JP2003527397A - ペルベンジル化１−ｏ−グリコシドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ 【化１】 ［式中、糖^１は、１−ＯＨ位で官能化された単糖であり、Ｒはベンジルであり、ｎは２、３または４であり、Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯＯ-または-ＮＨ-であり、かつＬは、場合により、基により置換または中断されている直鎖状、分枝状の、飽和または不飽和Ｃ_{１ - ３０}−炭素鎖である］のペルベンジル化１−ｏ−グリコシドまたはその塩の製法に関する。本発明による方法は、コストのかからない出発物質から出発し、良好な収率を提供し、かつ１−ｏ−官能化側鎖を有するペルベンジル化サッカリドを大規模に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、請求項に詳細に記載されている一般式Ｉのペルベンジル化１−ｏ−
グルコシドの新規製法に関する。本発明は、コストのかからない出発材料から出
発し、良好な収率を提供し、かつ１−ｏ−官能化側鎖を有するペルベンジル化サ
ッカリドを大規模に製造可能にする。

【０００２】 ペルベンジル化されたサッカリド誘導体は、合成化学において重要な中間生成
物である。特に、製薬化学では、このような成分を非常に頻繁に使用する。それ
というのも、高い可能性および選択性のある多くの薬物は糖基を有するからであ
る。従って、例えば、Journal of Drug Targeting 1995、第３巻、111〜127ペー
ジには、いわゆる“glycotargetings”の使用が記載されている。いわゆる“多
分枝（multi-antennary）糖鎖”は、Chemistry Letters 1998、823ページに記載
されている。糖単位が集中することにより、細胞−細胞−相互作用の際の炭水化
物−受容体−相互作用は、著しく改善される。アシアロ糖蛋白質受容体に対して
高い親和性を有するガラクトシドの合成は、J. Med. Chem. 1995、38、1538ペー
ジに出版されている（Int. J. Peptide Protein Res. 43、1994、477ページ参照
）。ここでは、官能化された側鎖を有する誘導化ガラクトースが製造され、引き
続き、種々の他の分子に固着することができる。糖生物学をベースとする糖の使
用における良好な概要は、Acc, Chem. Res. 1995、321ページに挙げられている
。ルイスＸ擬似剤の合成（Tet. Lett. 第31巻、5503ページ）のためにも、官能
化された単糖が前駆体として使用されている（JACS 1996, 118, 6826ページ参照
）。

【０００３】 可能性のある薬品用の中間体としての誘導化された単糖の使用は、Current Me
dicinal Chemistry, 1995, 1, 392ページに適切に記載されている。ペルベンジ
ル化−１−ＯＨ−糖−誘導体（ガラクトース、グルコース）は、心臓作用性グリ
コシド（ジギトキシン−共役）の合成においても使用される。ここで、１−ｏ−
グリコシド化は、トリクロロアセトイミデートおよびＢＦ_３−触媒により行われ
る（J. Med. Chem. 1986、 29、1945ページ）。固定された糖リガンド（例えば
、ＨＳＡへの結合）を製造するために、官能化された保護単糖を使用する（Chem
ical Society Reviews 1995、413ページ）。

【０００４】 合成の基の目的は、１−ｏ−グリコシド化反応により、付加的な官能性を糖分
子中に取り入れることである。ここで、特に末端のＣＯＯＨ基、アミノ基、また
はＯＨ基が有利である。それというのも、これは後続の工程でさらに反応するこ
とができるからである。

【０００５】 １−ｏ−グリコシドの製造は、大概は慣用の方法、例えば、Koenigs-Knorr、H
elferichまたはR. R. Schmidtにより記載されているトリクロロアセトアミド法
［W. Koenigs und E. Knorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. 34(1901) 957; B. Helfr
ich u. J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73, (1940) 532; B. Helferich
, W. Piel und F. Eckstein, Chem. Ber. 94(1961), 491; B. Helferich u. W.M
. Mueller, Chem. Ber. 1970, 103, 3350; G. Wulff, G. Roehle und W. Kruege
r, Ang. Chem. Internat. Edn., 1970, 9, 455; J. M. Berry u. G. G. S. Duth
on, Canad. J. Chem. 1972, 50, 1424; R. R. Schmidt, Angew. Chem. 1986, 98
, 213.］により行われる。

【０００６】 これらの全ての方法は、共通して１−ヒドロキシル基を反応性の形に変換し、
最後には脱離基として使用される。ルイス酸触媒（部分的に化学量論的な量）の
元で、アルコールとの本来の反応をさせて１−ｏ−グリコシドにする。このよう
な反応に関しては、多くの例が文献中に挙げられている。

【０００７】 従って、免疫増強薬KRN-7000（キリンビール）を製造する際に、テトラ−ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクト−ピラノシル−ブロミドと、ヒドロキシル基がジ−
ヒドロキシーアミド−Ｃ−鎖の末端にある第一アルコールとの縮合（ルイス酸触
媒下でＤＭＦ／トルエン中）は、中心的な工程である（Drug of the Future 199
7, 22(2)、185ページ）。日本特許文献JP 95051764には、トリメチルシリルブロ
ミド／亜鉛トリフラート−触媒下での、１−ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−
ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノースとポリオキシエチレン−３０−フィトステロ
ール（BPS-30, NIKKO Chem., Japan）との反応が記載されていた。Bull. Chem.
Soc. 1982, 55(4)、1092-6ページには、ジクロロメタン中の四塩化スズ触媒下で
の過ベンジル−糖の１−ｏ−グリコシド化が記載されている。

【０００８】 Liebigs Ann. Org. Boioorg. Chem.; EN; 9; 1995; 1673-1680ページには、３
，４，５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−（２−ヘキ
サデシルオキシエトキシ）−テトラヒドロピランの製造が記載されている。２，
３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースから出発して、１−
ｏ−グリコシル化は、塩化メチレン中のＢｕ_４ＮＢｒ、ＣｏＢｒ_２、Ｍｅ_３Ｓｉ
Ｂｒおよび分子篩いの使用下に６０時間以内に行われる。

【０００９】 メチルエステルとして保護された末端カルボキシル基を含有するテトラベンジ
ル誘導体は、Carbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117ページに記載されている
。これによると、カルボキシル基が遊離され、かつさらに反応することができる
。グリコシル化のために炭酸銀がジクロロメタン中で使用される。高価な炭酸銀
の使用は、適用分野を限定し、かつ経済的な拡大が殆どできない。同じ問題は、
Tetrahedron Lett. 30, 44, 1989、6019ページに記載された化合物にも該当する
。ここでは、シアン化水銀の使用下に、ニトロメタン中の２，３，４，６−テト
ラ−ｏ−ベンジルーＤ−マンノシル−ブロミドを２−ベンジルオキシエタノール
と反応させて１−ｏ−グリコシドにしている。パイロットプラントユニットでの
シアン化水銀の使用は、問題であり、かつ環境の見地から認められない。

【００１０】 最も最近に記載された物質ライブラリー法（Substanzbibliotheken）では、高
流量スクリーニングのためにサッカリドが極めて頻繁に使用されている（Angew.
Chemie 1995, 107, 2912）。ここでは、例えば、オートメーション化された合
成において反応させることができる-ＣＯＯＨまたは-ＮＨ_２のような官能基を有
する糖成分を保護した形で存在させなくてはならないことが目的である。このた
めに使用される構成成分は、Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110(24)、3634ペー
ジに記載されていた。特に、ここでは過ベンジル−グルコースの１−ｏ−酢酸が
重要である。この製造は、トリクロロアセトアミデートを介し、かつＴＨＦ中の
ヒドロキシ酢酸エチルエステル、ＢＦ_３−触媒と反応させ、引き続きＭｅＯＨ／
ＴＨＦ中のＮａＯＨで鹸化させる２工程で行われる。しかし２工程にわたる全体
の収率は、単に５９％であった。

【００１１】 この場合に中間に生じる１−ｏ−酢酸エチルエステルは、EP 882733では、触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在で、２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジ
ルグルコースとヒドロキシ酢酸エチルエステルとを反応させ、還流下にベンゼン
中で沸騰させることにより得られているが、しかし、収率のデータはない。

【００１２】 同じ刊行物には、ペルベンジル化グルコースの１−ｏ−（アミノエチル）−グ
リコシドの製造も記載されている。この反応は、トリクロロアセトイミデートか
ら出発し、ＢＦ_３−触媒下にＮ−ホルミルアミノエタノールと反応させ、引き続
きＭｅＯＨ／ＴＨＦ中で鹸化させることにより行われる。ここでも、全体の収率
は比較的に少なく、４５％であった。

【００１３】 過ベンジルキシロースの１−ｏ−（アミノエチル）−誘導体は、Carbohydrate
Research 1997, 298、173ページに中間体として記載されている。しかし、合成
に多くの時間がかかっている。それというのも、これはキシロースの１−ブロモ
−過酢酸塩から出発しているからである。実際の１−ｏ−グリコシド化は、ジク
ロロメタン中のDMTST（＝ジメチル（メチルチオ）スルホニウム−トリフラート
）触媒下で２−アジドエタノールと反応する１−フェニルチオエーテルにより行
われる（全体の工程数：７）。全体の収率は、４０％以下であり工業的使用には
不適切である。

【００１４】 R. R. Schmidtの概要論説Angew. Chem. 1986, 98、213-236ページ中には、１
−OH−ペルベンジル−グルコースおよび１−OH−ペルベンジル−リボースを、２
−ハロゲンエステルおよびトリフラートと直接反応させることが記載されている
。塩基として、ＴＨＦまたはベンゼン中の水酸化ナトリウムが使用されており（
Chem. Ber. 1982, 115）、収率は４０〜５５％の間である。ジオキサン中の水素
化ナトリウムまたはＴＨＦ中のカリウム−ｔ−ブチレート（両方とも室温で）の
使用も、トリフレートを用いる１−ｏ−アルキル化のために記載されている（An
gew. Chem. 1986, 98、218ページ）。取り扱いが極めて厳しい水不含という反応
条件は、このようなアルキル化を拡大する際に大きな障害となる。

【００１５】 これまでに公知の全ての方法は、方法の拡大が簡単にはできないという大きな
欠点がある。１−ｏ−グリコシル化の際のルイス酸ならびに１−ｏ−アルキル化
の際の水素化ナトリウムの使用は、常に水不含の反応条件を必要とし、このこと
は、大量の出発物質の際には、絶えず困難を伴うことになる。反応助剤の後処理
および廃棄（Ｈｇ／シアニドなど）も多くの場合に問題である。

【００１６】 従って、本発明の課題は、廉価にかつ環境を汚染せずに大規模に１−ｏ−官能
化側鎖を有するペルベンジル化サッカリドを製造することができる方法を提供す
ることであった。

【００１７】 本発明の課題は、一般式Ｉ

【００１８】

【化４】

【００１９】 のペルベンジル化１−ｏ−グリコシドを製造することができる請求項１に記載の
方法により解決された。本発明の定義によれば、糖^１は、１-ＯＨ-位が官能化さ
れた単糖であり、その際、１個以上の-ＯＨ基の代わりに、１個のＨ−原子を含
有しているデオキシ糖であってもよい。本発明の有利な１実施態様では、一般式
Ｉ中の糖は、５または６個の炭素原子を有する単糖、例えば、グルコース、マン
ノース、ガラクトース、リボース、アラビノースまたはキシロースまたはそれら
のデオキシ糖、例えば、６−デオキシガラクトース（フコース）または６−デオ
キシ−マンノース（ラムノース）である。

【００２０】 基Ｒは、使用される単糖またはそれらのデオキシ型に依存して、少なくとも２
カ所に存在し、従って二糖、三糖または多糖を使用する場合には、相応して複数
カ所に存在するベンジル基である。

【００２１】 基は、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯＯ-または-ＮＨ-である。本発明による方法の結果と
して、一般式Ｉのアルコール、カルボン酸またはアミンも得られる。

【００２２】 基Ｌは、場合により、１〜１０個の酸素原子、１〜３個の硫黄原子、１〜２個
のフェニレン基、１〜２個のフェニレンオキシ基、１〜２個のフェニレンジオキ
シ基、チオフェン基、ピリミジン基またはピリジン基により中断されている、か
つ／または場合により１〜３個のフェニル基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５
個のヒドロキシ基、１〜５個のＯ-Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル基、１〜３個のアミノ
基、１〜３個のＣＦ_３基または１〜１０個のフッ素原子で置換されている直鎖状
、分枝状の、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_３０−炭素鎖であってもよい。本発明の
範囲内において、有利な基Ｌは

【００２３】

【化５】

【００２４】 ［式中、γは糖への結合部位であり、かつδは基Ｘへの結合部位である］ である。特に有利なリンカーＬは、-ＣＨ_２基である。

【００２５】 一般式Ｉのペルベンジル化１−ｏ−グリコシドを製造するために、一般式ＩＩ

【００２６】

【化６】

【００２７】 ［式中、糖、Ｒおよびｎは、上記の意味を有する］ のペルベンジル化１-ＯＨ−糖を、水と混合不可能な有機溶剤中に溶解させ、か
つ一般式（ＩＩＩ） Ｎｕ-Ｌ-Ｘ-Ｓｇ （ＩＩＩ） ［式中、Ｎｕは脱離基であり、ＬとＸは、上記の意味を有し、かつＳｇは保護基
である］ のアルキル化剤と、塩基および場合により相間移動触媒の存在で反応させる。

【００２８】 脱離基として、例えば基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳ
Ｏ_２ＣＦ_３、−ＯＳＯ_２Ｃ_４Ｆ_９または-ＯＳＯ_２Ｃ_８Ｆ_１７を一般式ＩＩＩの
アルキル化剤に中に含有することができる。

【００２９】 保護基Ｓｇは、Ｘが基-Ｏ-、-ＣＯＯ-または-ＮＨ-のいずれかであるかに応じ
て、通常の酸保護基またはアミン保護基、ヒドロキシル保護基またはチオール保
護基である。これらの保護基は、当業者に周知である（Protective Groups in O
rganic Syntheses, 第二版、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & S
ons Inc., New York 1991）。

【００３０】 本発明による反応は、０〜５０℃、有利には０℃から室温までの温度で行うこ
とができる。反応時間は、１０分〜２４時間、有利には２０分〜１２時間である
。

【００３１】 塩基は、固体の形、有利には微粉状で添加されるか、または１０〜７０％濃度
、有利には３０〜５０％濃度の水溶液として添加される。塩基としてＮａＯＨお
よびＫＯＨを使用するのが有利である。

【００３２】 水と混合不可能な有機溶剤として、本発明によるアルキル化の方法において、
、例えば、トルエン、ベンゼン、ＣＦ_３−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢまたはこれ
らの混合物を使用することができる。

【００３３】 相間移動触媒としては、この目的のために公知の四級アンモニウムまたはホス
ホニウム塩またはクラウンエーテル、例えば、［１５］−クラウン−５−または
［１８］−クラウン−６が本発明による方法中で使用される。有利には、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択される４
個の同じまたは異なる炭化水素基をカチオン上に有する四級アンモニウム塩が該
当する。カチオン上の炭化水素基は、有機溶剤中でのアルキル化剤の溶解度を保
証するために十分に大きくなくてはならない。本発明によれば、Ｎ（ブチル）_４ ^＋ −Ｃｌ^-、Ｎ（ブチル）_４ ^＋−ＨＳＯ_４ ^-、Ｎ（メチル）_４ ^＋−Ｃｌ^-が特に有
利に使用される。

【００３４】 反応が完了した後に、反応混合物の後処理は、なお保護された最終生成物を単
離し、これに引き続き保護基を通常のように脱離して一般式Ｉの最終生成物にす
ることにより行われる。しかし、保護された最終生成物を単離するのではなく、
溶剤を除去し、保護基を分離するために好適な新たな溶剤中に残留物を取り、こ
こで分離することが有利である。保護基を分離し、かつ酸基、アミノ基、ヒドロ
キシル基またはチオール基を再生する方法は、当業者に公知である。

【００３５】 例えば、保護基Ｓｇとは、カルボキシ基の酸プロトンをブロックする酸保護基
、つまり例えば、メチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルのことであり、従
って、酸は一般的にはアルカリ加水分解により再生される。本発明の方法におい
て、この場合に、アルキル化反応から溶剤を除去した後に、残留物を新たな溶剤
、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、
ブタノールまたはジオキサン中に取る。次に、水溶液を塩基に添加し、かつ０〜
１００℃の温度でアルカリ加水分解を実施する。

【００３６】 ヒドロキシ保護基としては、例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、
４−ニトロベンジル基、トリチル基、ジフェニルメチル基、トリメチルシリル基
、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基またはジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を挙げ
ることができる。ヒドロキシル基は、例えば、ＴＨＰ−エーテル、α−アルコキ
シエチルエーテル、ＭＥＭ−エーテルとしてまたは芳香族または脂肪族カルボン
酸、例えば、酢酸または安息香酸とのエステルとして存在することもできる。ポ
リオールの場合には、ヒドロキシ基は、例えば、アセトン、アセトアルデヒド、
シクロヘキサノンまたはベンズアルデヒドで保護されたケタールの形であっても
よい。

【００３７】 ヒドロキシ保護基は、当業者に公知の文献の方法、例えば、加水分解、エーテ
ルおよびケタールの酸処理、エステルのアルカリ処理またはフッ化物を用いたシ
リル保護基の処理により遊離される（例えば、Protective Groups in Organic S
yntheses、第二版、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc
., New York, 1991参照）。

【００３８】 チオール基は、ベンジルエーテル基として保護することができ、これはアンモ
ニアまたは沸騰エタノール中のナトリウムで分離可能である（W. J. Patterson,
v, du Vigneaud, J. Biol. Chem. 111:393, 1993）。Ｓ−ｔ−ブチルエーテル
は、フッ化水素／アニソールを用いて室温で容易に分離可能である［S. Salzaki
bona et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 40:2164, (1967)］。Ｓ−ベンジルオキ
シカルボニル誘導体は、濃アンモニア溶液により室温で容易に分離することがで
きる（A. Berger et al., J. Am. Chem. Soc., 78:4483, 1956）。トリフルオロ
酢酸のＳ−ベンジルオキシカルボニル誘導体は、沸点でようやく分離される［L.
Zervas et al, J. Am. Chem. Soc., 85:1337(1963)］。

【００３９】 ＮＨ_２−基は、多様な方法で保護および再び遊離することができる。Ｎ−トリ
フルオロアセチル誘導体は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムにより水中で分
離されるか［H. Newman, J. Org. Chem., 30:287 (1965), M. A. Schwartz et a
l., J. Am. Chem. Soc., 95 G12(1973)］または簡単にアンモニア溶液により分
離される［M. Imazama u. F. Eckstein, J. Org. Chem., 44: 2039(1979)］。同
様に、穏やかな条件下、すなわちトリフルオロ酢酸と撹拌するだけで十分な条件
下でｔ−ブチルオキシ−カルボニル誘導体を分離することができる［B. F. Lund
t et al., J. Org. Chem., 43:2285(1978)］。水素化分解によりまたは還元によ
り分解されるＮＨ_２−保護基の基は、非常に大きい：Ｎ−ベンジル基は水素／Ｐ
ｄ−Ｃで容易に分解され［W. H. Hartung ind R. Simonoff, Org. Reactions VI
I, 263 (1953)］、このことはトリチル基［L. Zervas, et al., J. Am. Chem. S
oc., 78:1359(1956)］とベンジルオキシカルボニル基［M. Bergmann u. L. Zerv
as Ber. 65:1192(1932)］にも当てはまる。

【００４０】 シリル誘導体のうち、容易に分離可能なｔ−ブチルジフェニルシリル化合物［
L. E. Overman et al., Tetrahedron Lett., 27:4391(1986)］、ならびに２−（
トリメチルシリル）−エチルカルバメート［L. Grehn et al., Angew. Chem. In
t. Ed. Engl., 23:296(1983)］および２−トリメチルシリルエタンスルホンアミ
ド［R. S. Garigipati u. S. M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4134(1988)］が
使用され、これはフッ化物イオンで分離することができる。特に容易に分離可能
であるのは、９−フルオレニルメチル−カルバメートである。分離は、アミン、
例えば、ピペリジン、モルホリン、４ージメチルアミノピリジン、またフッ化テ
トラブチルアンモニウムを用いて行われる［L. A. Corpino et al., J. Org. Ch
em., 55:1673(1990); M. Ueki u. M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28:6617(19
87)］。

【００４１】 得られた一般式Ｉの生成物（アルコール、チオール、アミンまたはカルボン酸
）の単離は、同様に通常かつ当業者に公知の方法で行われる。

【００４２】 従って、例えば酸保護基の場合には、溶剤を加水分解反応から蒸発させ、かつ
残留物を非プロトン性溶剤中に取る。酸性水溶液で酸性化することにより、ｐＨ
を約２〜４に調節し、この後に有機相を分離する。結晶化またはクロマトグラフ
ィーを用いて、ペルベンジル化１−ｏ−グリコシドを得ることができる。

【００４３】 必要とする場合には、得られた一般式Ｉの化合物を通常の方法でその塩に変換
することもできる。

【００４４】 本発明により達成することができる一般式Ｉの化合物の収率は、良好である。
この収率は、先行技術と比較可能である公知の化合物に対して、先行技術の収率
を上回る。従って、ペルベンジル化グルコースの１−ｏ−酢酸の例としては、全
収率５９％が Angew. Chem. 1998, 110(24)、3634ページに記載されているのに
対して、一方で本発明によれば２工程にわたるこの化合物の収率は８２％である
（本願明細書例７と比較）。本願明細書の例１２の化合物の製造は、この刊行物
にも記載されている。本発明によるこの化合物の収率が２工程にわたり７８％で
あるのに対して、刊行物中に記載された方法を用いた場合には、単に４５％が達
成されただけであった。

【００４５】 高い収率の他に、本発明による方法により、コストのかからない出発材料から
出発し、方法の拡大が可能であり、かつ最終生成物を容易に単離できるという利
点が提供される。この出発材料は、市販品であるかまたは容易に入手できる購入
可能な前駆体である。従って、フルカ社（Fluka AG、Buchs, スイス）でテトラ
−２，３，４，６−ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースが得られる。フルカ社
では、メチル−Ｄ−マンノピラノシドおよびメチル−Ｄ−ガラクトピラノシドが
カタログ商品である。グリコシドのベンジル化および分離により、２，３，４，
６−テトラ−ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノースもしくは−ガラクトースが得られる
。

【００４６】 メチルグリコシド−ペルベンジル−メチルグリコシド−ペルベンジル−１−Ｏ
Ｈ−サッカリドのシークエンスにより、ペントースのペルベンジル−１−OH−誘
導体（リボース、アラビノース）、ヘキソースおよびデオキシヘキソース（ラム
ノース、フコース）が得られる。

【００４７】 本発明により製造された化合物は、合成化学において重要な中間生成物である
。従って、これは例えば炭水化物デンドリマーの合成、ＮＭＲ−造影剤の合成お
よび薬物への糖残基の導入に使用することができる。

【００４８】 本発明による方法は、以下の実施例により詳述される。

【００４９】 例１ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−マンノ
ピラノース トルエン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフ
ェート１．７０ｇ（５mmol）および微粉末の水酸化カリウム３３．７ｇ（600mmo
l）から成る混合物を０℃まで冷却した。０℃で臭化酢酸ｔ−ブチルエステル２
９．３ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら１０分間にわたり滴加した。０℃で
１時間撹拌した。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、
固体を濾別し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物をエタノー
ル５００ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを添加
し、かつ還流下に０．５時間沸騰させた。０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩
酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００
ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐ
Ｈ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度酢
酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２
０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエス
テル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、
有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００５０】 収率：無色の粘性油５０．９ｇ（２工程にわたり、理論値の８５％） 元素分析： 計算値：Ｃ72.22 Ｈ6.40 実測値：Ｃ72.38 Ｈ6.55。

【００５１】 例２ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−マンノ
ピラノース トルエン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフ
ェート１．７ｇ（５mmol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）
から成る混合物を０℃まで冷却した。０℃で臭化酢酸エチルエステル２９．３ｇ
（150mmol）を強力に撹拌しながら１０分間にわたり滴加した。０℃で１時間撹
拌した。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体を濾
別し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物をエタノール５００
ｍｌ／水５０ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを
添加し、かつ還流下に４時間沸騰させた。０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩
酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００
ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐ
Ｈ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度酢
酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２
０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエス
テル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、
有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００５２】 収率：無色の粘性油４８．５ｇ（２工程にわたり、理論値の８１％） 元素分析： 計算値：Ｃ72.22 Ｈ6.40 実測値：Ｃ72.41 Ｈ6.61。

【００５３】 例３ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−マンノ
ピラノース ベンゼン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラメチルアンモニウム０．５５ｇ（５m
mol）および微粉末の水酸化カリウム３３．７ｇ（600mmol）から成る混合物を１
０℃まで冷却した。１０℃で６−ブロモヘキサン酸エチルエステル３５．７ｇ（
160mmol）を強力に撹拌しながら１０分間にわたり滴加した。１０℃で２時間撹
拌した。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体を濾
別し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物をエタノール５００
ｍｌ／水５０ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを
添加し、かつ還流下に４時間沸騰させた。０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩
酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００
ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐ
Ｈ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度酢
酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２
０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエス
テル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、
有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００５４】 収率：無色の固体５１．７ｇ（２工程にわたり、理論値の７９％） 元素分析： 計算値：Ｃ73.37 Ｈ7.08 実測値：Ｃ73.50 Ｈ7.27。

【００５５】 例４ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−フェニル−１−カル
ボキシ−エチ−２ーイル）−マンノピラノース トルエン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９ｇ（５m
mol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）から成る混合物を０℃
まで冷却した。０℃でトルエン３０ｍｌ中に溶解させた２−フェニル−３−ブロ
モプロピオン酸−エチルエステル３８．６ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら
１０分間にわたり滴加した。０℃で１時間撹拌した。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、かつ濾液を真空中で乾燥する
まで蒸発させた。残留物をエタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取った。５０
％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、かつ還流下に４時間沸騰さ
せた。０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの
溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍ
ｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性
塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽
出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中
で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロ
メタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０．５）。生成物含有
フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水
２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、有機相を分離し、真空中で乾燥する
まで蒸発させた。

【００５６】 収率：無色の固体５４．４ｇ（２工程にわたり、理論値の７９％） 元素分析： 計算値：Ｃ74.98 Ｈ6.44 実測値：Ｃ75.11 Ｈ6.58。

【００５７】 例５ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−マンノ
ピラノース トルエン３５０ｍｌおよび５０％濃度の水酸化カリウム水溶液１５０ｍｌ中の
２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４．１ｇ（100mmo
l）、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９ｇ（５mmol）から成る混合物を０
℃まで冷却した。０℃でクロロ酢酸−ｔ−ブチルエステル３０．１２ｇ（200mmo
l）を強力に撹拌しながら２０分間にわたり滴加した。１０℃で１時間撹拌した
。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相を水
２５０ｍｌで２回抽出した。１つにまとめた有機相の溶剤を真空中で留去し、か
つ残留物をエタノール５００ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水
溶液４０ｍｌを添加し、かつ還流下に０．５時間沸騰させた。０℃まで冷却し、
１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）
。残留物を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下
に水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し
、水相をもう１度酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エ
タノール／酢酸＝２０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮
し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽
出した。引き続き、有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００５８】 収率：無色の粘性油４１．１ｇ（２工程にわたり、理論値の８２％） 元素分析： 計算値：Ｃ72.22 Ｈ6.40 実測値：Ｃ72.01 Ｈ6.63。

【００５９】 例６ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−グルコ
ピラノース テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−
グルコピラノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム１．
３９ｇ（５mmol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）から成る
混合物を０℃まで冷却した。０℃でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解させ
た５−トシルオキシ−ペンタンカルボン酸−ｔ−ブチルエステル７８ｇ（150mmo
l）を強力に撹拌しながら３０分間にわたり滴加した。０℃で３時間撹拌した。
ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、か
つ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール５００ｍｌ中に
取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、かつ還流下に
１時間沸騰させた。０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８に調節し、
引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００ｍｌ、酢酸エチルエス
テル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した（１０
％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度ジクロロメタン２００ｍ
ｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤
を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液：
ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０．５）。生
成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶解し
、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、有機相を分離し、真空中で
乾燥するまで蒸発させた。

【００６０】 収率：無色の固体５０ｇ（２工程にわたり、理論値の７８％） 元素分析： 計算値：Ｃ73.10 Ｈ6.92 実測値：Ｃ73.21 Ｈ7.09。

【００６１】 例７ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−グルコ
ピラノース トルエン３５０ｍｌおよび５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ中
の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−グルコピラノース５４．１ｇ（100m
mol）、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９ｇ（５mmol）から成る混合物を
０℃まで冷却した。０℃で臭化酢酸−ｔ−ブチルエステル２９．３ｇ（150mmol
）を強力に撹拌しながら２０分間にわたり滴加した。０℃で０．５時間撹拌した
。トルエン２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をトルエン１５０ｍｌで
２回抽出した。１つのまとめた有機相の溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をメ
タノール４００ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ
を添加し、かつ還流下に０．５時間沸騰させた。０℃まで冷却し、１０％濃度の
水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水
３００ｍｌ、ジクロロメタン５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値を
ｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度
ジクロロメタン２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２０
：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエステ
ル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、有
機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００６２】 収率：無色の粘性油４９．１ｇ（２工程にわたり、理論値の８２％） 元素分析： 計算値：Ｃ72.22 Ｈ6.40 実測値：Ｃ72.09 Ｈ6.59。

【００６３】 例８ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−グルコ
ピラノース ベンゼン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−グルコピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラメチルアンモニウム０．５５ｇ（５m
mol）および微粉末の水酸化カリウム３３．７ｇ（600mmol）から成る混合物を０
℃まで冷却した。０℃でベンゼン５０ｍｌ中に溶解させた１１−ブロモウンデカ
ン酸−エチルエステル４４ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら３０分間にわた
り滴加した。２０℃で２時間撹拌した。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌ
を添加し、固体を濾別し、かつ濾液を乾燥するまで真空中で蒸発させた。残留物
をエタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウ
ム水溶液６０ｍｌを添加し、かつ還流下に５時間沸騰させた。０℃まで冷却し、
１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）
。残留物を水３００ｍｌ、ジクロロメタン５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水
相のｐＨ値をｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水
相をもう１度ジクロロメタン２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール
／酢酸＝２０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸
エチルエステル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。
引き続き、有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００６４】 収率：無色の固体５８．４ｇ（２工程にわたり、理論値の７８％） 元素分析： 計算値：Ｃ75.37 Ｈ7.54 実測値：Ｃ75.52 Ｈ7.73。

【００６５】 例９ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−ガラク
トピラノース トルエン３５０ｍｌおよび５０％濃度の水酸化カリウム水溶液１５０ｍｌ中の
２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４．１ｇ（100mmo
l）、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９ｇ（５mmol）から成る混合物を０
℃まで冷却した。０℃でクロロ酢酸−ｔ−ブチルエステル３０．１２ｇ（200mmo
l）を強力に撹拌しながら２０分間にわたり滴加した。１０℃で１時間撹拌した
。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相を水
２５０ｍｌで２回抽出した。１つにまとめた有機相の溶剤を真空中で留去し、か
つ残留物をエタノール５００ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水
溶液４０ｍｌを添加し、かつ還流下に０．５時間沸騰させた。０℃まで冷却し、
１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）
。残留物を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下
に水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し
、水相をもう１度酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エ
タノール／酢酸＝２０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮
し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽
出した。引き続き、有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００６６】 収率：無色の粘性油４１．１ｇ（２工程にわたり、理論値の８２％） 元素分析： 計算値：Ｃ72.22 Ｈ6.40 実測値：Ｃ72.03 Ｈ6.63。

【００６７】 例１０ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−［１−（４ーカルボキシ）
−フェニル−プロピ−３−イル］ガラクトピラノース テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−
グルコピラノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム１．
３９ｇ（５mmol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）から成る
混合物を１０℃まで冷却した。１０℃でテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解さ
せた４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）安息香酸エチルエステル４
３ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら３０分間にわたり滴加した。１０℃で２
時間撹拌した。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固
体を濾別し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール
５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０
ｍｌを添加し、かつ還流下に５時間沸騰させた。０℃まで冷却し、１０％濃度の
水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水
３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ
値をｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう
１度酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢
酸＝２０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチ
ルエステル４００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き
続き、有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００６８】 収率：無色の固体５４．１ｇ（２工程にわたり、理論値の７７％） 元素分析： 計算値：Ｃ75.19 Ｈ6.60 実測値：Ｃ75.02 Ｈ6.79。

【００６９】 例１１ ２，３，５−トリ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−カルボキシメチル−リボフラノー
ス トルエン３５０ｍｌおよび５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ中
の２，３，５−トリ−ｏ−リボフラノース４２．１ｇ（100mmol）、塩化テトラ
ブチルアンモニウム１．３９ｇ（5mmol）から成る混合物を０℃まで冷却した。
０℃で臭化酢酸−ｔ−ブチルエステル２９．３ｇ（150mmol）を強力に撹拌しな
がら２０分間にわたり滴加した。０℃で１時間撹拌した。メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチルエーテ
ル２００ｍｌで２回抽出した。１つにまとめた有機相の溶剤を、真空中で留去し
、かつ残留物をエタノール５００ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化ナトリウ
ム水溶液５０ｍｌを添加し、かつ還流下に０．５時間沸騰させた。０℃まで冷却
し、１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真
空）。残留物を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り、かつ撹
拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２に調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分
離し、水相をもう１度酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまと
めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン
／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発
濃縮し、酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振
盪抽出した。引き続き、有機相を分離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００７０】 収率：無色の粘性油３９．２ｇ（２工程にわたり、理論値の８２％） 元素分析： 計算値：Ｃ70.28 Ｈ6.32 実測値：Ｃ70.11 Ｈ6.51。

【００７１】 例１２ ２，３，５−トリ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−アミノ−エチ−２−イル）
−リボフラノース ベンゼン３５０ｍｌ中の２，３，５−トリ−ｏ−ベンジル−リボフラノース４
２．１ｇ（100mmol）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート３
．４０ｇ（10mmol）および微粉末の水酸化カリウム３３．７ｇ（600mmol）から
成る混合物を１０℃まで冷却した。１０℃でベンゼン１００ｍｌ中に溶解させた
Ｎ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド３８．１ｇ（150mmol）を強力に撹拌
しながら４０分間にわたり滴加した。１０℃で３時間撹拌した。ベンゼン３００
ｍｌを添加し、固体を濾別し、かつ濾液を乾燥するまで真空中で蒸発させた。濾
液残留物をエタノール５００ｍｌ中に溶解させ、ヒドラジン水化物２５．０３ｇ
（500mmol）を添加し、かつ還流下に６時間加熱した。０℃まで冷却し、析出し
た沈殿物を濾別し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物をジク
ロロメタン４００ｍｌ中に溶解し、この溶液を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶
液で２回、引き続き水で１回（それぞれ３００ｍｌ）洗浄した。有機相を真空中
で乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液
：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０．１）。

【００７２】 収率：無色の固体３６．２ｇ（２工程にわたり、理論値の７８％） 元素分析： 計算値：Ｃ72.55 Ｈ7.17 Ｎ3.02 実測値：Ｃ72.39 Ｈ7.38 Ｎ2.87。

【００７３】 例１３ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−アミノ−プロピ−３
−イル）−ガラクトピラノース ベンゼン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−ガラクトピ
ラノース４２．１ｇ（100mmol）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサル
フェート１．７ｇ（5mmol）および微粉末の水酸化カリウム３３．７ｇ（600mmol
）から成る混合物を１０℃まで冷却した。１０℃でベンゼン１００ｍｌ中に溶解
させたＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド４０．２ｇ（150mmol）を強
力に撹拌しながら４０分間にわたり滴加した。１０℃で３時間撹拌した。ベンゼ
ン３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、かつ濾液を乾燥するまで真空中で蒸発さ
せた。濾液残留物をエタノール５００ｍｌ中に溶解させ、ヒドラジン水化物２５
．０３ｍｌ（500mmol）を添加し、かつ還流下に６時間加熱した。０℃まで冷却
し、析出した沈殿物を濾別し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残
留物をジクロロメタン４００ｍｌ中に溶解し、この溶液を５％濃度の水酸化ナト
リウム水溶液で２回、引き続き水で１回（それぞれ３００ｍｌ）洗浄した。有機
相を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフし
た（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０．
１）。

【００７４】 収率：無色の固体４６ｇ（２工程にわたり、理論値の７７％） 元素分析： 計算値：Ｃ74.35 Ｈ7.25 Ｎ2.34 実測値：Ｃ74.24 Ｈ7.41 Ｎ2.27。

【００７５】 例１４ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−アミノ−ヘキシ−６
−イル）−マンノピラノース ジクロロメタン３５０ｍｌおよび６０％濃度の水酸化カリウム水溶液中の２，
３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４．１ｇ（100mmol）
、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９ｇ（5mmol）から成る混合物を０℃ま
で冷却した。０℃で６−ブロモヘキシルアミン−Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シ−カルボニル）６０．３ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら３０分間にわた
り滴加した。０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、有機
相を濾別し、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。１つにまとめた
有機相の溶剤を真空中で留去した。残留物をエタノール２５０ｍｌ中に取り、か
つピペリジン１００ｇ（1.17mol）を添加した。４０℃で５時間撹拌した。溶液
を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液
：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０．１）。

【００７６】 収率：無色の固体４１．１ｇ（２工程にわたり、理論値の７９％） 元素分析： 計算値：Ｃ69.33 Ｈ9.50 Ｎ2.70 実測値：Ｃ69.44 Ｈ9.68 Ｎ2.54。

【００７７】 例１５ ２，３，４−トリ−ｏ−ベンジル−６−デオキシ−１−ｏ−（１−アミノ−ブ
チ−４−イル）−フコピラノース ジクロロメタン３５０ｍｌおよび６０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２００
ｍｌ中の２，３，４−トリ−ｏ−ベンジル−６−デオキシ−フコピラノース４３
．５ｇ（100mmol）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート１．
７ｇ（5mmol）から成る混合物を０℃まで冷却した。１０℃でジクロロメタン１
００ｍｌ中に溶解させた２−（トリメチルシリル）−エチルスルホン酸−Ｎ−（
４−ブロモブチル）−アミド４７．４ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら３０
分間にわたり滴加した。１０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍｌを
添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。１
つにまとめた有機相の溶剤を真空中で留去した。残留物をアセトニトリル３５０
ｍｌ中に取り、かつフッ化テトラブチルアンモニウム５２．３ｇ（200mmol）を
一水化物として添加した。５０℃で３時間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／エ
タノール／トリエチルアミン＝２０：２：０．１）。

【００７８】 収率：無色の固体３９．４ｇ（２工程にわたり、理論値の７８％） 元素分析： 計算値：Ｃ73.64 Ｈ7.77 Ｎ2.77 実測値：Ｃ73.53 Ｈ7.91 Ｎ2.65。

【００７９】 例１６ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（３，６，９，１２，１５
−ペンタオキサ−１−カルボキシ−ヘキサデカ−１６−イル）−グルコピラノー
ス トルエン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−グルコピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９ｇ（5mm
ol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）から成る混合物を０℃
まで冷却した。０℃でテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解させた１７−トシ
ルオキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン酸エチルエステ
ル６４．３ｇ（130mmol）を強力に撹拌しながら５０分間にわたり滴加した。０
℃で３時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液
を乾燥するまで真空中で蒸発させた。残留物をエタノール５００ｍｌ／水１００
ｍｌ中に取った。６０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流
下に５時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩酸でｐＨ８
に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００ｍｌ、酢酸
エチルエステル４００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２に調節
した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度酢酸エチルエ
ステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
した（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：３：５
：０．５）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮し、酢酸エチルエステル４００
ｍｌ中に溶解し、かつ水２００ｍｌで３回振盪抽出した。引き続き、有機相を分
離し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。

【００８０】 収率：無色の油６４．３ｇ（２工程にわたり、理論値の７７％） 元素分析： 計算値：Ｃ66.17 Ｈ7.00 実測値：Ｃ66.03 Ｈ7.19。

【００８１】 例１７ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−ヒドロキシ−エチ−
２−イル）−マンノピラノース ベンゼン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−マンノピラ
ノース５４．１ｇ（100mmol）、テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェ
ート１．７ｇ（5mmol）および微粉末の水酸化カリウム３３．７ｇ（600mmol）か
ら成る混合物を０℃まで冷却した。０℃で２，２−ジメチル−プロピオン酸−ブ
ロモエチルエステル３１．４ｇ（150mmol）を強力に撹拌しながら３０分間にわ
たり滴加した。０℃で２時間撹拌した。ベンゼン３００ｍｌを添加し、固体を濾
別し、濾液を乾燥するまで真空中で蒸発させた。残留物をエタノール５００ｍｌ
／水１００ｍｌ中に取った。５０％濃度の水酸化カリウム水溶液１００ｍｌを添
加し、還流下に８時間沸騰させた。これを０℃まで冷却し、１０％濃度の水性塩
酸でｐＨ８に調節し、引き続きこの溶剤を留去した（真空）。残留物を水３００
ｍｌ、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に取り、かつ撹拌下に水相のｐＨ値をｐ
Ｈ５まで調節した（１０％濃度の水性塩酸）。有機相を分離し、水相をもう１度
酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で留去し、かつ残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／ｎヘキサン／エタノール＝２０：
８：２）。生成物含有フラクションを蒸発濃縮させた。

【００８２】 収率：無色の粘性油４５．６ｇ（２工程にわたり、理論値の７８％） 元素分析： 計算値：Ｃ73.95 Ｈ6.90 実測値：Ｃ73.84 Ｈ7.03。

【００８３】 例１８ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−ヒドロキシ−ヘキシ
−６−イル）−グルコピラノース ジクロロメタン３５０ｍｌ中の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−グル
コピラノース５４．１ｇ（100mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム１．３９
ｇ（5mmol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）から成る混合物
を１０℃まで冷却した。１０℃でジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解した１−（
ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−６−ブロモヘキサン４１．３ｇ（140mmo
l）を強力に撹拌しながら５０分間にわたり滴加した。１０℃で３時間撹拌した
。ジクロロメタン３５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を乾燥するまで真空
中で蒸発させた。残留物をアセトニトリル３５０ｍｌ中に取り、かつフッ化テト
ラブチルアンモニウム（一水化物として）５２．３ｇ（２００ｍｌ）を添加した
。５０℃で３時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、かつ残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフした（溶離液：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）
。

【００８４】 収率：無色の固体４９．３ｇ（２工程にわたり、理論値の７７％） 元素分析： 計算値：Ｃ74.97 Ｈ7.55 実測値：Ｃ74.83 Ｈ7.74。

【００８５】 例１９ ２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−１−ｏ−（１−ヒドロキシ−エチ−
２−イル）−ガラクトピラノース トルエン３５０ｍｌおよび６０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ中
の２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−ベンジルガラクトピラノース５４．
１ｇ（100mmol）、塩化テトラメチルアンモニウム１．６４ｇ（15mmol）から成
る混合物を０℃まで冷却した。０℃でトルエン１００ｍｌ中に溶解した２−（４
，４’−ジメトキシトリフェニルメチルオキシ）−エチルブロミド５２．７ｇ（
130mmol）を強力に撹拌しながら３０分間にわたり滴加した。０℃で３時間撹拌
した。トルエン３００ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をトルエン２００ｍ
ｌで２回抽出した。溶剤を真空中で留去した。残留物をジクロロメタン５００ｍ
ｌ中に取り、かつジクロロ酢酸２５ｇ（194mmol）を添加した。３５℃で３時間
撹拌した。溶液を１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌで３回洗浄し
、かつ有機相を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフし
た（溶離液：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。

【００８６】 収率：無色の粘性油４６．２ｇ（２工程にわたり、理論値の７９％） 元素分析： 計算値：Ｃ73.95 Ｈ6.90 実測値：Ｃ73.87 Ｈ7.05。

【００８７】 例２０ ２，３，４−トリ−ｏ−ベンジル−６−デオキシ−１−ｏ−（１−ヒドロキシ
−３，６，９，１２−テトラアザテトラデシ−１４−イル）−ガラクトピラノー
ス テトラヒドロフラン３５０ｍｌ中の２，３，４−トリ−ｏ−ベンジル−６−デ
オキシガラクトピラノース４３．５ｇ（100mmol）、塩化テトラブチルアンモニ
ウム１．３９ｇ（5mmol）および微粉末の水酸化ナトリウム２４ｇ（600mmol）か
ら成る混合物を０℃まで冷却した。０℃でテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶
解した１４−トシルオキシ−３，６，９，１２−テトラアザ−１−（ジメチル−
ｔ−ブチルシリルオキシ）−テトラデカン６６．１ｇ（130mmol）を強力に撹拌
しながら４０分間にわたり滴加した。１０℃で３時間撹拌した。ジクロロメタン
３００ｍｌを添加し、固体を留去し、かつ濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させ
た。残留物をアセトニトリル３５０ｍｌ中に取り、かつフッ化テトラブチルアン
モニウム５２．３ｇ（200ml）を一水化物として添加した。５０℃で３時間撹拌
した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフし
た（溶離液：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。

【００８８】 収率：無色の粘性油５１．１ｇ（２工程にわたり、理論値の７８％） 元素分析： 計算値：Ｃ67.87 Ｈ7.70 実測値：Ｃ68.01 Ｈ7.91。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペーター マーレスキー ドイツ連邦共和国 ベルリン コロニーシ ュトラーセ 36 Ｆターム(参考） 4C057 AA17 AA19 BB02 CC01 DD03 JJ20

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、 糖^１は、１−ＯＨ位で官能化された単糖であり、 Ｒはベンジルであり、 ｎは２、３または４であり、 Ｘは、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯＯ-または-ＮＨ-であり、かつ Ｌは、場合により、１〜１０個の酸素原子、１〜３個の硫黄原子、１〜２個のフ
   ェニレン基、１〜２個のフェニレンオキシ基、１〜２個のフェニレンジオキシ基
   、チオフェン基、ピリミジン基またはピリジン基により中断されている、かつ／
   または場合により１〜３個のフェニル基、１〜３個のカルボキシル基、１〜５個
   のヒドロキシ基、１〜５個のＯ-Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル基、１〜３個のアミノ基
   、１〜３個のＣＦ_３基または１〜１０個のフッ素原子で置換されている直鎖状、
   分枝状の、飽和または不飽和Ｃ_{１ - ３０}−炭素鎖である］ のペルベンジル化１−ｏ−グリコシドまたはその塩を製造する方法において、一
   般式ＩＩ 【化２】 ［式中、糖^１、Ｒおよびｎは、上記の意味を有する］ のペルベンジル化１-ＯＨ−糖と、一般式（ＩＩＩ） Ｎｕ-Ｌ-Ｘ-Ｓｇ （ＩＩＩ） ［式中、Ｎｕは脱離基であり、ＬとＸは、上記の意味を有し、かつＳｇは保護基
   である］ のアルキル化剤とを、塩基および場合により相間移動触媒の存在で有機溶剤中、
   ０〜５０℃の温度で反応させ、引き続き、保護基を除去し、かつ得られた反応生
   成物を場合により塩に変換することを特徴とする、ペルベンジル化１−ｏ−グリ
   コシドまたはその塩を製造する方法。
2. 【請求項２】 一般式ＩＩのペルベンジル化１−ＯＨ−糖として、５〜６個
   の炭素原子を有するペルベンジル化単糖またはそのデオキシ化合物を使用する、
   請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 一般式ＩＩのペルベンジル化１−ＯＨ−糖として、ペルベン
   ジル化グルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノース、キシ
   ロース、フコースまたはラムノースを使用する、請求項１または２に記載の方法
   。
4. 【請求項４】 一般式ＩＩＩのアルキル化剤として、脱離基が基−Ｃｌ、−
   Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、−ＯＳＯ_２Ｃ_４Ｆ_９また
   は−ＯＳＯ_２Ｃ_８Ｆ_１７であるものを使用する、請求項１から３までのいずれか
   １項に記載の方法。
5. 【請求項５】 一般式ＩＩＩのアルキル化剤として、基Ｌが 【化３】 ［式中、γは糖への結合部位であり、かつδは基Ｘへの結合部位である］ であるものを使用する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 有機溶剤として、水と混合不可能な溶剤、有利にはトルエン
   、ベンゼン、ＣＦ_３−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル
   、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢまたはこれらの混合物を使用す
   る、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 相間移動触媒として、四級アンモニウム塩またはホスホニウ
   ム塩またはクラウンエーテル、有利には四級アンモニウム塩を使用する、請求項
   １から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 【請求項８】 塩基を固体の形または１０〜７０％濃度の水溶液として使用
   する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。