CN112004542A - 用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物 - Google Patents

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S·M·奥斯托奇
佐藤文平
黑川亮介
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Abstract

提供用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物。一种含有氢气的用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物，其特征在于，以使被检者吸入氢气的方式使用。例如，将所吸入的氢气浓度设为0.5～18.3体积％。例如，将所吸入的氢气浓度设为1～10体积％。例如，将氢气的吸入时间设为每一次至少10分钟以上，将氢气的吸入次数设为1天1次以上。

Description

用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物。
背景技术
随着超老龄化社会的到来，日本痴呆症患者激增。特别是，2017年预计有约500万人的患者数在2030年会增加至约700万人。
作为占痴呆症60％以上的阿尔茨海默氏病的治疗核心，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂虽未显示出改善效果，但具有能延缓发展的有效性。然而，现状是随着疾病的发展而产生抗药性，无法应对该恶化。
因此，尽管期望显示出阿尔茨海默氏病的改善效果的药剂问世，但迄今为止尚不存在对阿尔茨海默氏病显示出改善效果、安全性也优异的治疗药。
另一方面，已知除了现有的抗氧化作用之外，氢气还显示出抗细胞凋亡作用、抗炎作用、抗变态反应作用、脂质代谢改善作用、信号转导的控制作用等，近些年是其医疗利用得以迅速发展的医疗气体。
在动物模型、人临床试验中已经报道了将氢气溶于水中的富氢水对痴呆症或轻度认知障碍有效(专利文献1和2、非专利文献1和2)。另外，Oxidative Medicine andCellular Longevity，2012年，Article ID 324256,P.1-9(非专利文献3)中概括地解释了氧化应激与阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病相关，记载了氢气可能显示出有效性。日本特开2015-183005号公报(专利文献3)中记载了可以以吸入式组合物的形式利用氢气。然而，尚没有利用氢气吸入的人临床试验的报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2009-114084号公报
专利文献2：国际公开第2018/012596号
专利文献3：日本特开2015-183005号公报
非专利文献
非专利文献1：Alzheimer's and Dementia，2011年，vol.7,no.4,Supp.,P.S660Abstract No.P3-453
非专利文献2：GU,Yeunhwa et al.,Drinking Hydrogen Water AmelioratedCognitive Impairment in Senescence-Accelerated Mice，J.Clin.Biochem.Nutr.,2010年，Vol.46,pp.269-276
非专利文献3：Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2012年，ArticleID 324256,P.1-9
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供用于治疗和/或预防认知障碍的组合物。
用于解决问题的方案
关于在动物模型、人临床试验中已经报道的对痴呆症或轻度认知障碍有效的富氢水的饮用与氢气的吸入，氢分子的体内动力学明显不同。因此，本发明人等针对伴随年龄增长的老年人的认知功能降低实施了通过吸入氢气的临床试验，结果认知功能改善至正常水平。而且，也未观察到伴随氢气吸入的不良事件。本发明是基于这些见解而完成的。本发明的主旨如下。
(1)一种含有氢气的用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物，其特征在于，以使被检者吸入氢气的方式使用。
(2)根据(1)所述的组合物，其中，将所吸入的氢气浓度设为0.5～18.3体积％。
(3)根据(2)所述的组合物，其中，将所吸入的氢气浓度设为1～10体积％。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，将氢气的吸入时间设为每一次至少10分钟以上，将氢气的吸入次数设为1天1次以上。
(5)一种认知障碍或痴呆症的治疗和/或预防方法，其包括以药学上有效的量使被检者吸入氢气。
(6)一种用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的氢气的应用。
(7)一种用于认知障碍或痴呆症的治疗和/或预防方法的氢气。
专利文献2中，对与动脉硬化相关的ApoE4的载体和无载体进行解析，仅载体方式观察到效果，无载体方式未观察到效果。由此可以说，ApoE4是痴呆症发展中的重要基因，富氢水仅选择性地对ApoE4的载体显示出效果。小鼠的实验也是针对ApoE缺损小鼠的结果，因此可以说人类的情况也是同样。另一方面，本发明中，ApoE4的载体与无载体未加区分，对结合了两者的人类显示出效果(参照后述的实施例)。其结果，与富氢水相比，氢气的效果明显优异(效果的强度、效果的光谱的宽度)。
另外，专利文献2中利用ADAS-Cog进行测定，利用本发明中MMSE进行评价(参照后述的实施例)，但MMSE的评分可以利用下述的转换公式转换为ADAS-Cog的值(BMCNeurol2002；2:6)。
转换公式：ADAS-Cog的改善＝MMSE的改善×2.33
因此，根据上述计算式将本发明的数据(在MMSE中的3.50分的改善)转换为ADAS-Cog。其结果，专利文献2的数据中为2.72分的改善，而本发明的数据中显示出8.16分的改善效果，本发明的数据显示出显著大的改善效果。
而且，专利文献2的数据中饮用了1年富氢水，而本发明的数据中在1个月内得到了显著高的效果。其结果证实了：与让轻度认知障碍的人饮用富氢水相比，氢气的吸入显示出显著的效果。
专利文献1、非专利文献1和2着眼于富氢水针对小鼠的记忆力的效果，但本发明中利用MMSE在人类中进行了评价。MMSE是对认知功能的综合性评价，不仅着眼于记忆力，而着眼于环境判定、计算力、语言的能力、图形的能力。本发明中，由专利文献1、非专利文献1和2针对小鼠记忆力的效果根本无法预测出利用MMSE证实效果的方案。
非专利文献3和专利文献3中尚未证实氢气的有效性，本发明中得到证实的氢气的有效性绝对无法由这些文献预测得出。
使用ADAS-Cog(0～70分评价)对作为痴呆症治疗药的多奈培齐(安理申：Aricept)10mg的临床效果(对象：轻度·中等程度阿尔茨海默氏型痴呆症患者)进行了评价，结果与给予开始时相比，给予24周(6个月)后仅仅是降低约1.4分的效果。相对于此，本发明中，在试验前显示出轻度认知障碍的高龄女性通过在4周内吸入1天15分钟的4％氢气，从而认知功能改善至正常水平。另外，也未报道伴随氢气的吸入的不良事件(参照后述的实施例)。现有的痴呆症治疗药仅显示出抑制疾病发展的效果，与其相比，氢气的吸入显示出轻度认知障碍的改善效果是突破性的。另外，安理申的上述效果是在给予24周内得到的效果，但本发明中通过4周的氢气吸入而得到了上述效果。进而，作为安理申的副作用，长期服用而攻击性增强，或出现失眠。而且，停药后病情恶化。相对于此氢气完全没有副作用。
发明的效果
根据本发明，通过吸入氢气而能够治疗和/或预防认知障碍或痴呆症。
本说明书包括日本特愿2016-163322的说明书和/或附图中记载的内容。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行更详细地说明。
本发明提供一种含有氢气的用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物，其特征在于，以使被检者吸入氢气的方式使用。
轻度认知障碍(MCI)是存在记忆障碍且在智力上不能说健康(不能说痴呆症)的过渡状态。被诊断为痴呆症通常需要5～10年(平均6～7年)。每年在医疗机构就诊的MCI中有10～15％转移成痴呆症。MCI的病因除了年龄增长之外还与生活习惯、遗传的主要因素等相关，但其中由年龄增长所致的认知功能降低是很大的因素。由年龄增长所致的认知功能降低不能说是病理状态。然而，MCI在认知功能(记忆、决策、推理、执行等)中的一种功能中出现了问题，但它处于不会干扰日常生活的状态，MCI有：[1]本人或家人诉说出现记忆障碍。[2]日常生活动作是正常的。[3]一般的认知功能是正常的。[4]存在仅通过年龄增长、教育水平的影响无法解释的记忆障碍。[5]并非为痴呆症。定义包括这5个项目。因此认为由年龄增长所致的认知功能降低加上生活习惯、遗传因素而转变为MCI，进而转变为痴呆症的图式，因此在由年龄增长所致的认知功能降低的阶段通过适当的治疗来预防转变为MCI是极其重要的。
另一方面，痴呆症是由于某种原因、疾病而使正常发展的智力·精神功能后天且慢性地降低而使日常生活、社会生活变得困难的状态。痴呆症的定义包括以下的症状。
A.通过以下两种明确了各种认知缺损的表达。
1)记忆障碍(学习新的信息、或想起以前学习的信息的能力的障碍)
2)以下的认知功能障碍中的1种以上
a.失语(语言的障碍)
b.运用不能(即使运动能力未受损但无法完成动作)
c.失认(即使感觉功能未受损但无法识别或鉴定对象)
d.执行功能(制定计划、组织、排序、抽象化)的障碍
B.基准A,1)和A,2)的认知缺损分别会引起社会或职业功能的显著的障碍，与发病前的功能水平相比，显示出显著的降低。
C.其缺损不仅在妄想的过程中出现。
D.其障碍无法很好地解释其它第1类疾病(例如精神分裂症、严重抑郁性障碍)。
需要说明的是，根据本发明的痴呆症包括阿尔茨海默氏型痴呆症、路易体痴呆症、血管性痴呆症等。
本发明的组合物含有氢气作为有效成分。氢气的优选的方式是含有氢气的气体的方式。
含有氢气的气体具体而言可以是包含氢气的空气或包含氢气和氧气的混合气体。含有氢气的气体中的氢气浓度为低于作为氢气的爆炸下限浓度的18.3体积％以下、例如0.5～18.3体积％以下，优选为1～10体积％、例如2～8体积％、3～6体积％、更优选为4～6体积％、例如4～5体积％。除氢气以外的气体为空气时，空气的浓度例如为81.7～99.5体积％的范围，另外，除氢气以外的气体为包含氧气的气体时，氧气的浓度例如为21～99.5体积％的范围，其它主要气体还可以含有氮气，进而还可以以空气中存在程度的量含有作为空气中含有的气体的二氧化碳等气体。在任何情况下，氢气均是易燃性且易爆性气体，因此应该以成为对人等被检者安全的水平的方式含有在组合物中并向被检者给予。因此，将氢气抑制在爆炸界限以下(10％以下)来安全地供给为宜。
稀释成安全的浓度的氢气吸入时的流量可以为1～10升/分钟，有呼吸过度的患者优选6～8升/分钟。
以成为规定的氢气浓度配混含有氢气的气体后，填充于耐压容器(例如铝罐、聚酯瓶等)中。或者，还可以使用公知的氢气供给装置在现场制作含有氢气的气体。
氢气供给装置可以以规定的比率将通过氢发生剂(例如金属铝等)与水的反应而产生的氢气与稀释用气体(例如空气、氧气等)混合(日本专利第5228142号等)。或者，可以将利用水的电分解而产生的氢气与稀释气体混合(日本专利第5502973号、日本专利第5900688号等)。由此能够制备氢气浓度在0.5～18.5体积％范围内的含有氢气的气体。
作为向被检者给予本发明的组合物的方法，优选例如通过吸入等的经肺给予。吸入气体时，可以通过覆盖口和鼻的口罩型的器具或鼻插管等从口或鼻吸入气体而输送至肺，由肺扩散或通过血液传递至全身，但不限定于这些。然而，若是痴呆症的重症患者，则有时不愿意佩戴口罩型的器具或鼻插管，因此使用了这些器具、装置的经肺给予针对认知障碍患者、痴呆症的轻度和中等度的患者，建议以可以使用这些器具、装置的患者为对象。氢气的吸入多分布在脑、肺、肌肉中，累积氢量(AUC)大于经口给予、腹腔内给予、静脉内给予等其它途径。人以富氢水的形式饮用的情况与以氢气的形式吸入的情况相比，饮用富氢水的情况，大部分氢分子由胃、肠道扩散而分布在腹部的组织、脏器中，一部分从肠壁吸收而血行性地分布在全身的组织、脏器中。另一方面，吸入氢气的情况，有如下途径：[1]氢分子与吸气混合并转移至肺组织，扩散至周边的组织中进行分布的途径；[2]通过肺中的换气而溶解于血液中并转移至全身的途径；进而[3]通过鼻粘膜直接转移至脑组织中而不通过血脑屏障(BBB)的途径。氢分子很容易通过BBB，但尤其通过氢气的[3]的途径显示出迅速转移至大脑内，认为这点是氢气吸入的特征。
可以将上述氢气浓度的含有氢气的气体每天1次或多次(例如2～3次)在1周～6个月或其以上(例如，4周以上)、优选在2周～3个月的期间向被检者给予。给予含有氢气的气体时，每一次例如可以给予10分钟～2小时或其以上，优选在10分钟～40分钟内进行给予。另外，通过吸入含有氢气的气体进行经肺给予时，可以在大气压下向被检者给予该气体，或者可以在例如超过标准大气压(称为约1.013个大气压。)且为7.0个大气压以下的范围内的高压、例如1.02～7.0个大气压、优选为1.02～5.0个大气压、更优选为1.02～4.0个大气压、进一步优选为1.02～1.35个大气压的范围内的高压环境下向被检者给予该气体。通过在高压环境下的给予而可促进被检者对氢气的体内吸收。
上述高压环境例如可以通过使用设计成具有足够强度的高压胶囊而制作，所述足够强度是向内部压入空气而能够在内部形成超过标准大气压且为7.0个大气压以下的高压。高压胶囊的形状具有耐压性，因此优选整体上没有角而带有弧形。另外，高压胶囊的材质优选轻质、高强度，例如可以列举出增强塑料、碳纤维复合材料、钛合金、铝合金等。被检者可以接受在上述高压胶囊内与氧气或空气一起包含氢气的组合物的给予。
本说明书中，“被检者”这一术语包括哺乳动物、例如包括人在内的灵长类、小鼠、大鼠等龋齿类、狗、猫等宠物动物、动物园等观赏用动物等。优选的被检者是人。
实施例
以下基于实施例对本发明进行详细地说明，但本发明不限定于这些实施例。
〔实施例1〕
1.首先
认知功能的降低是衰老过程中最为明显、作为最难控制的特征之一的老化中的一个主要因素。年龄增长在临床上混杂有各种症状，但迄今为止为了改善与年龄增长相关的认知障碍而使用了各种药理学/非药理学手段，但尚未得到令人满意的结果。氢分子(H2)是具有多功能的治疗性质的新型生物学及医学气体。最近报道了H2在某些动物模型中改善认知障碍和神经退行性疾病，但在以前的研究中，尚未进行在临床试验中的有效性的评价。我们在该开放标签预备实验中解析了吸入4周的H2对65岁以上的女性的认知功能所产生的有效性。
2.材料和方法
自愿参加该开放标签预备实验(ClinicalTrials.gov、已在NCT02830854中注册)的参与者(n＝13)是居住在社区的老年女性(68.0±3.0岁、体重66.9±10.3kg、身长161.1±5.8cm)。作为排除标准，患有严重的疾病或精神疾病的人除外。该研究依据《赫尔辛基宣言》的指南来执行，当地的伦理委员会批准了该临床试验的方案。所有参与者均提供了知情同意书，试验中维持通常的生活习惯并摄取通常的饮食。参与者在4周内每一天吸入15分钟的H2。H2气体(4％)由氢气供给装置(日本神奈川县的MIZ株式会社)提供，在试验中，研究检验员对日常的H2吸入进行监控。使用简易智力状况检查(Mini Mental State Exam、MMSE)评分评价了试验开始前及4周后的治疗效果。进而，在试验开始前和4周后进行了其它认知力标记物的检查和副作用的评价。使用MMSE和阿尔茨海默氏病检查评价的分量表(ADAS-Cog)评价了参与者的认知功能。MMSE是为了判断老年人的认知障碍度而在临床上广泛使用的满分为30分的问卷调查。ADAS-Cog是由11个任务组成的认知力检查方法，为了检查痴呆症而对记忆障碍、语言障碍、执行障碍、缺乏注意力、其它识别力进行判断。除了上述检查之外，还让参与者进行副作用(例如，吐气、头痛)的自我报告·开放式问卷调查，并报告在试验期间的不良事件。使用Wilcoxon符号秩检验，验证了统计学上的显著差异(试验开始前与4周后)。统计学上的显著差异为p≤0.05。
3.结果
对所有参与者进行随访调查，虽收到了副作用的报告，但没有因不良事件而排除在调查之外的人。另外，生活规律的依从率为95.8％。表1示出调查中的认知功能的变化(基线与4周的试验结果)。
[表1]
表1
Figure BDA0002735612570000091
MMSE：简易智力状况检查
ADAS-Cog：阿尔茨海默氏病检查尺度的分量表
Cl可靠区间的值越小，语言识别越好
通过吸入H2气体而使MMSE总评分(平均值13.7％、P<0.01)显著增加，由此，认知功能从基线时的轻度痴呆症(评分30中的25.6)改善至试验结束时的正常的认知力(大于评分27的评分)。进而，通过吸入H2而使ADAS-Cog评分显著改善，单词再生测试(P<0.01)观察到性能的改善，在给予后单词识别力得到改善(P＝0.01)。ADAS-Cog评分中的其它9个项目(叫名字的操作、命令、结构执行、思考执行、方位、会话能力、测试命令的记忆、口语障碍、理解)在两个测试时均正确地执行(例如，评分＝0)(非公开)。
4.考察
人类首次给予的情况，调查H2对老年人的认知性能的效能的开放标签治验中，通过在4周内每天吸入15分钟的H2气体，从而改善了看上去健康但认知功能降低的65岁以上的女性的认知力标记。在给予后，12位女性(13人中)的MMSE评分增高，在H2吸入试验后的ADAS-Cog检查中，报告了单词识别力的改善。进而，没有主观上报告的由吸入H2所致的副作用的迹象，因此可认为具有可以接受的安全性。该预备实验被认为用于验证现有的动物研究结果，因此可认为H2气体是用于维持与年龄相关的认知力的健康的有益的药剂。可认为认知障碍与老年人的氧化应激密切相关。由于外来的H2用作选择性发挥作用的抗氧化剂，因此有助于维持中枢神经系统的氧化还原反应平衡、或者其恢复，从而改善认知力。根据Nagata等人的报告，由于H2的消耗而使大脑的氧化应激降低，防止引起氧化应激的依赖于小鼠的海马的学习和记忆的降低。因此，将来有必要通过进行随机对照试验并在试验期间测定其它认知功能标记物(例如，脑功能图像解析、基于脑脊液和血液的生物标记物)来证实H2气体改善人类的认知力的效果。若将来能在临床试验中进一步证明H2气体的有效性和安全性，则可以认为H2气体是针对记忆丧失、阿尔茨海默氏病、血管性痴呆症等认知障碍的创新治疗药。
将本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考援引至本说明书中。
产业上的可利用性
本发明可以用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症。

Claims (7)

1.一种含有氢气的用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的组合物，其特征在于，以使被检者吸入氢气的方式使用。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，将所吸入的氢气浓度设为0.5～18.3体积％。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，将所吸入的氢气浓度设为1～10体积％。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，将氢气的吸入时间设为每一次至少10分钟以上，将氢气的吸入次数设为1天1次以上。
5.一种认知障碍或痴呆症的治疗和/或预防方法，其包括以药学上有效的量使被检者吸入氢气。
6.一种用于治疗和/或预防认知障碍或痴呆症的氢气的应用。
7.一种用于认知障碍或痴呆症的治疗和/或预防方法的氢气。
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