WO2019163073A1 - 認知障害または認知症の治療及び／又は予防のための組成物 - Google Patents

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dementia
gas
hydrogen
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セルゲイ エム オストイック
文平 佐藤
亮介 黒川
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ＭｉＺ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a composition for treating and / or preventing cognitive impairment or dementia.
  • An acetylcholinesterase inhibitor is used as the core of treatment for Alzheimer's disease, which accounts for 60% or more of dementia, and it has the effect of delaying progression, although it does not show an improvement effect.
  • Alzheimer's disease which accounts for 60% or more of dementia, and it has the effect of delaying progression, although it does not show an improvement effect.
  • drug resistance arises and it is impossible to cope with the deterioration.
  • hydrogen has been shown to exhibit anti-cell killing, anti-inflammatory, anti-allergic, lipid metabolism improving, signal transduction control, etc. in addition to conventional antioxidant effects. It is a medical gas that has been advanced to.
  • Patent Documents 1 and 2 The effectiveness of hydrogen water in which hydrogen gas is dissolved in water for dementia or mild cognitive impairment has been reported in animal models and human clinical trials (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012, Article ID 324256, P.1-9 (Non-Patent Document 3) provides a comprehensive explanation that oxidative stress is involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. The possibility that hydrogen is effective is described.
  • Japanese Patent Laying-Open No. 2015-183005 Patent Document 3 describes that hydrogen can be used as an inhalation-type composition. However, there are no reports of human clinical trials using hydrogen gas inhalation.
  • the object of the present invention is to provide a composition for the treatment and / or prevention of cognitive impairment.
  • the in vivo kinetics of hydrogen molecules are clearly different between ingestion of hydrogen water and inhalation of hydrogen gas, which have been reported in animal models and human clinical trials for efficacy against dementia or mild cognitive impairment. Therefore, the present inventors conducted a clinical trial by inhalation of hydrogen gas for cognitive decline in elderly people with aging, and the cognitive function was improved to a normal level. There were no adverse events associated with inhalation of hydrogen gas. The present invention has been completed based on these findings.
  • the gist of the present invention is as follows. (1) A composition for treating and / or preventing cognitive impairment or dementia containing hydrogen gas, wherein the composition is used so that hydrogen gas is inhaled to a subject.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Documents 1 and 2 look at the effect of hydrogen water on the memory ability of mice.
  • humans are evaluating with MMSE.
  • MMSE is a comprehensive assessment of cognitive function that looks not only at memory but also attentiveness, computational power, linguistic ability, and graphic ability.
  • the fact that the effect was confirmed by MMSE could not be predicted at all from the effects on the memory ability of the mouse of Patent Document 1, Non-Patent Document 1 and 2.
  • Non-Patent Document 3 and Patent Document 3 did not demonstrate the effectiveness of hydrogen gas, and the effectiveness of hydrogen gas demonstrated in the present invention was never expected from these documents.
  • the above-mentioned effect of Aricept was obtained at 24 weeks after administration, in the present invention, the above-mentioned effect was obtained by inhaling hydrogen gas for 4 weeks. Furthermore, as a side effect of Aricept, aggression becomes stronger or insomnia appears after long-term use. In addition, the medical condition worsens when the drug is withdrawn. On the other hand, there are no side effects of hydrogen gas.
  • the present invention makes it possible to treat and / or prevent cognitive impairment or dementia by inhalation of hydrogen gas.
  • the present invention provides a composition for treatment and / or prevention of cognitive impairment or dementia containing hydrogen gas, characterized by being used so that hydrogen gas is inhaled to a subject.
  • Mild cognitive impairment is a state of transition that cannot be said to be intellectually healthy (not dementia) despite memory impairment. It usually takes 5 to 10 years (average 6 to 7 years) before a diagnosis of dementia can be made. In MCI who visited a medical institution, 10% to 15% shift to dementia annually. In addition to aging, lifestyle, genetic factors, etc. are involved in the etiology of MCI, and among them, cognitive decline due to aging is a major factor. Cognitive decline due to aging is not a pathological condition. However, although MCI has a problem with one of the cognitive functions (memory, decision, reasoning, execution, etc.), it does not interfere with daily life, and MCI has [1] memory. A complaint of disability has been granted by the person or family member.
  • the dementia includes Alzheimer type dementia, review body type dementia, vascular dementia and the like.
  • composition of the present invention contains hydrogen gas as an active ingredient.
  • a preferable form of the hydrogen gas is a form of a hydrogen gas-containing gas.
  • the hydrogen gas-containing gas may be air containing hydrogen gas or a mixed gas containing hydrogen gas and oxygen gas.
  • the concentration of the hydrogen gas in the hydrogen gas-containing gas is not more than 18.3 vol%, for example, 0.5 to 18.3 vol%, preferably 1 to 10 vol%, which is less than the detonation lower limit concentration of hydrogen gas. For example, 2 to 8% by volume, 3 to 6% by volume, more preferably 4 to 6% by volume, for example 4 to 5% by volume.
  • the concentration of air is, for example, in the range of 81.7 to 99.5% by volume.
  • oxygen concentration is used.
  • the concentration of the gas is, for example, in the range of 21 to 99.5% by volume.
  • Nitrogen gas can be contained as the other main gas, and a gas such as carbon dioxide, which is a gas contained in the air, is added to the air. You may make it contain in the quantity about the amount of inside.
  • hydrogen since hydrogen is a flammable and explosive gas, it should be included in the composition and administered to the subject so that it is at a level safe for subjects such as humans. Therefore, it is recommended to supply hydrogen gas safely below the explosion limit (10% or less).
  • the flow rate when inhaling hydrogen gas diluted to a safe concentration is preferably 1 to 10 liters / minute, and preferably 6 to 8 liters / minute for patients with hyperventilation.
  • the hydrogen gas-containing gas is blended so as to have a predetermined hydrogen gas concentration, and then filled in a pressure-resistant container (for example, an aluminum can or a PET bottle).
  • a pressure-resistant container for example, an aluminum can or a PET bottle.
  • the hydrogen gas-containing gas may be produced in situ using a known hydrogen gas supply device.
  • the hydrogen gas supply device makes it possible to mix hydrogen gas generated by the reaction of a hydrogen generating agent (such as metal aluminum) and water with a diluting gas (such as air and oxygen) at a predetermined ratio (patent) No. 5228142).
  • a hydrogen generating agent such as metal aluminum
  • a diluting gas such as air and oxygen
  • hydrogen gas generated by electrolysis of water can be mixed with a diluent gas (Japanese Patent No. 5,502,973, Japanese Patent No. 5900688, etc.).
  • Japanese Patent No. 5900688 Japanese Patent No. 5900688, etc.
  • transpulmonary administration by inhalation or the like is preferable.
  • inhaling gas inhale the gas from the mouth or nose through a mask-type device or nasal cannula covering the mouth and nose, send it to the lungs, and deliver it to the whole body by diffusion from the lungs or through blood
  • inhaling gas inhale the gas from the mouth or nose through a mask-type device or nasal cannula covering the mouth and nose, send it to the lungs, and deliver it to the whole body by diffusion from the lungs or through blood
  • transpulmonary administration using these devices or devices is recommended for patients with cognitive impairment, mild and moderate dementia It is recommended to target patients who can use these instruments and devices.
  • Inhalation of hydrogen gas is highly distributed in the brain, lungs, and muscles, and the cumulative hydrogen content (AUC) is greater than other routes such as oral, intraperitoneal, and intravenous administration.
  • AUC cumulative hydrogen content
  • the majority of hydrogen molecules are distributed from the stomach and intestinal tract to the abdominal tissues and organs, and some Is absorbed from the intestinal wall and distributed hematogenously to tissues and organs throughout the body.
  • One or more times (for example, 2 to 3 times), 1 week to 6 months or more (for example, 4 weeks or more), preferably 2 weeks to 3 months, of the hydrogen gas-containing gas having the above hydrogen concentration per day can be administered to a subject over a period of time.
  • the gas containing hydrogen gas When the gas containing hydrogen gas is administered, it can be administered, for example, for 10 minutes to 2 hours or more, preferably 10 minutes to 40 minutes.
  • the atmospheric pressure or, for example, a high atmospheric pressure in a range exceeding the standard atmospheric pressure (referred to as about 1.013 atmospheric pressure) and 7.0 atmospheric pressure or less,
  • a high pressure environment within a range of 1.02 to 7.0 atmospheres, preferably 1.02 to 5.0 atmospheres, more preferably 1.02 to 4.0 atmospheres, and even more preferably 1.02 to 1.35 atmospheres.
  • the gas can be administered to the subject under. Administration in a high-pressure environment facilitates in-vivo absorption of hydrogen in the subject.
  • the high-pressure environment is, for example, a high-pressure capsule designed to have sufficient strength so that air can be injected into the inside to form a high pressure exceeding the standard atmospheric pressure and not higher than 7.0 atm. Can be made by using. Since the shape of the high-pressure capsule is pressure-resistant, it is preferable that the high-pressure capsule is round with no corners as a whole.
  • the material of the high-pressure capsule is preferably light weight and high strength, and examples thereof include reinforced plastic, carbon fiber composite material, titanium alloy, and aluminum alloy. The subject can receive a composition containing hydrogen gas together with oxygen gas or air in the high-pressure capsule.
  • the term “subject” includes mammals, for example, primates including humans, rodents such as mice and rats, pet animals such as dogs and cats, ornamental animals such as zoos, and the like.
  • a preferred subject is a human.
  • Example 1 Introduction Cognitive decline is one of the causes of aging, which is one of the most noticeable and difficult to control features in the process of aging. Although aging has various clinical symptoms, various pharmacological and non-pharmacological means have been used to improve cognitive impairment related to aging, but satisfactory results have been obtained. It is not done. Hydrogen molecule (H 2 ) is a new biological and medical gas with multifunctional and therapeutic properties. H 2 has recently been reported to improve cognitive impairment and neurodegeneration in several animal models, but previous studies have not evaluated efficacy in clinical trials. In this open label preliminary experiment, we analyzed the effectiveness of 4 weeks of H 2 inhalation on cognitive function in women over 65 years of age.
  • H 2 gas (4%) was provided by a hydrogen gas supply device (MIZ Corporation, Kanagawa, Japan), and a research inspector monitored for daily H 2 inhalation during the test.
  • MMSE Mini Mental State Exam
  • other cognitive markers were tested and side effects were evaluated before and 4 weeks after the start of the study. Participant cognitive function was assessed using the MMSE and Alzheimer's disease test evaluation subscale (ADAS-Cog).
  • MMSE is a questionnaire survey with a maximum of 30 points that are used clinically extensively to determine the degree of cognitive impairment in the elderly.
  • ADAS-Cog is an 11-task cognitive test that determines memory, language, performance, lack of attention, and other cognitive skills for testing dementia.
  • H 2 Since exogenous H 2 acts as a selectively acting antioxidant, it helps maintain or restore the redox reaction balance in the central nervous system, thus improving cognition. According to Nagata et al., Consumption of H 2 reduced brain oxidative stress, which prevented learning and memory decline dependent on the hippocampus of mice caused by oxidative stress. Therefore, in the future, randomized controlled trials will be conducted, and during the test period, other cognitive function markers (eg, brain function image analysis, biomarkers based on cerebrospinal fluid and blood) will be measured, so that H 2 gas is There is a need to demonstrate the effect of improving cognitive ability in Japan. In the future, if H 2 efficacy and safety of gas proven in further clinical trials, H 2 gas, memory loss, Alzheimer's disease, if there innovative treatment for cognitive disorders such as vascular dementia Can think.
  • other cognitive function markers eg, brain function image analysis, biomarkers based on cerebrospinal fluid and blood
  • the present invention can be used for the treatment and / or prevention of cognitive impairment or dementia.

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Abstract

認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための組成物を提供する。被験者に対して、水素ガスが吸入されるように用いられることを特徴とする、水素ガスを含有する認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための組成物。例えば、吸入される水素ガス濃度を0.5～18.3体積%とする。例えば、吸入される水素ガス濃度を1～10体積%とする。例えば、水素ガスの吸入時間を1回につき少なくとも10分以上、水素ガスの吸入回数を1日1回以上とする。

Description

認知障害または認知症の治療及び／又は予防のための組成物
　本発明は、認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための組成物に関する。
　超高齢化社会の到来により我が国における認知症患者が急増している。特に、2017年には約500万人の患者数が2030年には約700万人に増加することが予想される。
　認知症の60%以上を占めるアルツハイマー病の治療の中核として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が使用され、改善効果は示さないものの、進行を遅らせることができる有効性を持つ。しかし、病気の進行に伴い薬剤耐性が生じ、その悪化に対応ができなくなるのが現状である。
　従って、アルツハイマー病の改善効果を示す薬剤の登場が望まれているが、現在までアルツハイマー病に対する改善効果を示し、安全性においても優れた治療薬は存在しなかった。
　一方、水素は従来の抗酸化作用に加えて、抗細胞致死作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、脂質代謝改善作用、シグナル伝達の制御作用などを示すことが分かり、近年、その医療利用が急速に進んでいる医療ガスである。
　水素ガスを水に溶かした水素水の認知症または軽度認知障害に対する有効性が動物モデルやヒト臨床試験で報告されている（特許文献１及び２、非特許文献１及び２）。また、Oxidative Medicine and Cellular Longevity，２０１２年，Article ID 324256，P.1-9（非特許文献３）には、アルツハイマー病などの神経変性疾患に酸化ストレスが関与していることが総説的に解説され、水素が有効性を示す可能性が記載されている。特開２０１５－１８３００５号公報（特許文献３）には、水素が吸入式組成物として利用できることが記載されている。しかし、水素ガス吸入を用いたヒト臨床試験の報告は皆無である。
特開２００９－１１４０８４号公報 国際公開第２０１８／０１２５９６号 特開２０１５－１８３００５号公報
Alzheimer's and Dementia，２０１１年，vol.7, no.4, Supp.，P.S660 Abstract No.P3-453 GU, Yeunhwa et al.，Drinking Hydrogen Water Ameliorated Cognitive Impairment in Senescence-Accelerated Mice，J. Clin. Biochem. Nutr.，２０１０年，Vol.46，pp.269-276 Oxidative Medicine and Cellular Longevity，２０１２年，Article ID 324256，P.1-9
　本発明は、認知障害の治療及び/又は予防のための組成物を提供することを目的とする。
　認知症または軽度認知障害に対する有効性が動物モデルやヒト臨床試験で報告されている水素水の飲用と水素ガスの吸入では明らかに水素分子の生体内動態が異なる。そこで、本発明者らは、加齢に伴う高齢者の認知機能低下に対する水素ガス吸入による臨床試験を実施したところ、正常レベルまで認知機能が改善された。また、水素ガスの吸入に伴う有害事象も認められなかった。本発明はこれらの知見に基づき完成されたものである。本発明の要旨は以下の通りである。
（１）被験者に対して、水素ガスが吸入されるように用いられることを特徴とする、水素ガスを含有する認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための組成物。
（２）吸入される水素ガス濃度を0.5～18.3体積%とする（１）記載の組成物。
（３）吸入される水素ガス濃度を1～10体積%とする（２）記載の組成物。
（４）水素ガスの吸入時間を1回につき少なくとも10分以上、水素ガスの吸入回数を1日1回以上とする（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）水素ガスを医薬的に有効な量で被験者に吸入させることを含む、認知障害または認知症の治療及び/又は予防方法。
（６）認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための、水素ガスの使用。
（７）認知障害または認知症の治療及び/又は予防方法に使用するための、水素ガス。
　特許文献２では、動脈硬化に関連したApoE4のキャリアとノンキャリアで解析し、キャリアでのみ効果が認められ、ノンキャリアでは効果が認められていない。このことから、ApoE4は認知症の進展に重要な遺伝子であり、水素水はApoE4のキャリアのみに選択的に効果を示すと言える。マウスの実験もApoE欠損マウスでの結果であるので、ヒトの場合と同じことが言える。一方、本願発明では、ApoE4のキャリアとノンキャリアに区別せず、両者を総合した人に効果を示している（後述の実施例参照）。この結果は、水素水に比べて水素ガスの効果がはるかに優れている（効果の強さ、効果のスペクトラムの広さ）。
　また、特許文献２ではADAS-Cogで測定し、本願発明ではMMSEで評価している（後述の実施例参照）が、MMSEのスコアは、下記の換算式でADAS-Cogの値に変換することができる（BMC Neurol 2002;2:6）。
換算式：ADAS-Cogの改善＝MMSEの改善×2.33
　そこで、本願発明のデータ（MMSEで3.50点の改善）を上記計算式に従ってADAS-Cogに換算した。その結果、特許文献２のデータでは2.72点の改善であったのに対し、本願発明のデータでは8.16点の改善効果を示し、本願発明のデータの方がはるかに大きな改善効果であった。
　しかも、特許文献２のデータでは水素水を1年間飲用させているのに対し、本願発明のデータでは1ヶ月で格段に高い効果が得られている。このことは、軽度認知障害のヒトには水素水の飲用に比べて、水素ガスの吸入が顕著な効果を示す証拠である。
　特許文献１、非特許文献１及び２は、マウスの記憶力に対する水素水の効果を見たものであるが、本願発明ではヒトでMMSEで評価している。MMSEとは、認知機能の総合的な評価で記憶力だけでなく、見当識、計算力、言語的能力、図形的能力を見るものである。本願発明において、MMSEで効果が確認されたことは、特許文献１、非特許文献１及び２のマウスの記憶力に対する効果から到底予想できるものではなかった。
　非特許文献３及び特許文献３には、水素ガスの有効性を実証しておらず、本願発明において実証された水素ガスの有効性は、これらの文献からは決して予想できものではなかった。
　認知症治療薬であるドネペジル（アリセプト）10 mg の臨床効果（対象：軽度・中程度アルツハイマー型認知症患者）をADAS-Cog（0～70点評価）を用いて評価した結果、投与開始時に比べて投与24週（6ヶ月）後では約1.4点の減少効果に過ぎなかった。これに対して、本願発明では、試験前に軽度認知障害を示した高齢女性が4週間にわたり1日15分の4%水素ガスを吸引することで、正常レベルまで認知機能が改善された。また、水素ガスの吸入に伴う有害事象の報告も認められなかった（後述の実施例参照）。既存の認知症治療薬が病気の進行を抑制する効果しか示さないのに比べて、水素ガスの吸入が軽度認知障害の改善効果を示したことは画期的なことである。また、アリセプトの上記効果は投与24週で得られたものであるが、本願発明では、4週間の水素ガス吸入で上記効果が得られている。さらに、アリセプトの副作用としては、長期間の服用により攻撃性が強まったり、不眠が現れる。また、休薬すると病状が悪化する。これに対して水素ガスの副作用は全くない。
　本発明により、水素ガスの吸入によって、認知障害または認知症を治療及び/又は予防することが可能となった。
　本明細書は、特願2016‐163322の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
　本発明は、被験者に対して、水素ガスが吸入されるように用いられることを特徴とする、水素ガスを含有する認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための組成物を提供する。
　軽度認知障害（MCI）とは、記憶障害はあっても知的に健常とは言えない（認知症とは言えない）移行状態である。認知症としての診断ができるまでに通常5～10年（平均6～7年）かかる。医療機関を受診したMCIでは年間10～15%が認知症に移行する。MCIの病因には、加齢に加えて生活習慣、遺伝的な要因などが関与しているが、その中でも加齢による認知機能低下は大きな要因となっている。加齢による認知機能低下は病的状態とは言えない。しかし、MCIは、認知機能（記憶、決定、理由づけ、実行など）の内の一つの機能に問題が生じているが、日常生活には支障がない状態であり、MCIには[１]記憶障害の訴えが本人または家族から認められている。[２]日常生活動作は正常である。[３]全般的な認知機能は正常である。[４]加齢や教育レベルの影響のみでは説明できない記憶障害が存在する。[５]認知症ではない。の5項目が定義として含まれるものとする。従って加齢による認知機能低下に、生活習慣や遺伝的な要因が加わることによりMCIに移行し、さらに認知症に移行する図式が考えられているので、加齢による認知機能低下の段階で適切な治療により、MCIへの移行を予防することが極めて重要となる。
　一方、認知症とは正常に発達した知的・精神機能が何等かの原因や病気により、後天的にかつ慢性的に低下していくことで、日常生活や社会生活が困難になってしまった状態である。認知症には以下の症状が定義が含まれる。
A. 多彩な認知欠損の発現が次の2つにより明らかになる。
　１）記憶障害（新しい情報を学習したり、以前学習した情報を想起する能力の障害）
　２）以下の認知機能障害の1つ以上

　　　a. 失語（言語の障害）
　　　b. 失行（運動能力が損なわれていないにもかかわらず動作を遂行することができない）
　　　c. 失認（感覚機能が損なわれていないにもかかわらず対象を認識または同定できない）
　　　d. 実行機能（計画を立てる、組織化する、順序だてる、抽象化する）の障害
B. 基準A,1)およびA,2)の認知欠損は、その各々が、社会的または職業的機能の著しい障害を引き起こし、病前の機能水準から著しい低下を示す。
C. その欠損はせん妄の経過中のみ現れるものではない。
D. その障害は他の第1軸の疾患（例えば統合失調症や大うつ病性障害）でうまく説明されない。

　なお、本発明による認知症には、アルツハイマー型認知症、レビュー小体型認知症、血管性認知症などが含まれるものとする。
　本発明の組成物は、水素ガスを有効成分として含有する。水素ガスの好ましい形態は、水素ガス含有気体の形態である。
　水素ガス含有気体は、具体的には、水素ガスを含む空気又は、水素ガスと酸素ガスを含む混合ガスでありうる。水素ガス含有気体中の水素ガスの濃度は、水素ガスの爆轟下限濃度未満である１８．３体積％以下、例えば０．５～１８．３体積％以下であり、好ましくは１～１０体積％、例えば２～８体積％、３～６体積％、より好ましくは４～６体積％、例えば４～５体積％である。水素ガス以外の気体が空気であるときには、空気の濃度は、例えば８１．７～９９．５体積％の範囲であるし、また、水素ガス以外の気体が酸素ガスを含む気体であるときには、酸素ガスの濃度は、例えば２１～９９．５体積％の範囲であり、その他の主気体として窒素ガスを含有させることができるし、さらに空気中に含有する気体である二酸化炭素などのガスを、空気中の存在量程度の量で含有させてもよい。いずれにしても水素は可燃性かつ爆発性ガスであるため、ヒトなどの被験者に安全なレベルになるように組成物に含有させ、被験者に投与させるべきである。よって、水素ガスを爆発限界以下（10%以下）に抑えて安全に供給するとよい。
　安全な濃度に希釈された水素ガス吸入の際の流量は、１～１０リットル/分であるとよく、過呼吸のある患者では６～８リットル/分が好ましい。
　水素ガス含有気体は、所定の水素ガス濃度になるように配合されたのち、耐圧容器（例えばアルミ缶、ペットボトルなど）に充填される。あるいは、水素ガス含有気体は、公知の水素ガス供給装置を用いてその場で作製されてもよい。
　水素ガス供給装置は、水素発生剤（例えば金属アルミニウムなど）と水の反応により発生する水素ガスを、希釈用ガス（例えば空気、酸素など）と所定の比率で混合することを可能にする（特許第５２２８１４２号等）。あるいは、水の電気分解を利用して発生した水素ガスを、希釈ガスと混合することを可能にする（特許第５５０２９７３号、特許第５９００６８８号など）。これによって０．５～１８．５体積％の範囲内の水素濃度の水素ガス含有気体を調製することができる。
　本発明の組成物を被験者に投与する方法としては、例えば吸入等による経肺投与が好ましい。ガスを吸入するときには、口と鼻を覆うマスク型の器具または鼻カニューラなどを介して口又は鼻からガスを吸入して肺に送り、肺から拡散により、または血液を介して全身に送達することができるが、これらに限ったものではない。しかし、認知症の重症患者になるとマスク型の器具または鼻カニューラの装着に嫌悪感を持つ場合があるので、これらの器具や装置を用いた経肺投与は認知障害患者、認知症の軽度および中等度の患者で、これらの器具や装置が使用できる患者を対象とするとよい。水素ガスの吸入は脳、肺、筋肉に多く分布し、累積水素量（AUC）が経口投与、腹腔内投与、静脈内投与などの他の経路よりも大きい。ヒトが水素水として飲用した場合と水素ガスとして吸入した場合を比較すると、水素水の飲用の場合は、水素分子の大部分は胃や腸管から拡散により腹部の組織や臓器に分布し、一部が腸壁から吸収されて血行性に全身の組織や臓器に分布する。一方、水素ガスの吸入の場合は水素分子が、[１]吸気に混合されて肺組織に移行し、周辺の組織に拡散により分布する経路、[２]肺におけるガス交換により血液に溶解されて全身に移行する経路、さらに[３]鼻粘膜より直接、血液－脳関門（BBB）を介さず脳組織に移行する経路がある。水素分子はBBBを容易に通過するが、特に、水素ガスによる[３]の経路は脳内への速やかな移行を示す点が水素ガス吸入の特徴であると考える。
　上記水素濃度の水素ガス含有気体を１日あたり１回又は複数回（例えば２～３回）、1週間～６か月又はそれ以上（例えば、４週間以上）、好ましくは２週間～３か月の期間にわたり被験者に投与することができる。水素ガス含有気体が投与されるときには、１回あたり例えば１０分～２時間もしくはそれ以上、好ましくは１０分～４０分かけて投与することができる。また、水素ガス含有気体を吸入によって経肺投与するときには、大気圧下で、或いは、例えば標準大気圧（約１．０１３気圧をいう。）を超える且つ７．０気圧以下の範囲内の高気圧、例えば１．０２～７．０気圧、好ましくは１．０２～５．０気圧、より好ましくは１．０２～４．０気圧、さらに好ましくは１．０２～１．３５気圧の範囲内の高気圧環境下で被験者に当該気体を投与することができる。高気圧環境下での投与によって被験者での水素の体内吸収が促進される。
　上記高気圧環境は、例えば、内部に空気を圧入して標準大気圧を超える且つ７．０気圧以下の高気圧を内部に形成することが可能である、十分な強度をもつように設計された高気圧カプセルの使用によって作ることができる。高気圧カプセルの形状は、耐圧性であるため、全体的に角がない丸みを帯びていることが好ましい。また高気圧カプセルの材質は、軽量、高強度であることが好ましく、例えば強化プラスチック、炭素繊維複合材、チタン合金、アルミ合金などを挙げることができる。被験者は、上記高気圧カプセル内で酸素ガスもしくは空気とともに水素ガスを含む組成物の投与を受けることができる。
　本明細書中、「被験者」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む霊長類、マウス、ラットなどの齧歯類、イヌ、ネコなどのペット動物、動物園などの観賞用動物などを含む。好ましい被験者はヒトである。
　以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
１．はじめに
　認知機能の低下は、歳を重ねる過程で最も目立ち、制御することが困難な特徴の一つである老化にその要因の一つがある。加齢は臨床上様々な症状が混在するが、これまで加齢に関係する認知障害を改善させるために様々な薬理学的・非薬理学的な手段が使われてきたが満足できる結果は得られていない。水素分子（Ｈ２）は、多機能で治療的な性質を備える新しい生物学的および医学的ガスである。Ｈ２は、幾つかの動物モデルにおける認知障害と神経変性を改善させることが最近報告されたが、これまでの研究では、臨床試験で有効性の評価はなされていなかった。我々は、このオープンラベル予備実験で、４週間のＨ２吸入が６５歳以上の女性の認知機能に与える有効性を解析した。
　２．材料と方法
　本オープンラベル予備実験(ClinicalTrials.gov、NCT02830854に登録済)への参加を志願した参加者(ｎ＝１３)は、地域社会に住む老齢の女性(６８．０±３．０歳、体重６６．９±１０．３kg、身長１６１．１±５．８cm)であった。除外基準として、重篤な疾病または精神疾患がある人は除いた。本研究は、ヘルシンキ宣言のガイドラインに準拠して実行され、地元の倫理委員会が本臨床試験のプロトコルを承認した。全員の参加者から、インフォームドコンセントの提出を受け、試験中は通常の生活習慣を維持し、通常の食事を摂取するようにした。参加者は、４週間に渡って１日当たり１５分間、Ｈ２を吸入した。Ｈ２ガス(４％)は、水素ガス供給装置(日本国神奈川県のＭＩＺ株式会社)から提供され、試験中、研究査察者が日々のＨ２吸入について監視した。試験開始前と４週後の治療効果をミニメンタルステート検査（Mini Mental State Exam、ＭＭＳＥ)スコアを用いて評価した。さらに、他の認知力マーカーの検査と副作用の評価を、試験開始前と４週間後に行なった。参加者の認知機能は、ＭＭＳＥとアルツハイマー病検査評価のサブスケール(ADAS-Cog)を使って評価した。ＭＭＳＥは、高齢者の認知障害度を判断するために臨床的に広範囲に使われる３０点を満点とするアンケート調査である。ADAS-Cogは、11個のタスクから成る認知力検査方法であり、認知症の検査のために、記憶障害、言語障害、実行障害、注意力欠如、その他の認識力を判断するものである。上述の検査に加えて、参加者に副作用(例えば、吐気、頭痛)の自己申告・自由回答式アンケート調査を行い、試験期間中の有害事象を報告させた。ウィルコクソンの符号順位検定を使って、統計学的な有意差を検証した (試験開始前対4週後)。統計学的な有意差はｐ≦０．０５とした。
　３．結果
　参加者全員に対して追跡調査を行い、副作用の報告を受けたが、有害事象によって調査から除外された者はいなかった。また、生活規制の順守率は９５．８％であった。表１に、調査中の認知機能の変化を示す(ベースライン対４週間の試験結果)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　Ｈ２ガス吸入によって、ＭＭＳＥ総スコア(平均値１３．７％、Ｐ＜０．０１)が著しく増加し、これによって、ベースラインにおける軽度認知症(スコア３０のうちの２５．６)から、試験終了時における正常な認知力(スコア２７よりも大きいスコア)まで認知機能が改善した。さらに、Ｈ２の吸入によってADAS-Cogスコアは著しく改善し、単語再生テスト（Ｐ＜０．０１）ではパフォーマンスの改善が認められ、投与後には単語認識力が改善した（Ｐ＝０．０１）。ADAS-Cogスコアにおけるその他の９項目 (名前を呼ぶ作業、命令、構造的実行、 思考実行、方位、会話能力、テスト命令の記憶、喚語障害、理解)が、両方のテスト時に正しく実行された(例えば、スコア＝０)(非開示)。
　４．考察
　ヒト初回投与では、高齢者の認知パフォーマンスに対するＨ２の効能を調べるオープン・ラベル治験では、4週間に渡って毎日15分間、Ｈ２ガスを吸入することによって、一見健康に見えるが認知機能が低下した６５歳以上の女性の認知力マーカーが改善した。投与後には、１２人の女性（１３人中）のＭＭＳＥスコアが高くなり、Ｈ２吸入試験後のADAS-Cog検査では、単語認識力の向上が報告された。さらに、Ｈ２の吸入による、主観的に報告されていた副作用の兆候がなかったため、受入れ可能な安全性を持つと考えられた。本予備実験は、先行する動物研究結果を検証するものと考えられるため、年齢に関わる認知力の健康を維持するためにはＨ２ガスは有益な薬剤であると考えられる。認知障害は、高齢者の酸化ストレスと密接な関係があるように考えられる。外来のＨ２は、選択的に作用する抗酸化剤として働くため、中枢神経系における酸化還元反応バランスの維持、もしくは、その回復を助けるので、認知力の改善が起こる。Nagataらの報告によれば、Ｈ２の消費によって脳の酸化ストレスが低下し、酸化ストレスが引き起こす、マウスの海馬に依存した学習と記憶の低下が防止された。従って、今後は無作為化比較試験を行い、試験期間中にその他の認知機能マーカー(例えば、脳機能画像解析、脳脊髄液と血液に基づくバイオマーカー)を測定することによって、Ｈ２ガスがヒトにおける認知力を改善させる効果を実証する必要がある。今後、更なる臨床試験でＨ２ガスの有効性と安全性が証明されれば、Ｈ２ガスは、記憶喪失、アルツハイマー病、血管性認知症等の認知障害に対する革新的な治療薬であると考えることができる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明は、認知障害または認知症の治療及び/又は予防に利用することができる。

Claims (7)

  1. 被験者に対して、水素ガスが吸入されるように用いられることを特徴とする、水素ガスを含有する認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための組成物。
  2. 吸入される水素ガス濃度を0.5～18.3体積%とする請求項１記載の組成物。
  3. 吸入される水素ガス濃度を1～10体積%とする請求項２記載の組成物。
  4. 水素ガスの吸入時間を1回につき少なくとも10分以上、水素ガスの吸入回数を1日1回以上とする請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. 水素ガスを医薬的に有効な量で被験者に吸入させることを含む、認知障害または認知症の治療及び/又は予防方法。
  6. 認知障害または認知症の治療及び/又は予防のための、水素ガスの使用。
  7. 認知障害または認知症の治療及び/又は予防方法に使用するための、水素ガス。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021151980A (ja) * 2020-03-24 2021-09-30 ＭｉＺ株式会社 脳炎および／または髄膜炎と当該脳炎および／または髄膜炎に関連する症状を予防および／または改善するための分子状水素含有組成物
JP2022135842A (ja) * 2021-03-05 2022-09-15 ＭｉＺ株式会社 骨粗しょう症の予防又は改善をするための分子状水素含有組成物
WO2024024985A1 (ja) * 2022-07-29 2024-02-01 博久 小野 水素ガスを含むアルツハイマー病の原因治療薬（Ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ）

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117861037A (zh) * 2022-10-11 2024-04-12 上海氢医医疗科技有限公司 氢气吸入治疗自闭症

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008026785A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Shigeo Ohta Agent améliorant le métabolisme lipidique contenant une molécule d'hydrogène
JP2009114084A (ja) * 2007-11-02 2009-05-28 Shigeo Ota 水素分子を含む神経新生を促進する組成物
JP2015183005A (ja) * 2014-03-25 2015-10-22 リン, シン−ユンLin, Hsin−Yung アルツハイマー病を治療するための吸入式医薬組成物及びその調製法
WO2018012596A1 (ja) * 2016-07-13 2018-01-18 株式会社マイトス 水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物
JP2018030804A (ja) * 2016-08-24 2018-03-01 ＭｉＺ株式会社 水素ガスからなる認識機能低下抑制剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008026785A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Shigeo Ohta Agent améliorant le métabolisme lipidique contenant une molécule d'hydrogène
JP2009114084A (ja) * 2007-11-02 2009-05-28 Shigeo Ota 水素分子を含む神経新生を促進する組成物
JP2015183005A (ja) * 2014-03-25 2015-10-22 リン, シン−ユンLin, Hsin−Yung アルツハイマー病を治療するための吸入式医薬組成物及びその調製法
WO2018012596A1 (ja) * 2016-07-13 2018-01-18 株式会社マイトス 水素を有効成分として含む軽度認知障害又は認知症の予防又は治療用組成物
JP2018030804A (ja) * 2016-08-24 2018-03-01 ＭｉＺ株式会社 水素ガスからなる認識機能低下抑制剤

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARO JAIME ET AL.: "To what degree does cognitive impairment in Alzheimer's disease predict dependence of patients on caregivers?", BMC NEUROLOGY, vol. 2, no. 6, 2002, pages 1 - 7, XP055631632 *
FUJITA, KYOTA ET AL.: "Therapeutic Approach to Neurodegenerative Diseases by Medical Gases: Focusing on Redox Signaling and Related Antioxidant Enzymes", OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, vol. 324256, 2012, pages 1 - 9, XP055631635 *
GE, PENGFEI ET AL.: "Inhalation of hydrogen gas attenuates cognitive impairment in transient cerebral ischemia via inhibition of oxidative stress", NEUROLOGICAL RESEARCH, vol. 34, no. 2, 2012, pages 187 - 194 *
GU, YEUNHWA ET AL.: "Drinking Hydrogen Water Ameliorated Cognitive Impairment in Senescence- Accelerated Mice", J. CLIN. BIOCHEM. NUTR., vol. 46, 2010, pages 269 - 276, XP055569786, doi:10.3164/jcbn.10-19 *
LIU, LINGLING ET AL.: "Inhalation of hydrogen gas attenuates brain injury in mice with cecal ligation and puncture via inhibiting neuroinflammation, oxidative stress and neuronal apoptosis", BRAIN RESEARCH, vol. 1589, 2014, pages 78 - 92, XP029018569, doi:10.1016/j.brainres.2014.09.030 *
OHSAWA, IKUROH ET AL.: "Consumption of Hydrogen Water Prevents Age-Dependent Memory Impairment Accompanying Neurodegeneration in Alzheimer's Model Mice", ALZHEIMER'S AND DEMENTIA, vol. 7, no. 4, 2011, pages S660, XP055631637 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021151980A (ja) * 2020-03-24 2021-09-30 ＭｉＺ株式会社 脳炎および／または髄膜炎と当該脳炎および／または髄膜炎に関連する症状を予防および／または改善するための分子状水素含有組成物
JP2022135842A (ja) * 2021-03-05 2022-09-15 ＭｉＺ株式会社 骨粗しょう症の予防又は改善をするための分子状水素含有組成物
JP7502584B2 (ja) 2021-03-05 2024-06-19 ＭｉＺ株式会社 骨粗しょう症の予防又は改善をするための分子状水素含有組成物
WO2024024985A1 (ja) * 2022-07-29 2024-02-01 博久 小野 水素ガスを含むアルツハイマー病の原因治療薬（Ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ）

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