WO2007102286A1 - アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 Download PDF

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Yoshikazu Asahina
Yasumichi Fukuda
Futoshi Shiga
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to aminoacetylpyrrolidine carbo-tolyl having dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitory activity and useful for the prevention and Z or treatment of DPP-IV-related diseases such as type II diabetes
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • the present invention relates to a method for producing a derivative and a production intermediate thereof.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • type II diabetes dipeptidyl peptidase IV
  • derivatives having DPP-IV inhibitory activity have been reported. Being sung.
  • aminoacetylpyrrolidinecarbo-tolyl derivatives have an excellent blood glucose lowering action, and thus many promising compounds have been reported as antidiabetic drugs (Non-patent Documents 1 to 2 and Patent Documents 1 to 16).
  • the present applicant has disclosed a compound represented by the following structural formula (formula 4) as an aminoacetylpyrrolidinecarbonitryl derivative (Patent Document 9).
  • R3 is an optionally substituted C-C alkyl group, optionally substituted C-C
  • An aromatic heterocycle, or substituted, may be an aliphatic heterocycle; n represents 1 or 2; )
  • the derivative shown in Formula 4 is derived from 1 (2 chloroacetyl) pyrrolidine 2 carbo-tolyl Or 1 (2-bromoacetyl) pyrrolidine 2-carbo-tolyl derivative and the corresponding amine in the presence of a base (Patent Document 9).
  • the 1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbo-tolyl derivative used in the raw material is the 1- (2-bromoacetyl) pyrrolidine-2-carbo-tolyl derivative is bromoacetyl chloride or chloroacetyl. It is produced by the reaction of chloride and pyrrolidine derivatives (Patent Documents 1 to 9).
  • Patent Documents 14 to 17 As a synthesis method without using bromoacetyl chloride or chloroacetyl chloride, a method using a sulfo-loxycetylpyrrolidine derivative is conceivable. Sulfo-loxycetylpyrrolidine derivatives have already been disclosed as general concepts (Patent Documents 14 to 17). In addition, it is described that 1- (2 methanesulfonoxyloxycetyl) pyrrolidine 2 carbonitryl derivative and 1- (2-toluenesulfooxyxacetyl) pyrrolidine-2-carbo-tolyl derivative can be used (Patent Documents 10 to 10). 13).
  • Non-Patent Document 1 Journal of Medicinal Chemistry, 46 ⁇ , 2774 (2003)
  • Non-Patent Document 2 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 ⁇ , p. 6053 (2004) Patent Document 1: Special Table 2000-511559
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 2002-531547
  • Patent Document 3 JP 2002-356471 A
  • Patent Literature 4 Japanese Translation of Special Publication 2004-500321
  • Patent Document 5 Special Table 2005-529078
  • Patent Literature 6 Special Publication 2004-503531
  • Patent Document 7 US 2002/019339
  • Patent Document 8 WO04 / 099185 non-fret
  • Patent Document 9 WO 05/075421 Nonfret
  • Patent Document 10 WO 02/38541 Nonfret
  • Patent Document ll WO 03/095425 Pamphlet
  • Patent Document 12 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-26820
  • Patent Document 13 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2006-160733
  • Patent Document 14 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-356472
  • Patent Document 15 JP 2004-2367 A
  • Patent Document 16 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-2368
  • Patent Document 17 WO 04/009544 Pamphlet
  • the problem to be solved by the present invention is a method for safely and efficiently producing an aminoacetylpyrrolidinecarbo-tolyl derivative represented by the formula 4, which is useful as a DPP-IV inhibitor, and a novel production intermediate. It is in providing the body.
  • the present invention relates to
  • R1 is an optionally substituted C to C alkyl group, optionally substituted C to C
  • X represents CH, CHF or CF.
  • a sulfo-loxyacetyl pyrrolidine derivative according to (1) characterized in that it is a benzenesulfo-loxyacetyl pyrrolidine derivative represented by the formula:
  • R1 is an optionally substituted C to C alkyl group, optionally substituted C to C
  • R3 is an optionally substituted C to C alkyl group, optionally substituted C
  • n 1 or 2.
  • X represents CH, CHF or CF.
  • R3 is an optionally substituted C to C alkyl group, optionally substituted C
  • n 1 or 2.
  • substituted and optionally substituted C to C alkyl group is halogen
  • Group which may contain 1 to 3 heteroatoms, 4 to 9-membered cyclic amino group, formylamino group, C to C alkylcarbolumino group, C to C alkoxycarbolamino group
  • substituted and optionally a C to C cycloalkyl group refers to ha.
  • 1 c alkoxy group may be substituted 6
  • a C to C group optionally having 1 to 5 substituents selected from, for example, a ru-lamino group
  • a chloroalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the "optionally substituted aryl group" represented in the present specification means a halogen atom, an optionally substituted C to C alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group,
  • Amino group and substituted may be aryl, sulfo-lamino group, etc., may have 1-5 selected substituents, may be aryl methyl group (phenylmethyl group, naphthylmethyl group, pyridylmethyl group) Group, quinolylmethyl group or indolylmethyl group).
  • substituted or arylethyl group represented in the present specification means a halogen atom, an optionally substituted C to C alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group.
  • An amino group and a substituted group may have 1 to 5 selected substituents such as an arylsulfo-lumino group, and may have an aryl group (a phenylethyl group, a naphthylethyl group, a pyridylethyl group). Quinolylethyl group or indolylethyl group).
  • the "optionally substituted aromatic hydrocarbon” represented in the present specification is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, or an optionally substituted C to C alkyl.
  • aromatic hydrocarbon such as a benzene ring, a naphthalene ring or an anthracene ring
  • substituted and optionally aromatic heterocycle means a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C to C alkyl group, C to C C alkoxy group
  • a good aromatic heterocycle (a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, 9-membered or 10-membered aromatic condensed heterocycle, such as pyridine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, triazine Ring, quinoline ring, naphthyridine ring, quinazoline ring, quinazoline ring, atalidine ring, pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole ring, pyrazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, indole ring, benzofuran ring, benzothiazole ring, benzimidazo A ring of benzene or a benzoxazole ring).
  • Substituted or aliphatic heterocycle represented in the present specification means a halogen atom, a C to C alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C to C C alkoxy group
  • C to C alkylthio groups, etc. may have 1 to 5 selected substituents
  • Aliphatic heterocycle (optionally selected from nitrogen, oxygen, and sulfur atoms
  • Bicycloesteramine derivative or salt thereof represented by the present specification may be any salt as long as it is acceptable as an amine salt, but preferably is hydrochloric acid. Salt, hydrobromide, hydroiodide; sulfonate such as methanesulfonate, tosylate, benzenesulfonate; acetate, trifluoroacetate, malonate, succinate, maleate Carboxylates such as acids; sulfates.
  • halogen atom represented in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a method for producing an aminoacetylpyrrolidinecarbonitryl derivative represented by the formula 4 (wherein X and R3 are the same as described above) via a 1 (2-benzenesulfo-oxyxethyl) pyrrolidine derivative is as follows. (Scheme 1).
  • Steps 1 and 2 are those in which a 1 (2 hydroxyacetyl) pyrrolidinecarboxamide derivative represented by formula 5 (wherein X is the same as above) is benzenesulfonated to give formula 6 (where X is (Same as the above) 1) (2-Benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarboxamide derivative represented by formula (7) is prepared, and further subjected to dehydration reaction, whereby the compound is represented by the formula 7 1- (2-benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarbo-tolyl derivative.
  • benzene sulfonating agent used for the benzene sulfonation in Step 1 benzenesulfuryl chloride, benzenesulfonic anhydride, or the like is preferable.
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N, N, N, N Tetramethylethylenediamine, N, N, N, N, monotetramethyl-1,3 propanediamine, diazabicyclo [5.4.0] —7 undecene, pyridine, 4-dimethylaminoviridine or 1,8 bis (dimethylamino) naphthalene And, preferably, triethylamine, N, N, N ′, N′-tetramethyl-1,3 propanediamine or a mixture thereof can be used. Further, trimethylamine hydrochloride can be added as an additive to the reaction solution.
  • Examples of the dehydrating agent used in the dehydration reaction in Step 2 include diphosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, thiochloride, oxalyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, Chlorosulfyl isocyanate, N, N'-dicyclohexylcarbodiimi And trifluoroacetic anhydride, and preferably oxalyl chloride or trifluoroacetic anhydride. These dehydrating agents are added by themselves or as a solution dissolved in an appropriate solvent.
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N, N, N, monotetramethylethylene Diamine, N, N, N, N, monotetramethyl-1,3 propanediamine, diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, pyridine, 4 dimethylaminopyridine or 1,8 bis (dimethylamino) naphthalene
  • tertiary amines such as
  • an inert solvent which does not participate in the reaction for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxyethane, acetonitrile, ethyl acetate, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1, 2— Dichloroethane ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like are used, preferably tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile.
  • Each reaction can be carried out at ⁇ 78 to 150 ° C., preferably ⁇ 40 ° C. to 25 ° C., more preferably 20 ° C. to 15 ° C.
  • Steps 1 and 2 1 (2-benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarboxamide derivative represented by Formula 6 (wherein X is the same as described above) generated in Step 1 is isolated.
  • the next step 2 may be performed instead.
  • step 3 1 (2 benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarbo-tolyl derivative represented by formula 7 (wherein X is the same as defined above) in the presence or absence of a base,
  • an amine derivative represented by the formula 3 wherein R3 is the same as above
  • an aminoacetylpyrrolidinecarbo-tolyl represented by the formula 4 wherein X and R3 are the same as above.
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [5.4.0] — Tertiary amines such as 7undecene, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8 bis (dimethylamino) naphthalene, phosphazene base or pentaisopropyl pyridine, preferably using potassium carbonate Can do.
  • tetraptyl ammonium bromide When a catalyst is used in this reaction, tetraptyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium chloride, benzyltriethyl ammonium bromide, odorous lithium, lithium iodide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide, odor Examples thereof include phase transfer catalysts such as cesium iodide and yowi ⁇ cesium or inorganic salts, and potassium iodide can be preferably used.
  • an inert solvent not involved in the reaction for example, acetone, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethetetane, acetonitrile, ethyl acetate, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2 -Dichloroethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like are used, and preferably ⁇ , ⁇ -dimethylformamide can be used.
  • This condensation reaction can be carried out at ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C.
  • sulfo-loxycetylpyrrolidinecarbo-tolyl derivatives can be synthesized in the same manner as in Step 1 and Step 2 using the corresponding sulfonylating agent. It can be used in the production of aminoacetylpyrrolidinecarbo-tolyl derivatives by the same method.
  • aminoacetylpyrrolidinecarbo-tolyl derivative represented by the formula 4 (wherein X and R3 are as defined above) can also be produced by the following production method (Scheme 2).
  • step 1 According to the production method shown in scheme 1 (step 1), it is represented by formula 6 (wherein X is the same as defined above). 1 (2-benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarboxamide derivative is prepared and then reacted with an amine derivative represented by formula 3 (wherein R3 is the same as above) to give formula 8 (wherein X,
  • the aminoacetylpyrrolidinecarboxamide derivative represented by) can be produced (step 4). Further, by dehydrating the aminoacetylpyrrolidinecarboxamide derivative represented by the formula 8 (wherein X and R3 are the same as above), the formula 4 (wherein X and R3 are the same as above) is dehydrated. The aminoacetylpyrrolidinecarbo-tolyl derivative represented can be prepared (step 5).
  • step 4 can be performed by the same method as step 3, and step 5 can be performed by the same method as step 2.
  • other sulfo-loxyacetyl pyrrolidine strength lupo-tolyl derivatives can be synthesized by the same method as in Step 1 using the corresponding sulfonylating agent.
  • R3 is the same as above. It can be used for the production of aminoacetylpyrrolidinecarboxamide derivatives represented by
  • Corrosive liquid reagents such as promoacetyl chloride and chloroacetyl chloride may be difficult to handle for industrial use. These compounds are unstable and react violently with water to generate corrosive gases such as hydrogen chloride. Furthermore, it is highly toxic to the human body, causing burns by contact and pulmonary edema by inhalation. According to this production method, amino acid useful as a DPP-IV inhibitor does not use chloroacetyl chloride promoacetylpromide but via a 1 (2-benzenesulfo-oxyxethyl) pyrrolidine derivative as a reaction intermediate. An acetylpyrrolidine carbo-tolyl derivative can be produced more safely.
  • the 1 (2 benzenesulfo-oxyxetyl) pyrrolidine carbo-tolyl derivative disclosed in the present invention has sufficient reactivity in the reaction with various amines, but particularly with the bicycloesteramine derivative.
  • the yield is high and is particularly useful for the production of a DPP-IV inhibitor which is a bicycloester derivative represented by the formula 4.
  • Method B (2S, 4S) -4 fluoropyrrolidine-2-strong rubonic acid methyl hydrochloride (1.84 g) was suspended in dehydrated acetonitrile (37 mL) and cooled on an ice-water bath while diisopropyl ether. After dropwise addition of tyramine (1.83 mL), the mixture was further stirred for 15 minutes. To the reaction mixture was prepared 1-hydroxybenzotriazole (0.46 g), acetooxyacetic acid (1.30 g), and 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride (2. 30 g), and then at room temperature. The mixture was stirred for 4 hours and further left overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL), and washed successively with water (20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), and saturated brine (20 mL). All the washings were combined, salted up to saturation, and extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). All the ethyl acetate extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol saturated with ammonia (30 mL) and then stirred at room temperature for 4 hours.
  • (2S) 4,4-Difluoropyrrolidine-2-methyl rubonic acid hydrochloride (1.61 g) was suspended in dehydrated acetonitrile (25 mL), and triethylamine (2.50 mL) was added while cooling on an ice-water bath. After dropwise addition, the mixture was further stirred for 15 minutes. Acetoxyacetyl chloride (0.91 mL) was then added dropwise to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. Insoluble matters in the reaction mixture were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (400 mL).
  • the ethyl acetate solution was washed with water (50 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and saturated brine (50 mL) in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • (2S) -4,4-Difluoro-1 (2 hydroxyacetyl) pyrrolidine-2 carboxamide (1.66 g) suspended in acetonitrile (40 mL), N, N, N, N, -tetramethyl 1,3-propanediamine (133 L) and triethylamine (2.20 mL) were added, and then benzenesulfur chloride (1.20 mL) was added dropwise while cooling on a salt-ice bath. After stirring at the same temperature for 1 hour, saturated brine (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 80 mL).
  • (2S, 4S) 4 Fluoro-1 (2 hydroxyacetyl) pyrrolidine-2 carboxamide (381 mg) is suspended in acetonitrile, and N, N, N, N, -tetramethyl-1,3 pronodiamine (34.0 L ) And triethylamine (0.98 mL) were added, and benzenesulfuryl chloride (0.28 mL) was added dropwise while cooling on a salt-ice bath. After stirring at the same temperature for 1 hour, trifluoroacetic anhydride (0.34 mL) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • Table 1 shows 1- (2-bromoacetyl) pyrrolidine-2-carbo-tolyl derivative (Comparative Example 1), 1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine 2-carbo-tolyl derivative (Comparative Example 2) or 1- ( The production ratio of trialkyl derivatives when 2-benzenesulfonyloxycetyl) pyrrolidinecarbo-tolyl derivative (Reference Example 6) was used is shown.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 205 nm)
  • Example 1 Benzenesulfonyl Chloride Acetonitrile -151: C 6 H 3 80 Comparative Example 3 Methanesulfonyl Chloride Acetonitrile -15 with CH 3 -Comparative Example 4 Toluenesulfonyl Chloride Acetonitrile -1st: 4 -CH 3 -C 6 H 4 48
  • the process of sulfoniol can be obtained in a high yield (Example 1), and the corresponding 1 (2-benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarbo-tolyl derivative is also available. Obtained in high yield. The yield was further improved when the next dehydration step was carried out without isolating the 1- (2-benzenesulfo-loxycetyl) pyrrolidinecarboxamide derivative (Examples 4 and 5). From the above results, it was confirmed that the production method of the present invention is particularly efficient when a benzenesulfo-loxycetylpyrrolidine carbo-tolyl derivative is used.
  • the present invention relates to a novel production intermediate, a benzenesulfo-loxypyrrolidine derivative, and a derivative thereof. It relates to the manufacturing method. According to the present invention, the use of chloroacetyl chloride or the like can be avoided, and a safe and efficient method for producing an aminoacetylcyanopyrrolidine derivative represented by Formula 4 can be provided, which is industrially useful.

Description

アミノアセチルピロリジンカルボ二トリル誘導体の製造方法およびその製 造中間体
技術分野
[0001] 本発明はジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPP-IV)阻害活性を有し、 II型糖尿病など の DPP-IVが関与する疾患の予防および Zまたは治療に有用なアミノアセチルピロリ ジンカルボ-トリル誘導体の製造方法およびその製造中間体に関する。
背景技術
[0002] 近年、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (以下、 DPP- IV)阻害剤が糖尿病（特に II型糖 尿病)の治療薬として注目を集め、 DPP-IV阻害作用を有する数多くの誘導体が報告 されて ヽる。中でもアミノアセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体は優れた血糖低下 作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつ力の有望な化合物が報告されている（ 非特許文献 1〜2、特許文献 1〜16)。本願出願人はアミノアセチルピロリジンカルボ 二トリル誘導体として下記構造式 (式 4)で表される化合物を開示した (特許文献 9)。
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] (式中、 Xは CH , CHFまたは CFを示し；
2 2
R3は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C〜Cの
1 6 3 6 シクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチル基、 置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置 換されて!/、てもよ!/、芳香族へテロ環、または置換されて 、てもよ 、脂肪族へテロ環を 示し; nは 1また 2を示す。 )
[0005] 式 4に示した誘導体は 1 (2 クロロアセチル)ピロリジン 2 カルボ-トリル誘導 体あるいは 1 (2—ブロモアセチル)ピロリジン 2—カルボ-トリル誘導体と対応する アミンを塩基の存在下で反応させることにより製造されている (特許文献 9)。そして、 原料に使用されて 、る 1— (2—クロロアセチル)ピロリジン— 2—カルボ-トリル誘導体 ある 、は 1— (2—ブロモアセチル)ピロリジン— 2—カルボ-トリル誘導体はブロモアセ チルクロリドあるいはクロロアセチルクロリドとピロリジン誘導体の反応により製造され ている（特許文献 1〜9)。
ブロモアセチルクロリドゃクロロアセチルクロリドを使用しない合成法として、スルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体を経由する方法が考えられる。スルホ-ルォキ シァセチルピロリジン誘導体は既に一般的概念として開示されている (特許文献 14 〜17)。また、 1ー(2 メタンスルホ二ルォキシァセチル)ピロリジン 2 カルボ二トリ ル誘導体、 1— (2—トルエンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン— 2—カルボ-トリ ル誘導体が利用できることが記載されている（特許文献 10〜13)。しかし、これらの 文献にはスルホニルォキシァセチルピロリジン誘導体の製造方法、使用方法、物理 化学データなどにっ 、ての具体的な記載は無ぐまたアミノアセチルピロリジンカルボ 二トリル誘導体の製造に有用であるかどうかも不明である。
非特許文献 1 : Journal of Medicinal Chemistry, 46卷、 2774頁（2003年）
非特許文献 2 : Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12卷、 6053頁（2004年） 特許文献 1 :特表 2000-511559号公報
特許文献 2 :特表 2002-531547号公報
特許文献 3 :特開 2002-356471号公報
特許文献 4：特表 2004-500321号公報
特許文献 5 :特表 2005-529078号公報
特許文献 6：特表 2004-503531号公報
特許文献 7 : US 2002/019339
特許文献 8 :WO04/099185ノ ンフレット
特許文献 9 :WO 05/075421 ノ ンフレット
特許文献 10 : WO 02/38541 ノ ンフレット
特許文献 l l :WO 03/095425パンフレット 特許文献 12：特開 2004-26820号公報
特許文献 13 :特開 2006-160733号公報
特許文献 14:特開 2002-356472号公報
特許文献 15 :特開 2004-2367号公報
特許文献 16 :特開 2004-2368号公報
特許文献 17 : WO 04/009544パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明が解決しょうとする課題は、 DPP-IV阻害剤として有用な、式 4に示したァミノ ァセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体を安全かつ効率的に製造する方法および新 規な製造中間体を提供するところにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、式 4に示したアミノアセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体の製造 方法を鋭意研究した結果、 1— (2—スルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン— 2—カル ボキサミド誘導体および 1ー(2—スルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン 2—カルボ 二トリル誘導体を中間体として経由することにより、安全且つ効率的な製造が達成で きることを見出し、本発明を完成させた。
[0009] すなわち本発明は、
[0010] (1)
[0011] [化 2]
式 1 ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C〜
1 6 3
Cのシクロアルキル基、置換されていてもよいァリールメチル基、置換されていてもよ
6
Vヽ芳香族炭化水素、置換されて!ヽてもよ!ヽ芳香族へテロ環または置換されて ヽても よい脂肪族へテロ環を示し；
R2iま CONHまた ίま CNを示し；
2
Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表されるスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体、
[0013] (2)
式 1で表される化合物が
[0014] [化 3]
式 2：
Figure imgf000006_0001
[0015] (式中、 R2、 Xは前記定義と同じ）
で表されるベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体であることを特徴とす る（1)に記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体、
[0016] (3) 式 2の R2力 CNである（2)に記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ 二トリル誘導体、
[0017] (4) 式 2の X力 CHFまたは CFである（3)に記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリ
2
ジンカルボ-トリル誘導体、
[0018] (5)
[0019] [化 4]
式 1
Figure imgf000006_0002
[0020] (式中、 R1は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C〜
1 6 3
Cのシクロアルキル基、置換されていてもよいァリールメチル基、置換されていてもよ
6
Vヽ芳香族炭化水素、置換されて!ヽてもよ!ヽ芳香族へテロ環または置換されて ヽても よい脂肪族へテロ環を示し；
R2iま CONHまた ίま CNを示し；
2
Xは前記定義と同じ。）で表される、スルホニルォキシァセチルピロリジン誘導体に、 [化 5]
式 3 ：
Figure imgf000007_0001
[0022] (式中、 R3は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C
1 6 3
〜cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ
6
ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテ 口環を示し；
nは 1また 2を示す。 )
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
[0023] [化 6]
式 4 ：
Figure imgf000007_0002
[0024] (式中、 X,R2,R3,nは前記定義と同意義である。 )
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法、
[0025] (6)
[0026] [化 7] 式 2：
Figure imgf000008_0001
[0027] (式中 R2は CONHまたは CNを示し；
2
Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表されるベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体
[0028] [化 8]
式 3：
Figure imgf000008_0002
[0029] (式中、 R3は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C
1 6 3
〜cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ
6
ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテ 口環を示し；
nは 1また 2を示す。 )
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
[0030] [化 9] 式 4
R3
Figure imgf000008_0003
[0031] (式中、 X,R2,R3,nは前記定義と同意義である。 )
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法、 [0032]
[0033] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0034] (式中、 Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表される化合物をベンゼンスルホ -ル化剤によりベンゼンスルホ-ル化することに より、
[0035] [化 11] 式 6 ：
Figure imgf000009_0002
[0036] (式中、 Xは前記定義と同意義である。 )
で表されるスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造方法、 [0037] (8)ベンゼンスルホ -ル化剤力 ベンゼンスルホユルクロリドである、（7)に記載の製 造方法、
[0038] (9)
[0039] [化 12]
Figure imgf000009_0003
(式中、 Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表される化合物をベンゼンスルホ -ル化剤によりベンゼンスルホ-ル化することに [0041] [化 13]
Figure imgf000010_0001
[0042] (式中、 Xは前記定義と同意義である。 )
で表されるスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、それ を脱水することにより、
[0043] [化 14] 式 7 ：
Figure imgf000010_0002
[0044] (式中、 Xは前記定義と同じ。 )
で表されるベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体を製造 することを特徴とする（4)に記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ-トリ ル誘導体の製造方法、
[0045] (10) ベンゼンスルホ -ル化剤が、ベンゼンスルホユルクロリドである、（9)に記載の 製造方法に関するものである。
発明の効果
[0046] ブロモアセチルクロリドゃクロロアセチルクロリドのような、腐食性があり有毒な試薬 の使用を避けて、 1 (2—スルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン 2—カルボキサミド 誘導体、および 1ー(2—スルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン 2—カルボ-トリル誘 導体を中間体として経由することにより、安全性が高く高収率な式 4で示す誘導体の 製造方法を確立した。 発明を実施するための最良の形態
[0047] 本明細書中に表される「置換されて 、てもよ 、C〜Cのアルキル基」とはハロゲン
1 6
原子、ヒドロキシル基、シァノ基、 c〜 コキシ基、置換されていてもよいァリ
1 cのアル
6
ールォキシ基、 c〜cのアルキルカルボ-ル基、 c〜
1 cのアルコキシカルボ-ル基
1 6 6
、 c〜cのアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の c〜cのアルキルアミノ
1 6 1 6
基、 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ 基、 C〜Cのアルキルカルボ-ルァミノ基、 C〜Cのアルコキシカルボ-ルァミノ基
1 6 1 6
、 c〜cのアルキルスルホ -ルァミノ基及び置換されていてもよいァリールスルホ-
1 6
ルァミノ基など力も選ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよい C〜Cのアルキル
1 6
基 (メチル基、シクロプロピルメチル基、ェチル基、プロピル基、 1 メチルェチル基、 1 メチルプロピル基、 2—メチルプロピル基、 1 ェチルプロピル基、 2—ェチルプロ ピル基、ブチル基、 t—ブチル基又はへキシル基など）を意味する。
[0048] 本明細書中に表される「置換されて 、てもよ 、C〜Cのシクロアルキル基」とは、ハ
3 6
ロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ基、 c〜
1 cのアルコキシ基、置換されていてもよ 6
ぃァリールォキシ基、 c〜cのアルキルカルボ-ル基、 c〜
1 cのアルコキシカルボ
1 6 6
-ル基、 c〜cのアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の c〜cのアルキ
1 6 1 6 ルァミノ基、 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜9員の環状アミノ基、ホルミ ルァミノ基、 C〜Cのアルキルカルボ-ルァミノ基、 C〜Cのアルコキシカルボ-ル
1 6 1 6
アミノ基、 c〜cのアルキルスルホ -ルァミノ基及び置換されていてもよいァリールス
1 6
ルホ -ルァミノ基などから選ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよい C〜Cのシ
3 6 クロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキ シル基など)を意味する。
[0049] 本明細書中に表される「置換されていてもよいァリールメチル基」とは、ハロゲン原 子、置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、
1 6
置換されていてもよい c〜cのアルコキシ基、置換されていてもよいァリールォキシ
1 6
基、 c〜cのアルキルカルボ-ル基、 c〜 のア
1 6 1 c ルコキシカルボ-ル基、
6
Figure imgf000011_0001
のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよい c〜
1 cのァ 6 ルキルアミノ基、置換されていてもよいァリールアミノ基、 1〜3個のへテロ原子を含ん でいてもよい 4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C〜Cのアルキルカルボ-
1 6
ルァミノ基、 c〜cのアルコキシカルボ-ルァミノ基、
6 c〜
1 cのアルキルスルホ-ル
1 6 アミノ基及び置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ルァミノ基など力 選ばれた 1〜 5個の置換基を有して 、てもよ 、ァリールメチル基 (フエニルメチル基、ナフチルメチ ル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基又はインドリルメチル基など）を意味する。
[0050] 本明細書中に表される「置換されて 、てもよ 、ァリールェチル基」とは、ハロゲン原 子、置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、
1 6
置換されていてもよい c〜cのアルコキシ基、置換されていてもよいァリールォキシ 基、 c
Figure imgf000012_0001
のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよい c〜
1 cのァ 6 ルキルアミノ基、置換されていてもよいァリールアミノ基、 1〜3個のへテロ原子を含ん でいてもよい 4〜9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C〜Cのアルキルカルボ-
1 6
ルァミノ基、 c〜
1 cのアルコキシカルボ-ルァミノ基、
6 c〜
1 cのアルキルスルホ-ル 6
アミノ基及び置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ルァミノ基など力 選ばれた 1〜 5個の置換基を有して 、てもよ 、ァリールェチル基（フエ-ルェチル基、ナフチルェ チル基、ピリジルェチル基、キノリルェチル基又はインドリルェチル基など）を意味す る。
[0051] 本明細書中に表される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原 子、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、
1 6
c〜 ルキルアミノ
1 cのアルコキシ基、
6 c〜
1 cのアルキルチオ基及び
6 c〜cのジア
1 6
基など力 選ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 (ベンゼン 環、ナフタレン環又はアントラセン環など)を意味する。
[0052] 本明細書中に表される「置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子 、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、 C〜Cのアルキル基、 C〜Cのアルコキシ基
1 6 1 6
及び、 C〜Cのアルキルチオ基など力 選ばれた 1〜5個の置換基を有していても
1 6
よい芳香族へテロ環 (窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた 1〜 3個のへテロ原子を含む 5員または 6員の芳香族単環式複素環、ある 、は 9員または 10員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン 環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アタリジン環、ピロール環、フラン環、 チォフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソキサゾール環、 チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾ ール環又はべンゾォキサゾール環など）を意味する。
[0053] 本明細書中に表される「置換されて 、てもよ 、脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子 、 C〜Cのアルキル基、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、 C〜Cのアルコキシ基
1 6 1 6
及び C〜Cのアルキルチオ基など力 選ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよ
1 6
い脂肪族へテロ環 (窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた
1〜3個のへテロ原子を含む 4〜7員の脂肪族単環式複素環、あるいは 9員または 10 員の脂肪族縮合複素環、例えばァゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピ ペリジン環、モルホリン環又はペラジン環など）を意味する。
[0054] 本明細書中に表される「ビシクロエステルァミン誘導体またはその塩」の「その塩」と は、アミン塩として許容されるものであればどのようなものでもよいが、好ましくは塩酸 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩;メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩 、マレイン酸等のカルボン酸塩;硫酸塩が挙げられる。
[0055] 本明細書中に表される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子また はヨウ素原子を意味する。
[0056] (製造方法）
本発明における、 1 (2—ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン誘導体を 経由する式 4 (式中、 X、 R3は前記と同じ)で表されるアミノアセチルピロリジンカルボ 二トリル誘導体の製造方法は、以下のように示すことができる (スキーム 1)。
[0057] [化 15] スキーム 1
Figure imgf000014_0001
[0058] 工程 1および 2は、式 5 (式中、 Xは前記と同じ。）で表される 1 (2 ヒドロキシァセ チル)ピロリジンカルボキサミド誘導体をベンゼンスルホ-ル化し、式 6 (式中、 Xは前 記と同じ。 )で表される 1一（2—ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカルボ キサミド誘導体を製造し、さらに脱水反応を行うことにより式 7 (式中、 Xは前記と同じ。 )で表される 1— (2—ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカルボ-トリル誘 導体を製造する方法である。
[0059] 工程 1のベンゼンスルホ-ル化に用いられるベンゼンスルホ -ル化剤としては、ベ ンゼンスルホユルクロリド又はベンゼンスルホン酸無水物等が好ましい。
[0060] 工程 1の反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなど のアルカリ炭酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 N、 N、 N，、 N，一テトラメチルエチレンジァミン、 N、 N、 N，、 N，一テトラメチル一 1, 3 プロパンジァミン、ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 4ージメチル アミノビリジンまたは 1, 8 ビス（ジメチルァミノ）ナフタレンなどの 3級ァミン類が例示 でき、好ましくはトリエチルァミン、 N、 N、 N'、 N'—テトラメチル— 1, 3 プロパンジァ ミンまたはそれらの混合物を用いることができる。また、反応液にトリメチルァミン塩酸 塩を添加剤としてカ卩えることもできる。
[0061] 工程 2の脱水反応に用いる脱水剤としては、五酸化二リン、五塩化リン、ォキシ塩ィ匕 リン、チォ-ルクロリド、ォキサリルクロリド、 p トルエンスルホ-ルクロリド、メタンスル ホ-ルクロリド、イソシアン酸クロロスルホ -ル、 N、 N'—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、トリフルォロ酢酸無水物などが挙げられ、好ましくはォキサリルクロリドまたはトリフ ルォロ酢酸無水物が挙げられる。これら脱水剤は、それ自体または適当な溶媒に溶 カゝした溶液として添加される。本脱水反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリ ゥムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 N、 N、 N，、 N，一テトラメチルエチレンジァミン、 N、 N、 N，、 N，一テトラメチル一 1, 3 プロパンジァミン、ジァザビシクロ [5.4.0]— 7— ゥンデセン、ピリジン、 4 ジメチルァミノピリジンまたは 1, 8 ビス（ジメチルァミノ）ナ フタレンなどの 3級ァミン類が例示できる。
[0062] 各反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばテトラヒドロ フラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン Ν,Ν—ジメ チルホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルァセトアミド、 Ν—メチル—2—ピロリドン、ジメチルス ルホキシドなどが用いられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはァセトニ トリルが用いられる。各反応は— 78〜150°Cで行うことができ、好ましくは— 40°C〜2 5°Cで行うことができ、さらに好ましくは 20°C〜一 5°Cで行うことができる。
[0063] なお、工程 1および 2は、工程 1の際に生成する式 6 (式中、 Xは前記と同じ。）で表 される 1 (2—ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を 単離せずに次の工程 2を行っても良い。
[0064] 工程 3は、式 7 (式中、 Xは前記と同じ。）で表される 1一（2 ベンゼンスルホ -ルォ キシァセチル)ピロリジンカルボ-トリル誘導体を塩基の存在下または非存在下で、式 3 (式中、 R3は前記と同じ。）で表されるァミン誘導体と反応させることにより、式 4 (式 中、 X、 R3は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体 を製造することができる。
[0065] 本反応に塩基を用いる場合には炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシ ゥムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリ ジン、 1, 8 ビス（ジメチルァミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプ 口ピルグァ-ジンなどの 3級ァミン類が例示でき、好ましくは炭酸カリウムを用いること ができる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラ ブチルアンモ-ゥムョージド、ベンジルトリェチルアンモ-ゥムブロミド、臭ィ匕リチウム、 ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウィ匕 セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示でき、好ましくはヨウ化カリウムを用 いることができる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例 えばアセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキ シェタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホル ム、 1,2-ジクロロエタン、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν- メチルー 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが用いられ、好ましくは Ν,Ν—ジメチ ルホルムアミドを用いることができる。本縮合反応は— 30〜150°Cで行うことができ、 好ましくは 0°C〜80°Cで行うことができる。
[0066] また、他のスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体も、対応する スルホ二ル化剤を用いて工程 1および工程 2と同様の方法で合成することができ、ェ 程 3と同様の方法によりアミノアセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体の製造に用い ることがでさる。
[0067] さらに、式 4 (式中、 X、 R3は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカル ボ-トリル誘導体は以下の製造方法によっても製造することができる (スキーム 2)。
[0068] [化 16] スキーム 2
Figure imgf000016_0001
[0069] スキーム 1で示した製造方法（工程 1)により式 6 (式中、 Xは前記と同じ。）で表さ れる 1一（2—ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を 製造した後、式 3 (式中、 R3は前記と同じ。）で表されるァミン誘導体と反応させること により、式 8 (式中、 X、
R3は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造 することができる（工程 4)。さらに、式 8 (式中、 X、 R3は前記と同じ。）で表されるアミ ノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を、脱水することにより、式 4 (式中、 X、 R3は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体を製造 することができる（工程 5)。
[0070] 本製造方法において、工程 4は工程 3と同様の方法で行うことができ、工程 5は工程 2と同様の方法で行うことができる。また、他のスルホ -ルォキシァセチルピロリジン力 ルポ-トリル誘導体も、対応するスルホ二ル化剤を用いて工程 1と同様の方法で合成 することができ、工程 4と同様の方法により式 8 (式中、 X、
R3は前記と同じ。）で表されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造 に用いることができる。
[0071] プロモアセチルクロリドゃクロロアセチルクロリドのような腐食性の液体試薬は、工業 的に使用するには取り扱いが困難な場合がある。またこれらの化合物は不安定で、 水と激しく反応し、塩化水素などの腐食性ガスを発生する。さら〖こ、人体に対しても、 接触により火傷を起こしたり、吸引により肺水腫を起こすなど、高い毒性を有する。本 製造方法によれば、クロロアセチルクロリドゃプロモアセチルプロミドを使用せず、反 応中間体として 1 (2—ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジン誘導体を経由 して、 DPP-IV阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体をよ り安全に製造することができる。
[0072] なお、本発明で開示の 1 (2 ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカル ボ-トリル誘導体は、各種ァミンとの反応において十分な反応性を有するが、特にビ シクロエステルァミン誘導体との反応の際に高 ヽ収率を示し、式 4で示されるビシクロ エステル誘導体である DPP-IV阻害剤の製造に特に有用である。
[0073] (実施例）
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので はない。また、実施例において使用される原料ィ匕合物等の製造方法を参考例として 示した。
[0074] (参考例 1)
(2S、 4S) 一 4一フルオロー 1一 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン一 2 カルボキサ ミド'の合成
[0075] A法：（2S、 4S) 4 フルォロピロリジン 2—力ルボン酸メチル塩酸塩（18. 4g)を 脱水ァセトニトリル（370mL)に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらジイソプロピルェチ ルァミン（18. 3mL)を滴下した後、さらに 15分撹拌した。反応混合物に 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール（4. 59g)、グリコール酸（8. 37g)および 3—ェチル— 1— (3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（23. Og)をカ卩えた後、室温で 6時間撹 拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出 溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製した。溶出した黄色油状物を脱水メタノ ール（50mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらアンモニアを飽和したメタノール（2 50mL)中に加えた後、室温で 3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで 洗浄後、減圧乾燥して白色結晶の（2S、 4S) 4 フルオロー 1一（2 ヒドロキシァ セチル)ピロリジン— 2—カルボキサミド (収量 15. 6g、収率 82%)を得た。
[0076] B法：（2S、 4S)—4 フルォロピロリジンー2—力ルボン酸メチル塩酸塩（1. 84g)を 脱水ァセトニトリル（37mL)に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらジイソプロピルェチル ァミン（1. 83mL)を滴下した後、さらに 15分撹拌した。反応混合物に 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（0. 46g)、ァセトキシ酢酸（1. 30g)および 3 ェチルー 1ー（3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（2. 30g)をカ卩えた後、室温で 4時間撹 拌し、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチル（150mL) に溶解し、水（20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)、飽和食塩水（20m L)の順で洗浄した。洗浄液をすベて合わせ、食塩を飽和するまでカ卩えた後、酢酸ェ チル（100mL X 2)で抽出した。酢酸ェチル抽出液をすベて合わせ、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、アンモニアを飽和したメタノール（30mL)に 溶解後、室温で 4時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧 乾燥して白色結晶の（2S、 4S) 一 4一フルオロー 1一 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリ ジン— 2—カルボキサミド（収量 1. 50g、収率 79%)を得た。
[0077] C法：（2S、 4S) 4 フルォロピロリジンー2—力ルボン酸メチル塩酸塩（1. 84g)を 脱水ァセトニトリル（30mL)に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらトリェチルァミン（3. 1 OmL)を滴下した後、さらに 30分撹拌した。次いで反応混合物にァセトキシァセチル クロリド（1. 13mL)を同温度で滴下した後、さらに 1時間撹拌した。反応混合物中の 不溶物を濾去し、不溶物をァセトニトリルで洗浄した後、濾液と洗浄液を合わせ減圧 濃縮した。残渣を酢酸ェチル（150mL)に溶解し、水（20mL)、次いで飽和食塩水（ 2 X 20mL)で洗浄した。洗浄液をすベて合わせ、食塩を飽和するまでカ卩えた後、酢 酸ェチル（100mL X 2)で抽出した。酢酸ェチル抽出液をすベて合わせ、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、アンモニアを飽和したメタノール（30mL )に溶解後、室温で 2. 5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後 、減圧乾燥して白色結晶の（2S、 4S) 4 フルオロー 1一（2 ヒドロキシァセチル） ピロリジン— 2—カルボキサミド（収量 1. 42g、収率 76%)を得た。
MS (CI+) m/z: 191 (MH+).
元素分析値（％)： C H FN Oとして
7 11 2 3
計算値： C, 44. 21 ;H, 5. 83 ;N, 14. 73
実測値： C, 43. 95 ;H, 5. 73 ;N, 14. 60
[0078] (参考例 2)
(2S) 4、 4ージフルオロー 1一（2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン 2 カルボキサ ミド'の合成
(2S) 4、 4ージフルォロピロリジンー2—力ルボン酸メチル塩酸塩（1. 61g)を脱水 ァセトニトリル（25mL)に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらトリェチルァミン（2. 50m L)を滴下した後、さらに 15分撹拌した。次いで反応混合物にァセトキシァセチルクロ リド (0. 91mL)を同温度で滴下した後、さらに 1時間撹拌した。反応混合物中の不溶 物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（150mL)に溶解し、水（20m L)、次いで飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製した。溶出した淡褐色 タール状物質を、アンモニアを飽和したメタノール（24mL)に溶解後、室温で 2時間 撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチ ル：メタノール = 5 : 1)で精製し、白色榭脂状物質の (4S)— 4、 4 ジフルォロ 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン— 2—カルボキサミド（収量 1. 66g、収率 100%) を得た。
MS (CI+) m/z: 209 (MH+).
HRMS (ESI") for C H F N O :
7 11 2 2 3
calcd, 209.0738; found, 209.0736.
[0079] (参考例 3)
(2S、 4S) 4 フルオロー 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボ二トリ ルの合成
[0080] 第一工程
(2S、 4S) 4 フルオロー 1 [2 （tert—ブチルジメチルシリルォキシ） ァセチル]ピロリジン 2—カルボキサミドの合成
(2S、 4S) 4 フルオロー 1 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボキサ ミド（4. 10g)およびイミダゾール（3. 27g)を脱水 N, N—ジメチルホルムアミド（100 mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながら tert—ブチルジメチルシリルクロリド（3. 62g )の脱水 N, N ジメチルホルムアミド（30mL)溶液を滴下した後、室温で 1時間撹拌 した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチル（300mL)に溶解した。この酢酸 ェチル溶液を水（50mL)次 ヽで飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノー ル = 10： 1 )で精製し、白色固体の（ 2S、 4S)— 4 フルォロ 1 [2 (tert ブチ ルジメチルシリルォキシ)ァセチル]ピロリジン— 2—カルボキサミド（6. 17g)を得た。 MS (CI+) m/z: 305 (MH+).
HRMS (CI for C H FN O Si:
13 26 2 3
calcd, 305.1697; found, 305.1694.
[0081] 第二工程
(2S、 4S) 4 フルオロー 1一「2 （tert—ブチルジメチルシリルォキシ）ァセチル 1 ピロリジン— 2—カルボ二トリルの合成 (2S、 4S)—4 フルオロー 1— [2— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）ァセチル] ピロリジン一 2—カルボキサミド（6. 05g)を脱水テトラヒドロフラン（130mL)に溶解し 、氷水浴上で冷却しながらトリェチルァミン（9. 70mL)加え、トリフルォロ酢酸無水物 (4. 30mL)を滴下した後、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣 を酢酸ェチル (400mL)に溶解した。この酢酸ェチル溶液を水 (50mL)、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（50mL)、飽和食塩水（50mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2 )で精製し、白色固体の（2S、 4S)—4 フルォロ 1— [2— (tert—ブチルジメチル シリルォキシ）ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル（5. 63g)を得た。
MS (CI+) m/z: 287 (MH+).
HRMS (CO for C H FN O Si:
13 24 2 2
calcd, 287.1591; found, 287.1633.
[0082] 第三工程
(2S、 4S) 4 フルオロー 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボ二トリ k
(2S、 4S)—4 フルオロー 1— [2— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）ァセチル] ピロリジン— 2—カルボ-トリル（5. 50g)をテトラヒドロフラン（37mL)に溶解し、水（3 7mL)次いで酢酸（115mL)をカ卩え、 50°Cで 7. 5時間、さらに 70°Cで 9時間撹拌し た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣の淡褐色タール状物質をジェチルエーテルでト リチュレートした。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して淡褐色固体の（2S、 4S)—4 —フルオロー 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン— 2—カルボ-トリル（3. 19g)を 得た。
MS (CI+) m/z: 173 (MH+).
HRMS (CI for C H FN O：
7 10 2 2
calcd, 173.0726; found, 173.0698.
[0083] (参考例 4)
(2S、 4S)— 1ー「2—「（4 クロ口フエ-ル)スルホ-ルォキシ 1ァセチル 1—4 フルォ 口ピロ]；ジン— 2—カルボ-トリルの合成 (2S、 4S)—4 フルオロー 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン— 2—カルボ-トリ ル（259mg)、トリェチルァミン（0. 42mL)、トリメチルァミン塩酸塩（143mg)及びァ セトニトリル（5mL)を混合し、食塩—氷浴上で冷却しながら 4—クロ口ベンゼンスルホ ユルクロリド（350mg)を分割して加えた後、さらに 1時間撹拌した。反応混合物に水（ 5mL)を加え、酢酸ェチル（2 X 30mL)で抽出した。酢酸ェチル抽出液を合わせ、飽 和食塩水（2 X 5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を シリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製し、白色固体の（2S、 4S)—1 [2 — [ (4 クロ口フエ-ル）スルホ -ルォキシ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2— カルボ-トリル（収量 256mg、収率 49%)を得た。 MS
(CI+) m/z: 347 (MH^.
HRMS (CI,
for C H C1FN O S: calcd,
13 13 2 4
347.0269; found, 347.0236.
[0084] (参考例 5)
(2S、 4S) 4 フルオロー 1ー「2—「（2 -トロフエ-ル)スルホ-ルォキシ 1ァセチ ル 1ピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
(2S、 4S)—4 フルオロー 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン— 2—カルボ-トリ ル（259mg)及び 2 -トロベンゼンスルホユルクロリド（366mg)を用い、参考例 3と 同様に反応を行い、淡黄色固体の（2S、 4S)— 4 フルオロー 1 [2— [ (2 -トロ フエ-ル)スルホ -ルォキシ]ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 81. 2mg 、収率 15%)を得た。
MS (CI+) m/z: 358 (MH+).
HRMS (CI for C H FN 0 S:
13 13 3 6
calcd, 358.0509; found, 358.0496.
実施例 1
[0085] (2S、 4S)— 1一「2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル Ί— 4 フルォロピロリジ ンー 2—カルボキサミドの合成
Α法：（2S、 4S) 4 フルオロー 1 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 —カルボキサミド（381mg)及びトリメチルァミン塩酸塩（191mg)をァセトニトリル（10 mL)に懸濁し、トリェチルァミン (0. 56mL)をカ卩えた後、食塩-氷浴上で冷却しなが らベンゼンスルホユルクロリド（0. 28mL)を滴下した。同温度で 1
時間撹拌した後、反応混合物に水（5mL)を加え、酢酸ェチル（2 X 40mL)で抽出し た。酢酸ェチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、白色固体 の（2S、 4S)— 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]— 4 フルォロピロリ ジン— 2—カルボキサミド（収量 528mg、収率 80%)を得た。
B法：（2S、 4S) 4 フルオロー 1 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボ キサミド（381mg)をァセトニトリル（lOmL)に懸濁し、 N、 N、 N，、 N，—テトラメチル— 1, 3 プロパンジァミン（34. 0 L)及びトリェチルァミン（0. 56mL)を加えた後、食 塩—氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホユルクロリド（0. 28mL)を滴下した。同温 度で 1時間撹拌した後、反応混合物に飽和食塩水（5mL)を加え、酢酸ェチル（2 X 40mL)で抽出した。酢酸ェチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で 精製し、白色固体の（2S、 4S)— 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル ] 4 -フルォロピロリジン 2 カルボキサミド（収量 599mg、収率 91 %)を得た。
C法：（2S, 4S)—4 フルオロー 1— (2 ヒドロキシァセチル）ピロリジン— 2—カル ボキサミド（ lOOmg)及びトリェチルァミン（74mg)をァセトニトリル（ lmL)に懸濁後、 氷冷下、ベンゼンスルホン酸無水物（188mg)を加え、 10分間撹拌した。その後、室 温で 1時間撹拌し、水（2mL)を加えた後、酢酸ェチル（2 X 4mL)で抽出した。有機 層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し褐色油状物の（2S, 4S)— 1
[2- (ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]ー4 フルォロピロリジン 2 カルボ キサミド (収量 147mg、収率 85%)を得た。
MS (ESI+) m/z: 331 (MH+).
HRMS (ESI") for C H FN O S:
13 16 2 5
calcd, 331.07639; found, 331.07953.
実施例 2 [0086] (2S)— 1一「2 （ベンゼンスルホニルォキシ）ァセチル 1—4. 4ージフルォロピロリジ ンー 2—カルボキサミドの合成
(2S) -4, 4ージフルオロー 1 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボキサ ミド（1. 66g)をァセトニトリル（40mL)に懸濁し、 N、N、N，、N，—テトラメチル 1, 3 —プロパンジァミン（133 L)及びトリェチルァミン（2. 20mL)をカ卩えた後、食塩— 氷浴上で冷却しながらベンゼンスルホユルクロリド（1. 20mL)を滴下した。同温度で 1時間撹拌した後、反応混合物に飽和食塩水（20mL)を加え、酢酸ェチル（2 X 80 mL)で抽出した。酢酸ェチル抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 濃縮した。残渣に酢酸ェチル—メタノール混液（20 : 1、 30mL)を加え、析出した結 晶を濾取し、白色結晶の（2S)— 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル] 4 , 4 ジフルォロピロリジン— 2—カルボキサミド（1. 60g)を得た。濾液を減圧濃縮し 、残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製し、さらに（2S)— 1— [2— (ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]— 4, 4 ジフルォロピロリジン— 2— カルボキサミド (0. 58g)を得た。合計収量 2. 18g (収率 79%)。
MS (CI+) m/z: 349 (MH+).
HRMS (ES for C H F N O S:
13 15 2 2 5
calcd, 349.0670; found, 349.0665.
実施例 3
[0087] (2S、 4S)— 1一「2 （ベンゼンスルホニルォキシ）ァセチル 1—4 フルォロピロリジ ンー 2—カルボ二トリルの合成 (合成法 1)
(2S、 4S)— 1— [2— (ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]— 4 フルォロピロリジン — 2—カルボキサミド（516mg)をァセトニトリル（10mL)に溶解し、トリェチルァミン（0 . 52mL)をカ卩えた後、氷水浴上で冷却しながら、トリフルォロ酢酸無水物（0. 27mL) を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（5mL)をカロ え、析出した結晶を濾取した。濾取した固体を水洗後、減圧乾燥し白色結晶の（2S、 4S)— 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]— 4 フルォロピロリジン— 2 —カルボ-トリル（収量 339mg、収率 70%)を得た。
MS (CI+) m/z: 313 (MH+). HRMS (CI for C H FN O S:
13 14 2 4
calcd, 313.0658; found, 313.0628.
実施例 4
[0088] (2S、 4S)— 1一「2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル Ί— 4 フルォロピロリジ ンー 2—カルボ二トリルの合成 (合成法 2)
(2S、 4S) 4 フルオロー 1 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボキサ ミド（38 lmg)及びトリメチルァミン塩酸塩（ 19 lmg)をァセトニトリル（ 10mL)に懸濁し 、トリェチルァミン（1. 20mL)を加えた後、食塩—氷浴上で冷却しながらベンゼンス ルホニルクロリド (0. 28mL)を滴下した。同温度で 1時間撹拌した後、トリフルォロ酢 酸無水物（0. 34mL)を滴下し、さらに 1時間撹拌した。反応混合物に水（lOmL)を 加えた後、減圧下でァセトニトリルを留去し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶 をジェチルエーテル（lOmL)に懸濁して濾取し、減圧乾燥して白色結晶の（2S、 4S )— 1— [2— (ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]— 4 フルォロピロリジン— 2—力 ルポ-トリル（収量 472mg、収率 75%)を得た。
本ィ匕合物は実施例 3で得たィ匕合物と一致した。
実施例 5
[0089] (2S、 4S)— 1一「2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル Ί— 4 フルォロピロリジ ンー 2 カルボ二トリル (合成法 3)
(2S、 4S) 4 フルオロー 1 （2 ヒドロキシァセチル）ピロリジンー2 カルボキサ ミド（381mg)をァセトニトリルに懸濁し、 N、 N、 N，、 N，—テトラメチル— 1, 3 プロノ ンジァミン（34. 0 L)及びトリェチルァミン（0. 98mL)をカ卩えた後、食塩—氷浴上 で冷却しながらベンゼンスルホユルクロリド (0. 28mL)を滴下した。同温度で 1時間 撹拌した後、トリフルォロ酢酸無水物（0. 34mL)を滴下し、さらに 1時間撹拌した。反 応混合物に水（lOmL)を加えた後、減圧下でァセトニトリルを留去し、析出した結晶 を濾取した。濾取した結晶を水、次いでジェチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、白 色結晶の（2S、 4S)— 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル ]ー4 フルォ 口ピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 567mg、収率 91%)を得た。
本ィ匕合物は実施例 3で得たィ匕合物と一致した。 実施例 6
[0090] (2S)— 1一「2 （ベンゼンスルホニルォキシ）ァセチル 1—4、 4ージフルォロピロリジ ンー 2—カルボ二トリルの合成
(2S)—1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル ] 4、 4ージフルォロピロリジ ン— 2—カルボキサミド（872mg)をァセトニトリル（16mL)に溶解し、トリェチルァミン (1. 05mL)をカ卩えた後、食塩 氷水浴上で冷却しながら、トリフルォロ酢酸無水物（ 0. 53mL)を滴下した。同温度で 1時間撹拌した後、反応混合物に水（16mL)を加え 酢酸ェチル（2 X 60mL)で抽出した。酢酸ェチル抽出液を合わせ、飽和食塩水（2 X 20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラム (溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、白色結晶の（2S)— 1一 [ 2- (ベンゼンスルホニルォキシ）ァセチル ] 4、 4ージフルォロピロリジン 2 カル ボニトリル（収量 789mg、収率 96%)を得た。
MS (CI+) m/z: 331 (MH+).
HRMS (CI for C H F N O S:
13 13 2 2 4
calcd, 331.0564; found, 331.0558.
実施例 7
[0091] (25、 45)—1ー「2—「（4ーェトキシカルボニルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァ ミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成（合成法 1)
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル塩酸塩（206mg)、炭 酸カリウム（243. 2mg)、ヨウ化カリウム（13. 3mg)及び N, N ジメチルホルムアミド (5mL)を混合し、 50°Cで（2S、 4S)— 4 フルォロ 1— [2— (ベンゼンスルホ-ル ォキシ）ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル（250mg)の N, N ジメチルホルム アミド（1. 5mL)溶液を加え、さらに 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルカラム (溶出溶媒:酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製し、白色固体 の（2S、 4S)— 1— [2— [(4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィル） ァミノ]ァセチル]
—4 フルォロピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 260mg、収率 92%)を得た。 MS (ESI+) m/z: 352 (MH+). HRMS (ESI") for C H FN O：
18 27 3 3
calcd, 352.20364; found, 352.20256.
実施例 8
[0092] (2S、 4S)—l—「2—「（4 エトキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル) ァミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成（合成法 2)
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル臭化水素酸塩（612mg )、炭酸カリウム（608mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（4mL)を混合し、 40°Cで（2 S、 4S)—4 フルオロー 1— [2— (ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]ピロリジン — 2—カルボ-トリル (625mg)をカ卩え、さらに 1時間撹拌した。反応混合物に水（10 mL)を加え、析出晶を濾取し、水（5mL)で洗浄後、 50°Cで減圧乾燥し、無色粉末 の（2S、 4S)— 1— [2— [(4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィル） ァミノ]ァセチル]
—4—フルォロピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 581mg、収率 83%)を得た。 本化合物は実施例 7で得た化合物と一致した。
実施例 9
[0093] (25、 45)—1ー「2—「（4ーェトキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァ ミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成（合成法 3)
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 1—カルボン酸ェチルベンゼンスルホン酸塩（ 609mg)と（2S、 4S)—4 フルオロー 1— [2— (ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチ ル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル（783mg)を用い、実施例 7と同様の方法で（2S、 4 S)—l— [2— [(4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィル）ァミノ]ァセ チル]
—4—フルォロピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 609mg、収率 87%)を得た。 本ィ匕合物は実施例 7で得たィ匕合物と一致した。
実施例 10
[0094] (2S、 4S)— 1一「2—「（4 エトキシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァ ミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成（合成法 4)
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン— 1—カルボン酸ェチルトリフルォロ酢酸酸塩（ 685mg)、 （2S、 4S)—4 フルオロー 1— [2— (ベンゼンスルホ -ルォ キシ）ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル（625mg)とヨウ化カリウム（33. 2mg) を用い、実施例 7と同様の方法で（2S、 4S)— 1 [2— [(4 エトキシカルボ-ルビシ クロ [2. 2. 2]ォクト 1—ィル)ァミノ]ァセチル]
—4 フルォロピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 51 lmg、収率 73%)を得た。 本化合物は実施例 7で得た化合物と一致した。
実施例 11
[0095] (25、 45)—1ー「2—「（4ーェトキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァ ミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成（合成法 5)
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン一 1—カルボン酸ェチルメタンスルホン酸塩（64 5mg)、 （2S、 4S) 4 フルオロー 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル] ピロリジン— 2—カルボ-トリル（625mg)とヨウ化カリウム（33. 2mg)を用い、実施例 7と同様の方法で（23、43)—1 [2— [ (4ーェトキシカルボ-ルビシクロ[2. 2. 2]ォ タト一 1—ィル)ァミノ]ァセチル]
—4 フルォロピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 553mg、収率 79%)を得た。 本化合物は実施例 7で得た化合物と一致した。
実施例 12
[0096] (2S)—l—「2—「(4 エトキシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァミノ 1 ァセチル 1 4、 4ージフルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル塩酸塩（232mg)、炭酸 カリウム（274mg)、ヨウ化カリウム（15. Omg)及び N, N ジメチルホルムアミド（6m L)を混合し、 50°Cで（2S)—1 [2 （ベンゼンスルホ-ル
ォキシ）ァセチル]ピロリジン— 4、 4 ジフルォロ 2—カルボ-トリル（297mg)の N, N ジメチルホルムアミド（2mL)溶液を加え、さらに 1時間撹拌した。反応混合物を 減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：酢酸ェチル：へキサン = 2： 1)で精 製し、白色結晶の（2S)—1— [2 [ (4—エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト —1—ィル)ァミノ]ァセチル]
4、 4ージフルォロピロリジン 2 カルボ-トリル（収量 301mg、収率 91%)を得た MS (ESI+) m/z: 370 (MH+).
HRMS (ESI") for C H F N O :
18 26 2 3 3
calcd, 370.19422; found, 370.19348.
実施例 13
[0097] (25、 45)—1ー「2—「（4ーェトキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァ ミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2—カルボキサミドの合成
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル塩酸塩（4. 63g)、炭酸 カリウム（5. 47g)および N, N—ジメチルホルムアミド（40mL)を混合し、 40°Cで（2S 、 4S)— 1 [2 （ベンゼンスルホ -ルォキシ）ァセチル]— 4 フルォロピロリジン— 2 —カルボキサミド（5. 93g)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL)溶液をカ卩え、 45 °Cで 3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水（50mL)を加え、結晶を 濾取し、水（30mL)で洗浄後、 50°Cで減圧乾燥した。得られた粗結晶を酢酸ェチル (40mL)から再結晶し、酢酸ェチル（20mL)で洗浄後、室温で減圧乾燥し、無色粉 末の白色固体の（2S、4S)— 1 [2— [ (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォ タト一 1—ィル)ァミノ]ァセチル]
—4 フルォロピロリジン— 2—カルボキサミド（1. 81g)を得た。濾液と洗液を合一し 、 20mLまで濃縮後、析出晶を濾取し、酢酸ェチルージイソプロピルエーテル（1 : 1、 20mL)で洗浄し、さらに 1. 19gを得た。総収量 3. 00g、収率 45%。
MS (ESI+) m/z: 370 (MH+).
実施例 14
[0098] (25、 45)—1ー「2—「（4ーェトキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 21ォクトー 1 ィル）ァ ミノ 1ァセチル 1 4 フルォロピロリジン 2 カルボ二トリルの合成（合成法 6)
(2S、4S)— 1— [2— [ (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィル）ァ ミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボキサミド（ lOOmg)のテトラヒドロ フラン（lmL)溶液に、トリフルォロ酢酸無水物（80 L)をカ卩え、室温で 2時間、 40°C で 1. 5時間撹拌した。トリフルォロ酢酸無水物 (40 を追加し、さらに 30分間攪拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL)を加え、酢酸ェチル（2 X 10m L)で抽出した。酢酸ェチル抽出液を合わせ、飽和食塩
水（5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をァミノ化シリ 力ゲルカラム (溶出溶媒：酢酸ェチル:メタノール = 30： 1)で精製し、無色固体の（2S 、 4S)— 1— [2— [(4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィル）ァミノ] ァセチノレ]
—4—フルォロピロリジン— 2—カルボ-トリル（収量 63. 7mg、収率 67%)を得た。 本化合物は実施例 7で得た化合物と一致した。
[0099] (比較試験例）
(1)アミノアセチルピロリジン誘導体製造工程における効果
式 4で示すアミノアセチルシアノピロリジン誘導体を製造する工程 (スキーム中、ェ 程 3)における 1— (2 ベンゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカルボ-トリル 誘導体の有用性にっ 、て示す。特許文献 9に記載の 1 (2 クロロアセチル)ピロリ ジン— 2—カルボ-トリル誘導体ある 、は 1— (2—ブロモアセチル)ピロリジン— 2—力 ルポ-トリル誘導体と対応するァミンを反応させる製造方法では、副反応としてトリア ルキル体が形成し、収率の低下と精製効率の低下を招いていた。表 1には 1— (2— ブロモアセチル)ピロリジン— 2—カルボ-トリル誘導体（比較例 1)、 1— (2—クロロア セチル)ピロリジン 2—カルボ-トリル誘導体 (比較例 2)または 1ー(2—ベンゼンス ルホニルォキシァセチル)ピロリジンカルボ-トリル誘導体 (参考例 6)を用いた場合のト リアルキル体の生成比率を示した。参考例 6、比較例 1および 2において、それぞれ の生成比率は、 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル (514 mg, 2.20 mmol)および炭酸カリウム (608 mg, 4.40 mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド (4 mL)懸濁液に、被験化合物 (2.00
mmol)をカ卩え、浴温 30°Cにて撹拌し、反応を HPLCにてモニタリングして被験化合物 の消失を確認後、反応液を減圧濃縮し、生成物中のジアルキル体およびトリアルキ ル体の HPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。なお、算定の際には、トリア ルキル体の紫外線吸収強度がジアルキル体よりも強い為（重量比）、トリアルキル体 のピーク強度比に補正比 0. 577を乗じて補正した。
[0100] [表 1]
Figure imgf000031_0001
被験化合物 ジアルキル体 トリアルキル体 反応時間 ジアルキル体： トリアルキル体 被験化合物
(h) 補正後の重量比
参考例 6 X=OS02P h 4 1 8 9 : 1
比較例 1 X=Br 4 1 9 : 1
比較例 2 X=C1 3 0 7 8 : 1
* HPLC測定条件：
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 205 nm)
カラム： Inertsi ODS-3 (商品名: GL Science Inc.製）、内径 4.6 mm X長さ 15 cm ガ一ドカラム：
Figure imgf000031_0002
005-3 (商品名： GL Science Inc.製）、内径 4.0 mm X長さ 10 mm カラム温度： 30。C
移動相： 5 mmol/L 卜オクタンスルホン酸ナトリウム含有 0.1%リン酸水溶液を A液、液体クロ マトグラフィ一用ァセトニトリルを B液とする. A液： B液 = 73 : 27
流量: 1.0 mL/min
[0101] 表 1に示すように、本発明化合物は比較化合物と比べ、有意に副生物であるトリア ルキル体が生成しないことが明ら力となった。なお、 1 (2—ベンゼンスルホ-ルォキ シァセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を用いても、同様の効果が確認される。
[0102] (2)スルホニルォキシァセチルピロリジン誘導体製造時の効果
ベンゼンスルホニルォキシァセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を用いた場合 には、その製造工程におレ、ても大幅な効率性の向上が見られた。
[0103] スルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボキサミド製造において、異なるス/レホニ ルォキシ基を用いた場合の差異について検討した。表 2に、特許文献 10〜13に記 載されているメタンスルホニルォキシ誘導体およびトルエンスルホ-ルォキシ誘導体 の製造時の収率と、本発明で開示されたベンゼンスルホニルォキシ誘導体製造時の 収率との比較結果を示した。比較例 3, 4は、実施例 1記載の方法と同様の条件下、 ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホ ユルク口リドを用いて行った。
[0104] [表 2]
Figure imgf000032_0001
単離 収率 試薬 溶媒 反応温度 （％) 実施例 1 ベンゼンスルホニルクロリド ァセトニトリル -151： C6H3 80 比較例 3 メタンスルホニルクロリド ァセトニトリル -15で CH3 ― 比較例 4 トルエンスルホニルクロリド ァセトニトリル -1st： 4-CH3-C6H4 48
[0105] スルホニルォキシ化剤としてメタンスルホユルク口リドを用いた場合 (比較例 3)は、 目 的の化合物がほとんど単離されなかった。また、スルホニルォキシ化剤としてトルエン スルホニルクロリドを用いた場合 (比較例 4)では収率が低かった。ベンゼンスルホ- ルクロリドを用いた製造方法では、スルホ-ルイ匕の工程が高収率であった (実施例 1)
[0106] また、市販のプロリンエステル誘導体からスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカル ボ-トリル誘導体を合成しょうとする際、スルホニルォキシァセチルピロリジンカルボキ サミドを経由し、最終工程で-トリル基に変換する方が、工程数が少なく効率的であ る。そのため、メタンスルホユルク口リドを用いた場合 (比較例 3)やトルエンスルホ-ル クロリドを用いた場合 (比較例 4)は、結果的に該当するカルボ-トリル誘導体製造の 収率も低くなつた。一方、ベンゼンスルホユルク口リドを用いた製造方法では、スルホ 二ルイ匕の工程が高収率であり（実施例 1)、該当する 1 (2—ベンゼンスルホ-ルォキ シァセチル)ピロリジンカルボ-トリル誘導体も高収率で得られた。なお、 1— (2—ベン ゼンスルホ-ルォキシァセチル)ピロリジンカルボキサミド誘導体を単離せずに次の脱 水工程を行った場合には、更に収率が向上した (実施例 4, 5)。以上の結果から、本 発明の製造方法は、ベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ-トリル誘 導体を用いた場合に、特に効率的であることが確認された。
産業上の利用可能性
[0107] 本発明は新規な製造中間体であるベンゼンスルホ-ルォキシピロリジン誘導体とそ の製造方法に関する。本発明により、クロロアセチルクロリドなどを用いることを回避で き、安全且つ効率的な、式 4に示すアミノアセチルシアノピロリジン誘導体製造法を提 供することができ、産業上有用である。

Claims

請求の範囲
[化 1] 式
Figure imgf000034_0001
(式中、 R1は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C〜
1 6 3
Cのシクロアルキル基、置換されていてもよいァリールメチル基、置換されていてもよ
6
Vヽ芳香族炭化水素、置換されて!ヽてもよ!ヽ芳香族へテロ環または置換されて ヽても よい脂肪族へテロ環を示し；
R2iま CONHまた ίま CNを示し；
2
Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表されるスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体。
式 1で表される化合物が
[化 2]
式 2 ：
Figure imgf000034_0002
(式中、 R2、 Xは前記定義と同じ）
で表されるベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体であることを特徴とす る請求項 1記載のスルホニルォキシァセチルピロリジン誘導体。
[3] 式 2の R2が CNである請求項 2記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ- トリル誘導体。
[4] 式 2の Xが CHFまたは CFである請求項 3記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリジ
2
ンカルボ-トリル誘導体。 [化 3]
Figure imgf000035_0001
(式中、 R1は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C〜
1 6 3
Cのシクロアルキル基、置換されていてもよいァリールメチル基、置換されていてもよ
6
Vヽ芳香族炭化水素、置換されて!ヽてもよ!ヽ芳香族へテロ環または置換されて ヽても よい脂肪族へテロ環を示し；
R2iま CONHまた ίま CNを示し；
2
Xは CH , CHFまたは CFを示す。）で表される、スルホ -ルォキシァセチルピロリジン
2 2
誘導体に、
[化 4] 式 3：
Figure imgf000035_0002
(式中、 R3は置換されていてもよい C〜Cのアルキル基、置換されていてもよい C
1 6 3
〜cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ
6
ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテ 口環を示し；
nは 1また 2を示す。 )
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる、
[化 5] 式 4：
Figure imgf000036_0001
(式中、 X,R2,R3,nは前記定義と同意義である。 )
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法。
[6] [化 6]
式 2：
Figure imgf000036_0002
(式中 R2は CONHまたは CNを示し；
2
Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表されるベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジン誘導体
[化 7]
式 3：
Figure imgf000036_0003
(式中、 R3は置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C
1〜Cの
6 3
〜cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ
6
ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテ 口環を示し；
nは 1また 2を示す。 )
で表されるビシクロエステル誘導体またはその塩を反応させることからなる [化 8]
式 4
Figure imgf000037_0001
(式中、 X,R2,R3,nは前記定義と同意義である。 )
で表されるアミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法。
[化 9]
式 5 ：
Figure imgf000037_0002
(式中、 Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表される化合物をベンゼンスルホ -ル化剤によりベンゼンスルホ-ル化すること より、
Figure imgf000037_0003
(式中、 Xは前記定義と同意義である。 )
で表されるスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボキサミド誘導体の製造方法。
[8] ベンゼンスルホ -ル化剤力 ベンゼンスルホユルクロリドである、請求項 7記載の製造 方法。
[9] [化 11] 式 5 ：
X
C0NH2
OH
(式中、 Xは CH , CHFまたは CFを示す。）
2 2
で表される化合物をベンゼンスルホ -ル化剤によりベンゼンスルホ-ル化することに より、
[化 12]
式 6 ：
Figure imgf000038_0001
(式中、 Xは前記定義と同意義である。 )
で表されるスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造し、それ を脱水することにより、
[化 13] 式 7 ：
Figure imgf000038_0002
(式中、 Xは前記定義と同じ。）
で表されるベンゼンスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ-トリル誘導体を製造 することを特徴とする、請求項 4記載のスルホ -ルォキシァセチルピロリジンカルボ- トリル誘導体の製造方法。
ベンゼンスルホ -ル化剤力 ベンゼンスルホ-ルクロリドである、請求項 9記載の製 造方法。
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