JP2020079227A

JP2020079227A - パーキンソン病症状の改善又は予防のための組成物

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Publication number: JP2020079227A
Application number: JP2019119708A
Authority: JP
Inventors: 文武佐藤; Fumitake Sato; 伸一平野; Shinichi Hirano; 亮介黒川; Ryosuke Kurokawa; 宜達謝; Yi-Da HSIEH; 将貢齋藤; Masatsugu Saito; 市川　祐介; Yusuke Ichikawa; 祐介市川; 赳郎竹越; Takeshiro Takekoshi
Original assignee: Miz Co Ltd
Current assignee: Miz Co Ltd
Priority date: 2018-06-29
Filing date: 2019-06-27
Publication date: 2020-05-28
Anticipated expiration: 2039-06-27
Also published as: US20200000843A1; JP7312341B2; JP2021113239A

Abstract

【課題】副作用の少ないかつ簡便に製造し得る新しいパーキンソン病の症状の改善又は予防のための組成物を提供する。【解決手段】水素ガス含有気体を有効成分として含む、ヒトのパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状、例えば少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状を改善又は予防するための組成物。【選択図】図２−１

Description

本発明は、ヒト患者においてパーキンソン病の症状、例えば振戦、前屈姿勢、歩行障害を含む運動機能障害などの症状を改善するための組成物に関する。

本発明はまた、ヒト患者においてパーキンソン病の上記症状を改善又は予防する方法に関する。

パーキンソン病は、難治性の神経変性疾患の一種であり、ドパミン作動性ニューロンの病理学的変化を伴う。この疾患は中高年で発症しやすく、その症状として、動作が遅くなる（動作緩慢）、手足の振るえ（振戦）、筋肉が硬くなる（筋強剛）、さらに進行した時期での不安定な姿勢などが挙げられる（非特許文献１）。

パーキンソン病の主な原因として、脳内のドパミンの欠乏や、ドパミン分泌細胞の減少を引き起こす酸化ストレスが提案されている（非特許文献２）。ドパミンの欠乏を補うためにエルドパ製剤、ドパミン受容体刺激薬などが臨床上使用されている。しかし、これらの医薬品には、吐き気、眠気、起立性低血圧、足のむくみ、幻覚などの副作用がある。

さらに、活性酸素による神経細胞の破壊を防ぐことを目的として、抗酸化剤療法がパーキンソン病の進行を遅らせる可能性が指摘されており、抗酸化剤の一種である水素水がヒトパーキンソン病患者やパーキンソン病モデルマウスに投与するときパーキンソン病の改善やドパミン分泌細胞損失の低減に有効である可能性あるという報告がある（非特許文献３〜５）。

これに対し、水素ガス（２％）をパーキンソン病モデルラットにて間欠的に吸引させたとき症状の進行がわずかに軽減し、持続的に吸引させたとき症状が進行したという報告がある（非特許文献６）。

順天堂大学医学部付属・順天堂越谷病院（埼玉、日本）ホームページ,http://www.juntendo-koshigaya.jp/clinic/neurology/parkinson.html Y. Fu et al., Neurosci. Lett. 2009; 453(2):81-85 A. Yoritaka et al., BMC Neurology 2016; 16:66 A. Yoritaka et al., Movement Disorders 2013; 28:836-839 K. Fujita et al., PLoS ONE 2009; 4(9):e7247 M. Ito et al., Med Gas Res 2012; 2:15

本発明の目的は、副作用の少ないかつ簡便に製造し得る新しいパーキンソン病の症状改善又は予防のための組成物を提供することである。

パーキンソン病モデルラットに水素ガス（２％）を持続的に又は間欠的に吸引させた場合と、該ラットに水素水を摂取させた場合とを比較した研究によれば、症状の進行が軽減されたのは、水素水の摂取であり、一方、水素ガスの間欠的吸引ではわずかな軽減が見られ、また水素ガスの持続的投与では症状が進行した（非特許文献６）。

ヒトパーキンソン病患者が水素ガス含有気体を吸入、吸引等した場合に、パーキンソン病の症状が改善又は予防されるかについては、上記の実験動物による研究結果から予測することは難しい。

本発明者らは、鋭意研究の結果、意外にも、水素ガス含有気体が、ヒト患者においてパーキンソン病の特定の症状を改善又は予防することを見出した。

従って、本発明は、以下の特徴を包含する。
（１）水素ガス含有気体を有効成分として含む、ヒトのパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状を改善又は予防するための組成物。
（２）上記パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状が、少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状である、上記（１）に記載の組成物。
（３）上記多系統萎縮病が、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症及びシャイ・ドレーガー症候群からなる群から選択される疾患である、上記（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）上記水素ガス含有気体の水素濃度が、０．５〜１８．５体積％である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）上記組成物が、経肺投与によって上記患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）上記組成物が、上記患者への投与時に水素ガス生成装置を用いてその場で作製される、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（７）パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に、上記（１）及び（４）〜（６）のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、該患者においてパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状を改善又は予防する方法。
（８）上記パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状が、少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状である、上記（７）に記載の方法。（９）上記多系統萎縮病が、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症及びシャイ・ドレーガー症候群からなる群から選択される疾患である、上記（７）又は（８）に記載の方法。

本発明により、水素ガスの吸入、吸引等によって、パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者において、これら疾患の症状、とりわけパーキンソン病の症状、例えば運動機能障害、例えば少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状を顕著に改善又は予防することができる。

この図は、パーキンソン病患者の症状を、水素ガス吸入開始後３か月にわたり、視覚的アナログスケール（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇＳｃａｌｅ；ＶＡＳ）によるスケール値０〜５．０（数字が大きいほど悪い状態を示す。）を用いて測定した結果を示す。図中、Ａは、動作時振戦、Ｂは、動作緩慢、及びＣは、小刻歩行からなる症状の改善を示す。この図は、パーキンソン病患者の症状を、水素ガス吸入開始後３か月にわたり、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）によるスケール値０〜５．０（数字が大きいほど悪い状態を示す。）を用いて測定した結果を示す。図中、Ａは、動作緩慢、Ｂは、前屈姿勢、Ｃは、固縮からなる症状の改善を示す。この図は、図２−１の続きであり、図中、Ｄは、小刻歩行、Ｅは、便通（便秘）及びＦは、睡眠（不眠症）からなる症状の改善を示す。

本発明をさらに詳細に説明する。
１．パーキンソン病、多系統萎縮病又は進行性核上性麻痺
（１）パーキンソン病
パーキンソン病は、難治性の神経変性疾患の一種であり、ドパミン作動性ニューロンの病理学的変化を伴う疾患であり、中高年で発症しやすく、その症状として、動作が遅くなる（動作緩慢）、手足の振るえ（振戦）、筋肉が硬くなる（筋強剛）、さらに進行した時期での不安定な姿勢などが挙げられる（非特許文献１）。

パーキンソン病患者の症状や治療効果を診断する際には、例えばパーキンソン病ＵＰＤＲＳ（ＵｎｉｆｉｅｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）のスケールによって患者の症状の評価が行われる。ＵＰＤＲＳのスケールは、４つのパート（すなわち、パートＩ〜パートＩＶ）からなり、パートＩでは、精神機能、行動及び気分、パートＩＩでは、日常生活動作、パートＩＩＩでは、運動機能、パートＩＶでは、治療の合併症がそれぞれ評価される。運動機能に関わる症状の例をいくつか挙げる。
「安静時振戦」は、安静時に手指や足が振るえる症状である。
「手の動作時又は姿勢時振戦」は、動作時又は姿勢時に起きる振るえである。
「動作緩慢」は、すぐに動き出せず、動き出しても動作が緩慢になる症状である。
「固縮」は、安静時に四肢、躯幹の関節に他動的屈伸運動を加えたときの筋緊張の亢進であり、筋強剛ともいう。
「前屈姿勢」は、腰が「く」の字に曲がっている状態である。
「加速歩行」は、歩行を開始すると前屈姿勢が強まり、歩行が停止できなくなる症状である。
「突進現象」は、前方、後方、側方に押されると、押された方に突進する現象である。
「小刻歩行」は、歩幅が狭く、ほぼ一定となる持続的歩行である。

本明細書中、本発明により改善又は予防されるパーキンソン病の症状（場合により、「パーキンソン病症状」とも称する。）は、パーキンソン病に起因する例えばＵＰＤＲＳのスケールに記載される症状、並びに、パーキンソン病患者の症状に類似した症状であり、好ましくは運動機能に関わる症状、例えば、振戦、前屈姿勢、動作緩慢、歩行障害などの症状、より好ましくは振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状である。

（２）多系統萎縮病
多系統萎縮病は、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症及びシャイ・ドレーガー症候群を含む疾患の総称であり、いずれもパーキンソン病症状を伴い、原因不明であり、我国では、難病に指定されている。以下にこれらの疾患について、難病情報センター（日本）が提供する情報に基づいて説明する。

線条体黒質変性症は、多系統萎縮病の患者の約３０％に見られる疾患である。パーキンソン病に似て、表情に乏しく、筋肉がかたくこわばり、動作が遅く、緩慢になる。また、話しにくくなり、起立・歩行も不安定となり、転びやすくなる。まれながら、手や指のふるえも見られる。やがて、立ちくらみや、尿の排出が困難になり便秘になるといった自律神経症状や、小脳の病変によるふらつきや話しにくさもみられるが、明らかな知能の障害はほとんどない。

オリーブ橋小脳萎縮症は、起立歩行のふらつきなどの小脳症状で発病し、それを主な症状として経過し、また多系統萎縮病の患者の約７０〜８０％に見られる疾患である。この疾患の症状は、起立・歩行のふらつき、声も呂律が回らず、手の細かい正確な動きが障害される。例えば、箸を使う、ボタンをかける、ボタンを外す、字を書く、立ったままズボンをはく、など日頃意識しないで行なっている動作が円滑にできなくなる。進行すると自律神経障害やパーキンソン病症状を伴うことがある。

シャイ・ドレーガー症候群は、尿失禁や失神を起こすような自律神経障害で発病し、組織病理所見ではオリーブ橋小脳萎縮症や線条体黒質変性症と共通であることから、同一の疾患と考えられている。多系統萎縮症の１６％を占めると推定されている。この疾患では、自律神経障害に続いて小脳障害やパーキンソン病症状が後から加わる。

（３）進行性核上性麻痺
進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ：ＰＳＰ）は、中年期以降に発症し、淡蒼球、視床下核、小脳歯状核、赤核、黒質、脳幹被蓋の神経細胞が脱落し、異常リン酸化タウ蛋白が神経細胞内及びグリア細胞内に蓄積する疾患である。病理学的には、アストロサイト内のｔｕｆｔｏｆａｂｎｏｒｍａｌｆｉｂｅｒｓ（ｔｕｆｔｅｄａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ）が、ＰＳＰに特異的な所見とされている。神経学的には、易転倒性、核上性注視麻痺、パーキンソニズム、認知症などを特徴とする。発症の原因は不明である。男性に多く発症する。初発症状はパーキンソン病に似ているが、安静時振戦はまれで、歩行時の易転倒性、すくみ足、姿勢保持障害が目立つ。進行するにつれて、頸部の後屈と反り返った姿勢、垂直性核上性眼球運動障害（初期には、眼球運動の随意的上下方向運動が遅くなり、ついには下方視ができなくなる。）、構音障害や嚥下障害、想起障害と思考の緩慢を特徴とする認知症や注意力低下が出現する。徐々に歩行不能、立位保持不能となって、寝たきりになる。

２．水素ガス含有気体を含むパーキンソン病の症状を改善又は予防するための組成物
本発明は、第１の態様により、水素ガス含有気体を有効成分として含む、パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者において、上記疾患を原因とする症状、とりわけパーキンソン病の症状、例えば運動機能障害、例えば少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状を改善又は予防するための組成物を提供する。

本明細書中、本発明の組成物の有効成分である「水素」は分子状水素（すなわち、気体状水素）であり、特に断らない限り、単に「水素」又は「水素ガス」と称する。また、本明細書中で使用する用語「水素」は、分子式でＨ_２、Ｄ_２（重水素）、ＨＤ（重水素化水素）、又はそれらの混合ガスを指す。Ｄ_２は、高価であるが、Ｈ_２よりスーパーオキシド消去作用が強いことが知られている。本発明で使用可能な水素は、Ｈ_２、Ｄ_２（重水素）、ＨＤ（重水素化水素）、又はそれらの混合ガスであり、好ましくはＨ_２であり、或いはＨ_２に代えて、又はＨ_２と混合して、Ｄ_２及び／又はＨＤを使用してもよい。

水素ガス含有気体は、好ましくは、水素ガスを含む空気又は、水素ガスと酸素ガスを含む混合ガスである。水素ガス含有気体の水素ガスの濃度は、ゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下、例えば０．５〜１８．５体積％であり、好ましくは１〜１０体積％、例えば２〜１０体積％、２〜８体積％、３〜１０体積％、３〜８体積％、３〜７体積％、３〜６体積％、４〜１０体積％、４〜８体積％、４〜７体積％、４〜６体積％、４〜５体積％、５〜１０体積％、５〜８体積％、６〜１０体積％、６〜８体積％、６〜７体積％など、より好ましくは５〜１０体積％、５〜８体積％、例えば６〜８体積％、６〜７体積％などである。本発明では、爆発限界以下で水素ガス濃度が高い（例えば５〜１０体積％）ほど、パーキンソン病の症状の改善又は予防効果が大きい傾向がある。それに加えて、本発明ではさらに、水素ガス含有気体の一日あたりの吸入もしくは吸引時間が長い（例えば約９０〜１８０分、もしくはそれ以上）ほど、パーキンソン病の症状の改善又は予防効果が大きい傾向がある。

水素は、可燃性かつ爆発性ガスであるため、パーキンソン病の症状の改善又は予防においては、安全な条件で本発明の組成物に含有させてパーキンソン病、多系統萎縮病（例えば、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症及びシャイ・ドレーガー症候群からなる群から選択される疾患）又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に投与することが好ましい。

水素ガス以外の気体が空気であるときには、空気の濃度は、例えば８１．５〜９９．５体積％の範囲である。

水素ガス以外の気体が酸素ガスを含む気体であるときには、酸素ガスの濃度は、例えば２１〜９９．５体積％の範囲である。

その他の主気体として窒素ガスを含有させることができる。空気中に含有する気体である二酸化炭素などのガスを、空気中の存在量程度の量で含有させてもよい。

本発明では、必要に応じて、水素ガス含有気体の投与と併用して水素溶存液体をパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に投与する、もしくは摂取させることができる。

水素溶存液体と併用投与する場合には、本発明の組成物は、水素溶存液体の投与の前に、水素溶存液体の投与と同時に、又は水素溶存液体の投与の後に投与されうる。

水素溶存液体は、具体的には、水素ガスを溶存させた水性液体（例えば生体適用液）であり、ここで、水性液体は、非限定的に、例えば水（例えば滅菌水、精製水）、生理食塩水、緩衝液（例えばｐＨ４〜７．４の緩衝液）、エタノール含有水（例えばエタノール含有量０．１〜２体積％）、点滴液、輸液、注射溶液、飲料などである。水素溶存液体の水素濃度は、例えば１〜１０ｐｐｍもしくはそれ以上、好ましくは１．２〜８ｐｐｍ、例えば１．５〜７ｐｐｍ、１．５〜５ｐｐｍ、２〜１０ｐｐｍ、２〜８ｐｐｍ、２〜７ｐｐｍ、２〜６ｐｐｍ、２〜５ｐｐｍ、３〜１０ｐｐｍ、３〜８ｐｐｍ、３〜７ｐｐｍ、４〜１０ｐｐｍ、４〜８ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍ、５〜１０ｐｐｍ、７〜１０ｐｐｍなど、より好ましくは３〜１０ｐｐｍ、例えば３〜７ｐｐｍ、３〜８ｐｐｍ、４〜８ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍ、５〜１０ｐｐｍ、７〜１０ｐｐｍなどである。本発明では、爆発限界以下で水素ガス濃度が高いほどパーキンソン病の症状の改善又は予防効果が大きい傾向がある。患者は、例えば、水素ガス濃度５〜１０ｐｐｍの水素溶存水を１日あたり０．５〜２．０Ｌ、もしくはそれ以上摂取することができる。

水素溶存液体には、パーキンソン病の症状を治療するための医薬品を添加してもよい。或いは、当該医薬品は、水素溶存液体又は水素ガス含有気体の投与と別に投与してもよい。そのような医薬品の例は、非限定的に、レボドパ製剤、ドパミン受容体刺激薬、マオＢ阻害薬、塩酸アマンタジンなどを含む。

水素ガス含有気体又は水素溶存液体は、上記の所定の水素ガス濃度になるように例えば空気もしくは酸素、又は生体適用液と配合されたのち、例えば耐圧性の容器（例えば、ステンレスボンベ、アルミ缶、好ましくは内側をアルミフィルムでラミネーションした、耐圧性プラスチックボトル（例えば耐圧性ペットボトル）及びプラスチックバッグ、アルミバッグ、等）に充填される。アルミは水素分子を透過させ難いという性質を有している。或いは、水素ガス含有気体又は水素溶存液体は、投与時に、水素ガス生成装置、水素水生成装置、又は水素ガス添加装置、例えば、公知のもしくは市販の水素ガス供給装置（水素ガス含有気体の生成用装置）、水素添加器具（水素水生成用装置）、非破壊的水素含有器（例えば点滴液などの生体適用液バッグ内部へ非破壊的に水素ガスを添加するための装置）などの装置を用いてその場で作製されてもよい。

水素ガス供給装置は、水素発生剤（例えば金属アルミニウム、水素化マグネシウム、等）と水の反応により発生する水素ガスを、希釈用ガス（例えば空気、酸素、等）と所定の比率で混合することを可能にする（日本国特許第５２２８１４２号公報、等）。あるいは、水の電気分解を利用して発生した水素ガスを、酸素、空気などの希釈用ガスと混合する（日本国特許第５５０２９７３号公報、日本国特許第５９００６８８号公報、等）。これによって０．５〜１８．５体積％の範囲内の水素濃度の水素ガス含有気体を調製することができる。

水素添加器具は、水素発生剤とｐＨ調整剤を用いて水素を発生し、水などの生体適用液に溶存させる装置である（日本国特許第４７５６１０２号公報、日本国特許第４６５２４７９号公報、日本国特許第４９５０３５２号公報、日本国特許第６１５９４６２号公報、日本国特許第６１７０６０５号公報、特開２０１７−１０４８４２号公報、等）。水素発生剤とｐＨ調整剤の組み合わせは、例えば、金属マグネシウムと強酸性イオン交換樹脂もしくは有機酸（例えばリンゴ酸、クエン酸、等）、金属アルミニウム末と水酸化カルシウム粉末、などである。これによって１〜１０ｐｐｍ程度の溶存水素濃度の水素溶存液体を調製できる（例えば、超高濃度水素水生成キット（７ｐｐｍ，１０ｐｐｍ）、商品名「セブンウォーター」（クオシア）、「７ＷＡＴＥＲ」等）。

非破壊的水素含有器は、点滴液などの市販の生体適用液（例えば、ポリエチレン製バッグなどの水素透過性プラスチックバッグに封入されている。）に水素分子をパッケージの外側から添加する装置又は器具であり、例えばＭｉＺ（株）（神奈川、日本）から市販されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅ−ｍｉｚ．ｃｏ．ｊｐ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ）。この装置は、生体適用液を含むバッグを飽和水素水に浸漬することによってバッグ内に水素を透過し濃度平衡に達するまで無菌的に水素を生体適用液に溶解させることができる。当該装置は、例えば電解槽と水槽から構成され、水槽内の水が電解槽と水槽を循環し電解により水素を生成することができる。或いは、簡易型の使い捨て器具は同様の目的で使用することができる（特開２０１６−１１２５６２号公報、等）。この器具は、アルミバッグの中に生体適用液含有プラスチックバッグ（水素透過性バッグ、例えばポリエチレン製バッグ）と水素発生剤（例えば、金属カルシウム、金属マグネシウム／陽イオン交換樹脂、等）を内蔵しており、水素発生剤は例えば不織布（例えば水蒸気透過性不織布）に包まれている。不織布に包まれた水素発生剤を水蒸気などの少量の水で濡らすことによって発生した水素がプラスチックバッグを透過し生体適用液に非破壊的かつ無菌的に溶解される。

上記の装置又は器具を用いて調製された、水素ガス含有気体や水素飽和生体適用液（例えば滅菌水、生理食塩水、点滴液、等）は、パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に経口的に又は非経口的に投与されうる。

本発明の組成物の別の形態には、パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に経口投与（もしくは摂取）するように調製された、消化管内で水素の発生を可能にする水素発生剤を含有する剤型（例えば、錠剤、カプセル剤、等）が含まれる。水素発生剤は、例えば食品もしくは食品添加物として承認されている成分によって構成されることが好ましい。

３．パーキンソン病の症状の改善又は予防
本発明は、第２の態様により、ヒトパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に、本発明の組成物を投与することを含む、該患者において上記疾患の症状、とりわけパーキンソン病の症状、上記疾患を原因とする例えば運動機能障害、例えば少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状を改善又は予防する方法を提供する。

本発明の組成物は、患者のＱＯＬ（生活の質）の顕著な改善を可能にする。後述の実施例に記載されるように、上記のパーキンソン病症状は、水素ガス含有気体の吸引もしくは吸入によって顕著に改善される。このことはまた、水素ガス含有気体の吸引もしくは吸入による処置を継続的に行うことによってパーキンソン病症状を予防できることを示している。このとき、必要に応じて、水素溶存液体を患者に、本発明の組成物の投与と相前後して併用投与してもよい。水素溶存液体中の水素濃度、並びに水素溶存液体の作製装置もしくは器具は、上で記載したとおりである。

本発明の組成物をパーキンソン病、多系統萎縮病又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に投与する方法としては、水素ガスを有効成分とするとき、例えば吸入、吸引等による経肺投与が好ましい。ガスを吸入するときには、鼻カニューラや、口と鼻を覆うマスク型の器具を介して口又は鼻からガスを吸入して肺に送り、血液を介して全身に送達することができる。

また、水素溶存液体を患者に投与するときには、経口投与又は静脈内投与もしくは動脈内投与（点滴を含む）が好ましい。経口投与する水素溶存液体については、好ましくは低温下に保存し、冷却した液体、又は常温で保存した液体をパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に投与してもよい。水素は常温常圧下で約１．６ｐｐｍ（１．６ｍｇ／Ｌ）の濃度で水に溶解し、温度による溶解度差が比較的小さいことが知られている。或いは、水素溶存液体は、例えば上記の非破壊的水素含有器を用いて調製された水素ガスを含有させた点滴液又は注射液の形態であるときには、静脈内投与、動脈内投与などの非経口投与経路によってパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に投与してもよい。

上記水素濃度の水素ガス含有気体又は上記溶存水素濃度の水素溶存液体を１日あたり１回又は複数回（例えば２〜３回）、１週間〜３か月又はそれ以上の期間、例えば１週間〜６か月又はそれ以上、１年〜３年又はそれ以上、などの期間にわたりパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に投与することができる。水素ガス含有気体が投与されるときには、１回あたり例えば１０分〜２時間もしくはそれ以上、好ましくは２０分〜４０分もしくはそれ以上、さらに好ましくは３０分〜２時間もしくはそれ以上かけて投与することができる。また、水素ガス含有気体を吸入、吸引等によって経肺投与するときには、大気圧環境下で、或いは、例えば標準大気圧（約１．０１３気圧をいう。）を超える且つ７．０気圧以下の範囲内の高気圧、例えば１．０２〜７．０気圧、好ましくは１．０２〜５．０気圧、より好ましくは１．０２〜４．０気圧、さらに好ましくは１．０２〜１．３５気圧の範囲内の高気圧環境下でパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に当該気体を投与することができる。高気圧環境下での投与によって上記ヒト患者での水素の体内吸収が促進されうる。

上記高気圧環境は、内部に、例えば上記水素ガス含有気体（例えば、水素含有酸素又は空気）を圧入して標準大気圧を超える且つ７．０気圧以下の高気圧を内部に形成することが可能である、十分な強度をもつように設計された高気圧筐体（例えば、カプセル状筐体）の使用によって作ることができる。高気圧筐体の形状は、耐圧性であるため、全体的に角がない丸みを帯びていることが好ましい。また高気圧筐体の材質は、軽量、高強度であることが好ましく、例えば強化プラスチック、炭素繊維複合材、チタン合金、アルミ合金などを挙げることができる。パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者は、上記高気圧筐体内で酸素ガスもしくは空気とともに水素ガスを含む、パーキンソン病症状改善又は予防のための組成物の投与を受けることができる。

本発明の組成物によるパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺におけるパーキンソン病の症状の処置の際には、十分な治療効果と安全性が確認された、水素ガス生成装置、水素水生成装置、又は水素ガス添加装置（例えば、上記の水素ガス供給装置（もしくは気体状水素吸入装置）、水素添加器具（もしくは水素水生成装置）、非破壊的水素含有器（水素透過性バッグに封入された点滴液などの生体適用液に非破壊的に水素ガスを溶解する装置）などの装置）を使用することが望ましい。

以下の実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

[実施例１]水素ガス吸入によるパーキンソン病症状の改善
＜症例１＞
パーキンソン病患者（男性６７歳、病歴約８年）は、最初の約３週間は２〜３日おきに、その後約５週間は毎日、約２か月間にわたり、１日あたり約９０分間、気体状水素吸入装置（ＭＨＧ−２０００α（登録商標）；ＭｉＺ株式会社）を用いて水素・空気混合ガスを吸入した。ＭＨＧ−２０００αの水素濃度は約６．０〜７．０体積％（水素発生量、約１４０ｍｌ／ｍｉｎ）である。水素ガス吸入を受ける前、患者は、薬剤治療やリハビリテーションを受けてきたが、パーキンソン病の症状（特に、緩慢動作、手足の振るえ、前屈姿勢など）が改善される兆候が見られなかった。

約２か月間にわたり水素ガスを吸入した結果、上記患者は、顔色、声、動作、歩行などが、ほとんど健常者と変わらないほどに改善した。また、初めて９０分の水素ガス吸入を行ったとき、吸入開始後約３０分で手の振るえが止まり、約４０分で顎の下の振るえが止まり、９０分で「く」の字に前屈していた姿勢が直立状態と「く」の字の状態の中間くらいに改善した。

＜症例２＞
パーキンソン病患者（男性７２歳、病歴約６年）は、約４．５か月間にわたり略毎日、１日あたり約９０分間又は約１２０分間、気体状水素吸入装置（ＭＨＧ−２０００α（登録商標）；ＭｉＺ株式会社）を用いて水素・空気混合ガスを吸入した。ＭＨＧ−２０００αの水素濃度は約６．０〜７．０体積％（水素発生量、約１４０ｍｌ／ｍｉｎ）である。

上記患者は、初めて水素ガス吸入を受ける前、腰が「く」の字に曲がり、手及び口がブルブル大きく振るえていた。初めての水素ガス吸入後約４５分で手の振るえが止まり、約５５分で口の振るえが止まり、約９０分で腰の曲がりが吸入前より改善されていた。約１か月間、略毎日、一日あたり約９０分間又は約１２０分間水素ガスを吸入した直後には、上記患者は、手、脚の振るえがないか、わずかに振るえがある程度であり、口の振るえはわずかであり、前屈姿勢は、完全ではないがまっすぐに近い状態まで改善した。しかし翌日になると手、口、脚の振るえがしばしば見られたが、上記の通り、水素ガス吸入後には、振るえがないか又は少しあり、かなり改善される傾向がみられた。このような状態は、水素ガス吸入開始後約３か月間みられ、この期間中、患者は、約３０回水素水（水素濃度１．６ｐｐｍ）を併用摂取した。約４か月頃から顕著な改善がみられ、手と口の振るえはよくみないと分からないくらいの小さな振るえであり、背筋の曲がりは吸入初期の症状に比べると減少し、背筋が伸びるようになり、その他、衣類のボタンをかける時間や着替えの時間が著しく短縮され、腕も上がるようになり、身体全体が柔らかくなり、声の張りもよくなってきた。

＜症例３＞
多系統萎縮病に罹患した患者（女性５３歳）は、パーキンソン病と非常に類似した症状をもち、よろけながら伝い歩きをしていた。発症して約５年後に病名が確定されたが、この５年の間、アキュエラ・ブルー（登録商標）（ミライプラス（株）製、神奈川、日本）で作製した水素水（水素濃度１．６ｐｐｍ）を略毎日１．５L飲んでいた。多系統萎縮病は、発症してからの平均余命が約１０年であり、約５年ほどで車椅子が必要になると云われている。しかし、患者は、車椅子を使用するほどの症状の進行はなかった。これは、おそらく患者がアキュエラ・ブルー（登録商標）による水素水を摂取してきたことによるだろうと推定される。

患者は、病名が確定してからまもなく、水素水の摂取に替えて気体状水素吸入装置（ＭＨＧ−２０００α（登録商標）；ＭｉＺ株式会社）を用いて水素・空気混合ガスを吸入した。ＭＨＧ−２０００αの水素濃度は約６．０〜７．０体積％（水素発生量、約１４０ｍｌ／ｍｉｎ）である。患者は、毎日約１．５時間〜約２時間水素ガスの吸入を続けている。吸入開始初期には、よろけないで、かつ伝い歩きしないで歩くことができるようになり、また時にはスキップ歩きができるようになった。

＜症例４＞
パーキンソン病患者（男性４６歳）は、約３年前に発症し、これまでプラミペキソールＬＡ錠、エフピー錠ＯＤ２．５ｍｇ、カルコーパ配合錠Ｌ１００ｍｇを毎日服用し、毎週１回グルタチオン点滴を受けてきた。しかし、パーキンソン病の特有の症状である緩慢動作、手足の振るえ、小刻歩行などの改善が十分でないため、水素ガス吸入機（水素濃度約４体積％）を使用した水素ガス吸入を毎日約２０分間、３か月にわたって実施した。
患者の動作時振戦、動作緩慢及び小刻歩行からなる症状を、視覚的アナログスケール（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇＳｃａｌｅ；ＶＡＳ）によるスケール値０〜５．０（数字が大きいほど悪い状態を示す。）を用いて測定し、結果を図１（Ａ、Ｂ、Ｃ）に示した。いずれの症状も水素ガス吸入前と比べて、開始後明らかな改善が認められた。

＜症例５＞
パーキンソン病患者（男性６０歳）は、約４年前に発症し、これまで３種類の薬を服用してきた。動作が緩慢で、背中が「く」の字に曲がる、箸をもつと手が震えるなどの症状があった。このため、気体状水素吸入装置（ＭＨＧ−２０００α（登録商標）；水素濃度は約６．０〜７．０体積％（水素発生量、約１４０ｍｌ／ｍｉｎ））を使用した水素ガス吸入を毎日約１〜３時間、３か月にわたって実施した。
患者の動作緩慢、前屈姿勢、固縮、小刻歩行、便通（便秘）及び睡眠（不眠症）からなる症状を、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）によるスケール値０〜５．０（数字が大きいほど悪い状態を示す。）を用いて測定し、結果を図２（Ａ〜Ｆ）に示した。動作緩慢、前屈姿勢、固縮、便通（便秘）及び睡眠（不眠症）については、水素ガス吸入前と比べて、開始後明らかな改善が認められた。

本発明は、パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺を有するヒト患者に対し水素を投与するだけでパーキンソン病症状、例えば振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状などの運動機能障害を改善又は予防することを可能にする。水素自体に、副作用が知られていないため、患者のＱＯＬを顕著に高めることができる。

Claims

水素ガス含有気体を有効成分として含む、ヒトのパーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状を改善又は予防するための組成物。
前記パーキンソン病、多系統萎縮病、又は進行性核上性麻痺の症状が、少なくとも振戦及び／又は前屈姿勢、或いは歩行障害を含む症状である、請求項１に記載の組成物。
前記多系統萎縮病が、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症及びシャイ・ドレーガー症候群からなる群から選択される疾患である、請求項１又は２に記載の組成物。
前記水素ガス含有気体の水素濃度が、０．５〜１８．５体積％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が、経肺投与によって前記患者に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が、前記患者への投与時に水素ガス生成装置を用いてその場で作製される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。