JPH05507693A - アシル化フッ化グリコシルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アシル化フッ化グリコジルの製造方法 本発明は、無水フッ化水素中において、相当する無水カルボン酸を添加しなから 、〇−過アシル化または部分的にＯ−アシル化糖類をフッ素化することによるア シル化フッ化グリコジルの製造方法に関する。

酸素においてエステル化された。即ちアシル化されたフッ化グリコジルは、炭化 水素化学において非常に有用なグリコジル化反応薬である。これらはルイス酸触 媒下に簡単な方法で核試薬と反応し得る。

アシル化フッ化グリコジルは、〇−過アシル化した糖類をフッ化水素またはピリ ジンーポリヒドロフルオｊＪドとを、または遊離したアンマーのヒドロキシル基 を有する誘導体とジエチルアミノサルファ−トリフルオリド（ＤＡＳＴ）のよう なフッ素化剤とを反応させることにより製造できることが知られている。言うな れば、これはＦ、　ＭｉｃｈｅｅｌおよびＡ、　Ｋｌｅｍｅｒ　（Ａｄｖ、　Ｃ ａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｃｈｅｍ、　１６．８５（１９６１）、　Ａ、　Ａ、　Ｅ 、　Ｐｅｎｇｌｉｓ　（Ａｄｖ、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　ＣｈｅＬＢｉｏｃｈ ｅｍ、３８．１９５　（１X８１）） またはＰ、　Ｊ、　Ｃａｒｄ　（Ｊ、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｃｈｅｍ、　４ ．４５１　（１９８５））の業績に由来する。

それによれば、所望の生成物が約５０〜８５％の間の収率で生じており、その際 。

反応時間は１０時間までであることができる。ＤＡＳＴは工業上の使用のために は非常に高い価格故に殆ど問題とならない。とりわけ転位−および分解反応か収 率の減少を生じさせ、このことは例えばＣ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎによって詳しくテ ストされている（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　１７．６７３　（１９ ６３））。

更に、無水フッ化水素中てこのアセチル化フッ化グリコリルを製造する際に無水 酢酸を添加することは、比較的長い反応時間のために副反応を増強することに導 き、そして収率を明らかに減少させることか知られている（Ｃ，Ｐｅｄｅｒｓｅ ｎ。

Ａｃｔａ　Ｃｈｅａ　５ｃａｎｄ、　１６１８３１　（１９６２））。

驚くべきことに今や無水フッ化水素中てアシル化された炭化水素誘導体のフッ素 化は、相当する酸無水物を添加することによって、短い反応時間で、即ち１時間 以内に、実質的には比較的に僅かな副反応、そしてこれ故に高い収率の非常に純 粋な生成物に導くことを見出した。

本発明の対象は、今や無水フッ化水素中でフッ素化することによるアシル化フッ 化グリコジルの製造方法において１反応前に、このフッ化水素に、相当する無水 カルボン酸を添加し、そして当該反応溶液を約３０秒〜６０分の反応時間の後に 後処理することを特徴とする上記方法である。

本発明によって、従来の方法と比較して幾つかの長所か直ちに達成される：Ｃ０ Ｐｅｄｅｒｓｅｎ　（上記引用文中）が記述するように、転位−および分解反応 が明らかに漸く非常に遅れて生じる。それに加えて１反応は非常に濃縮した溶液 中で実施できる。反応薬の消費を最小に減する。反応は一般に殆ど瞬間的に起こ るので、非常に短い反応時間で十分であり、そして純粋なフッ化グリコジルはフ ッ化水素および水による後処理の際に添加した無水物から生じるカルボン酸を除 去した後に単離され得る。

過アンル化または部分的にアシル化された出発化合物としては、キシロース。

リポース、アラビノース等のＣ８−アルドースを含む、グルコース、ガラクトー ス、マンノース、グロース、グロース等の米糖類、ラムノース、フコース、キノ ポース等のデオキシ糖類、またはＮ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラ クトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン等のアミノ基含有誘導体、並びにオリゴ 糖類、特にラクトース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビオース等の二糖 類。

あるいは更にマルトトリオースまたはマルトテトラオース等の高次オリゴ糖類か ら誘導された化合物が適している。好適にはアノマー混合物として存在てきる過 アシル化された糖類が用いられる。

本発明に基づく方法の特に好適な実施態様においては、アノマー中心および更に １つのヒドロキシル基にエステル化し、そして残余のヒドロキシル管能基に抵抗 性の保護基１例えば、（Ｃ，−Ｃ，）−エーテル−および／あるいはエステル基 を有する部分的にアシル化された糖類がその相当する酸無水物を含有する無水フ ッ化水素中でフッ素化される。

アシル基としては、アセチル−、クロロアセチル−、トリクロロアセチル−。

ブロモアセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、ピバロイル−、ベンゾイル− １ｐ−メトキシベンゾイル−並びに０−およびｐ−ニトロベンゾイル基等が考慮 の対象になる。

本発明に基づく方法では９反応前に、フッ化水素に相当する無水カルボン酸かフ ッ化水素および無水カルボン酸の総量を基準として２〜３０容積％、好適には５ 〜２０容積％、特に８〜１２容積％の割合で添加される。

本発明に基づく方法は一般に、５〜８０重量％、好適には２０〜６０１ｒ量％。

特に４０〜５０重量％の糖濃度で行われる。

反応温度は、約−２０〜約＋２０℃、好適には一１０〜＋１０″Ｃ１特に好適に は一２〜＋２°Ｃの間が好都合である。

本発明に基づく方法は通常は大気圧下で実施される。しかし、それは過圧または 減圧下でも実施され得る。

本発明に基づく方法の反応時間は、勿論、出発生成物の反応性および温度に依存 するが、一般に最高６０分、好適には３０秒〜４０分、特に好適には２〜５分で ある。

完全な置換の達成後、即ち、それぞれの反応時間の経過後２反応混合物を通常の 方法に従って後処理する。後処理は特に反応時間の経過後に直ちに行われる。

しかしなから、完全な置換の後に、溶液を一５０°Ｃまたはそれ以下に冷却する ことによって次の反応を抑制し、そして反応混合物をより遅い時点で後処理する こともできる。

本発明の方法を以下の実施例によって説明するが、これに限定されない。

実施例 １）　２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−フツ化グルコピ ラノシルの製造 １リツトル（５０モル）の無水フッ化水素を、０°Ｃで、注意深く攪拌しなから ｌＯＯミリリットル（１，０６モル）の無水酢酸と混合し、そして次に１，１０ ０ｇ（２，８２モル）のグルコースペンタアセテートを攪拌しながら入れた。１ 分後、この反応溶液を５ｋｇの氷／水に注ぎ、析出した沈殿物を吸引濾過し、炭 酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、そして減圧状態で乾燥した。

収量：白色微結晶粉末として９５７ｇ（９７％）純度　９８．２％（ＧＣ） 融点、１０８°Ｃ（文献：Ｆ、　Ｍｉｃｈｅｅｌ、上記引用文中Ｓｃｈｍｐ、　 １０８℃）無水酢酸を添加しない場合には、同条件下で９１％の収率および９０ ．６％の純度で当該生成物が得られる。

２）　２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−フツ化ガラクト ピラノシルの製造 １００ミリリツトル（５モル）の無水フッ化水素を、０°Ｃで、１０ミリリツト ル（０，１１モル）の無水酢酸と混合し、そして冷却されたこの混合物にｌＯＯ ｇ（０，２６モル）のガラクトースペンタアセテートを添加した。添加終了後。

この反応溶液を、１リツトルの水、５００ｇの氷および３００ミリリツトルのジ クロロメタンから成る強く攪拌された混合物に注いだ。有機相を分離し、洗浄し て中性にし、乾燥そして濃縮した。

収量　無色のシロップとして８８．８ｇ（９９％）純度・９７．１％（ＧＣ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：　５．８０ｐｐｍ　（ｄｄ、Ｈ−１）、Ｊｌ、Ｆ　＝ ５３．ｏ。

Ｊ、、、＝２．７Ｈｚ 無水酢酸を添加しない場合には、同条件下で９８％の収率および８４％の純度で 当該生成物が得られる。

３）　２．　３．　４．　８−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−フフ化マンノピ ラノシルの製造 実施例１に応じて、５０ｇ（０，１３モル）のマンノースペンタアセテートを５ ０ミリリツトルの無水ＨＦおよび５ミリリツトルの無水酢酸を用いて置換した。

収量：白色の非晶質粉末として４１ｇ（９１％）純度：９４．７％（ＧＣ） 無水酢酸を添加しない場合には、同条件下で８８％の収率および８５．０％の純 度で当該生成物が得られる。

４）　２．　３．　４−トリー〇−アセチルーα−Ｌ−フッ化ラムノピラノシル の製造実施例２に応じて、５０ｇ（１４８ミリモル）のテトラアセチルラムノー スを５０ミリリツトルの無水のＨＦおよび５ミリリツトルの無水酢酸中で反応さ せた。

収量、無色のシロップとして４２ｇ（９７％）純度・９６．２％（ＧＣ） 無水酢酸を添加しない場合には、同条件下で８９％の収率および９０．９％の純 度で当該生成物が得られる。

５）２，３．４−トリー〇−ベンゾイルーα−Ｌ−フッ化ラムノピラノシルの製 造５０ミリリツトル（２，５モル）の無水ＨＦに、０℃で、５ｇ（２２ミリモル ）の無水安息香酸をそして次に４０ｇ（６９ミリモル）のテトラベンゾイル−し −ラムノースを加えた。２０分後、この溶液を２００ミリリツトルの水を加えた ２００ｇの氷の上に注ぎ、そして分離した粘性のシロップから傾瀉した。このシ ロップを酢酸エチルエステルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し。

そして塩基性イオン交換体を用いて過剰の安息香酸を除去した。蒸発の後、静置 すると結晶化する無色のシロップが得られた。

収量：２９．９ｇ（９１％） 純度：９４．３％（ＧＣ） 無水酢酸を添加しない場合には、同条件下で８８％の収率および８６％の純度で 当該生成物が得られる。

６）　２．　３．　６−トリー〇−アセチル−４−○−（２，３，４，６−テト ラ−０−アセチルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシツリーα−Ｄ−フッ化グルコピラ ノシルー（ヘプタ−○−アセチルーα−Ｄ−フッ化ラクトシル）の製造実施例２ に応じて、＋００ミリリツトルの無水ＨＦをｌＯミリリットルの無水酢酸と混合 し、モして０°Ｃで、５０ｇのラクトースオクタアセテートと反応させた。この 反応は５分後に終了した。

収量：４５．６ｇ（９７％） 純度：９４．２％（ＧＣ） 無水酢酸を添加しない場合には、同条件下で８９％の収率および９１．１％の純 度で当該生成物が得られる。

７）２，３．４−トリー〇−ピバロイルーα−Ｄ−フッ化キシロピラノシルの製 造実施例２に応じて、２０ミリリツトルの無水ＨＦを２モルの無水ピバリン酸と 混合し、そして次に１０ｇのテトラピバロイルキシロースと反応させた。３０分 後、この溶液を後処理した。

収量ニア、３ｇ（８８％） 純度：９６．０％（ＧＣ） 要約書 少なくとも部分的に０−アシル化した糖類に無水フン化水素中でフッ素化するこ とによるアシル化フッ化グリコジルの製造方法において１反応前に、フッ化水素 に相当する無水カルボン酸を添加し、そして最高６０分の反応時間の後に、当該 反応溶液を後処理することを特徴とする上記方法。

手続補正書 平成５年６月３０日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも部分的に０−アシル化した糖類に無水フッ化水素中でフッ素化す ることによるアシル化フッ化グリコシルの製造方法において，反応前に，フッ化 水素に相当する無水カルボン酸を添加し，そして最高６０分の反応時間の後に， 当該反応溶液を後処理することを特徴とする上記方法。
2. ２．３０秒〜４０分，好適には２〜５分の反応時間の後に後処理する請求の範囲 第１項記載の方法。
3. ３．部分的ににアシル化した糖類として，アノマー中心および更に１つのヒドロ キシル基にエステル化され，そして残余のヒドロキシル基の智能基に抵抗性の保 護基を有するのが使用される請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
4. ４．過アシル化または部分的にアシル化された糖類として，単糖類，デオキシ糖 類，アミノ基を含有する誘導体またはオリゴ糖類から誘導されたそのような化合 物が使用される請求の範囲第１〜３項のいずれか１つまたはそれ以上に記載の方 法。
5. ５．糖類として，過アシル化された糖類が使用される請求の範囲第１〜４項のい ずれか１つまたはそれ以上に記載の方法。
6. ６．過アシル化された糖類がアノマー混合物として存在する請求の範囲第５項記 載の方法。
7. ７．アシル基がアセチル基である請求の範囲第１〜６項のいずれか１つまたはそ れ以上に記載の方法。
8. ８．無水カルボン酸がフッ化水素および無水カルボン酸の総量を基準として２〜 ３０容積％．好適には５〜２０容積％，特に８〜１２容積％の割合で添加される 請求の範囲第１〜７項のいずれか１つまたはそれ以上に記載の方法。
9. ９．糖類が５〜８０重量％．好適には２０〜６０重量％，特に４０〜５０重量％ の濃度で使用される請求の範囲第１〜８項のいずれか１つまたはそれ以上に記載 の方法。
10. １０．反応が−２０〜＋２０℃，好適には−１０〜＋１０℃，特に好適には−２ 〜＋２℃の温度で行われる請求の範囲第１〜９項のいずれか１つまたはそれ以上 に記載の方法。
11. １１．反応が大気圧下で行われる請求の範囲第１〜１０項のいずれか１つまたは それ以上に記載の方法。