WO2008068854A1 - 変形性関節症の治療剤 - Google Patents

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WO2008068854A1
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osteoarthritis
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salt
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Akira Asari
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Glycoscience Laboratories, Inc.
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    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoarthritis containing hyaluronan as an active ingredient.
  • Hyaluronan is a long-chain polysaccharide composed of a disaccharide repeating unit of D-glucuronic acid and N-acetylyl-D-darcosamine, while oligosaccharides are also known.
  • Hyaluronan is produced by extracts of biological tissues such as chicken crowns, umbilical cords, skin, joint fluids, or fermentation methods using bacteria of the genus Streptococcus, and has no toxicological or immunological effects. For example, treatment of arthritis by intraarticular injection of hyaluronan is well known.
  • the tetrasaccharide hyaluronan is referred to as HA4.
  • HA4 has been reported to have a therapeutic / suppressive effect on organ preservation, liver damage and gastric ulcer (see Patent Document 1).
  • HA4 is known to have an effect of enhancing stress protein expression and an effect of suppressing cell death (see Non-Patent Document 1).
  • osteoarthritis is a joint disease associated with chronic arthritis, which causes destruction of cartilage and proliferative changes in bone and cartilage by degenerative degeneration of joint components.
  • Arthritis occurs secondary (secondary) due to the above changes. Initially, the pain occurs after overuse of the joints and calms down. As it progresses, it causes pain during light exercise and rest, and night pain is also common. The joints may bend and stretch strongly, beeping during exercise, or joints may be swollen due to arthritis and joint fluid may accumulate.
  • Possible causes include degenerative degeneration of joint components (change with age), genetic factors, aging, obesity, joint anxiety, repeated subluxation 'dislocation, labor, sports, etc. The load of the other is involved in the progress.
  • Patent Document 1 WO2002 / 004471
  • Non-Patent Document 1 Xu H, Ito T, Tawada A, Maeda H, Yamanokuchi H, Isahara K, Yoshid a K, Ucniyama Y, Asari A. Effect of hyaluronanoligosaccharides on the expression of heat shock protein 72. J Biol Chem. 2002 10; 277 (19): 17308- 14.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for osteoarthritis.
  • the therapeutic agent for osteoarthritis according to the present invention that achieves the above-described object contains hyaluronan as an active ingredient.
  • the drug according to the present invention contains hyaluronan as an active ingredient, it has an advantage that it can be mass-produced relatively inexpensively and easily.
  • hyaluronan is expected to be a therapeutic agent with extremely little side effects because it has little toxicity and antigenicity, and has the ability to enhance the therapeutic and disease-preventing effects inherent in the body.
  • a novel drug effective for osteoarthritis can be provided.
  • the therapeutic agent according to the present invention is simply referred to as a drug.
  • the hyaluronan contained in the drug according to the present invention is basically a disaccharide in which the 1-position of j8-D-darc carboxylic acid and the 3-position of 13-D-N-acetyl darcosamine are combined.
  • One or more disaccharide units as long as they contain at least one unit and contain more than two sugars and are basically composed of j8-D-glucuronic acid and j8-D-N-acetyltilcosamine
  • a saccharide in which these elements are bonded to a combination thereof may be used, and derivatives thereof such as those having a hydrolyzable protecting group such as an acyl group may also be used.
  • Examples of the unsaturated saccharide that may be an unsaturated saccharide include non-reducing terminal sugars, usually those in which the 4th and 5th carbon positions of glucuronic acid are unsaturated.
  • the hyaluronan used in the present invention specifically, those extracted from natural products such as animals, those obtained by culturing microorganisms, and those chemically or enzymatically synthesized are used. can do. For example, it can be obtained by a known extraction method and purification method of biological tissue strength such as chicken crown, umbilical cord, skin, and joint fluid. It can also be produced by a fermentation method using Streptococcus bacteria or the like.
  • hyaluronan oligosaccharides are also included in hyaluronan, and low molecular weight hyaluronan such as a disaccharide consisting of one disaccharide unit and its derivative, and a high weight average molecular weight of about 4 million.
  • low molecular weight hyaluronan such as a disaccharide consisting of one disaccharide unit and its derivative, and a high weight average molecular weight of about 4 million.
  • molecular weight hyaluronan can be used.
  • hyaluronan having a low molecular weight examples include known enzymatic methods, alkaline decomposition methods, heat treatment methods, sonication methods (Biochem., 33 (1994) p6503-6507), and other known methods. Accordingly, it is preferable to produce hyaluronan by a method of reducing the molecular weight, a method of chemically or enzymatically synthesizing (Gly coconjugate J., (1993) p435-439, WO93 / 20827).
  • enzymatic degradation methods include hyaluronan degrading enzymes (such as hyaluronan-dase (from testes), hyaluronan-dase (from Streptomyces), hyaluronan-dase SD), chondroitinase AC, chondroitinase ACII, chondroitinase.
  • hyaluronan degrading enzymes such as hyaluronan-dase (from testes), hyaluronan-dase (from Streptomyces), hyaluronan-dase SD), chondroitinase AC, chondroitinase ACII, chondroitinase.
  • hyaluronan oligosaccharides by reacting hyaluronan-degrading enzymes such as itinase ACm and chondroitinase ABC with hyaluronan (Shinsei Chemistry Laboratory “Carbohydrate II Proteodaricans and Glycosaminodarlicans” p244_248, 1991 Issue, Tokyo Chemical Doujin)).
  • a base such as about 1N hydroxide or sodium hydroxide is added to a solution of hyaluronan, heated for several hours to lower the molecular weight, and then acid such as hydrochloric acid. And the like, and neutralizing to obtain a low molecular weight hyaluronan.
  • Hyaluronan used in the present invention includes a salt form, and a pharmaceutically acceptable salt thereof as necessary in the preparation. Can be used.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • amine salts such as tri (n-butyl) amine salt, triethylamine salt, pyridine salt and amino acid salt, etc.
  • amine salts such as tri (n-butyl) amine salt, triethylamine salt, pyridine salt and amino acid salt, etc.
  • the drug of the present invention can be used without particular limitation, such as hyaluronan having a certain molecular weight alone or a combination of hyaluronan having various molecular weights.
  • the drug of the present invention comprises hyaluronan as an active ingredient, and osteoarthritis can be improved without adversely affecting the living body by administering an effective amount thereof to mammals including humans.
  • the drug of the present invention is administered hyaluronan or a salt thereof, as it is or as necessary, together with a carrier, excipient, or other additive, orally or parenterally (intra-articular administration, intravenous administration, It can be formulated into any dosage form as a pharmaceutical for intramuscular, subcutaneous, intra-tissue administration (injection), enteral administration, transdermal administration, etc. Be administered.
  • the drug according to the present invention is preferably an oral preparation.
  • oral preparations include solid preparations such as powders, granules, capsules and tablets; liquid preparations such as syrups, elixirs and emulsions.
  • the powder can be obtained, for example, by mixing with excipients such as lactose, starch, crystalline cellulose, calcium lactate, calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate aluminate, and anhydrous key acid.
  • excipients such as lactose, starch, crystalline cellulose, calcium lactate, calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate aluminate, and anhydrous key acid.
  • the granule is optionally combined with a binder such as sucrose, hydroxypropylcellulose, polyburpyoridone, a binder such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose strength, carboxymethylrose, carboxymethylcellulose.
  • Tablets can be obtained by compressing the powders or granules as they are or by adding a lubricant such as magnesium stearate or talc. Further, the tablet or granule is coated with an enteric base such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate or methyl methacrylate copolymer, or coated with ethyl cellulose, carnauba wax, hardened oil, etc. Can be a long-acting formulation.
  • the hard capsule can be obtained by filling the above powder or granule into a hard capsule.
  • Soft capsules can be obtained by mixing hyaluronan or a salt thereof with glycerin, polyethylene glycol, sesame oil, olive oil or the like and coating it with a gelatin film.
  • Syrups include sucrose, sorbitol, darseri It can be obtained by dissolving a sweetening agent such as water and hyaluronan or a salt thereof in water.
  • a sweetening agent such as water and hyaluronan or a salt thereof in water.
  • an essential oil, ethanol or the like can be added to make an elixir, or gum arabic, tragacanth, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, etc. can be added to make an emulsion or suspension.
  • a flavoring agent, a coloring agent, a preservative, etc. can be added to these liquid preparations as needed.
  • parenteral preparations include injections, rectal administration agents, pessaries, external preparations for skin, inhalants, aerosols, eye drops and the like.
  • Injections include hyaluronan or salts thereof, pH regulators such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactic acid, sodium lactate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate; isotonicity of sodium salt, glucose, glucose, etc. It can be obtained by filling the ampule; and distilled water for injection, sterilizing and filtering, and then filling the ampule.
  • mannitol, dextrin, cyclodextrin, gelatin and the like can be added and freeze-dried in a vacuum to obtain an injection that can be dissolved at the time of use.
  • an emulsion for injection emulsified in water can be prepared after preparing a milky agent such as lecithin, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil in hyaluronan or a salt thereof.
  • the rectal administration agent is prepared by preparing a suppository base such as cacao fatty acid or triglyceride or polyethylene glycol in hyaluronan or a salt thereof, and then heating to dissolve it and pouring it into a mold. Or by mixing hyaluronan or a salt thereof with polyethylene glycol, soybean oil or the like and then coating with a gelatin film.
  • the external preparation for skin can be obtained by mixing white petrolatum, beeswax, liquid paraffin, polyethylene glycol or the like with hyaluronan or a salt thereof, and heating and kneading as necessary.
  • the tape agent can be obtained by kneading hyaluronan or a salt thereof with a pressure-sensitive adhesive such as rosin or an alkyl acrylate polymer and spreading the mixture on a nonwoven fabric or the like.
  • the inhalant can be obtained, for example, by dissolving or dispersing hyaluronan or a salt thereof in a propellant such as a pharmaceutically acceptable inert gas and filling the pressure-resistant container.
  • administering a drug comprising the hyaluronan of the present invention as an active ingredient is not particularly limited, and examples thereof include intravenous administration, oral administration and intra-articular administration.
  • Dosage Dose is determined as appropriate according to the target disease, patient age, health condition, body weight, etc., but generally 0.05 to 50 mg / kg is divided into once or more once a day. Administer The
  • the hyaluronan used in the present invention was capable of exhibiting little or no cytotoxicity at doses showing biological activity as a pharmaceutical.
  • HA4 was administered to C57BL / 6 mice that spontaneously develop osteoarthritis, and the effects were examined.
  • mice 20-week-old male C57BL / 6 mice were purchased from Nippon Chisuriba, and individuals who developed osteoarthritis were used.
  • the group composition was a negative control (saline) group and an HA4 (100 mg / 10 ml / kg) oral administration group.
  • HA4 is the method of Tawada et al. (T awada A, Masa T, Oonuki ⁇ , Watanabe A, Matsuzaki Y, Asari A. Large-scale prepa ration, purification, and characterization of hyaluronanoligosacchandes from 4-mers to 52- mers. Glycobiology. 2002; 12 (7): 421-6.), and the concentration was adjusted with physiological saline. As a control, physiological saline (saline) was prepared.
  • test substance or physiological saline was orally administered to mice with osteoarthritis once a day for 2 weeks using an oral sonde.
  • Table 2 shows the results of macroscopic findings of osteoarthritis.

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Abstract

【課題】　変形関節症治療剤を提供する。 【解決手段】 　ヒアルロナンを有効成分として含有する薬剤である。ヒアルロナンとしては-Ｄ-グルクロン酸-β-１,３-D-Ｎ-アセチルグルコサミン-β-１,４-を１単位とし、これを２個含む４糖（ＨＡ４）であることが好ましい。

Description

明 細 書
変形性関節症の治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヒアルロナンを有効成分とする変形性関節症治療剤に関する。
背景技術
[0002] ヒアルロナンは、 D—グルクロン酸と N—ァセチルー D—ダルコサミンとの 2糖繰り返 し単位力も構成されている長鎖の多糖であり、一方、オリゴ糖も知られている。ヒアル ロナンは鶏冠、さい帯、皮膚、関節液などの生体組織力もの抽出液、またはストレプト コッカス属の細菌を用いる発酵法などにより製造され、毒性学的および免疫学的作 用が存在しないため、薬剤や化粧品として利用されており、例えばヒアルロナンの関 節内注射による関節炎の治療がよく知られている。以下の説明において、 4糖のヒア ルロナンを HA4と記載する。
[0003] HA4には、臓器保存、肝障害および胃潰瘍に対する治療 ·抑制効果があることが報 告されている（特許文献 1参照)。また、 HA4には、ストレス蛋白発現増強作用および 細胞死抑制作用があることが知られて 、る（非特許文献 1参照)。
[0004] 一方、変形性関節症は、慢性の関節炎を伴う関節疾患で、関節の構成要素の退行 変性により、軟骨の破壊と骨、軟骨の増殖性変化を来たす疾患である。また、関節炎 (滑膜炎）が上記変化により二次的 (続発性）に発生する。初期には痛みは関節を使 いすぎた後に生じ、安静でおさまる。進行すると軽い運動や安静時にも痛みを来たし 、夜間痛もよく見られる。関節を強く曲げ伸ばしたり、運動時コッコッ音がしたり、関節 炎で関節が腫れ関節液が貯留することもある。
[0005] 原因としては、関節構成要素の退行変性 (年齢による変化)を基盤として遺伝的要 因、加令、肥満、関節不安性症、繰り返しの亜脱臼'脱臼、労働、スポーツなどによる 関節への負荷等がその進行に関与して 、る。
[0006] 治療としては、初期には、抗炎症薬や痛み止めの薬を服用したり、痛み止めの入つ た湿布剤やテープなどを塗ったりするとおさまる。膝では大腿四頭筋力の強化訓練 が有効である。股関節では外転筋力訓練 (横になり足を上に挙上する）が有効である 。膝や股関節の変形性関節症では杖の使用も関節への負担がへり有効である。関 節内への関節保護剤の注入も有効である。関節内へのステロイドの注入療法は、乱 用すると関節破壊を強めることもあり注意を要する。痛みや変形が強い場合、膝や股 関節では骨切り術や人工関節などの手術の適応となる。
特許文献 1： WO2002/004471
非特許文献 1 :Xu H, Ito T, Tawada A, Maeda H, Yamanokuchi H, Isahara K, Yoshid a K, Ucniyama Y, Asari A. Effect of hyaluronanoligosaccharides on the expression of heat shock protein 72. J Biol Chem. 2002 10;277(19):17308- 14.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、変形性関節症治療剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 上述した目的を達成した本発明に係る変形性関節症治療剤は、ヒアルロナンを有 効成分として含有する。
発明の効果
[0009] 本発明に係る薬剤には、ヒアルロナンを有効成分とするものであるから、比較的安 価にかつ容易に大量生産できる利点がある。また、ヒアルロナンは毒性や抗原性が ほとんどないこと、生体が元来有している治療作用や疾患の防止作用を増強すること 力も副作用の極めて少ない治療剤として期待される。このように、本発明によれば、 変形性関節症に有効な新規な薬剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下、本発明を詳細に説明する。以下の説明において、本発明に係る治療剤を単 に薬剤と称する。
[0011] 本発明に係る薬剤に含まれるヒアルロナンとしては、基本的には j8— D—ダルク口 ン酸の 1位と 13—D—N—ァセチルダルコサミンの 3位とが結合した 2糖単位を少なく とも 1個含む 2糖以上のものでかつ j8—D—グルクロン酸と j8—D—N—ァセチルダ ルコサミンとから基本的に構成されるものであれば、 2糖単位が 1個または複数個結 合したものにそれらの要素が結合した糖であってもよぐまたこれらの誘導体、例えば 、ァシル基等の加水分解性保護基を有したもの等も使用し得る。該糖は不飽和糖で あってもよぐ不飽和糖としては、非還元末端糖、通常、グルクロン酸の 4, 5位炭素間 が不飽和のもの等が挙げられる。本発明で使用するヒアルロナンとしては、具体的に は動物等の天然物から抽出されたもの、微生物を培養して得られたもの、化学的もし くは酵素的に合成されたものなどいずれも使用することができる。例えば鶏冠、さい 帯、皮膚、関節液などの生体組織力 公知の抽出法と精製法によって得ることができ る。またストレプトコッカス属の細菌等を用いた発酵法によっても製造できる。
[0012] 本発明にお 、ては、ヒアルロナンオリゴ糖もヒアルロナンに包含され、上記 2糖単位 1個からなる 2糖およびその誘導体のような低分子量のヒアルロナンから、重量平均 分子量 400万程度の高分子量のヒアルロナンまで使用することができる。好ましくは 組織における浸透性などの点で優れる重量平均分子量 380程度〜 900, 000程度 のヒアルロナンが挙げられ、より好ましくは 2〜20糖程度のヒアルロナンを挙げること ができる。
[0013] ヒアルロナンのうち分子量の低いものは、具体的には、酵素分解法、アルカリ分解 法、加熱処理法、超音波処理法 (Biochem., 33(1994)p6503-6507)等の公知の方法に よってヒアルロナンを低分子化する方法、化学的もしくは酵素的に合成する方法 (Gly coconjugate J., (1993)p435-439、 WO93/20827)などで製造することが好ましい。例 えば酵素分解法としては、ヒアルロナン分解酵素（ヒアル口-ダーゼ（睾丸由来）、ヒア ル口-ダーゼ（Streptomyces由来）、ヒアル口-ダーゼ SDなど）、コンドロイチナーゼ A C、コンドロイチナーゼ ACII、コンドロイチナーゼ ACm、コンドロイチナーゼ ABCな どのヒアルロナンを分解する酵素をヒアルロナンに作用させてヒアルロナンオリゴ糖を 生成する方法 (新生化学実験講座「糖質 II プロテオダリカンとグリコサミノダリカン 」p244_248、 1991年発行、東京化学同人参照）などが挙げられる。
[0014] また、アルカリ分解法としては、例えばヒアルロナンの溶液に 1N程度の水酸ィ匕ナトリ ゥム等の塩基を加え、数時間加温して、低分子化させた後、塩酸等の酸を加えて中 和して、低分子量のヒアルロナンを得る方法などが挙げられる。本発明で用いるヒア ルロナンは、塩の形態を包含し、製剤上の必要に応じて、その薬学上許容できる塩 を用いることができる。例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシ ゥム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリ（n—ブチル）アミン塩、トリエ チルァミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩などであることができる。
[0015] 本発明の薬剤は、ある分子量のヒアルロナン単独又は種々の分子量のヒアルロナ ンを組み合わせたものなど特に限定することなく使用できる。本発明の薬剤は、ヒア ルロナンを有効成分とするものであり、その有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する ことによって生体に悪影響を与えることなく変形性関節症を改善することができる。
[0016] 本発明の薬剤は、ヒアルロナン又はその塩を、そのまままたは必要に応じて担体、 賦形剤、その他の添加物と共に、経口的あるいは非経口的に投与（関節内投与、静 脈内、筋肉内、皮下などの組織内投与 (注射)、経腸投与、経皮投与など)するため の医薬品として、任意の剤形に製剤化することが可能であり、任意の投与方法で患 者に投与される。特に、本発明に係る薬剤は、経口製剤とすることが好ましい。
[0017] 経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤;シロップ剤、ェ リキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば、乳糖、デンプ ン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム、無水ケィ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦 形剤のほか、必要に応じ、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム等の結合剤や、カルボキシメチルロース、カルボキシメチルセルロースカル シゥム等の崩壊剤をさらにカ卩え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は 、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、或いはステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑 沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー等の腸溶性基剤で 被覆し、或いはェチルセルロース、カルナウパロウ、硬化油等で被覆し、これらを腸 溶性或いは持続性製剤にすることができる。硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤 を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、ヒアルロナン又はそ の塩を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、ォリーブ油等に混合し、これを ゼラチン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白糖、ソルビトール、ダルセリ ン等の甘味剤とヒアルロナン又はその塩とを、水に溶解して得ることができる。また、 甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とする力 或いは アラビアゴム、トラガカント、ポリソルベート 80、カルボキシメチルセルロースナトリウム 等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることができる。またこれらの液状製剤には必要に 応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。
[0018] 非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、ェ ァゾール剤、点眼剤等を挙げることができる。注射剤は、ヒアルロナン又はその塩に 塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素 ナトリウム等の pH調節剤;塩ィ匕ナトリウムゥム、ブドウ糖等の等張化剤;及び注射用蒸 留水をカ卩え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して得ることができる。また、更にマン 二トール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用 時溶解型の注射剤とすることができる。またヒアルロナン又はその塩にレシチン、ポリ ソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳ィ匕剤をカ卩えた後、水中で乳化 された注射用乳剤とすることもできる。
[0019] 直腸投与剤は、ヒアルロナン又はその塩にカカオ脂肪酸のモ入ジ又はトリグリセリ ド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤をカ卩えた後、加温して溶解し、これを型に 流し込んで冷却するか、或いはヒアルロナン又はその塩をポリエチレングリコール、大 豆油等に混合した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤は、ヒア ルロナン又はその塩に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコー ル等をカ卩え、必要に応じて加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、ヒアルロ ナン又はその塩を、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤と混練し 、これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容され る不活性ガス等の噴射剤に、ヒアルロナン又はその塩を溶解又は分散し、これを耐圧 容器に充填して得ることができる。
[0020] (投与方法)本発明のヒアルロナンを有効成分とする薬剤の投与方法は、特に限定 されないが、静脈内投与、経口投与および関節内投与を挙げることができる。
(投与量)投与量は、対象とする疾患、患者の年令、健康状態、体重等に応じ適宜 決定するが、一般には 0. 05〜50mg/kgを 1日 1回あるはそれ以上に分けて投与す る。
(毒性)本発明で使用するヒアルロナンは、医薬としての生物活性を示す投与量に ぉ 、て細胞毒性はほとんどもしくは全く認められな力つた。
実施例
[0021] 以下、本発明に係る薬剤を、実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明の技 術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
[0022] 〔実施例 1〕
本実施例では、変形性関節症を自然発症する C57BL/6マウスに HA4を投与し、そ の効果を検討した。
形件閗節症モデル動物
20週齢の雄性 C57BL/6マウスを日本チヤ一ルスリバ一より購入し、変形性関節症 を発症した個体を使用した。群構成は、陰性対照（生理食塩水)群及び HA4(100mg/ 10ml/kg)経口投与群とした。
[0023] 被檢物皙の投与
本実施例では、 lOmg/mlの HA4を調整した。具体的に、 HA4は、 Tawadaらの方法（T awada A, Masa T, Oonuki Υ, Watanabe A, Matsuzaki Y, Asari A. Large-scale prepa ration, purification, and characterization of hyaluronanoligosacchandes from 4— mers to 52- mers. Glycobiology. 2002; 12(7):421-6.)により調製し、生理食塩水で濃度を 調節した。また、対照としては生理食塩水 (生食)を調整した。
[0024] 本実施例では、変形関節症を発症したマウスに、経口用ゾンデを用いて 1日 1回、 2 週間、被検物質または生理食塩水を経口投与した。
[0025] 肉眼所拜,の実施
変形性関節症の治癒効果を肉眼にて判断した。具体的には、各群に属する全ての 個体について、膝関節軟骨表面 (脛骨および大腿骨）に墨汁を塗布後、ガーゼで拭 き取り、墨汁の障害部位に残存する程度を以下のようにブラインドで肉眼的に 5段階 評価した（表 1)。なお、本評価方法については、 Chang DG, Iverson EP, Schinagl R M, Sonoda M, Amiel D, Coutts RD, Sah RL. Quantitation and localization of cartilag e degeneration following the induction of osteoarthritis in the rabbit knee. Osteoarth ritis Cartilage. 1997 Sep;5(5):357- 72.参照。
[0026] [表 1]
Figure imgf000008_0001
[0027] 結果
変形性関節症の肉眼所見の結果を表 2に示す。
[0028] [表 2]
Figure imgf000008_0002
本実施例の結果、 HA4投与群では、変形性関節症の治療効果を確認することがで きた。この結果から、ヒアルロナンを有効成分として含有する薬剤が変形関節症を抑 制することが実証された。

Claims

請求の範囲
[1] ヒアルロナンを有効成分とする変形性関節症治療剤。
[2] 上記ヒアルロナンは、 -D-グルクロン酸- 13 - 1,3- D-N-ァセチルダルコサミン- 13 - 1,
4-を 1単位とし、これを 2個含む 4糖であることを特徴とする請求項 1記載の変形性関 節症治療剤。
[3] 経口投与剤であることを特徴とする請求項 1記載の変形性関節症治療剤。
[4] 治療を必要とする対象に有効量のヒアルロナンを投与するステップを含む、変形性 関節症の治療方法。
[5] 上記ヒアルロナンは、 -D-グルクロン酸- 13 - 1,3- D-N-ァセチルダルコサミン- 13 - 1,
4-を 1単位とし、これを 2個含む 4糖であることを特徴とする請求項 4記載の方法。
[6] ヒアルロナンを経口投与する請求項 4記載の方法。
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