WO2013011887A1 - （２ｓ，４ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法 - Google Patents

（２ｓ，４ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法 Download PDF

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alkoxycarbonyl
hydroxypyrrolidine
fluoropyrrolidine
acetoxyacetyl
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PCT/JP2012/067671
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英之 鶴田
泰子 濁川
美杉 加藤
石井　章央
植田　浩司
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セントラル硝子株式会社
杏林製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine which is important as an intermediate for antidiabetic drugs.
  • (2S, 4S) -1-Hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine is important as an intermediate of a therapeutic drug for diabetes (Patent Document 1).
  • This compound is a (2S, 4S) -4-fluoroproline in which a fluorine atom has already been introduced [for example, a carboxyl group-protected form represented by the formula [A] (including acid salts with hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc.) And a protected amino group represented by the formula [B]] as a starting material (Patent Document 1).
  • the fluoroprolines are produced from (2S, 4R) -4-hydroxyprolines (Non-patent Document 1 and Non-patent Document 2), and when combined, the entire production method is as shown in Scheme 1.
  • a suitable protecting group in the dehydroxyfluorination of this production method a methyl protected form is used for the carboxyl group, and a tert-butoxycarbonyl protected form is used for the amino group.
  • An object of the present invention is to provide an industrial process for producing (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine. For that purpose, it is necessary to solve the following problems of the prior art.
  • alkylcarbonyloxy is selectively selected on the 1-position nitrogen atom in preference to the 4-position hydroxyl group of (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine. It was also unclear whether acetylation would proceed.
  • a salt with hydrochloric acid having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group at the 2-position alkoxycarbonyl moiety is preferable, and is easily available on a large scale.
  • the N-alkylcarbonyloxyacetylating agent acetoxyacetyl chloride is preferable and it is inexpensive to obtain on a large scale.
  • the base an organic base is preferable, and the desired reaction proceeds well.
  • the dehydroxyfluorination agent a method of reacting with sulfuryl fluoride in the presence of an organic base is preferable, and it can be carried out on a large scale. In this method, the reaction is particularly preferably carried out in the presence of “a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride”, and the reaction proceeds with high selectivity.
  • (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine is a novel compound and is important as a key intermediate for shortening the number of reaction steps. Among them, (2S, 4R) -1-acetoxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine is particularly important in large-scale production.
  • the present invention provides an industrial process for producing (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine described in [Invention 1] to [Invention 5].
  • (2S, 4S) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl represented by the general formula [4]
  • a desired target compound can be produced from easily available (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine or its acid salt in 3 steps (conventionally 5 Or 6 steps were required). Since the number of reaction steps can be reduced, all the problems of the prior art can be solved, and (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine can be supplied with high productivity and low cost. .
  • the present invention provides (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1] or an acid salt thereof in the presence of a base and an alkylcarbonyloxyacetyl represented by the general formula [2].
  • R 1 represents an alkyl group. Among them, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. In consideration of removal of a chlorine anion (Cl ⁇ ) described later, an ethyl group and a propyl group are particularly preferable, and a propyl group is very preferable. It was newly found in the present invention that the amidation in the third step proceeds well even when R 1 is sterically bulky like a propyl group.
  • the alkyl group can have a straight chain or branched chain structure having 1 to 18 carbon atoms, or a cyclic structure (when the number of carbon atoms is 3 or more).
  • the enantiomeric excess (ee) and diastereomeric excess (de) of (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1] may be 90% or more, respectively. 95% or more is preferable, and 97% or more is particularly preferable.
  • the (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1] can be used in the form of a salt with an acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide.
  • an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide.
  • examples include acid, sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are preferable, and hydrochloric acid is particularly preferable.
  • the (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1] or the acid salt thereof is the fourth edition of Experimental Chemistry Course 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide (Maruzen, 1992, p.193-309), and can be produced in the same manner from commercially available (2S, 4R) -4-hydroxyproline (see Reference Example 1). Although the reaction rate decreases as the carbon number of R 1 increases, a desired reaction can be favorably performed by employing suitable reaction conditions for each.
  • R 2 of the alkylcarbonyloxyacetyl halide represented by the general formula [2] represents an alkyl group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • the alkyl group can have a straight chain or branched chain structure having 1 to 18 carbon atoms, or a cyclic structure (when the number of carbon atoms is 3 or more).
  • X in the alkylcarbonyloxyacetyl halide represented by the general formula [2] represents a chlorine atom or a bromine atom. Among these, a chlorine atom is preferable.
  • the amount of alkylcarbonyloxyacetyl halide represented by the general formula [2] is 0.7 mol relative to 1 mol of (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1].
  • the above may be used, preferably 0.8 to 10 moles, particularly preferably 0.9 to 5 moles.
  • the O-alkylcarbonyloxyacetylation on the 4-position hydroxyl group can be completely controlled (the by-product amount of the N, O-bisalkylcarbonyloxyacetyl compound is 1). %Less than). This finding was also newly found in the present invention.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4. 3.0]
  • Organic bases such as non-5-ene (DBN) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonic acid
  • Examples include inorganic bases such as potassium, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • organic bases are preferable, and triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene are particularly preferable. These bases can be used alone or in combination.
  • the amount of the base used may be 0.7 mol or more per mol of (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1], and 0.8 to 10 mol. Is preferred, with 0.9 to 5 moles being particularly preferred.
  • an extra base necessary for acid neutralization may be added.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, tert -Ethers such as butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane
  • tert -Ethers such as butyl methyl ether
  • Nitriles alcohols such as ethanol and isopropanol, dimethyl sulfoxide, water and the like.
  • n-heptane, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, isopropanol, dimethyl sulfoxide and water are preferable, and toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile and Isopropanol is particularly preferred.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.1 L or more with respect to 1 mol of (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [1]. 0.5 to 5L is preferred, and particularly preferred.
  • the reaction temperature may be in the range of ⁇ 40 to + 120 ° C., preferably ⁇ 30 to + 110 ° C., particularly preferably ⁇ 20 to + 100 ° C.
  • the reaction time may be in the range of 24 hours or less, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analysis means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost disappeared.
  • the post-treatment depends on the difference in fat solubility between R 1 and R 2 of the product (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [3]. Since the solubility with respect to an organic solvent differs greatly, a suitable aspect differs. When R 2 is a suitable methyl group, when R 1 is a methyl group, water solubility is high. In such a case, an operation of adding a poor solvent to the reaction end solution and recovering the crystalline product by filtration Is effective. Further, even when R 2 is a methyl group, the lipophilicity improves as the carbon number of R 1 increases.
  • the reaction-terminated liquid is diluted with an organic solvent, and water or an aqueous solution of an inorganic acid is used.
  • an operation of washing with an aqueous solution of an inorganic base and concentrating and collecting the organic layer is effective.
  • the obtained crude product can be purified to high purity by activated carbon treatment, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • the dehydroxyfluorination agent includes RfSO 2 F / organic base [wherein Rf Represents a trifluoromethyl group (CF 3 ) or an n-nonafluorobutyl group (nC 4 F 9 ).
  • C and D are adducts of trifluorochloroethylene or hexafluoropropene and diethylamine, but other similar combinations (for example, fluoroolefins such as tetrafluoroethylene, dialkylamines having different carbon numbers such as dimethylamine) Since the adduct consisting of can be expected to have the same dehydroxyfluorination ability, it is treated as a dehydroxyfluorination agent in the present invention. All of the above dehydroxyfluorinating agents can be used in the presence of hydrogen fluoride or “a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride”, and such an embodiment is also used in the present invention. Treat as. Among them, a preferred embodiment is a preferred sulfuryl fluoride / organic base in which dehydroxyfluorination is further carried out in the presence of a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride”.
  • the amount of sulfuryl fluoride used in a suitable sulfuryl fluoride / organic base is 1 mol of (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [3]. 0.7 mol or more may be used, preferably 0.8 to 10 mol, particularly preferably 0.9 to 5 mol.
  • Suitable organic bases in sulfuryl fluoride / organic base include triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, 4-dimethylamino Examples include pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,6-lutidine and 2,4,6-collidine are preferable, and triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n- Butylamine and pyridine are particularly preferred.
  • organic bases can be used alone or in combination.
  • the amount of the organic base used in the preferred sulfuryl fluoride / organic base is 1 mol of (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [3]. 0.7 mol or more may be used, 0.8 to 20 mol is preferable, and 0.9 to 10 mol is particularly preferable.
  • the organic base of the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” is the same as the organic base described in “Suitable sulfuryl fluoride / organic base”.
  • the molar ratio of the organic base to hydrogen fluoride in the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” may be used in the range of 100: 1 to 1: 100, preferably 50: 1 to 1:50, 25 1 to 1:25 is particularly preferred.
  • the amount of the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” is 1 mol of (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [3].
  • the fluorine anion (F ⁇ ) may be used in an amount of 0.1 mol or more, preferably 0.3 to 30 mol, particularly preferably 0.5 to 20 mol.
  • the amount of RfSO 2 F in RfSO 2 F / organic bases, organic bases and amount of use is, the amount of sulfuryl fluoride that describes in a preferred sulfuryl fluoride / organic bases are the same as the organic base and the amount of use .
  • the amount of A to E etc. (including similar adducts) is used with respect to 1 mol of (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [3]. 0.7 mol or more may be used, 0.8 to 10 mol is preferable, and 0.9 to 5 mol is particularly preferable.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, tert -Ethers such as butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile, propionitrile, etc. Nitrile type, dimethyl sulfoxide and the like.
  • n-heptane, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide are preferable, and toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and acetonitrile are particularly preferable.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.1 L or more per mol of (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the general formula [3]. 0.2 to 10 L is preferable, and 0.3 to 5 L is particularly preferable.
  • the reaction temperature may be in the range of ⁇ 60 to + 100 ° C., preferably ⁇ 50 to + 90 ° C., particularly preferably ⁇ 40 to + 80 ° C.
  • the reaction time may be in the range of 24 hours or less, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analysis means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost disappeared.
  • the reaction-terminated liquid is diluted with an organic solvent, washed with water, an aqueous solution of an inorganic acid, or an aqueous solution of an inorganic base, and the collected organic layer is concentrated to give a general formula [4]
  • a crude product of 4S) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine can be obtained.
  • the crude product can be purified to a high purity by activated carbon treatment, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • reaction-finished solution containing (2S, 4S) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine represented by the general formula [4] is directly reacted with ammonia to obtain the formula [5 (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine can also be obtained.
  • Such a one-pot reaction of the second step and the third step is a preferable embodiment from an industrial viewpoint.
  • (2S, 4S) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine represented by the general formula [4] is reacted with ammonia to remove it on the 1-position substituent. Acylation and amidation on the 2-position substituent are performed in one step.
  • an aqueous solution an alcohol solution, an ether solution or the like
  • alcohols include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc.
  • ethers include dioxane and the like.
  • concentration adjusting solutions for example, various alcohol solutions of 0.2 to 7M, aqueous solutions of 25 to 28%) are commercially available, and it is convenient to use them.
  • the amount of ammonia used may be 1.4 mol or more per mol of (2S, 4S) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine represented by the general formula [4]. 1.6 to 20 mol is preferable, and 1.8 to 10 mol is particularly preferable.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, tert Ethers such as butyl methyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, methanol, ethanol, n-propanol, Examples thereof include alcohols such as isopropanol and n-butanol, dimethyl sulfoxide, water and the like.
  • aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chlor
  • reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.05 L or more per 1 mol of (2S, 4S) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine represented by the general formula [4]. 0.1 to 20 L is preferable, and 0.15 to 10 L is particularly preferable.
  • the reaction temperature may be in the range of ⁇ 40 to + 120 ° C., preferably ⁇ 30 to + 110 ° C., particularly preferably ⁇ 20 to + 100 ° C.
  • the reaction time may be in the range of 24 hours or less, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analysis means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost disappeared.
  • the post-treatment is not particularly limited, but the product (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine represented by the formula [5] is hardly soluble in an organic solvent. Since it is a water-soluble crystal, it is effective to recover the crystalline product precipitated in the reaction completion liquid by filtration.
  • the obtained crude product can be purified to high purity by activated carbon treatment, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • (2S, 4R) -2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine or its acid salt is reacted with alkylcarbonyloxyacetyl halide in the presence of a base to give (2S, 4R) -1-alkylcarbonyl.
  • the raw material substrate is a salt with hydrochloric acid having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group at the 2-position alkoxycarbonyl moiety
  • the N-alkylcarbonyloxyacetylating agent is acetoxyacetyl chloride
  • the base is an organic base
  • a dehydroxyfluorinating agent a method of reacting with sulfuryl fluoride in the presence of an organic base, or a combination thereof, can be an industrially feasible production method (Aspect 2).
  • a dehydroxyfluorination is carried out in the presence of “a salt or complex composed of an organic base and hydrogen fluoride”, whereby the production method is industrially easy to implement (aspect 3).
  • (2S, 4R) -1-alkylcarbonyloxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine of embodiment 1 is a novel compound and is important as a key intermediate for shortening the number of reaction steps (embodiment 4). ).
  • (2S, 4R) -1-acetoxyacetyl-2-alkoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine is particularly important in large-scale production (embodiment 5).
  • Example 1 when dehydroxyfluorination was performed using a raw material substrate containing a considerable amount of triethylamine hydrochloride as a chlorine anion, the corresponding chlorinated product (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl- 2-methoxycarbonyl-4-chloropyrrolidine is by-produced (see Scheme 3).
  • This impurity can be purified to a sufficient purity as a pharmaceutical intermediate by recrystallization of the crude product of the final target compound through amide & deacylation, but from an industrial point of view, It is effective to reduce the chlorine anion contained in the raw material substrate for dehydroxyfluorination in advance.
  • R 3 is an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • the lipophilicity of the compound is improved. Therefore, a method of diluting with an organic solvent such as ethyl acetate or toluene and removing the chlorine anion with water (Example 4) 5) and a method of removing the origin with a short column such as silica gel (an improvement in fat solubility substantially eliminates adsorption loss) is also a preferable embodiment (embodiment B).
  • Example 3 is a combination of aspects B and C.
  • the removal method of a chlorine anion is not restrict
  • Me represents a methyl group
  • n-Pr represents an n-propyl group
  • n-Bu represents an n-butyl group.
  • Example 1 In acetonitrile 400mL, the following formula 50.0 g (275 mmol, 1.00 eq) of (2S, 4R) -2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride represented by the following formula and 55.7 g (550 mmol, 2.00 eq) of triethylamine were added. 37.6 g (275 mmol, 1.00 eq) of acetoxyacetyl chloride represented by the above was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. From the liquid chromatography analysis of the reaction mixture, the conversion rate was 100%.
  • the liquid crystal purity of the recrystallized product was 98.3%, and (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-chloropyrrolidine represented by the above formula could be reduced to 1.0%. It was. The chloropyrrolidine could be completely removed (less than 0.3%) by repeated recrystallization.
  • Example 2 In 5 mL of isopropanol, the following formula 1.00 g of a crude product of (2S, 4R) -1-acetoxyacetyl-2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by formula [Example 1 product; containing 32 mol% (21 wt%) of triethylamine hydrochloride ] was added, dissolved by heating, and cooled to room temperature. The precipitated crystals were filtered and vacuum dried to obtain 0.75 g of a recrystallized product of (2S, 4R) -1-acetoxyacetyl-2-methoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the above formula. The recovery rate was 75%. From the 1 H-NMR analysis of the recrystallized product, the content of triethylamine hydrochloride was 4 mol% (2 wt%).
  • Example 3 Referring to Reference Example 1, the following formula (2S, 4R) -2-propoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride represented by the following formula was prepared in the same manner. The reaction conditions were stirring at 60 ° C. for 8 hours, and the yield was quantitative.
  • aqueous sodium hydroxide solution prepared from 2.29 g (57.3 mmol, 2.00 eq) of sodium hydroxide and 24 g of water] was added to the reaction completion liquid under ice-cooling, concentrated under reduced pressure, and dried under vacuum, and the residue was 18 mL of ethyl acetate. Diluted with, passed through a short column (silica gel 6 g / ethyl acetate), washed with 42 mL of ethyl acetate, concentrated under reduced pressure with the origin removal solution and the washing solution, and dried under vacuum.
  • the crude product was quantified by 19 F-NMR analysis (internal standard method) and contained 7.03 g (25.5 mmol) of (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine. (Weight percentage is 75.9%). The yield was 90%. From the liquid chromatographic analysis of the crude product, the area percentage of (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine (fluorinated product) was 91.1%. (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-chloropyrrolidine (chlorinated compound) represented by the following was not detected at all.
  • 1 H-NMR and 19 F-NMR of (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine are shown below.
  • 1 H-NMR [reference material; (CH 3 ) 4 Si, deuterated solvent; (CD 3 ) 2 SO], ⁇ ppm; 0.86 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.06 (Part of s, 3H), 2.07 (part of s, 3H), 2.38 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4. 73 (m, 3H), 5.35 (m, 1H).
  • 19 F-NMR [reference substance; C 6 F 6 , heavy solvent; (CD 3 ) 2 SO], ⁇ ppm; ⁇ 9.07 (m, part of 1F), ⁇ 10.02 (m, 1F Part).
  • Example 4 With reference to Reference Example 1 and Example 1, the following formula (2S, 4R) -1-acetoxyacetyl-2-butoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine represented by the following formula was prepared in the same manner. The n-butyl esterification was performed overnight under reflux conditions using isopropanol as a solubilizer. For the post-treatment of N-acetoxyacetylation, a method in which the reaction-finished solution was diluted with toluene and triethylamine hydrochloride was removed by washing with water was employed. From the 1 H-NMR analysis of the crude product, the content of triethylamine hydrochloride was 4 mol% (2 wt%). The yield for the two steps was 82%.
  • 1 H-NMR and 19 F-NMR of (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-butoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine are shown below.
  • 1 H-NMR [reference material; (CH 3 ) 4 Si, heavy solvent; (CD 3 ) 2 SO], ⁇ ppm; 0.86 (t, 7.4 Hz, 3 H), 1.31 (m, 2 H) 1.53 (m, 2H), 2.06 (part of s, 3H), 2.07 (part of s, 3H), 2.38 (m, 2H), 3.65 (m, 2H) ), 4.05 (m, 2H), 4.70 (m, 3H), 5.35 (m, 1H).
  • 19 F-NMR [reference material; C 6 F 6 , heavy solvent; (CD 3 ) 2 SO], ⁇ ppm; -9.09 (m, part of 1F), -10.05 (m, 1F Part).
  • Example 5 In 300 mL of n-propanol and 500 mL of toluene, the following formula 100 g (763 mmol, 1.00 eq) of (2S, 4R) -4-hydroxyproline represented by the following formula was added, and 93.5 g (786 mmol, 1.03 eq) of thionyl chloride (SOCl 2 ) was added dropwise under ice cooling to 75 ° C. For 3 hours. The conversion rate was 95% or more by 1 H-NMR analysis or liquid chromatography analysis of the reaction mixture.
  • SOCl 2 thionyl chloride
  • reaction-terminated liquid (homogeneous solution) is cooled to room temperature, further cooled with ice, and the precipitated crystals are filtered, washed with a small amount of toluene, and vacuum-dried. 143 g of (2S, 4R) -2-propoxycarbonyl-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride represented by the formula (1) was obtained. The yield was 89%.
  • the crude product was quantified by 19 F-NMR analysis (internal standard method), and it contained 76.3 g (277 mmol) of (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine ( The weight percentage is 90.6%). The yield was 92%. From the liquid chromatography analysis of the crude product, the area percentage of (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-fluoropyrrolidine (fluoride) was 81.6%, and the following formula (2S, 4S) -1-acetoxyacetyl-2-propoxycarbonyl-4-chloropyrrolidine (chlorinated product) represented by the above was hardly detected.
  • reaction-terminated solution (suspension solution) is cooled to room temperature, further cooled with ice, and the precipitated crystals are filtered, washed with 20 mL of isopropanol, and vacuum-dried to obtain the following formula.
  • 2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine represented by the formula (1) were obtained.
  • the yield was 85%.
  • the purity of the crude crystals by liquid chromatography is 89.4%.
  • (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-chloropyrrolidine represented by the above was not detected at all.
  • the liquid chromatographic purity of the first recrystallized product was 99.3%, and naturally, (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-chloropyrrolidine represented by the above formula was not detected at all. It was.
  • liquid chromatographic purity of the second recrystallized product is 99.8%, and naturally, (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-chloropyrrolidine represented by the above formula is not detected at all. It was.
  • (2S, 4S) -1-hydroxyacetyl-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine can be selectively and efficiently produced from a readily available raw material with a small number of steps. it can.

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Abstract

　本発明では、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン又は該酸塩を塩基の存在下にアルキルカルボニルオキシアセチルハライドと反応させることにより（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換し、次に脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換し、最後にアンモニアと反応させることにより（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを得る。本発明は、従来の製造方法の反応工程数を格段に短縮することができ、高い生産性で安価に表題化合物を供給できる工業的製造方法として有用である。

Description

（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法
　本発明は、糖尿病治療薬の中間体として重要な（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法に関する。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンは、糖尿病治療薬の中間体として重要である（特許文献１）。本化合物は、既にフッ素原子が導入された（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン類［例えば、式［Ａ］で示されるカルボキシル基保護体（塩酸やトリフルオロ酢酸等との酸塩も含む）や式［Ｂ］で示されるアミノ基保護体］を出発原料に用いて製造されている（特許文献１）。該フルオロプロリン類は、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリン類から製造されており（非特許文献１、非特許文献２）、これらも合わせると全体の製造方法はスキーム１の様になる。本製造方法の脱ヒドロキシフッ素化において好適な保護基として、カルボキシル基はメチル保護体、アミノ基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護体が採用されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　また、本出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と有機塩基の組み合わせ（必要に応じて「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に行う）によるアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を開示している（特許文献２）。
国際公開２００７／１０２２８６号パンフレット 特開２００６－２９０８７０号公報
Tetrahedron Letters（英国）、1998年、第39巻、p.1169-1172 Tetrahedron（英国）、2002年、第58巻、p.6713-6722
　本発明の目的は、（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの工業的な製造方法を提供することにある。そのためには、下記の従来技術の問題点を解決する必要がある。
　スキーム１で示される様な従来の製造方法で本発明の目的化合物を製造するには、最低でも５工程（さらにアミノ基保護体をカルボキシル基保護体に変換する場合は６工程）の反応を必要とした。よって、工程数の長さに伴う操作の煩雑さや廃棄物の増加により、工業的な観点から高い生産性で安価に目的化合物を製造することができなかった。
　工程数を短縮するには、本発明の製造方法の様に（スキーム２を参照）、目的化合物の窒素置換基の導入に必要なＮ－アルキルカルボニルオキシアセチル化が、脱ヒドロキシフッ素化のアミノ基保護の役割も兼ね合わせることができるならば、工程短縮の極めて効果的な手法に成り得る。しかしながら、脱ヒドロキシフッ素化のアミノ基保護として、Ｎ－アルキルカルボニルオキシアセチル体、好ましくはＮ－アセトキシアセチル体が好適に利用できるかは全く不明であった。さらに、脱ヒドロキシフッ素化の原料基質の製造において、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの４位ヒドロキシル基に優先して、１位窒素原子上で選択的にアルキルカルボニルオキシアセチル化が進行するかも全く不明であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記の様な観点から反応工程数を短縮する検討は一切報告されておらず、高い生産性で安価に（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを供給できる工業的な製造方法が強く望まれていた。
　本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩を塩基の存在下にアルキルカルボニルオキシアセチルハライドと反応させることにより（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換し、次に脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換し、最後にアンモニア（ＮＨ3）と反応させることにより（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンが製造できることを見出した。
　原料基質としては、２位アルコキシカルボニル部位のアルキル基の炭素数が１から４の塩酸との塩が好ましく、大量規模での入手が容易である。Ｎ－アルキルカルボニルオキシアセチル化剤としては、アセトキシアセチルクロリドが好ましく、大量規模での入手が安価である。塩基としては、有機塩基が好ましく、所望の反応が良好に進行する。脱ヒドロキシフッ素化剤としては、有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させる方法が好ましく、大量規模での実施が可能である。該方法においては、さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に行うことが特に好ましく、高い選択性で反応が進行する。
　また、（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンは新規化合物であり、反応工程数短縮のための鍵中間体として重要である。その中でも（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンが大量規模での製造において特に重要である。
　この様に、（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法に関する極めて有用な方法と鍵中間体を見出し、本発明に到達した。
　すなわち、本発明は、［発明１］から［発明５］に記載の（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの工業的な製造方法を提供する。
　［発明１］
　一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩を、塩基の存在下に一般式［２］で示されるアルキルカルボニルオキシアセチルハライドと反応させることにより、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンを、脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンをアンモニア（ＮＨ3）と反応させる工程と、を含む、式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す］
　［発明２］
　一般式［６］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を、有機塩基の存在下に式［７］で示されるアセトキシアセチルクロリドと反応させることにより、一般式［８］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンを、有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）により脱ヒドロキシフッ素化して、一般式［９］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換する工程と、該２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンをアンモニア（ＮＨ3）と反応させる工程と、を含む、式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ3は炭素数が１から４のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］
　［発明３］
　さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に脱ヒドロキシフッ素化を行うことを特徴とする、発明２に記載の（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法。
　［発明４］
　一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立にアルキル基を表す］
　［発明５］
　一般式［８］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｒ3は炭素数が１から４のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］
　本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
　（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンのアルキルカルボニルオキシアセチル化が１位窒素原子上で位置選択的に進行し、さらに得られたＮ－アルキルカルボニルオキシアセチル体の脱ヒドロキシフッ素化も良好に進行することを明らかにした。特に、有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させる脱ヒドロキシフッ素化（必要に応じて「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に行う）においては、脱アシル化や隣接基関与等に起因する副反応（ジフルオロ化、４位フッ素化の反転率低下、フッ素化以外の置換等）が殆ど認められず、好適なアミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を用いた時と同等の効果を得ることができた。
　本発明の製造方法を採用すれば、入手容易な（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩から３工程で所望の目的化合物を製造することができる（従来は５または６工程が必要であった）。反応工程数が短縮できることにより、従来技術の問題点が全て解決でき、高い生産性で安価に（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを供給することができる。
　また、３工程の反応が全て収率良く進行し、さらに、好適な脱ヒドロキシフッ素化で用いるスルフリルフルオリドが燻蒸剤として安価に入手できるため、工業的な観点からも優れた製造方法である。
　本発明の（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法について詳細に説明する。
　本発明は、一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩を塩基の存在下に、一般式［２］で示されるアルキルカルボニルオキシアセチルハライドと反応させることにより、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換する工程（第１工程；アミノ基保護且つＮ－アルキルカルボニルオキシアセチル化）と、該（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンを、脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換する工程（第２工程；脱ヒドロキシフッ素化）と、該（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンをアンモニアと反応させる工程（第３工程；アミド＆脱アシル化）と、を含む、式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造する方法である。
　先ず、第１工程のアミノ基保護且つＮ－アルキルカルボニルオキシアセチル化について詳細に説明する。
　一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンのＲ1は、アルキル基を表す。その中でも炭素数が１から４のアルキル基が好ましく、後述の塩素アニオン（Ｃｌ-）の除去を考慮すると、エチル基およびプロピル基が特に好ましく、プロピル基が極めて好ましい。Ｒ1がプロピル基の様に立体的に嵩高くなっても第３工程のアミド化が良好に進行することも本発明において新たに見出した。アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。
　一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）およびジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、それぞれ９０％以上を用いれば良く、９５％以上が好ましく、９７％以上が特に好ましい。
　一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンは、酸との塩を用いることもでき、係る酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。その中でも塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸が好ましく、塩酸が特に好ましい。
　一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩は、第４版 実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３－３０９）を参考にして、市販の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリンから同様に製造することができる（参考例１を参照）。Ｒ1の炭素数が増加するに従い反応速度が遅くなるが、それぞれに好適な反応条件を採用することにより所望の反応を良好に行うことができる。
　一般式［２］で示されるアルキルカルボニルオキシアセチルハライドのＲ2は、アルキル基を表す。その中でも炭素数が１から６のアルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。
　一般式［２］で示されるアルキルカルボニルオキシアセチルハライドのＸは、塩素原子または臭素原子を表す。その中でも塩素原子が好ましい。
　一般式［２］で示されるアルキルカルボニルオキシアセチルハライドの使用量は、一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。実施例の様に丁度１当量用いることにより４位ヒドロキシル基上でのＯ－アルキルカルボニルオキシアセチル化を完全に制御することができる（Ｎ，Ｏ－ビスアルキルカルボニルオキシアセチル体の副生量が１％以下）。この知見も本発明において新たに見出した。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でも有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エンが特に好ましい。これらの塩基は単独または組み合わせて用いることができる。
　塩基の使用量は、一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。原料基質として該酸塩を用いる場合は、酸の中和に必要な塩基を余分に加えて行えば良い。
　反応溶媒としては、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。その中でもｎ－ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドおよび水が好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびイソプロパノールが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
　反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．３から１０Ｌが好ましく、０．５から５Ｌが特に好ましい。
　反応温度は、－４０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、－３０から＋１１０℃が好ましく、－２０から＋１００℃が特に好ましい。
　反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、生成物である一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンのＲ1とＲ2の脂溶性の違いにより、有機溶媒に対する溶解度が大きく異なるため、好適な態様が異なる。Ｒ2が好適なメチル基の場合に、Ｒ1がメチル基では水溶性が高いため、この様な場合には、反応終了液に貧溶媒を加えて結晶性の生成物を濾過で回収する操作が効果的である。また、Ｒ2がメチル基の場合でも、Ｒ1の炭素数が増加するに従い脂溶性が向上するため、この様な場合には、反応終了液を有機溶媒で希釈し、水、無機酸の水溶液または無機塩基の水溶液で洗浄し、有機層を濃縮して回収する操作が効果的である。得られた粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。
　原料基質である一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの４位の立体化学は、反応を通して保持される。
　次に、第２工程の脱ヒドロキシフッ素化について詳細に説明する。
　脱ヒドロキシフッ素化剤としては、スルフリルフルオリド／有機塩基（有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることを意味する；特許文献２）以外に、ＲｆＳＯ2Ｆ／有機塩基［式中、Ｒｆはトリフルオロメチル基（ＣＦ3）またはｎ－ノナフルオロブチル基（ｎ－Ｃ4Ｆ9）を表す。有機塩基の存在下にＲｆＳＯ2Ｆと反応させることを意味する；特開２００５－３３６１５１号公報］、３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ；Ａ）、３フッ化ビス（２－メトキシエチル）アミノイオウ（Ｂ）、ヤロベンコ試薬（ＣＴＴ；Ｃ）、石川試薬（ＰＰＤＡ；Ｄ）、２，２－ジフルオロ－１，３－ジメチルイミダゾリジン（Ｅ）等が挙げられる（ＡからＥは図１を参照）。その中でもスルフリルフルオリド／有機塩基、Ｃ、ＤおよびＥが好ましく、スルフリルフルオリド／有機塩基が特に好ましい。ＣおよびＤは、トリフルオロクロロエチレンまたはヘキサフルオロプロペンとジエチルアミンの付加物であるが、これら以外の類似する組み合わせ（例えば、テトラフルオロエチレン等のフルオロオレフィン、ジメチルアミン等の炭素数の異なるジアルキルアミン）から成る付加物も同様の脱ヒドロキシフッ素化能を期待することができるため、本発明における脱ヒドロキシフッ素化剤として扱う。上記の全ての脱ヒドロキシフッ素化剤は、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に用いることもでき、この様な態様も本発明における脱ヒドロキシフッ素化剤として扱う。その中でも好適なスルフリルフルオリド／有機塩基において、さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に脱ヒドロキシフッ素化を行う態様が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　好適なスルフリルフルオリド／有機塩基におけるスルフリルフルオリドの使用量は、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
　好適なスルフリルフルオリド／有機塩基における有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジンおよび２，４，６－コリジンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミンおよびピリジンが特に好ましい。これらの有機塩基は単独または組み合わせて用いることができる。
　好適なスルフリルフルオリド／有機塩基における有機塩基の使用量は、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から２０モルが好ましく、０．９から１０モルが特に好ましい。
　「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基は、「好適なスルフリルフルオリド／有機塩基」に記載した有機塩基と同じである。
　「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００７－２００８総合カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」または「ピリジン～３０％（～１０モル％）とフッ化水素～７０％（～９０モル％）からなる錯体」を用いるのが便利である。
　「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量は、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ-）として０．１モル以上を用いれば良く、０．３から３０モルが好ましく、０．５から２０モルが特に好ましい。
　ＲｆＳＯ2Ｆ／有機塩基におけるＲｆＳＯ2Ｆの使用量、有機塩基および該使用量は、好適なスルフリルフルオリド／有機塩基において記したスルフリルフルオリドの使用量、有機塩基および該使用量と同様である。
　ＡからＥ等（類似付加物も対象）の使用量は、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。
　反応溶媒としては、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ－ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
　反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から１０Ｌが好ましく、０．３から５Ｌが特に好ましい。
　反応温度は、－６０から＋１００℃の範囲で行えば良く、－５０から＋９０℃が好ましく、－４０から＋８０℃が特に好ましい。
　反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、反応終了液を有機溶媒で希釈し、水、無機酸の水溶液または無機塩基の水溶液で洗浄し、回収した有機層を濃縮することにより、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。
　また、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンを含む反応終了液を直接、アンモニアと反応させることにより、式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを得ることもできる。この様な第２工程と第３工程のワンポット反応は、工業的な観点から好ましい態様である。
　原料基質である一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの４位の立体化学は、反応を通して反転する。
　最後に、第３工程のアミドおよび脱アシル化について詳細に説明する。
　本工程は、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンをアンモニアと反応させることにより、１位置換基上での脱アシル化と２位置換基上でのアミド化を１工程で行うものである。
　アンモニアは、化合物自体であるガス状のＮＨ3以外に、該水溶液、アルコール溶液、エーテル溶液等を用いることができる。係るアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等、係るエーテルとしては、ジオキサン等が挙げられる。種々の濃度調整溶液（例えば、０．２から７Ｍの各種アルコール溶液、２５から２８％の水溶液）が市販されており、これらを用いるのが便利である。
　アンモニアの使用量は、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジン１モルに対して１．４モル以上を用いれば良く、１．６から２０モルが好ましく、１．８から１０モルが特に好ましい。
　反応溶媒としては、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等のアルコール系、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。その中でもｎ－ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドおよび水が好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
　反応溶媒の使用量は、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．１５から１０Ｌが特に好ましい。
　反応温度は、－４０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、－３０から＋１１０℃が好ましく、－２０から＋１００℃が特に好ましい。
　反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、特に制限はないが、生成物である式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンが有機溶媒に難溶解性の、水溶性の結晶であるため、反応終了液中に析出した結晶性の生成物を濾過で回収する操作が効果的である。得られた粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。
　本発明においては、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩を塩基の存在下にアルキルカルボニルオキシアセチルハライドと反応させることにより（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換し、次に脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換し、最後にアンモニアと反応させることにより（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造することができる（態様１）。
　態様１の中でも、原料基質としては２位アルコキシカルボニル部位のアルキル基の炭素数が１から４の塩酸との塩、Ｎ－アルキルカルボニルオキシアセチル化剤としてはアセトキシアセチルクロリド、塩基としては有機塩基、脱ヒドロキシフッ素化剤としては有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させる方法、これらを組み合わせることにより、工業的に実施可能な製造方法になる（態様２）。
　態様２の中でも、さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に脱ヒドロキシフッ素化を行うことにより、工業的に実施容易な製造方法になる（態様３）。
　また、態様１の（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンは新規化合物であり、反応工程数短縮のための鍵中間体として重要である（態様４）。
　態様４の中でも、（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンが大量規模での製造において特に重要である（態様５）。
　本発明者らは、本発明の製造方法について、さらに新たな知見を見出した。
　第１工程の後処理において、脱ヒドロキシフッ素化の好適な原料基質として得られる（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン中の塩素アニオン含量を低減しておくことにより、本発明の目的化合物である（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの精製の負荷を格段に軽減できることが判明した。実施例１で示される様に、塩素アニオンとしてトリエチルアミン塩酸塩が相当量含まれる原料基質を用いて脱ヒドロキシフッ素化を行うと、対応する塩素化物である（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－クロロピロリジンを副生する（スキーム３を参照）。本不純物は、アミド＆脱アシル化を経て、最終目的化合物の粗生成物を再結晶することにより、医薬品中間体として十分な純度に精製することは可能であるが、工業的な観点からすると、脱ヒドロキシフッ素化の原料基質に含まれる塩素アニオンを予め低減しておくことが効果的である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンのＲ3がメチル基の場合は、該化合物の水溶性が高いため、実施例２で示される様に、イソプロパノール等の極性の高い有機溶媒で塩素アニオン（トリエチルアミン塩酸塩）を加熱洗浄または再結晶除去する方法が好ましい態様である（態様Ａ）。
　また、Ｒ3がエチル基、プロピル基またはブチル基の場合は、該化合物の脂溶性が向上するため、酢酸エチルやトルエン等の有機溶媒で希釈し、塩素アニオンを水洗除去する方法（実施例４と５を参照）や、シリカゲル等のショートカラムで原点除去する方法（脂溶性が向上することで吸着ロスが殆どなくなる）も好ましい態様である（態様Ｂ）。この様な２位アルコキシカルボニル部位のアルキル基の炭素数が２から４の場合は、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩の大量規模での入手容易性と、第３工程のアミド＆脱アシル化に対する反応性および選択性を考慮すると、その中でもエチル基およびプロピル基が特に好ましく、プロピル基が極めて好ましい。
　さらに、Ｎ－アセトキシアセチル化は炭酸カリウム等の無機塩基でも良好に進行するため、生成物である（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンとの物性が大きく異なるアルカリ金属塩（塩化カリウム等）として塩素アニオンを固定化し（トリエチルアミン等の有機塩基で反応を行った後に、水酸化ナトリウム等の無機塩基で中和する方法も同様の結果を与える）、濾過等の簡便な操作で分離除去する方法も好ましい態様である（態様Ｃ）。
　当然、これらの態様を組み合わせることにより、塩素アニオンをさらに効果的に除去することができる。例えば、実施例３は態様ＢとＣを組み合わせたものである。また、塩素アニオンの除去方法は、これらの好適な態様に制限されるものではない。
　実施例により本発明の実施形態をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅはメチル基を表し、ｎ－Ｐｒはｎ－プロピル基を表し、ｎ－Ｂｕはｎ－ブチル基を表す。
　［参考例１］
　メタノール３００ｍＬに、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリン５９．５ｇ（４５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）５６．０ｇ（４７１ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合液の1Ｈ－ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン１００ｍＬを加え、再び減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を８２．１ｇ得た。収率は１００％であった。
　（２Ｓ，４Ｒ）－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩の1Ｈ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；２．０４－２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ、１Ｈ）／ＮＨとＨＣｌのプロトンは帰属できず。
　［実施例１］
　アセトニトリル４００ｍＬに、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩５０．０ｇ（２７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン５５．７ｇ（５５０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で示されるアセトキシアセチルクロリド３７．６ｇ（２７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液にトルエン１００ｍＬを加え、氷冷下で１時間熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物を５３．６ｇ得た。粗生成物には相当量のトリエチルアミン塩酸塩が含まれており、1Ｈ－ＮＭＲ分析より（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンとトリエチルアミン塩酸塩のモル比は６８：３２（重量比は７９：２１）であった。収率は６３％であった。
　（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ、１Ｈ）。
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物４９．１ｇ（１５８ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１００ｍＬ、トルエン１００ｍＬとトリエチルアミン１１１ｇ（１．１０ｍｏｌ、６．９６ｅｑ）を加え、トリエチルアミン・３フッ化水素６４．５ｇ（４００ｍｍｏｌ、２．５３ｅｑ）を氷冷下で加え、スルフリルフルオリド３０．６ｇ（３００ｍｍｏｌ、１．９０ｅｑ）を－１５℃でボンベより吹き込み、－１０から０℃で２時間攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン１０ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬで希釈し、炭酸カリウムの食塩水溶液２６２ｇ［炭酸カリウム４１．５ｇ（３００ｍｍｏｌ、１．９０ｅｑ）、食塩２０ｇと水２００ｇより調製］で洗浄し、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物を７０．９ｇ得た。粗生成物を19Ｆ－ＮＭＲ分析（内部標準法）で定量したところ（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンが３１．９ｇ（１２９ｍｍｏｌ）含まれていた（重量百分率は４５．０％）。収率は８２％であった。粗生成物の液体クロマトグラフィー分析より（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－フルオロピロリジン（フッ素化物）の面積百分率は８８．７％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－クロロピロリジン（塩素化物）の面積百分率は６．２％であった。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲおよび19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈの一部）、３．６９（ｓ、３Ｈの一部）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ［基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；－９．３５（ｍ、１Ｆの一部）、－１０．１７（ｍ、１Ｆの一部）。
　上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物全量７０．９ｇ（１２９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、７Ｍアンモニアメタノール溶液７３．７ｍＬ（５１６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は９７％であった。析出した結晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗結晶を２１．０ｇ得た。収率は８６％であった。粗結晶の液体クロマトグラフィー純度は９２．１％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンが３．２％含まれていた。
　粗結晶２０．０ｇに、イソプロパノール６０ｍＬと水６０ｍＬを加え、６５℃で加熱溶解し、室温まで降温し、氷冷下で１時間熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの再結晶品を１６．２ｇ得た。回収率は８１％であった。再結晶品の液体クロマトグラフィー純度は９８．３％であり、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンが１．０％まで低減できていた。該クロロピロリジンは再結晶を繰り返すことにより完全に除去することができた（０．３％未満）。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲおよび19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ］、δ ｐｐｍ；２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ2とＯＨのプロトンは帰属できず。
19Ｆ－ＮＭＲ［基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；－８．８６（ｍ、１Ｆ）。
　［実施例２］
　イソプロパノール５ｍＬに、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物１．００ｇ［実施例１製造品；トリエチルアミン塩酸塩を３２モル％（２１重量％）含む］を加え、加熱溶解し、室温まで降温した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－メトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの再結晶品を０．７５ｇ得た。回収率は７５％であった。再結晶品の1Ｈ－ＮＭＲ分析よりトリエチルアミン塩酸塩の含量は４モル％（２重量％）であった。
　［実施例３］
　参考例１を参考にして、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を同様に製造した。反応条件は６０℃で８時間攪拌し、収率は定量的であった。
　アセトニトリル４８ｍＬに、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩６．００ｇ（２８．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン５．７９ｇ（５７．２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で示されるアセトキシアセチルクロリド３．９１ｇ（２８．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液に水酸化ナトリウム水溶液［水酸化ナトリウム２．２９ｇ（５７．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）と水２４ｇより調製］を氷冷下で加え、減圧濃縮し、真空乾燥し、残渣を酢酸エチル１８ｍＬで希釈し、ショートカラム（シリカゲル６ｇ／酢酸エチル）を通し、酢酸エチル４２ｍＬで洗浄し、原点除去液と洗浄液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物を７．７４ｇ得た。粗生成物の1Ｈ－ＮＭＲ分析よりトリエチルアミン塩酸塩は全く含まれていなかった。収率は９９％であった。
　（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；０．８６（ｔ、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈの一部）、２．０６（ｓ、３Ｈの一部）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、４．０Ｈｚ、１Ｈの一部）、５．２２（ｄ、４．０Ｈｚ、１Ｈの一部）。
　実施例１を参考にして、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物全量７．７４ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミンとトリエチルアミン・３フッ化水素の存在下にスルフリルフルオリドと同様に反応させることにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物を９．２６ｇ得た。粗生成物を19Ｆ－ＮＭＲ分析（内部標準法）で定量したところ（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンが７．０３ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）含まれていた（重量百分率は７５．９％）。収率は９０％であった。粗生成物の液体クロマトグラフィー分析より（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジン（フッ素化物）の面積百分率は９１．１％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－クロロピロリジン（塩素化物）は全く検出されなかった。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲおよび19Ｆ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；０．８６（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈの一部）、２．０７（ｓ、３Ｈの一部）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ［基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；－９．０７（ｍ、１Ｆの一部）、－１０．０２（ｍ、１Ｆの一部）。
　実施例１を参考にして、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物４．６３ｇ（１２．８ｍｍｏｌとする）をアンモニアと同様に反応させることにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗結晶を２．１５ｇ得た。反応条件は３０℃で終夜攪拌し、変換率は９９％であった。収率は８８％であった。粗結晶の液体クロマトグラフィー純度は９９．０％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンは全く検出されなかった。
　［実施例４］
　参考例１および実施例１を参考にして、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンを同様に製造した。ｎ－ブチルエステル化は、イソプロパノールを溶解補助剤に用いて終夜還流条件下で実施した。Ｎ－アセトキシアセチル化の後処理は、反応終了液をトルエンで希釈し、トリエチルアミン塩酸塩を水洗除去する方法を採用した。粗生成物の1Ｈ－ＮＭＲ分析よりトリエチルアミン塩酸塩の含量は４モル％（２重量％）であった。２工程の収率は８２％であった。
　（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；０．８８（ｔ、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈの一部）、２．０７（ｓ、３Ｈの一部）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、４．０Ｈｚ、１Ｈの一部）、５．２５（ｄ、４．０Ｈｚ、１Ｈの一部）。
　実施例１を参考にして、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン２３．６ｇ（８２．１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミンとトリエチルアミン・３フッ化水素の存在下にスルフリルフルオリドと同様に反応させることにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物を２０．８ｇ得た。粗生成物を19Ｆ－ＮＭＲ分析（内部標準法）で定量したところ（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンが１８．３ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）含まれていた（重量百分率は８８．０％）。収率は７７％であった。粗生成物の液体クロマトグラフィー分析より（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－フルオロピロリジン（フッ素化物）の面積百分率は９４．７％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－クロロピロリジン（塩素化物）は全く検出されなかった。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲおよび19Ｆ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；０．８６（ｔ、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈの一部）、２．０７（ｓ、３Ｈの一部）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ［基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；（ＣＤ3）2ＳＯ］、δ ｐｐｍ；－９．０９（ｍ、１Ｆの一部）、－１０．０５（ｍ、１Ｆの一部）。
　実施例１を参考にして、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－ブトキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物全量２０．８ｇ（６３．３ｍｍｏｌとする）をアンモニアと同様に反応させることにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗結晶を１１．２ｇ得た。反応条件は３０℃で終夜攪拌し、変換率は９５％であった。収率は９３％であった。粗結晶の液体クロマトグラフィー純度は８４．６％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンは全く検出されなかった。
　［実施例５］
　ｎ－プロパノール３００ｍＬとトルエン５００ｍＬに、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシプロリン１００ｇ（７６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）９３．５ｇ（７８６ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）を氷冷下で滴下し、７５℃で３時間攪拌した。反応混合液の1Ｈ－ＮＭＲ分析または液体クロマトグラフィー分析より変換率は９５％以上であった。反応終了液（均一溶液）を室温まで降温し、さらに氷冷し、析出した結晶を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を１４３ｇ得た。収率は８９％であった。
　（２Ｓ，４Ｒ）－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩の1Ｈ－ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ］、δ ｐｐｍ；０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）／ＯＨ、ＮＨとＨＣｌのプロトンは帰属できず。
　酢酸エチル５７６ｍＬに、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩７２．０ｇ（３４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン６９．４ｇ（６８６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 で示されるアセトキシアセチルクロリド４６．８ｇ（３４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は９８％であった。反応終了液中に析出した固形物（トリエチルアミン塩酸塩）を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４４ｍＬで洗浄し、さらに飽和硫酸ナトリウム水溶液１４４ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物を８４．０ｇ得た。粗生成物の1Ｈ－ＮＭＲ分析よりトリエチルアミン塩酸塩は殆ど含まれていなかった。収率は９０％であった。
　（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの1Ｈ－ＮＭＲは実施例３と同様であった。
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンの粗生成物８２．０ｇ（３００ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１５０ｍＬとトリエチルアミン１０３ｇ（１．０２ｍｏｌ、３．４０ｅｑ）を加え、トリエチルアミン・３フッ化水素４８．３ｇ（３００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、スルフリルフルオリド６１．２ｇ（６００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を－３８から－３６℃でボンベより吹き込み、－１０から０℃で２時間攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン３００ｍＬで希釈し、炭酸カリウム水溶液３５４ｇ［炭酸カリウム５３．９ｇ（３９０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）と水３００ｇより調製］で洗浄し、さらに飽和食塩水３００ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物を８４．２ｇ得た。粗生成物を19Ｆ－ＮＭＲ分析（内部標準法）で定量したところ（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンが７６．３ｇ（２７７ｍｍｏｌ）含まれていた（重量百分率は９０．６％）。収率は９２％であった。粗生成物の液体クロマトグラフィー分析より（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジン（フッ素化物）の面積百分率は８１．６％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－クロロピロリジン（塩素化物）は殆ど検出されなかった。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの1Ｈおよび19Ｆ－ＮＭＲは実施例３と同様であった。
　上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－プロポキシカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗生成物８３．６ｇ（２７５ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、メタノール１２０ｍＬと７Ｍアンモニアメタノール溶液１５７ｍＬ（１．１０ｍｏｌ、４．００ｅｑ）を加え、３０℃で終夜攪拌した。反応混合液の液体クロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液（懸濁溶液）を室温まで降温し、さらに氷冷し、析出した結晶を濾過し、イソプロパノール２０ｍＬで洗浄し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの粗結晶を４４．６ｇ得た。収率は８５％であった。粗結晶の液体クロマトグラフィー純度は８９．４％であり、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンは全く検出されなかった。
　５０℃に加熱した水１７５ｍＬに、粗結晶４３．７ｇを加え（均一溶解を確認）、イソプロパノール７００ｍＬを徐々に加え（５０から３６℃に降温し、結晶の析出を確認）、室温まで降温し、さらに１時間３０分氷冷し、析出した結晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの１回目再結晶品（未乾燥）を４２．３ｇ得た。１回目再結晶品の液体クロマトグラフィー純度は９９．３％であり、当然、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンは全く検出されなかった。
　５０℃に加熱した水１７５ｍＬに、１回目再結晶品全量４２．３ｇを加え（均一溶解を確認）、イソプロパノール７００ｍＬを徐々に加え（結晶の析出を確認）、室温まで降温し、さらに３０分間氷冷し、析出した結晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの２回目再結晶品を３７．３ｇ得た。再結晶２回のトータル回収率は８５％であった。２回目再結晶品の液体クロマトグラフィー純度は９９．８％であり、当然、上記式で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－クロロピロリジンは全く検出されなかった。
　（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの1Ｈおよび19Ｆ－ＮＭＲは実施例１と同様であった。
　上述の通り、本発明によれば、入手容易な原料から少ない工程数で選択的・効率的に（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造することができる。
　本発明を具体的な実施例に基づいて説明してきたが、本発明は上記実施例に限定されるものではなく、その趣旨を逸脱しない範囲で種々の変形・変更を含むものである。

Claims (5)

  1. 一般式［１］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンまたは該酸塩を、塩基の存在下に一般式［２］で示されるアルキルカルボニルオキシアセチルハライドと反応させることにより、一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンを、脱ヒドロキシフッ素化剤と反応させることにより、一般式［４］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｓ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンをアンモニア（ＮＨ3）と反応させる工程と、を含む、式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立にアルキル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す］
  2. 一般式［６］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を、有機塩基の存在下に式［７］で示されるアセトキシアセチルクロリドと反応させることにより、一般式［８］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジンを、有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）により脱ヒドロキシフッ素化して、一般式［９］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンに変換する工程と、該（２Ｓ，４Ｓ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－フルオロピロリジンをアンモニア（ＮＨ3）と反応させる工程と、を含む、式［５］で示される（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンを製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒ3は炭素数が１から４のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］
  3. さらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に脱ヒドロキシフッ素化を行うことを特徴とする、請求項２に記載の（２Ｓ，４Ｓ）－１－ヒドロキシアセチル－２－アミノカルボニル－４－フルオロピロリジンの製造方法。
  4. 一般式［３］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アルキルカルボニルオキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立にアルキル基を表す］
  5. 一般式［８］で示される（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセトキシアセチル－２－アルコキシカルボニル－４－ヒドロキシピロリジン。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ3は炭素数が１から４のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］
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