表示碳原子數9至23的脂肪族基，R2 、R3 、R4 各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1至3的支鏈之碳原子數1至7的烷基，R5 表示-(CH2 )n-X基，n表示1至4之數，X表示咪唑基，m表示1)。
  10. 如申請專利範圍第9項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽，其中該R1 係可有1或2個不飽和鍵的碳原子數11至23之直鏈狀脂肪族基。
  11. 如申請專利範圍第9或10項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽，其中該R2 、R3 、R4 各自獨立地為氫原子、可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽，其中該R2 、R3 、R4 為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第9項之脂質肽或其藥學上可使用的鹽，其中該R5 表示咪唑甲基。
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