JP2012017306A - 2,3,4,6−テトラ−o−アシル−d−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法 - Google Patents
2,3,4,6−テトラ−o−アシル−d−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供する。
【解決手段】1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法を見出した。
本発明は、反応剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の代わりにフッ化水素を用いて反応速度を格段に上げることを特徴としており、従来技術の問題点を解決した、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供するものである。
【選択図】なし
【解決手段】1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法を見出した。
本発明は、反応剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の代わりにフッ化水素を用いて反応速度を格段に上げることを特徴としており、従来技術の問題点を解決した、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供するものである。
【選択図】なし
Description
本発明は、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドの製造方法に関する。
2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドは重要な医薬中間体である(特許文献1)。本発明で対象とする様なアノマー位脱アシルオキシフッ素化反応においては、反応剤として取り扱いが容易で反応性が穏やかな「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」が多用され(非特許文献1)、フッ化水素を直接用いる反応例は比較的限られている。実際に特許文献1で開示された製造方法も、1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースを「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」と反応させるものである。フッ化水素は反応性が極めて高いため、好適な基質適用範囲が非常に狭い。この様な点に鑑み、副反応を抑える目的でアシル保護基に相当するカルボン酸無水物の存在下で反応を行う改良法も開示されている(特許文献2)。
本発明の1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースをフッ化水素とだけ反応させる製造方法は一切知られていない。
米国特許第5712387号
特表平5−507693号公報
Chemistry Letters(日本),1984年,p.1747−1750
本発明の目的は、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。
特許文献1に対しては、本文献記載の製造方法を追試したところ(比較例1を参照)、本発明の好適な原料基質である1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノースを用いた場合には反応速度が非常に遅く、これに伴い粗生成物に相当量の原料基質が残存することが判明した。この原料基質は再結晶精製で効率良く取り除くことができず、再結晶操作を何度繰り返しても高純度品を得ることができなかった。さらに、白色結晶を得るには再結晶操作の他に脱色操作を別途行う必要もあり、工業的に高純度品を得ることは必ずしも容易でなかった。工業的な精製の観点から解決すべき課題は、本発明で対象とする目的化合物の物性に固有の挙動であり、本発明で初めて明らかになったものである。
非特許文献1に関しては、フッ素化剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」とフッ化水素の反応性の違いが十分に検証されておらず、本発明の原料基質である1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースがフッ化水素との反応における好適な原料基質に成り得るか否かは明らかにされていなかった。
特許文献2に対しては、カルボン酸無水物の存在下でフッ化水素との反応を行うと、アシルフルオリドが大量に副生し、工業的に実施するには除害に負荷の掛かる方法であった。
この様に、精製や除害に負荷の掛からない、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法が強く望まれていた。
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドが製造できることを見出した。本製造方法でも脱離したアシルオキシアニオンに由来してアシルフルオリドが少量副生するが、後処理においてアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させることにより簡便に除害することができる。本製造方法で得られた粗生成物は、再結晶により工業的に高純度品に精製することができる。原料基質としては、入手が容易な1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノースが好ましく、得られる2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドも医薬中間体として特に重要である。
すなわち、本発明は[発明1]から[発明6]を含み、2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法を提供する。
で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法。
で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドの製造方法。
で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを得る工程。
[第二工程]
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したアシルフルオリドをアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させる工程。
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したアシルフルオリドをアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させる工程。
[式中、Rはそれぞれ独立に炭素数が1から6のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す]
[発明3]
発明1または発明2において得られた、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、発明1または発明2に記載の製造方法。
[発明3]
発明1または発明2において得られた、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、発明1または発明2に記載の製造方法。
で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法。
で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの製造方法。
で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式[4]で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドを得る工程。
[第二工程]
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したピバロイルフルオリドをアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させる工程。
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したピバロイルフルオリドをアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させる工程。
[式中、Pivはピバロイル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す]
[発明6]
発明4または発明5において得られた、一般式[4]で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、発明4または発明5に記載の製造方法。
[発明6]
発明4または発明5において得られた、一般式[4]で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、発明4または発明5に記載の製造方法。
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
本発明の原料基質である1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースがフッ化水素との反応における好適な原料基質に成り得ることを明らかにした。
また、フッ化水素を用いる本発明の製造方法では、反応が低温下且つ短時間で終了し、粗生成物に原料基質が殆ど残存せず、着色も殆ど認められない。よって、精製に負荷を掛けずに工業的に高純度品を得ることができる。
さらに、本発明の製造方法では、カルボン酸無水物の非存在下でも所望の反応が選択的に進行するため、カルボン酸無水物を敢えて加える必要がなく、少量副生するアシルフルオリドは簡便な操作で除害することができ、工業的な実施においても負荷が殆ど掛からない。
この様に、本発明は従来技術の問題点を解決し、工業的に高純度品を得ることができる製造方法である。
本発明の2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリド高純度品の工業的製造方法について詳細に説明する。
本発明は、一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースをフッ化水素と反応させることにより、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを製造する方法である。
一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースのRは、炭素数が1から6のアルキル基を表す。Rの具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。その中でもメチル基およびtert−ブチル基が好ましく、tert−ブチル基が特に好ましい。5つのRは、それぞれ独立に炭素数が1から6のアルキル基を採ることができる。その中でも全て同一のアルキル基を採ることが好ましい。Rはカルボニル基(CO)の炭素原子との共有結合によりアシル基(RCO)を形成し、ヒドロキシル基(OH)の保護基と成る。Rがメチル基の場合は、RCOはアセチル基(Ac)を表し、Rがtert−ブチル基の場合は、RCOはピバロイル基(Piv)を表す。
一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースの波線は、アノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す。
一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノースは、特許文献1等を参考にして同様に製造することができる(参考例1を参照)。また、市販品を用いることもできる。
フッ化水素の使用量は、一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノース1モルに対して0.7モル以上を用いれば良く、0.8から300モルが好ましく、0.9から200モルが特に好ましい。
本発明は、反応溶媒を用いずに無溶媒(ニート)の状態で行うこともでき、好ましい態様である。当然、この記載は反応溶媒の使用を制限するものではない。反応溶媒を用いる場合の反応溶媒としては、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、α,α,α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル等のエステル系、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン系、アミド系およびニトリル系が好ましく、ハロゲン系、アミド系およびニトリル系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
反応溶媒を用いる場合の反応溶媒の使用量は、一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノース1モルに対して0.01L(リットル)以上を用いれば良く、0.03から10Lが好ましく、0.05から5Lが特に好ましい。
反応温度は、−50から+50℃の範囲で行えば良く、−40から+40℃が好ましく、−30から+30℃が特に好ましい。
反応時間は、12時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
反応容器の材質は、PTFE、PFA等のフッ素系樹脂ライニング、SUS304、SUS316L等のステンレス鋼等を用いれば良く、フッ化水素による腐食は殆ど認められず、長期間の使用にも耐え得る。
本発明は、反応剤として「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の代わりにフッ化水素を用いて反応速度を格段に上げることを特徴としているが、痕跡量から極少量のピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基を加えて反応を行っても、本発明と実質的に同等の効果が得られる場合がある。よって、この様な場合は、具体的には、フッ化水素に無効量の有機塩基を加えて反応を行っても、6時間後の変換率が90%以上に成る場合は、本発明の請求項に含まれる製造方法として扱う。
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを得ることができる。フッ素原子が共有結合したアノマー炭素の立体化学は、原料基質および反応条件により影響され、α体、β体またはα体とβ体の混合物として得られる。また、Rは反応を通して変化しない。通常の後処理操作としては、反応終了液を氷水と有機溶媒に注ぎ込み、攪拌抽出し、必要に応じて水層を再抽出し、回収有機層を水洗し、無機塩基の水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、極めて高い純度に精製することができる。その中でも、再結晶精製が工業的に高純度品を得るための好ましい態様である。
再結晶精製は、有機合成における一般的な操作を採用することができる。具体的には、第5版実験化学講座1基礎編I実験・情報の基礎(日本化学会編平成15年丸善発行)、第5版実験化学講座4基礎編IV有機・高分子・生化学(日本化学会編平成15年丸善発行)、第5版実験化学講座5化学実験のための基礎技術(日本化学会編平成17年丸善発行)等を参考にして同様に行うことができる。
再結晶溶媒としては、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノール、n−ヘキサノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもケトン系、ニトリル系、アルコール系および水が好ましく、ケトン系、アルコール系および水が特に好ましい。これらの再結晶溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
再結晶溶媒の使用量は、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物1モルに対して0.1L以上を用いれば良く、0.2から20Lが好ましく、0.3から10Lが特に好ましい。
アシルフルオリドの除害は、その操作に制限はないが、好ましい除害操作としては、反応終了液の後処理で得られる除酸後のアシルフルオリドを含む回収有機層を、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、2−アミノエタノール等の1級アミンまたはジメチルアミン、ジエチルアミン、2−(メチルアミノ)エタノール等の2級アミンと接触させることにより、効果的に行うことができる(実施例2を参照)。アンモニア、1級アミンまたは2級アミンは、対応する水溶液を用いても同等の効果を得ることができる。これらの水溶液を用いると2相系と成るが、除害は円滑に進行する。当然、必要に応じて4級アンモニウム塩、4級ホスホニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒を用いることができる。好適な反応条件を採用した場合のアシルフルオリドの副生量は、目的生成物である一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドの約10モル%である。
アンモニア、1級アミンまたは2級アミンの使用量は、一般式[1]で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−アシル−D−マンノピラノース1モルに対して0.01モル以上を用いれば良く、0.02から10モルが好ましく、0.03から5モルが特に好ましい。
接触温度は、−30から+100℃の範囲で行えば良く、−20から+75℃が好ましく、−10から+50℃が特に好ましい。
接触時間は、12時間以内の範囲で行えば良く、アシルフルオリドおよび接触条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により除害の進行状況を追跡し、アシルフルオリドが殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
本除害操作によりアシルフルオリドはアミドに変換され、炭素数が少なく水溶性のものは引き続く水または食塩水の洗浄により水層へ移行し、一方で炭素数が多く脂溶性のものは粗生成物の再結晶で母液に濃縮され取り除かれる。
[実施例]
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Pivはピバロイル基[(CH3)3CCO]を表す。
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Pivはピバロイル基[(CH3)3CCO]を表す。
で示されるD−マンノース300g(1.67mol,1.00eq)に、4−ジメチルアミノピリジン20.4g(167mmol,0.100eq)とピリジン1.86kg(23.5mol,14.1eq)を加え、冷却下でピバロイルクロリド1.20kg(9.95mol,5.96eq)を徐々に加え、85℃で2日間攪拌した。反応終了液の薄層クロマトグラフィー分析より原料基質とテトラピバレート中間体は検出されなかった。反応終了液を室温まで冷却し、メタノール68.0gを加え、酢酸エチル1.50Lを加え、氷冷下で熟成し、析出した塩を濾過し、酢酸エチル2.00Lで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル5.00Lで希釈し、有機層を2N塩酸2.00Lで洗浄し、5%炭酸カリウム水溶液500mLで洗浄し、10%食塩水1.00Lで洗浄し、脱色処理(3%活性炭)し、減圧濃縮し、エタノール2.00Lで共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノースの粗生成物1.04kgを得た(理論収量1.00kg)。ガスクロマトグラフィー純度(α体+β体)は98.9%であり、α体:β体=8.6:91.4であった。液体クロマトグラフィー純度は91.4%であった。
粗生成物全量(1.04kg)に、エタノール3.00Lと水200mLを加え、加熱溶解し、35℃まで徐々に降温し、種結晶5.00gを加え、水800mLを加え、室温まで冷却し、終夜攪拌した。再結晶溶液を氷冷下で2時間熟成し、析出した結晶を遠心分離し、エタノール水1.00L(エタノール:水=15:1)で洗浄し、40から60℃で真空乾燥することにより、上記式で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノースの再結晶品877gを得た。トータル収率は88%であった。ガスクロマトグラフィー純度(α体+β体)は100%であり、α体:β体=8.6:91.4であった。液体クロマトグラフィー純度は99.2%であった。水分含量は618ppmであった。
で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノース50.0g(83.2mmol,1.00eq)を加え、−20℃に冷却し、フッ化水素103g(5.15mol,61.9eq)を加え、−10℃で4時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は100%であった。反応終了液を氷水300g(氷150g+水150mL)とトルエン250mLに注ぎ込み、氷冷下で30分間攪拌した。回収水層をトルエン50mLで再抽出し、回収有機層を水150mLで洗浄し、10%炭酸カリウム水溶液150mLで洗浄し、10%食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物を43.0g得た。粗生成物は白色結晶であった。収率は100%であった。ガスクロマトグラフィー純度(α体+β体)は98.5%であり、α体:β体=98.8:1.2であった。
上記で得られた粗生成物全量43.0g(82.9mmolとする)に、メタノール170mL(2.05L/mol)と水25.8mL(311mL/mol)を加え、70℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水(メタノール:水=7:1)で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの再結晶1回目品を36.1g得た。再結晶1回目品も白色結晶であった。トータル収率は84%であった。再結晶1回目品のガスクロマトグラフィー純度(α体+β体)は99.9%(残存する原料基質0.1%)であり、α体:β体=98.8:1.2であった。水分含量は1,350ppmであった。α体の1H−NMRおよび19F−NMRを下に示す。
1H−NMR[基準物質;(CH3)4Si,重溶媒;CDCl3];δ ppm/1.13(s,9H),1.17(s,9H),1.25(s,9H),1.27(s,9H),4.21(m,3H),5.48(m,4H).
19F−NMR(基準物質;C6F6,重溶媒;CDCl3);δ ppm/23.40(d,48.8Hz,1F).
[比較例1]
四フッ化エチレン樹脂(PTFE)製反応容器に、下記式
19F−NMR(基準物質;C6F6,重溶媒;CDCl3);δ ppm/23.40(d,48.8Hz,1F).
[比較例1]
四フッ化エチレン樹脂(PTFE)製反応容器に、下記式
で示される1,2,3,4,6−ペンタ−O−ピバロイル−D−マンノピラノース200g(333mmol,1.00eq)、塩化メチレン20.0mL(60.1mL/mol)とフッ化水素・ピリジン錯体285g(70%フッ化水素、9.97mol,29.9eq)を加え、40℃で2日間攪拌した。終夜攪拌後反応液と反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率はそれぞれ75%、87%であった。反応終了液を氷水500g(氷250g+水250mL)とクロロホルム900mLに注ぎ込み、氷冷下で30分間攪拌した。回収有機層を水500mLで洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液500mLで洗浄し、10%食塩水500mLで洗浄し、脱色処理(1%活性炭+1%ベントナイト、室温で3日間攪拌)し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの粗生成物を198g得た(理論収量173g)。粗生成物は淡褐色結晶であった。内部標準法の定量より収率は85%であった。ガスクロマトグラフィー純度(α体+β体)は84.6%であり、α体:β体=98.2:1.8であった。
上記で得られた粗生成物全量198g(283mmolとする)に、メタノール800mL(2.83L/mol)と水100mL(353mL/mol)を加え、70℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水(メタノール:水=8:1)で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの再結晶1回目品を127g得た。再結晶1回目品は白色結晶であった。回収率は86%であった。再結晶1回目品のガスクロマトグラフィー純度は93.8%(残存する原料基質6.0%)であり、α体:β体=98.7:1.3であった。
上記で得られた再結晶1回目品全量127g(245mmol)に、メタノール500mL(2.04L/mol)と水63.0mL(257mL/mol)を加え、70℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水(メタノール:水=8:1)で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの再結晶2回目品を110g得た。再結晶2回目品も白色結晶であった。回収率は87%であった。再結晶2回目品のガスクロマトグラフィー純度は96.2%(残存する原料基質3.6%)であり、α体:β体=98.7:1.3であった。
上記で得られた再結晶2回目品全量110g(212mmol)に、メタノール550mL(2.59L/mol)と水55.0mL(259mL/mol)を加え、70℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、少量のメタノール水(メタノール:水=10:1)で洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドの再結晶3回目品を97.9g得た。再結晶3回目品も白色結晶であった。回収率は89%であった。トータル収率は57%であった。再結晶3回目品のガスクロマトグラフィー純度は98.9%(残存する原料基質0.9%)であり、α体:β体=98.7:1.3であった。
で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリド(666mmol,1.00eq)を含む、10%炭酸カリウム水溶液洗浄後の回収有機層(ピバロイルフルオリドを68.6mmol含む、0.103eq)に、25%アンモニア水22.7g(333mmol,0.50eq)を加え、室温で2時間15分攪拌した。除害終了液の19F−NMR分析よりピバロイルフルオリドは検出されなかった。目的生成物の脱ピバロイル化は殆ど認められなかった。除害終了液は、10%食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、粗生成物を同様に得ることができた。さらに、粗生成物の再結晶精製により高純度品を同様に得ることができた。
本発明で対象とする2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドは、重要な医薬中間体として利用できる。
Claims (6)
- 以下の工程を含む、一般式[2]
[第一工程]
一般式[1]
[第二工程]
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したアシルフルオリドをアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させる工程。
[式中、Rはそれぞれ独立に炭素数が1から6のアルキル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す] - 請求項1または請求項2において得られた、一般式[2]で示される2,3,4,6−テトラ−O−アシル−D−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- 以下の工程を含む、一般式[4]
[第一工程]
一般式[3]
[第二工程]
第一工程で得られた該マンノピラノシルフルオリドの後処理において、副生したピバロイルフルオリドをアンモニア、1級アミンまたは2級アミンと接触させる工程。
[式中、Pivはピバロイル基を表し、波線はアノマー炭素の立体化学がα体、β体またはα体とβ体の混合物であることを表す] - 請求項4または請求項5において得られた、一般式[4]で示される2,3,4,6−テトラ−O−ピバロイル−D−マンノピラノシルフルオリドを再結晶精製することを特徴とする、請求項4または請求項5に記載の製造方法。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6168496A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-08 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | グリコシルフルオライドの一段階製法 |
JPH0393792A (ja) * | 1989-09-04 | 1991-04-18 | Merck Patent Gmbh | テトラサッカリド、それらの用途、それらの中間体、およびそれらの製造法 |
JPH05507693A (ja) * | 1990-07-02 | 1993-11-04 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | アシル化フッ化グリコシルの製造方法 |
US5952203A (en) * | 1997-04-11 | 1999-09-14 | The University Of British Columbia | Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate |
JP2000512273A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-09-19 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | 高収率立体特異性マンノシル化 |
-
2010
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6168496A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-08 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | グリコシルフルオライドの一段階製法 |
JPH0393792A (ja) * | 1989-09-04 | 1991-04-18 | Merck Patent Gmbh | テトラサッカリド、それらの用途、それらの中間体、およびそれらの製造法 |
JPH05507693A (ja) * | 1990-07-02 | 1993-11-04 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | アシル化フッ化グリコシルの製造方法 |
JP2000512273A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-09-19 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | 高収率立体特異性マンノシル化 |
US5952203A (en) * | 1997-04-11 | 1999-09-14 | The University Of British Columbia | Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6014030072; Acta Chemica Scandinavica 17, 1963, 673-677 * |
JPN6014030075; Helv. Chim. Acta 68, 1985, 283-287 * |
JPN6014030077; Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. 417-420, 1991 * |
JPN6014030079; Chem. Lett. , 1984, 1747-1750 * |
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