WO2008026785A1 - Agent améliorant le métabolisme lipidique contenant une molécule d'hydrogène - Google Patents

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WO2008026785A1
WO2008026785A1 PCT/JP2007/067458 JP2007067458W WO2008026785A1 WO 2008026785 A1 WO2008026785 A1 WO 2008026785A1 JP 2007067458 W JP2007067458 W JP 2007067458W WO 2008026785 A1 WO2008026785 A1 WO 2008026785A1
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lipid metabolism
gas
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hydrogen
metabolism improving
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Shigeo Ohta
Wataru Murota
Ikuroh Ohsawa
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Shigeo Ohta
Wataru Murota
Ikuroh Ohsawa
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to an agent for improving lipid metabolism, such as suppression of body fat accumulation and suppression of arteriosclerosis, which contains hydrogen molecules as an active ingredient.
  • Fat is an important nutrient, especially as an energy source.
  • excessive intake of fat promotes obesity and causes problems such as lifestyle-related diseases such as arteriosclerosis.
  • lifestyle-related diseases due to excessive intake of fat are a serious problem.
  • diglyceride is known to have many physiological activities such as a serum triglyceride lowering action and a weight gain inhibiting action (see Patent Document 1). It has also been reported that force techins contained in tea have an accumulation fat burning promoting action, a neutral fat and total cholesterol lowering action (see Patent Document 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-322052
  • Patent Document 2 JP 2002-326932 A
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-87257
  • Patent Literature 4 Special Table 2000-517311 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a liquid or gaseous lipid metabolism improving agent containing hydrogen molecules.
  • the lipid metabolism improving agent functions as a body fat accumulation inhibitor or kinematic sclerosis inhibitor.
  • the present inventors have conducted an arbitrary study on various effects of hydrogen molecules on living bodies. The present inventors have already found that hydrogen molecules have an effect of removing harmful active oxygen and free radicals in the living body, and harmful active oxygen and hydrogen or free radicals in the living body already containing hydrogen molecules.
  • a patent application for a removal agent has been filed (PCT international patent application based on Japanese Patent Application Nos. 2005-2385725 and 2006-157827).
  • the present inventors further examined the effect of hydrogen molecules on the living body, and reduced the LDL-cholesterol in the plasma and accumulated fat by ingesting the liquid containing hydrogen molecules or the gas containing hydrogen molecules into the living body. It has been found for the first time that hydrogen molecules can improve lipid metabolism by reducing and improving arteriosclerosis.
  • the present inventors have used the liquid or gaseous composition containing hydrogen molecules as a lipid metabolism improving agent to complete the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a lipid metabolism improving agent comprising a liquid containing at least hydrogen molecules.
  • a lipid metabolism improving agent comprising a gas containing at least hydrogen molecules.
  • the lipid metabolism improving agent according to [5], wherein the gas containing at least hydrogen molecules comprises a mixed gas of hydrogen gas, oxygen gas, and inert gas.
  • [1 1] A lipid-improving agent according to any one of [1] to [: 1 0] that suppresses body fat accumulation.
  • [1 2] The lipid metabolism improving agent according to any one of [1:] to [1 0], which suppresses arteriosclerosis.
  • [1 3] The lipid metabolism improving agent according to any one of [1] to [1 0], which lowers blood low density lipoprotein (LDL) cholesterol.
  • LDL blood low density lipoprotein
  • a beverage product suitable for improving lipid metabolism comprising a liquid containing at least hydrogen molecules.
  • [1 6] A beverage suitable for improving lipid metabolism according to [1 5], which contains hydrogen molecules in a supersaturated state.
  • beverage according to any one of [14] to [21], wherein the beverage is a health food, a functional food, a dietary supplement, a supplement, or a specific health food.
  • a container containing a lipid metabolism improving agent comprising a gas containing at least a hydrogen molecule of any one of [10], a gas suction means, and a supply pipe for supplying the gas in the container to the suction means,
  • a small amount selected from the group consisting of oxygen gas, inert gas and air is provided, and at least one kind of gas selected from the group consisting of a fat metabolism improving agent consisting of a gas containing at least hydrogen molecules and oxygen gas, inert gas and air is separately provided.
  • Hydrogen gas is 1 to 4 in a container containing a lipid metabolism improving agent consisting of a gas containing at least hydrogen molecules. /. Included [2 5 :! A device for supplying the lipid metabolism-improving agent of any one of [26:] to a subject in need of lipid metabolism improvement.
  • a container containing a lipid metabolism improving agent composed of a gas containing at least hydrogen molecules is a gas cylinder.
  • the lipid substitute according to any one of [2 7] to [2 7] A device for supplying a subject in need.
  • a test for requiring lipid improvement of a lipid metabolism improving agent comprising a gas containing at least hydrogen molecules according to any one of [25] to [28], wherein the gas suction means is a gas suction mask.
  • a device for feeding the body is a test for requiring lipid improvement of a lipid metabolism improving agent comprising a gas containing at least hydrogen molecules according to any one of [25] to [28], wherein the gas suction means is a gas suction mask.
  • the gas suction means is a sealed chamber, and the lipid metabolism improving agent comprising a gas containing at least hydrogen molecules is supplied into the sealed chamber, whereby the lipid metabolism improving agent is supplied to a subject in the sealed chamber.
  • Figure 1 is a photograph showing a water bottle for administering hydrogen water to mice.
  • Figure 2 is a photograph showing a device for administering hydrogen gas to mice.
  • FIG. 3 is a photograph showing stained images of liver fat of mice administered with hydrogen water and mice not administered with hydrogen water.
  • FIG. 4 shows the accumulation of liver fat in mice administered with hydrogen water and mice not administered with hydrogen water.
  • FIG. 5 is a photograph showing oil-red-0 stained images of arteries in apoE-K0 mice administered with hydrogen water and apoE-K0 mice not administered.
  • FIG. 6 is a graph showing arterial thickening in apoE-K0 mice administered with hydrogen water and apoE-K0 mice not administered with hydrogen water.
  • FIG. 7 is a graph showing changes in body weight in apoE-K0 mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • FIG. 8 is a graph showing muscle strength in apoE-KO mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • FIG. 9 is a photograph showing the results of body fat analysis by CT scan for apoE-K0 mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered.
  • FIG. 10 is a graph showing muscle and fat amounts calculated from CT images of apoE-KO mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • FIG. 11 is a graph showing fat percentage calculated from CT images of apoE-K0 mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • FIG. 12 is a graph showing the weight of each organ 12 weeks after administration of hydrogen gas in apoE-K0 mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • FIG. 13A is a photograph showing the accumulation of liver fat 12 weeks after administration of hydrogen gas in apoE-K0 mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • FIG. 13B is a graph showing fat accumulation in the liver 12 weeks after administration of hydrogen gas in apoE-K0 mice administered with hydrogen gas and apoE-K0 mice not administered with hydrogen gas.
  • Fig. 14 is a graph showing the inhibitory effect of mouse serum LDL cholesterol and arteriosclerosis index by ingestion of hydrogen water.
  • FIG. 15 is a view showing a lipid metabolism improving agent supply apparatus containing hydrogen gas of the present invention. Explanation of symbols
  • Containers containing lipid metabolism improvers consisting of gas containing hydrogen molecules
  • the lipid metabolism improving agent of the present invention consists of a liquid containing at least hydrogen molecules, or a gas containing at least hydrogen molecules.
  • “improving lipid metabolism” ⁇ improves various health hazards caused by accumulation of fat in the body due to environmental factors such as diet / exercise, addition and genetic factors such as metabolic abnormalities. Means to prevent.
  • Improvement of lipid metabolism includes suppression of body fat accumulation, anti-obesity, suppression of weight gain, and the like.
  • the suppression of accumulation includes prevention of accumulation of fat and reduction of already accumulated fat.
  • Inhibition of body fat accumulation includes inhibition of visceral accumulation, inhibition of subcutaneous fat accumulation, inhibition of fatty liver formation, and the like.
  • the lipid metabolism improving agent of the present invention can promote the combustion of fat accumulated in the body and can promote the combustion of ingested dietary fat.
  • “improvement of lipid metabolism” includes suppression of serum cholesterol concentration, suppression of serum triglyceride concentration increase, suppression of hepatocyte cholesterol synthesis, and ACAT activity.
  • Serum cholesterol is broadly classified into LDL (bad) cholesterol and HDL (good) cholesterol. Numerous epidemiological studies have shown that high serum LDL cholesterol levels promote the progression of ischemic heart disease and the like.
  • HDL cholesterol has been found to have an effect of preventing ischemic heart disease and the like because it removes cholesterol accumulated in the blood vessel wall and antagonizes LDL cholesterol which carries cholesterol to the blood vessels.
  • the lipid metabolism improving agent of the present invention has almost no effect of lowering serum HDL cholesterol concentration, but can selectively lower serum LDL cholesterol concentration. That is, the lipid metabolism-improving agent of the present invention has an effect of lowering the serum total cholesterol concentration and LDL (bad) cholesterol / HDL.
  • the lipid metabolism improving agent of the present invention has an arteriosclerosis inhibitory and arteriosclerotic index lowering action, and can also be used for the treatment, prevention or improvement of arteriosclerosis.
  • the arteriosclerosis index is an index represented by the following formula, LDL-C represents a low density lipoprotein cholesterol concentration, and HDL-C represents a high density lipoprotein cholesterol concentration.
  • Atherosclerosis index [(total cholesterol) one (HDL-C)] ⁇ (HDL-C)
  • the lipid metabolism improving agent of the present invention improves the lipid metabolism described above, It can also be used for the treatment, prevention or improvement of diseases such as hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, myocardial infarction, cerebrovascular disorder, metabolic syndrome.
  • the lipid metabolism improving agent of the present invention also functions as a body fat accumulation 'inhibitor, arteriosclerosis inhibitor', blood LDL cholesterol inhibitor and the like.
  • the lipid metabolism improving agent can also be used as an agent for preventing or treating abnormalities such as diseases associated with abnormal lipid metabolism.
  • abnormalities such as diseases related to abnormal lipid metabolism include obesity, hyperlipidemia, kidney disease, diabetes, thyroid dysfunction, and metabolic syndrome.
  • the liquid containing at least hydrogen molecules is an aqueous solution.
  • the medium for forming this aqueous solution pure water, ion-exchanged water, distilled water, physiological saline, or the like can be used. Further, pure water, ion-exchanged water or distilled water is used as the medium, and the obtained hydrogen molecule-containing liquid is used as a general aqueous beverage such as mineral water, fruit juice / fruit beverage, coffee beverage, oolong tea beverage, green tea. It may be added to tea beverages such as beverages, black tea beverages and barley tea beverages, vegetable beverages, sports beverages and the like. Alternatively, hydrogen molecules may be dissolved directly in mineral water, juice, coffee, tea, etc.
  • beverages include health foods for beverages, foods for specified health use, functional nutritional foods, and the like.
  • special health foods refers to foods that are consumed for specific health purposes in the diet, and that the purpose of the health is expected by the intake. These beverages are used to improve lipid metabolism, are used to suppress body fat accumulation, are used to promote fat burning, blood A label such as “used to reduce cholesterol” or “used to suppress arteriosclerosis” may be attached.
  • Hydrogen molecules can be dissolved in water or an aqueous solution for some time even in a supersaturated state.
  • a water or aqueous solution in which hydrogen molecules are supersaturated is produced by removing the pressure after dissolving hydrogen gas in water or an aqueous solution under pressure.
  • the aqueous solution may be kept under a hydrogen gas pressure of 0.4 MPa or more for several hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the lipid metabolism improving agent in the form of an aqueous solution can be used for drinking or can be used for intravenous injection in the form of physiological saline. In this case, administration can be carried out using force tales or by injection. After injection, the hydrogen taken into the living body is almost absorbed by the living body, spreads throughout the body through the blood, exerts its effect, and is then discharged together with exhaled breath.
  • Hydrogen can be dissolved at about 17.5 mL per liter of water at about 1 atmosphere and room temperature (about 1.6 ppm, about 0.8 mM).
  • the lipid metabolism improving agent in the form of an aqueous solution of the present invention is 1 raL or more, preferably 2 mL or more, more preferably 5 mL or more, or more preferably 10 mL or more, preferably 15 mL or more, and particularly preferably 17. Contains 5 mL or more of hydrogen molecules.
  • the lipid metabolism improving agent of an aqueous solution form of the present invention 0. LPPM or more, preferably 0. 2 ⁇ ⁇ or more, more preferably 0. 5 ppm or more, or, l ppm or more, preferably 1.
  • the lipid metabolism improving agent in the form of an aqueous solution of the present invention is 0.05 mM or more, preferably 0. ImM or more, more preferably 0.2 mM or more, or 0.4 mM or more, more preferably 0.6 mM, particularly Preferably it contains 0.8 mM or more hydrogen.
  • the lipid metabolism improving agent in the form of an aqueous solution of the present invention may contain oxygen molecules. Hydrogen molecules and oxygen molecules coexist in the aqueous solution, but even if the hydrogen molecules and oxygen molecules are in a mixed state, they do not react immediately, and both can coexist stably. However, when the gas contains a large amount of oxygen molecules, the hydrogen content should preferably be less than 4.7% (v / v) of the total gas to ensure safety. In an environment where there is no problem with safety, the hydrogen content is preferably as high as possible. Lipid metabolism-improving agents containing oxygen can also be used for intravenous administration in the form of drinking or physiological saline, but in the case of administration by injection, the body is locally localized compared to the case without oxygen. Since oxygen deficiency does not occur, damage to living tissue is reduced.
  • the beverage product of the present invention is preferably stored in a container made of a material that is impermeable to hydrogen, such as aluminum.
  • a container made of a material that is impermeable to hydrogen, such as aluminum.
  • examples of such containers include an aluminum bouch or an aluminum can.
  • the lipid metabolism improving agent containing at least a hydrogen molecule of the present invention may be in a gaseous form.
  • the hydrogen concentration is 1 to 4.7 ° /. 1 to 4.5%, more preferably 1 to 4% (v / v), more preferably 1.5 to 2.5% (v / v;), more preferably about 2%. .
  • the hydrogen gas content is preferably less than about 4.7% (v / v) to ensure safety, but hydrogen is safe under conditions that prevent static electricity from being generated under sealed conditions.
  • the gas content can also be increased.
  • the lipid metabolism improving agent containing at least a hydrogen molecule of the present invention may further contain oxygen gas and / or other inert gas. When oxygen gas is included, it consists of a mixed gas of hydrogen gas and oxygen gas. Oxygen gas is consumed for breathing. Nitrogen gas, helium gas, argon gas, etc. can be used as the inert gas, but inexpensive nitrogen gas is desirable.
  • the content of the inert gas can be arbitrarily set by those skilled in the art within a range that is not too large, but is preferably 80% (v / v) or less in consideration of the concentration of oxygen gas for respiration.
  • the lipid metabolism improving agent containing at least hydrogen molecules of the present invention may be a mixed gas of hydrogen gas and air. Such a mixed gas can be easily produced by appropriately mixing hydrogen gas with air.
  • the lipid metabolism improving agent containing at least a hydrogen molecule in the present invention is put in a pressure-resistant container such as a gas cylinder.
  • the present invention also includes a container containing a lipid metabolism improving agent containing at least a hydrogen molecule in a gaseous state.
  • the lipid metabolism-improving agent containing at least a hydrogen molecule in the present invention can be inhaled by a subject.
  • Suction can be performed using a suction means, and the suction may be performed through a pipe from a container containing the lipid metabolism-improving agent through a pipe.
  • the suction means is not limited, for example, a suction mask can be mentioned, and the mask can preferably cover the mouth and nose of the subject at the same time.
  • there is a small sealed chamber sealed as a suction means the small chamber has a size that allows the subject to enter the chamber, and the subject is contained in the chamber with the subject in the chamber.
  • An example of such a small room is a sealed bed.
  • the subject can inhale the lipid metabolism improving agent containing at least a hydrogen molecule in the present invention in a state lying on the bed.
  • the subject is a subject in need of improved lipid metabolism, It is a subject who has an abnormality or disease related to metabolism.
  • lipid metabolism improving agent administration can be performed by oral administration or intravenous injection.
  • a gaseous lipid tf improving agent it may be administered by aspiration.
  • liquid and gaseous lipid metabolism improving agents can be administered by absorption through the skin.
  • the present invention comprises a container containing a lipid metabolism improving agent comprising a gas containing at least hydrogen molecules, a gas suction means, and a supply pipe for supplying the gas in the container to the suction means.
  • the container is, for example, a hydrogen gas cylinder.
  • a gas suction means a suction mask and a sealed chamber can be mentioned.
  • the apparatus may further include a container containing at least one gas selected from the group consisting of oxygen gas, inert gas, and air.
  • lipid metabolism improvement consisting of a gas containing at least hydrogen molecules At least one gas selected from the group consisting of an agent, oxygen gas, inert gas and air may be supplied to the gas suction means separately or after mixing.
  • Figure 15 shows a schematic diagram of the apparatus of the present invention. The figure shows gas suction means 1, a container 2 containing a lipid metabolism improving agent made of a gas containing hydrogen molecules, a container containing at least one gas selected from the group consisting of oxygen gas, inert gas and air. 3 and pipe 4 are provided, and gas is supplied to the means for gas suction through the pipe and applied to the subject.
  • the hydrogen concentration in the solution was measured with a hydrogen electrode (ABLE Inc.). Hydrogen gas concentration was measured by gas chromatography (Teramecs Co., Kyoto).
  • dissolved hydrogen disappears from the hydrogen water by diffusing into the air, so there are 2 bearing balls at the water intake to keep the hydrogen dissolved in the water for a long time.
  • a container manufactured by Natsume Seisakusho
  • Hydrogen water was filled into a glass water bottle with a capacity of about 150 mL until it was full, and a water intake was attached (Fig. 1).
  • the mouse can drink water from the water intake port with a bearing pole. This method did not reduce the amount of water consumed by the mice compared to the open system. Also, with this method, the dissolved hydrogen amount remained more than half of the saturated concentration even after 24 hours.
  • Example 1 Suppressive effect of lipid accumulation in the liver of mice fed with high-fat diet by saturated hydrogen water administration
  • Normal mice C57BL / 6, male, 13 weeks old divided into 8 groups of 4 mice, 2 groups do not contain hydrogen Water (conto mouth group), 2 groups were given free access to hydrogen water (hydrogen water intake group).
  • the method of giving hydrogen water was the same as the method described in the above section “Administration of hydrogen water to mice”.
  • the water in the control group was water that was completely degassed by dissolving hydrogen water with a stirrer. The water was changed once a day.
  • the food was given the high-fat diet F2HFD1 manufactured by Oriental Fermentation, and the food was changed once a week.
  • F2HFD1 manufactured by Oriental Fermentation
  • FIG. 4 shows the stained images after 2 weeks. Compared with the control group, in the hydrogen water intake group, staining was weaker and fat accumulation was suppressed. In normal livers that have been given normal responsibility, they are hardly stained.
  • the graph in Fig. 4 compares the two groups by measuring the area of the stained area using the free image processing software NIH Image from a digital photograph of the entire section. After 1 week and 2 weeks, it was shown that the amount of accumulated fat in the liver was significantly decreased in the hydrogen water intake group compared to the control group.
  • Atherosclerosis is thought to result from the uptake of oxidized LDL into macrophages and accumulation of the carcass in the arterial wall.
  • Human epidemiological studies have revealed that the risk factor for atherosclerosis is the apolipoprotein E type 4 gene (AP0E4).
  • apoE knockout mice (apoE-K0 mice) show arteriosclerosis in about 7 months even with normal diet, and are widely used as model animals showing arteriosclerosis (reference document FASEB J. 15, p2623-2630). 2001, Circulation 110, pl492-1498, 2004.).
  • hydrogen water was administered to apoE-K0 mice and the effect on arteriosclerotic lesions was examined.
  • the male apoE-K0 mice that were 5 weeks old were divided into 5 mice in the control mouth group and 7 in the hydrogen water intake group, and hydrogen water was given by the method described in Example 3.
  • the water in the control group was water in which hydrogen water was stirred with a stirrer to completely degas dissolved hydrogen. The water was changed once a day. After 28 weeks, the heart was removed under ether anesthesia, and 30 pieces of 10-micrometer-thick serial sections were made from the arterial region 1 mm from the left ventricular valve. Specifically stained with Oil-Red-0 (FIG. 5).
  • Damage volume ratio (%) Damage volume / Vessel volume X 100
  • ApoE knockout mouse that is widely used as a model animal showing hyperlipidemia
  • apoE-KO mice were administered hydrogen gas and examined for effects on body fat and liver.
  • Four male apoE-K0 mice aged 9 weeks old are placed in cages, one group is given normal air as a control group, and one group is a hydrogen gas inhalation group.
  • a mixed gas containing about 2% hydrogen gas was given by the method described in the section “Administration of hydrogen gas to mice”.
  • the control group is also housed in a similar plastic container.
  • Figure 7 shows the change in body weight after applying hydrogen gas. The increase in body weight was significantly suppressed in the hydrogen gas inhalation group compared to the control group.
  • mice were measured for muscle strength 11 weeks after hydrogen administration. The measurement was performed by holding the mouse on the ceiling of the wire mesh and measuring the time until it dropped. Figure 8 shows the results. Mice in the hydrogen gas aspiration group were able to hang for a significantly longer time. This indicates that the suppression of weight gain works in a direction to maintain a healthy state, and that the control group easily falls off indicates that it is overweight.
  • a CT scan was performed to obtain a whole body image (upper figure in Fig. 9).
  • the fat region was determined from the CT value, and subcutaneous fat and visceral fat were identified (bottom of Fig. 9).
  • the volume was obtained by multiplying the thickness of each cross section, and the weight of fat and muscle was estimated.
  • subcutaneous fat In both visceral fat and the total fat mass, the hydrogen gas inhalation group significantly decreased (Figs. 9 and 10). There was no difference in muscle mass between the control group and the hydrogen gas inhalation group, indicating that only fat was a little in the hydrogen gas inhalation group.
  • the fat percentage was calculated from the following formula. ⁇
  • Fat percentage (%) Fat [Visceral fat + Subcutaneous fat] / (Fat [Visceral fat + Subcutaneous fat] + Muscle) X 100
  • Figure 11 shows the results. Again, the fat percentage in the hydrogen gas inhalation group is significantly lower than in the control group, and the decrease in body lipid is apparent.
  • mice collected 12 weeks after inhalation of hydrogen gas were collected after ether anesthesia, and total serum cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, neutral fat, AST, ALT. Creatun kinase, total protein, 'lactate dehydrogenase The amounts of urea nitrogen, total bilirubin, creatine, anophoric force phosphatase, cholinesterase, and albumin were measured. However, there was no difference between the control group and the hydrogen gas suction group. When the weight of each organ was measured, as shown in Fig. 12, the weight of the hydrogen gas inhalation group was significantly reduced for the liver and kidney.
  • the liver was fixed in 1% with 4% paraformaldehyde, dehydrated with sucrose, and then frozen sections were prepared and stained with Oil-Red 0 to calculate the amount of lipid accumulated in the liver.
  • Fig. 13 A photo
  • the stained area indicates fat accumulation.
  • the graph in Fig. 13B shows a comparison of the two groups by measuring the area of the stained area using the free image processing software NIH Image from a digital photograph of the entire section. It was shown that the fat accumulation in the liver was significantly reduced in the hydrogen gas inhalation group compared to the control group.
  • Example 4 Measurement of lipid metabolism improvement effect in blood by hydrogen water intake
  • mice C57BL / 6, male, 13-week-old were divided into 8 groups, one group receiving hydrogen-free water (control group) and the other group receiving hydrogen water ad libitum (hydrogen water intake group).
  • the method of giving hydrogen water was the same as that described in the section “Administration of hydrogen water to mice” above. Two weeks later, body weight, blood glucose level, and blood cholesterol level (total cholesterol (T-CH0), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and low density lipoprotein cholesterol
  • LDL-C LDL-C
  • Atherosclerosis index [(total cholesterol) one (HDL-C)] ⁇ (HDL-C)
  • Fig. 14 show that the intake of hydrogen water increases LDL cholesterol (bad cholesterol), which increases excess cholesterol in the blood vessel, and HDL cholesterol (good cholesterol), total cholesterol, which removes cholesterol in the blood vessel. This shows that the proportion of hydrogen peroxide has increased, and that hydrogen water is effective in preventing hyperlipidemia and preventing arteriosclerosis and heart disease, which use this as a risk factor.
  • the composition containing the hydrogen molecule of the present invention has the above-described configuration, and as described in detail in the following examples, suppresses the accumulation of body fat, suppresses arteriosclerosis, and further reduces the low-density lipoprotein in the blood. Protein (LDL) lowers cholesterol. That is, lipid metabolism can be improved.
  • the composition containing hydrogen molecules of the present invention exhibits its effect as a liquid or gas, and can be used as a pharmaceutical composition for improving lipid metabolism or as a beverage such as a health drink.

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Description

水素分子を ½む脂質代謝改善剤 技術分野
本発明は、 水素分子を有効成分として含む、 体脂肪蓄積抑制、 動脈硬化抑制等 の脂質代謝改善剤に関する。 明
背景技術
細
脂肪は、 重要な栄養素であり、 特にエネルギー源として重要である。 しかしな. がら、 脂肪の過剰摂取は、 肥満を助長し動脈硬化症等の生活習慣病などの問題を 引き起こす。 飽食状態にある先進諸国においては、 脂肪の過剰摂取による生活習 慣病が深刻な問題となっている。
動脈硬化症等の生活習慣病を予防するためには、 脂肪の蓄積の抑制や血清コレ ステロール濃度低下等の脂質代謝の改善が必要であり、 種々の脂質代謝改善作用 を示す食品や薬剤が報告されている。
例えば、 ジグリセリ ドには、 血清トリグリセリ ド低下作用、 体重増加抑制作用 など数多くの生理活性のあることが知られている （特許文献 1参照）。 また、茶に 含まれる力テキン類に蓄積体脂肪燃焼促進作用、 中性脂肪及び総コレステロール 低下作用があることも報告されている （特許文献 2参照）。
一方、 水素ガスが健康増進に効果があることが示唆され（特許文献 3参照）、 具 体的には水素含有薬剤を炎症の治療に用い得ることが報告されている （特許文献 4参照）。 しかしながら、水素分子と脂質代謝の関連については何ら報告はなかつ た。
特許文献 1 特開 2002-322052号公報
特許文献 2 特開 2002-326932号公報
特許文献 3 特開 2005-87257号公報
特許文献 4 特表 2000-517311号公報 発明の開示
本発明は、 水素分子を含む液体状又は気体状の脂質代謝改善剤の提供を目的と する。該脂質代謝改善剤は、体脂肪蓄積抑制剤ゃ動 硬化抑制剤として機 する。 本発明者等は、 水素分子の生体に対する種々の効果について銳意検討を行なつ た。 本発明者らは既に、 水素分子が生体内の有害な活性酸素及ぴノ又はフリーラ ジカルを除去する効果を有することを見出し、 既に水素分子を含む生体内の有害 な活性酸素及びノ又はフリーラジカル除去剤について特許出願を行っている （特 願 2005 - 2385725号及び 2006-157827号を基礎とする PCT国際特許出願）。
本発明者らは、 さらに水素分子の生体に対する効果について検討を行い、 水素 分子を含む液体又は水素分子を含む気体を生体に摂取させることにより、 血漿中 の LDL-コレステロールを減少させ、 蓄積した脂肪を減少させ、 さらに動脈硬化症 を改善させるという、脂質代謝に関連した異常を予防、治療し得ることを見出し、 水素分子が脂質代謝を改善することを初めて見出した。 本発明者等は、 水素分子 を含む液体状又は気体状組成物を脂質代謝改善剤として利用し、 本発明を完成さ せるに至った。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
[1 ] 少なくとも水素分子を含む液体からなる脂質代謝改善剤。
[2] 少なくとも水素分子を含む液体が水溶液からなる、 [ 1 ]の脂質代謝改善剤。
[3] 水素分子が 0. lppm (0.05mM) 以上含まれる、 [ 2 ]の脂質代謝改善剤。
[4] 更に酸素分子を含む、 [2]又は [3]の脂質代謝改善剤。
[5] 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤。
[6] 少なくとも水素分子を含む気体が水素ガスと酸素ガスの混合ガスからなる、 [5]の脂質代謝改善剤。
[7] 少なくとも水素分子を含む気体が水素ガスと酸素ガスと不活性ガスの混合 ガスからなる、 [5]の脂質代謝改善剤。
[8] 少なくとも水素分子を含む気体が水素ガスと空気の混合ガスからなる、 [5]の脂質代謝改善剤。
[9] 水素ガスを 1〜 4% (v/v) の濃度で含む [5]〜！: 8]のいずれかの脂質代謝 改善剤。 [1 0] 水素ガスを 1.0〜 5 (v/v) の濃度で含む [5]〜[8]のいずれかの脂質 代謝改善剤。
[1 1] 体脂肪蓄積を抑制する [ 1 ]〜[： 1 0 ]のいずれかの脂質 謝改善剤。
[1 2] 動脈硬化を抑制する [1：]〜 [1 0]のいずれかの脂質代謝改善剤。
[1 3] 血中低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールを低下させる [1 ]〜[ 1 0] のいずれかの脂質代謝改善剤。
[14] 少なくとも水素分子を含む液体からなる、脂質代謝改善に適した飲料品。
[1 5] 少なくとも水素分子を含む液体が水溶液からなる、 [14]の脂質代謝改 善に適した飲料品。
[1 6] 水素分子が過飽和状態で含まれる、 [1 5]の脂質代謝改善に適した飲料
Π
PPo
[1 7] 更に酸素分子を含む、 [14]又は [1 5]の脂質代謝改善に適した飲料品。
[1 8] [14：！〜 [1 7]のいずれかの飲料品であって、 脂質代謝改善のために用 いられるものである旨の表示を付した飲料品。
[1 9] 体脂肪蓄積の抑制のために用いられるものである旨の表示を付した [1 8]の飲料品。
[20] 動脈硬化抑制のために用いられるものである旨の表示を付した [1 8]の 飲料品。
[21] 血中低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロール低下のために用いられるもの である旨の表示を付した [1 8]の飲料品。
[22] 飲料品が、 健康食品、 機能性食品、 栄養補助食品、 サプリメント又は特 定健康食品である [14]〜[2 1]のいずれかの飲料品。
[23] [5：]〜 [1 0]のいずれかの脂質代謝改善剤を含む容器。
[24] 水素ガスボンベである [23]の容器。
[25] [5；！〜 [1 0]のいずれかの少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質 代謝改善剤を含む容器、 ガス吸引用手段並びに前記容器中の気体を吸引用手段に 供給する供給配管を備えている、 前記脂質代謝改善剤を脂質代謝改善を必要とす る被験体に供給するための装置。
[26] さらに、 酸素ガス、 不活性ガス及び空気からなる群から選択される少な くとも 1種のガスを含む容器を備え、 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂 質代謝改善剤と酸素ガス、 不活性ガス及び空気からなる群から選択される少なく とも 1種のガスを別々に或いは 合した後にガス吸引 手段に供給する、 [ 2 5 ] の前記脂質代謝改善剤を脂質代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
[ 2 7 ] 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含む容器中に 水素ガスが 1〜 4。/。含まれる [ 2 5：！〜〔 2 6：]のいずれかの前記脂質代謝改善剤を 脂質代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
[ 2 8 ] 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含む容器がガ スボンベである [ 2 5；]〜 [ 2 7 ]のいずれかの前記脂質代 ¾ "改善剤を脂質代謝改善 を必要とする被験体に供給するための装置。
[ 2 9 ] ガス吸引用手段がガス吸引用マスクである、 [ 2 5 ]〜[ 2 8 ]のいずれか の少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を脂質代謝改善を必要 とする被験体に供給するための装置。
[ 3 0 ] ガス吸引用手段が密閉室であり、 該密閉室中に少なくとも水素分子を含 む気体からなる脂質代謝改善剤を供給することにより、 密閉室内の被験体に前記 脂質代謝改善剤を供給する、 [ 2 5 ]〜[ 2 8 ]のいずれかの前記脂質代謝改善剤を 脂質代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006-235922号の明細書 および/または図面に記載される内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 水素水をマウスへ投与するための給水瓶を示す写真である。
図 2は、 水素ガスをマウスへ投与するための装置を示す写真である。
図 3は、 水素水を投与したマウス及び投与しないマウスの肝臓脂肪の染色像を 示す写真である。
図 4は、 水素水を投与したマウス及び投与しないマウスの肝臓脂肪の蓄積を示 す図である。
図 5は、 水素水を投与した apoE- K0マウス及び投与しない apoE- K0マウスにお ける動脈の Oil-Red- 0染色像を示す写真である。 図 6は、 水素水を投与した apoE - K0マウス及ぴ投与しない apoE- K0マウスにお ける動脈の肥厚化を示す図である。
図 7は、 水素ガスを投与した apoE- K0マウス及び投与しない apoE- K0マウスに おける体重変化を示す図である。
図 8は、 水素ガスを投与した apoE-KOマウス及び投与しない apoE- K0マウスに おける筋力を示す図である。
図 9は、 水素ガスを投与した apoE- K0マウス及び投与しない apoE- K0マウスに ついての CTスキャンによる体脂肪解析の結果を示す写真である。
図 1 0は、 水素ガスを投与した apoE-KOマウス及び投与しない apoE- K0マウス についての CT像から算出した筋肉及び脂肪の量を示す図である。
図 1 1は、 水素ガスを投与した apoE- K0マウス及ぴ投与しない apoE- K0マウス についての CT像から算出した脂肪率を示す図である。
図 1 2は、 水素ガスを投与した apoE- K0マウス及び投与しない apoE- K0マウス における水素ガス投与後 12週の各臓器の重量を示す図である。
図 1 3 Aは、 水素ガスを投与した apoE- K0マウス及び投与しない apoE- K0マウ スにおける水素ガス投与後 12週の肝臓脂肪の蓄積を示す写真である。
図 1 3 Bは、 水素ガスを投与した apoE- K0マウス及び投与しない apoE- K0マウ スにおける水素ガス投与後 12週の肝臓における脂肪蓄積量を示す図である。 図 1 4は、 水素水の摂取によるマウス血清 LDLコレステロールと動脈硬化指数 の抑制効果を示すグラフである。
図 1 5は、 本発明の水素ガスを含む脂質代謝改善剤供給装置を示す図である。 符号の説明
1 ガス吸引用手段
2 水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含む容器
3 ガスを含む容器
4 配管 発明を実施するための最良の形態 本発明の脂質代謝改善剤は、 少なくとも水素分子を含む液体、 または少なくと も水素分子を含む気体からなる。
本発明において、 「脂質代謝改善」 Ϊは、 食事 ·運動、 加 などの環境的要因や 代謝異常などの遺伝的要因による脂肪の体内蓄積に起因して導かれる種々の健康 への害を改善又は予防することを意味する。
脂質代謝改善には、 体脂肪の蓄積の抑制、 抗肥満、 体重増加の抑制等が含まれ る。 ここで、 蓄積の抑制とは、 脂肪が蓄積することを防止することも、 既に蓄積 した脂肪を減少させることも含む。 体脂肪蓄積の抑制という場合、 内臓蓄積の抑 制、 皮下脂肪蓄積の抑制、 脂肪肝の形成の抑制等を含む。 また、 本発明の脂質代 謝改善剤は、 体内蓄積した脂肪の燃焼を促進し、 摂取した食事性脂肪の燃焼を促 進し得る。
さらに、 「脂質代謝改善」 は、 血清コレステロール濃度抑制、 血清トリグリセリ ド濃度上昇抑制、肝細胞コレステロール合成抑制および ACAT活性抑制を含む。血 清コレステロールは、 LDL (悪玉） コレステロールと HDL (善玉） コレステロール とに大きく分類される。 血清 LDLコレステロール濃度が高くなると虚血性心疾患 等の進行が促進されることが多くの疫学的調査からわかっている。 一方、 HDL コ レステロールは血管壁に蓄積したコレステロールを除去し、 血管へコレステロ一 ルを運び込む LDL コレステロールと拮抗するため、 虚血性心疾患等の予防効果を 有することが分かっている。 本発明の脂質代謝改善剤は、 血清 HDLコレステロ一 ル濃度を低下させる作用は殆ど有しないが、 血清 LDLコレステロール濃度を選択 的に低下させることができる。 すなわち、 本発明の脂質代謝改善剤は、 血清総コ レステロール濃度の低下効果を有するとともに、 LDL (悪玉）コレステロール/ HDL
(善玉） コレステロールの存在比を改善する効果を有する。
さらに、 本発明の脂質代謝改善剤は、 動脈硬化抑制、 動脈硬化指数低下作用を 有し、動脈硬化症の治療、予防または改善のために用いることもできる。ここで、 動脈硬化指数とは次式で表される指数であり、 LDL-C は低密度リポ蛋白コレステ ロール濃度、 HDL- Cは高密度リポ蛋白コレステロール濃度を表す。
動脈硬化指数 = [ (全コレステロール） 一 （HDL- C) ] ÷ (HDL-C)
さらに、 本発明の脂質代謝改善剤は、 上述の脂質代謝を改善することにより、 高血圧、 高脂血症、 動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳血管障害、 メタボリック症候群等 の疾患の治療、 予防または改善のために用いることもできる。
従って、 本発明の脂質代謝改善剤は、 体脂肪蓄積'抑制剤、 動脈硬化抑制'剤、 血 中 LDLコレステロール抑制剤等としても機能する。
また、 脂質代謝改善剤は同時に脂質代謝の異常に関与する疾患等の異常の予防 又は治療剤として用いることもできる。 脂質代謝の異常に関与する疾患等の異常 としては、 肥満症、 高脂血症、 腎臓病、 糖尿病、 甲状腺機能異常、 メタボリック 症候群等が挙げられる。
少なくとも水素分子を含む液体は、 水溶液からなることを特徴とする。 この水 溶液を形成する媒体として'は、 純水、 イオン交換水、 蒸留水、 生理食塩水等を使 用し得る。さらに、前記媒体として純水、イオン交換水あるいは蒸留水を使用し、 得られた水素分子含有液体を一般的な水性飲料品、例えば、ミネラルウォーター、 果汁 ·果実飲料、 コーヒー飲料、 烏龍茶飲料、 緑茶飲料、 紅茶飲料、 麦茶飲料な どの茶飲料、 野菜飲料、 スポーツ飲料等に添加して飲用するようにしてもよい。 また、 ミネラルウォーター、 ジュース、 コーヒー、 お茶等に直接水素分子を溶解 させてもよい。 飲科には、 酸化防止剤、 香科、 各種エステル類、 有機酸類、 有機 酸塩類、 無機酸類、 無機酸塩類、 無機塩類、 色素類、 乳化剤、 保存料、 調味料、 甘味料、 酸味料、 果汁エキス類、 野菜エキス類、 花蜜エキス類、 pH調整剤、 品質 安定剤等の添加剤を単独又は混合して含ませてもよい。 ここで、 飲料品は、 飲料 用の健康食品、 特定保健用食品、 栄養機能食品等を含む。 ここで、 特定保健用食 品とは、 食生活において特定の保健の目的で摂取をし、 その摂取により当該保健 の目的が期待できる旨の表示をする食品をいう。 これらの飲料品には、 脂質代謝 を改善するために用いられるものである、 体脂肪蓄積を抑制するために用いられ るものである、 脂肪燃焼を促進させるために用いられるものである、 血中コレス テロールを減少させるために用いられるものであ'る、 動脈硬化を抑制させるため に用いられるものである等の表示が付されていてもよい。
水素分子は過飽和状態であっても水又は水溶液中にある程度の時間溶けている ことができる。 このような水素分子が過飽和状態の水又は水溶液は、 加圧下にお いて水素ガスを水又は水溶液に溶解させた後に圧力を取り除くことにより製造し 得る。例えば、水溶液を 0. 4MPa以上の水素ガス圧下に数時間、好ましくは 1〜 3 時間おけばよい。水溶液形態の脂質代謝改善剤は、飲用として用いることもでき、 生理食塩水の形で静注用として用いることもできる。 この場合、 投与は力テーテ ルを用いた投与や注射による投与が可能である。 注入後は生体内に摂取された水 素は生体にほとんど吸収され、 血液を介して全身に行き渡り、 効果を発揮し、 そ の後呼気と一緒に排出される。
水素 1気圧、 室温条件で水素は水 1 L当たり約 17. 5mL溶存し得る （約 1. 6ppm、 約 0. 8mM)。 本発明の水溶液形態の脂質代謝改善剤は、 水溶液 1 L当たり、 1 raL以 上、 好ましくは 2 mL以上、 さらに好ましくは 5 mL以上、 あるいは、 10mL以上、 好ましくは 15mL以上、 特に好ましくは 17. 5mL以上の水素分子を含む。 また、 本 発明の水溶液形態の脂質代謝改善剤は、 0. lppm以上、 好ましくは 0. 2Ρρπι以上、 さらに好ましくは 0. 5ppm以上、 あるいは、 l ppm以上、 好ましくは 1. 5ppm以上 の水素分子を含む。また、本発明の水溶液形態の脂質代謝改善剤は、 0. 05mM以上、 好ましくは 0. ImM以上、 さらに好ましくは 0. 2mM以上、 あるいは 0. 4mM以上、 さ らに好ましくは 0. 6mM、 特に好ましくは 0. 8mM以上の水素を含む。
また、本発明の水溶液形態の脂質代謝改善剤は、酸素分子を含んでいてもよい。 水溶液中に水素分子と酸素分子とが共存することとなるが、 水素分子と酸素分子 とが混合状態であっても、 ただちに反応することはなく、 両者とも安定に共存し 得る。 ただし、 気体が多量の酸素分子を含む場合においては安全性を確保するた めに水素含有量は全気体の 4. 7% (v/v) 未満となるようにすることが好ましい。 安全性に問題がない使用環境下においては、 水素含有量は可能な限り高濃度であ ることが好ましい。 酸素を含む脂質代謝改善剤も、 飲用又は生理食塩水などの形 で静注用として使用し得るが、 注射による投与の場合には、 酸素を含まない場合 に比すると、 生体内が局部的に酸素不足の状態となることがないため、 生体組織 に損傷を与えることが少なくなる。
本発明の飲料品は、 好ましくはアルミニウム等の水素を透過できない素材でで きた容器中に保存するのが好ましい。 このような容器として例えばアルミバウチ あるいはアルミ缶が挙げられる。 また、 低温である程、 より多くの水素が溶存す るので、 低温で保存するのが好ましい。 本発明の少なくとも水素分子を含む脂質代謝改善剤は、 気体状の形態であって もよい。 この場合、 水素の濃度は、 1〜4. 7°/。、 好ましくは 1〜4. 5%、 さらに好ま しくは 1〜4 % (v/v)、 さらに好ましくは 1. 5〜2. 5% (v/v；)、 さらに好ましくは 約 2 %である。水素ガス含有量は安全性確保のために約 4. 7 % (v/v)未満であるこ とが望ましいが、 密閉条件下で静電気が発生しないように配慮された安全な条件 下であれば水素ガス含有量をより高くすることもできる。 本発明の少なくとも水 素分子を含む脂質代謝改善剤は、 さらに酸素ガス及び/又は他の不活性ガスを含 んでいてもよい。酸素ガスを含む場合、水素ガスと酸素ガスの混合ガスからなる。 酸素ガスは呼吸のために消費される。 不活性ガスとしては、 窒素ガス、 ヘリウム ガス、 アルゴンガス等を使用し得るが、 安価な窒素ガスが望ましい。 この不活性 ガスの含有量は、 多すぎない範囲で当業者が任意に設定できるが、 呼吸用の酸素 ガス濃度を考慮すると 80% (v/v) 以下が好ましい。 さらに、 本発明の少なくと も水素分子を含む脂質代謝改善剤は、水素ガスと空気の混合ガスであってもよい。 このような混合ガスは、 空気に水素ガスを適宜混合することにより簡単に製造し 得る。
本発明の気体状の少なくとも水素分子を含む脂質代謝改善剤は、 例えばガスボ ンべ等の耐圧性の容器中に入れられる。 本発明は、 気体状の少なくとも水素分子 を含む脂質代謝改善剤を含む容器をも包含する。
本発明の気体状の少なくとも水素分子を含む脂質代謝改善剤は、 被験体に吸引 させることができる。 吸引は吸引手段を用いて行うことができ、 前記の脂質代謝 改善剤を含む容器から配管を通して吸引手段を介して吸引させればよい。 吸引手 段は限定されないが、 例えば、 吸引マスクが挙げられ該マスクは好ましくは被験 体の口及び鼻を同時に覆うことができる。 さらに、 吸引手段として密閉された小 密閉室がある、 該小室は被験体がその中に入り込める程度の大きさを有し、 該小 室に被験体が入った状態で、 小室内に本発明の気体状の少なくとも水素分子を含 む脂質代謝改善剤を供給することにより、 被験体に吸引させることができる。 こ のような小室の一例として、 密閉されたべッドが挙げられる。 被験体はべッドに 横臥した状態で本発明の気体状の少なくとも水素分子を含む脂質代謝改善剤を吸 引することができる。 被験体は、 脂質代謝改善を必要とする被験体であり、 脂質 代謝に関与する異常、 疾患等を有している被験体である。
投与は、 液体状の脂質代謝改善剤の場合、 経口投与、 静脈注射により行うこと ができる。また、気体状の脂質代 tf改善剤の場合は、吸引により投与す ばよい。 さらに液体状、 気体状のいずれの脂質代謝改善剤の場合も皮膚からの吸収により 投与することができる。
さらに、 本発明は少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含 む容器、 ガス吸引用手段並びに前記容器中の気体を吸引用手段に供給する供給配 管を備えている、 脂質代謝改善剤を脂質代謝の改善を必要とする被験体に供給す るための装置を包含する。 容器は例えば、 水素ガスボンベである。 また、 ガス吸 引手段として前述のように、吸引マスク、密閉した小室が挙げられる。該装置は、 さらに、 酸素ガス、 不活性ガス及び空気からなる群から選択される少なくとも 1 種のガスを含む容器を備えていてもよく、 この場合、 少なくとも水素分子を含む 気体からなる脂質代謝改善剤と酸素ガス、 不活性ガス及ぴ空気からなる群から選 択される少なくとも 1種のガスを別々に或いは混合した後にガス吸引用手段に供 給すればよい。 図 1 5に本発明の装置の概略図を示す。 該図は、 ガス吸引用手段 1、 水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含む容器 2、 酸素ガス、 不活 性ガス及び空気からなる群から選択される少なくとも 1種のガスを含む容器 3並 びに配管 4を備え、 ガスが配管を通してガス吸引用手段に供給され、 被験体に投 与される。
以下、 本発明の具体例を実施例を用いて詳細に説明するが、 以下の実施例は本 発明をこれに限定することを意図するものではなく、 本発明は特許請求の範囲に 示した技術思想を逸脱することなく種々の変更を行ったものにも均しく適用し得 るものである。
以下の実施例において、 水素濃度の測定、 水素水の調製、 水素氷のマウスへの 投与、 水素ガスのマウスへの投与は以下のようにして行なった。
水素濃度の測定
溶液中の水素濃度は水素電極 （ABLE Inc. ) で測定した。 水素ガス濃度はガス · クロマトグラフィー （Teramecs Co.， Kyoto) で測定した。
水素水の調製 飽和水素水の調製には、 水 1リツトルを容量 5リットルの耐圧ボトル （ュニコ ントロールズ社製） に注入後、 水素ガスを 0. 4メガ 'パスカルの圧力となるよう に充填した。 2時間後にボトルから水 を添加した水を減圧しながら回収した。 この方法により、 0. 8mM程度の飽和水素を含有する水 （水素水） が得られた。 水素水のマウスへの投与
開放系では水素水から溶存水素が空気中に拡散することで消失してしまうため、 水素が長時間にわたつて水に溶解している状態を維持するために、 摂水口にベア リングボールが 2個入っているものを使用し （夏目製作所製）、水が漏れ出ず、 水 が空気と接しないようにした。 水素水を容量約 150mLのガラス給水瓶に満水とな るまで充填し、 摂水口を取り付けた （図 1 )。 マウスはベアリングポールをつつい て摂水口から水を飲むことができる。 この方法でマウスの飲水量は開放系とくら ベて低下することはなかった。 また、 この方法では 2 4時間後にも溶存水素量は 飽和濃度の半分以上残存した。
7 素ガスのマウスへの投与
マウスに水素ガスを連続的に吸引させるには、 ポンプ （安永エアポンプ社製） より送出した空気に約 2 % (1. 5〜2. 5%体積 /体積） となるように純水素ガスを 混合せしめ、 これを図 2に示すような気密性のプラスチック容器に送風した。 こ の容器の寸法は W550L400H300 mmである。 ここに毎分 2から 5リットルの水素ガ スを含む混合気体を供給した。 水素ガス濃度は上記 「水素濃度の測定」 の項に記 載の方法で随時測定した。 この容器にマウスをケージごと入れることで、 マウス に水素ガスを安定的に投与せしめた。
実施例 1 飽和水素水投与による高脂肪食摂取マウス肝臓での脂質蓄積抑制効果 正常マウス （C57BL/6、 雄、 13 週齢） を一群 8匹 4群に分け、 2群には水素を 含まない水（コント口ール群）、 2群には水素水を自由摂取させた（水素水摂取群）。 水素水を与える方法は上記 「水素水のマウスへの投与」 の項に記載した方法に準 じた。 コントロール群の水は、 水素水をスターラーでー晚攪拌して、 溶存水素を 完全に脱気した水を用いた。 水は、 1日に一度交換した。 餌は、 オリエンタル酵 母社製の高脂肪食 F2HFD1を与え、 1週間に一度、餌の交換を行った。 1週間後と
2週間後にそれぞれ 1群ずつエーテルで麻酔後、 肝臓を切除して 4 %パラホルム アルデヒ ドで 1晚固定、 ショ糖で脱水した後に凍結切片を作製して Oil- Red 0で 脂肪を特異的に染色することで、 肝臓に蓄積している脂質量を算定した。 2週後 の染色像を図 3に示す。 コントロール群に比較して水素水摂取群では、 染色が弱 く、 脂肪の蓄積が抑制されていた。 普通責を与えた正常な肝臓では、 ほとんど染 色されない。 図 4のグラフは、 切片全体のデジタル写真からフリーの画像処理ソ フト NIH Imageを使って、 染色された領域の面積を計測し、 両群を比較したもの である。 1週間後、 2週間後のいずれにおいてもコントロール群に比して水素水 摂取群で、 肝臓における脂肪蓄積量が有意に低下していることが示された。
以上の結果は、 水素水の摂取が、 過剰な脂肪の摂取による異常な脂肪の蓄積を 阻害する効果を持っていること、 しかもその効果が 1週間程度でも充分に現れる ことを示している。
実施例 2 動脈硬化症モデル動物への水素水投与と動脈硬化病変の縮小効果
動脈硬化は、 酸化 LDLがマクロファージに取り込まれ、 その屍骸が動脈壁に蓄 積することから生じると考えられている。 人間の疫学調査より動脈硬化の危険因 子は、 アポリポ蛋白 Eの 4型遺伝子 （AP0E4) であることが明らかにされている。 また、 apoEノックアウト ·マウス （apoE - K0マウス） では通常食でも 7か月程度 で動脈硬化がみられ、 動脈硬化症を示すモデル動物として多用されている （参考 文献 FASEB J. 15, p2623-2630, 2001. Circulation 110, pl492-1498, 2004. )。 そこで、 apoE- K0 マウスに水素水を投与し、 動脈硬化病変への影響について調べ た。 生後 5週齢となったォスの apoE - K0マウスをコント口ール群 5匹と水素水摂 取群 7匹に分け、 実施例 3に記載した方法で水素水を与えた。 コントロール群の 水は、 水素水をスターラーで一晚攪拌して、 溶存水素を完全に脱気した水を用い た。 水は、 1日に一度交換した。 28週後にエーテル麻酔下で心臓を取り出し、 左 心室の弁から 1膽の領域の動脈部分より 10マイクロメータ一の厚さの連続切片 を 3 0枚作成し、 1枚おきに合計 15 枚について脂肪を特異的に染色する Oil- Red-0で染色した （図 5 )。 切片全体のデジタル写真からフリーの画像処理ソ フト NIH Imageを使って、 動脈が肥厚化して Oil- Red- 0で染色された領域の面積 と血管の断面積を計測し、 これを厚みと掛け合わせることで、 次式から損傷体積 を算出した。 損傷体積比 （％) =損傷体積/血管体積 X 100
コントロール群のマウスでは動脈の肥厚化が見られた （図 5左） 力 水素水を 飲ませ続けたマウス 6匹では動脈の肥厚化は見られず（図 5右）、 1匹にある程度 の硬化が見られた。 図 6に両群の損傷体積比 （％) を示す。 平均では、 対照群に 比べて水素水摂取群で体積比が有意に減少していた。 以上の結果より、 水素水を 飲用することによって、 動脈硬化を予防することが明らかにされた。
実施例 3 高脂血症モデル動物への水素ガス投与と体重変化 .
高脂血症を示すモデル動物として多用されている apoE ノックァゥト ' マウス
(apoE-KOマウス）に水素ガスを投与し、体脂肪と肝臓への影響について調べた。 生後.9週齢となったォスの apoE- K0マウスをそれぞれ 4匹ずつケージに入れ、 1 群はコントロール群として通常の空気を与え、 1群は水素ガス吸引群として上記
「水素ガスのマウスへの投与」 の項に記載した方法で約 2 %の水素ガスを含む混 合ガスを与えた。 コントロール群も同様のプラスチック容器に収納されている。 図 7に水素ガスを与えた後の体重変化を示す。 水素ガス吸引群ではコントロール 群に比較して、 有意に体重の増加が抑制された。
筋力測定
水素投与 11週後にマウスの筋力を測定した。測定は金網の天井にマウスを捕ま らせ、 落下するまでの時間を測定した。 図 8にその結果を示す。 水素ガス吸引群 のマウスが有意に長時間ぶら下がることができた。 これは、 体重増加の抑制が健 康な状態を維持する方向で働いていることを示しており、 コントロール群が容易 に落下するのは体重が過剰であることを示している。
CTによる体脂肪の解析
次いで、 それぞれのマウスを実験動物用 X線 CT (LaTheta LCT-100A. ァロカ社 製） で解析した。 マウスに小動物全身麻酔器 Soft Lander (株式会社ニューロサ ィエンス） を用いて混合麻酔ガス （酸素： 0. 3L/min, 笑気ガス ： 0. 7L/min， セポ フレン （丸石製薬株式会社） ： 3 %) を供給して全身麻酔を導入した。 麻酔下で
CTスキャンを行い、 全身の画像を取得した （図 9上図）。 次いで、 CT値から脂肪 の領域を割り出し、皮下脂肪と内臓脂肪を特定した （図 9下図）。 各断面に厚みを 掛け合わせて体積を求め、脂肪及び筋肉の重さを推算した。その結果、皮下脂肪、 内臓脂肪およびその合計である脂肪量のいずれにおいても水素ガス吸引群が有意 に減少していた（図 9およぴ図 1 0 )。筋肉量についてはコントロール群と水素ガ ス吸引群の間に差はなく、 脂肪のみが水素ガス吸引群で 少していることが示さ れた。 また、 脂肪率は以下の式より求めた。 ·
脂肪率 （％) =脂肪 [内臓脂肪 +皮下脂肪〕/ (脂肪 [内臓脂肪 +皮下脂肪] +筋肉） X 100
図 1 1にその結果を示す。 ここでもコントロール群に比して水素ガス吸引群の 脂肪率が有意に低下しており、 体脂質の減少が明らかである。
肝臓における脂肪蓄積量の変化
水素ガス吸引後 12週たつたマウスをエーテル麻酔後に全採血し、血清中の総コ レステロール、 LDLコレステロール、 HDLコレステロール、 中性脂肪、 AST、 ALT. クレアチュンキナーゼ、 総蛋白、 '乳酸脱水素酵素、 尿素窒素、 総ビリルビン、 ク レアチュン、 ァノレ力リフォスフエターゼ、 コリンエステラーゼ、 アルブミンの各 量を測定した。 しかし、 コントロール群と水素ガス吸引群の間に差は認められな かった。 臓器別の重量を測定したところ、 図 1 2に示すように肝臓および腎臓に ついて有意に水素ガス吸引群の重量が少なくなつていた。 このうち、 肝臓につい ては 4 %パラホルムアルデヒドで 1晚固定、 ショ糖で脱水した後に凍結切片を作 製して Oil - Red 0で染色することで、 肝臓に蓄積している脂質量を算定した （図 1 3 A、 写真）。 染色されている箇所は、 脂肪の蓄積を示している。 図 1 3 B のグ ラフは、 切片全体のデジタル写真からフリーの画像処理ソフト NIH Imageを使つ て、 染色された領域の面積を計測し、 両群を比較したものである。 コントロール 群に比して水素ガス吸引群で、 肝臓における脂肪蓄積量が有意に低下しているこ とが示された。
以上の結果は、 水素ガスの吸引により apoE- K0マウスが示す異常な脂肪の蓄積 が、 皮下脂肪、 內臓脂肪さらには臓器内の脂肪の各段階において抑制され、 筋力 測定にみられるような体力の向上をもたらすことを明確に示している。
実施例 4 水素水摂取による血液中の脂質代謝改善効果の測定
正常マウス （C57BL/6、 雄、 13 週齢） を一群 8匹に分け、 一群には水素を含ま ない水 （コントロール群）、 一群には水素水を自由摂取させた （水素水摂取群）。 水素水を与える方法は上記 「水素水のマウスへの投与」 の項の記載に準じた。 2 週間後に体重、血糖値、及び血中コレステロール濃度（総コレステロール（T- CH0)、 高密度リポ蛋白コレステロール （HDL-C) 及ぴ低密度リポ蛋白コレステロール
(LDL-C) )を測定したところ、両群間で体重、血糖値の差は認められなかつたが、 LDL コレステロール及ぴ動脈硬化指数は水素水摂取群でコントロール群に比べ有 意に減少していた。ここで、動脈硬化指数は次式で求めた。結果を図 1 4に示す。
動脈硬化指数 = [ (全コレステロール） 一 （HDL- C) ] ÷ (HDL-C)
図 1 4に示した結果は、 水素水の摂取により、 血管内余剰コレステロールを増 加させる LDLコレステロール （悪玉コレステロール） の減少と血管内コレステロ ールを除去する HDLコレステロール （善玉コレステロール） の総コレステロール に占める割合が増加したこと示しており、 高脂血症の予防とこれを危険因子とす る動脈硬化や心疾患などの予防に水素水が有効であることを示している。 産業上の利用可能性
本発明の水素分子を含む組成物は、 上記の構成を備えることにより以下の実施 例によって詳細に説明するように、 体脂肪の蓄積を抑制し、 動脈硬化を抑制し、 さらに血中低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールを低下させる。 すなわち、 脂質 代謝を改善することができる。 本発明の水素分子を含む組成物は、 液体としても 気体としてもその効果を発揮し、脂質代謝を改善するための医薬組成物としても、 健康飲料品等の飲料品としても用いることができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許および特許出願をそのまま参考として 本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
1 . 少なくとも水素分子を含む液体^らなる脂質代謝改善 。
2 . 少なくとも水素分子を含む液体が水溶液からなる、 請求項 1に記載の脂 質代謝改善剤。
3 . 水素分子が 0. lppm (0. 05mM) 以上含まれる、 請求項 2に記載の脂質代謝 改善剤。
4 . 更に酸素分子を含む、 請求項 2又は 3に記載の脂質代謝改善剤。
5 . 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤。
6 . 少なくとも水素分子を含む気体が水素ガスと酸素ガスの混合ガスからな る、 請求項 5に記載の脂質代謝改善剤。
7 . 少なくとも水素分子を含む気体が水素ガスと酸素ガスと不活性ガスの混 合ガスからなる、 請求項 5に記載の脂質代謝改善剤。
8 . 少なくとも水素分子を含む気体が水素ガスと空気の混合ガスからなる、 請求項 5に記載の脂質代謝改善剤。
9 . 水素ガスを 1〜 4 % (v/v) の濃度で含む請求項 5〜 8のいずれか 1項に 記載の脂質代謝改善剤。
1 0 . 水素ガスを 1. 0〜4. 5 (v/v) の濃度で含む請求項 5〜8のいずれか 1 項に記載の脂質代謝改善剤。
1 1 . 体脂肪蓄積を抑制する請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の脂質代 謝改善剤。
1 2 . 動脈硬化を抑制する請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の脂質代謝 改善剤。
1 3 . 血中低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールを低下させる請求項 1〜1 0のいずれか 1項に記載の脂質代謝改善剤。
1 4 . 少なくとも水素分子を含む液体からなる、 脂質代謝改善に適した飲料
P
ΡΠ ο '
1 5 . 少なくとも水素分子を含む液体が水溶液からなる、 請求項 1 4に記載 の脂質代謝改善に適した飲料品。
1 6 . 水素分子が過飽和状態で含まれる、 請求項 1 5に記載の脂質代謝 ¾善 に適した飲料品。
1 7 . 更に酸素分子を含む、' 請求項 1 4又は 1 5 ίこ記載の脂質代謝改善に適 した飲料品。
1 8 . 請求項 1 4〜 1 7のいずれか 1項に記載の飲料品であって、 脂質代謝 改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲料品。
1 9 . 体脂肪蓄積の抑制のために用いられるものである旨の表示を付した請 求項 1 8記載の飲料品。
2 0 . 動脈硬化抑制のために用いられるものである旨の表示を付した請求項 1 8記載の飲科品。
2 1 . 血中低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールを低下させるために用いら れるものである旨の表示を付した請求項 1 8記載の飲料品。
2 2 . 飲料品が、 健康食品、 機能性食品、 栄養捕助食品、 サプリメント又は 特定健康食品である請求項 1 4〜2 1のいずれか 1項に記載の飲料品。
2 3 . 請求項 5〜1 0のいずれか 1項に記載の脂質代謝改善剤を含む容器。
2 4 . 水素ガスボンベである請求項 2 3に記載の容器。
2 5 . 請求項 5〜 1 0のいずれか 1項に記載の少なくとも水素分子を含む気 体からなる脂質代謝改善剤を含む容器、 ガス吸引用手段並びに前記容器中の気体 を吸引用手段に供給する供給配管を備えている、 前記脂質代謝改善剤を脂質代謝 改善を必要とする被験体に供給するための装置。
2 6 . さらに、 酸素ガス、 不活性ガス及び空気からなる群から選択される少 なくとも 1種のガスを含む容器を備え、 少なくとも水素分子を含む気体からなる 脂質代謝改善剤と酸素ガス、 不活性ガス及び空気からなる群から選択される少な くとも 1種のガスを別々に或いは混合した後にガス吸引用手段に供給する、 請求 項 2 5記載の前記脂質代謝改善剤を脂質代謝改善を必要とする被験体に供給する ための装置。
2 7 . 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含む容器中 に水素ガスが 1〜4 %含まれる請求項 2 5〜2 6のいずれか 1項に記載の前記脂 質代謝改善剤を脂質代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
2 8 . 少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を含む容器が ガスボンベである請求項 2 5〜2 7のいずれか 1項に記載の前記脂質代謝改善剤 を脂質代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
2 9 . ガス吸引用手段がガス吸引用マスクである、 請求項 2 5〜2 8のいず れか 1項に記載の少なくとも水素分子を含む気体からなる脂質代謝改善剤を脂質 代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
3 0 . ガス吸引用手段が密閉室であり、 該密閉室中に少なくとも水素分子を 含む気体からなる脂質代謝改善剤を供給することにより、 密閉室内の被験体に前 記脂質代謝改善剤を供給する、 請求項 2 5〜2 8のいずれか 1項に記載の前記脂 質代謝改善剤を脂質代謝改善を必要とする被験体に供給するための装置。
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