ES2213692T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-o-glicosidos perbencilados. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-o-glicosidos perbencilados.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 1-O- glicósidos perbencilados de la fórmula general I Azúcar1 ¿ O ¿ L ¿ X - H (I) (OR)n en la que Azúcar1 es un monosacárido funcionalizado en la posición 1-OH, R representa bencilo, n significa 2, 3 ó 4, X significa -O-, -S-, -COO- ó -NH- y L significa una cadena de hidrocarbilo C1-C30 lineal, ramificada, saturada o insaturada que eventualmente está interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-3 átomos de azufre, 1-2 grupos fenileno, 1-2 grupos fenilenoxi, 1-2 grupos fenilendioxi, un radical de tiofeno, pirimidina o piridina y/o que eventualmente está sustituida con 1-3 grupos fenilo, 1-3 grupos carboxilo, 1-5 grupos hidroxi, 1-5 grupos O-alquilo C1-C7, 1-3 grupos amino, 1-3 grupos CF3 o 1-10 átomos de flúor o sus sales caracterizado porque se hace reaccionar un 1-OH-azúcar perbencilado de la fórmula general II Azúcar1 ¿ OH (II) (OR)n en el que Azúcar1, R y n tienen los significados indicados, con un reactivo de alquilación de la fórmula (III) Nu - L ¿ X- Sg (III) en el que Nu significa un grupo nucleófugo, L y X tienen los significados mencionados y Sg representa un grupo protector, en el seno de un disolvente orgánico, en presencia de NaOH o KOH y eventualmente de un catalizador para transferencia de fases, a una temperatura de 0-50ºC, a continuación se separa el grupo protector y el producto de reacción que se ha obtenido se transforma eventualmente en una sal.
Description
Procedimiento para la preparación de
1-O-glicósidos perbencilados.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de
1-O-glicósidos perbencilados de la
fórmula general I, que es caracterizada con mayor detalle en las
reivindicaciones de esta patente. El procedimiento conforme al
invento parte de materiales de partida baratos, proporciona buenos
rendimientos y permite la preparación a gran escala de sacáridos
perbencilados con cadenas laterales funcionalizadas en
1-O.
Los derivados de sacáridos perbencilados son
valiosos productos intermedios en la técnica química de síntesis.
Sobre todo la técnica química farmacéutica utiliza tales eslabones
componentes con mucha frecuencia, puesto que muchos fármacos muy
potentes y selectivos llevan radicales de azúcares. Así, por
ejemplo, en la cita de Journal of Drug Targeting 1995, volumen 3,
páginas 111-127 describen aplicaciones de la
denominada dirección hacia azúcares (en inglés
"Glycotargeting"). Las denominadas "cadenas de
azúcares multi-antenarios" se describen en la
cita Chemistry Letters 1998, página 823. Por arracimado de unidades
de azúcares, se mejora esencialmente la acción recíproca de
receptores con hidratos de carbono en el caso de la interacción de
una célula con otra célula. La síntesis de galactósidos con alta
afinidad para el receptor de asialo-glicoproteína ha
sido publicada en la cita J. Med. Chem. 1995, 38, página 1.538
(véase también la cita de Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1994,
página 477). En este caso, se preparan galactosas derivatizadas con
cadenas laterales funcionalizadas, que a continuación pueden ser
colgadas de otras diferentes moléculas. Una buena recopilación
acerca de la utilización de sacáridos como base de la glicobiología
(biología de los azúcares) se ha presentado en la cita de Acc. Chem.
Res. 1995, 321. También para la síntesis de compuestos miméticos de
LewisX (Tet. Lett. Vol. 31, 5.503) sirven como compuestos
precursores monosacáridos funcionalizados (véase también JACS 1996,
118, 6826).
La utilización de monosacáridos derivatizados
como compuestos intermedios para agentes farmacéuticos potenciales
se ha representado bien en la cita de Current Medicinal Chemistry,
1995, 1, 392. Derivados de
1-OH-azúcares perbencilados
(galactosa, glucosa) se emplean también en la síntesis de glicósidos
activos en el corazón (conjugados con digitoxina). La glicosidación
en 1-O se efectúa en este caso a través de un
tricloroacetimidato y de una catálisis con BF_{3} (J. Med. Chem.
1986, 29, página 1945). Para la preparación de ligandos de azúcares
inmovilizados (p.ej. unión a HSA [de Human Serum Albumin =
albúmina de suero humano]) se emplean monosacáridos funcionalizados
y protegidos (Chemical Society Reviews 1995, página 413).
La meta de un grupo de síntesis es introducir
adicionalmente una funcionalidad en la molécula de un azúcar a
través de una reacción de glicosidación en 1-O. Aquí
son de interés sobre todo grupos COOH, amino u OH situados en los
extremos, puesto que éstos se pueden hacer reaccionar ulteriormente
en etapas consecutivas.
La preparación de
1-O-glicósidos se efectúa en la
mayor parte de los casos de acuerdo con métodos clásicos, tal como
p.ej. de acuerdo con el método del
tricloro-acetimidato, que ha sido descrito por
Koenigs-Knorr, Helferich o por R.R. Schmidt [W.
Koenigs y E. Knorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. 34 (1901) 957; B.
Helferich y J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73, (1940)
532; B. Helferich, W. Piel y F. Eckstein, Chem. Ber. 94
(1961), 491; B. Helferich y W.M. Müller, Chem. Ber. 1970,
103, 3350; G. Wulff, G. Röhle y W. Krüger, Ang. Chem.
Internat. Edn., 1970, 9, 455; J. M. Berry y G.G.S. Duthon,
Canad. J. Chem. 1972, 50, 1424; R.R. Schmidt, Angew. Chem.
1986, 98, 213.].
Todos estos métodos tienen en común el hecho de
que el grupo 1-hidroxilo se transforma en una forma
reactiva, que a fin de cuentas sirve como grupo lábil. Mediando
catálisis con un ácido de Lewis (parcialmente en la cantidad
estequiométrica) se efectúa la reacción propiamente dicha con un
alcohol para formar el
1-O-glicósido. De tales reacciones
existen numerosos ejemplos en la bibliografía.
Así, en el caso de la preparación del agente
estimulante de inmunidad KRN-7000 (de Kirin Brewery)
es una etapa primordial la condensación de bromuro de
tetra-O-bencil-\beta-D-galactopiranosilo
con un alcohol primario, cuyo grupo hidroxilo se sitúa en el extremo
de una cadena de
di-hidroxi-amido-C
(en el seno de una mezcla de DMF y tolueno mediando catálisis con un
ácido de Lewis) (Drug of the Future 1997, 22(2), página 185).
En el documento de patente japonesa JP 95-51764 se
ha descrito la reacción de
1-O-acetil-2,3,4-tri-O-bencil-L-fucopiranosa
con un polioxietilen-30-fitosterol
(BPS-30, de NIKKO Chem., Japón) mediando catálisis
con bromuro de trimetil-sililo y triflato de zinc.
En Bull. Chem. Soc. 1982, 55(4), páginas
1092-6, se describen glicosidaciones en
1-O de perbencil-azúcares mediando
catálisis con tetracloruro de titanio en diclorometano.
En Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem.; EN; 9; 1995;
1673-1680 se describe la preparación de
3,4,5-tris-benciloxi-2-benciloximetil-6-(2-hexadeciloxi-etoxi)-tetrahidro-pirano.
Partiendo de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosa,
la glicosidación en 1-O se lleva a cabo en el
transcurso de 60 horas mediando utilización de Bu_{4}NBr,
CoBr_{2}, Me_{3}SiBr y un tamiz molecular en el seno de cloruro
de metileno.
Un derivado tetrabencílico, que contiene un grupo
carboxilo situado en un extremo, protegido en forma del éster
metílico, se describe en Carbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117. El
grupo carboxilo, después de ello, se puede poner en libertad y hacer
reaccionar ulteriormente. Para la glicosidación se utiliza carbonato
de plata en diclorometano. La utilización del caro carbonato de
plata limita el tamaño de las tandas y hace casi imposible un
rentable aumento de la escala. El mismo problema es válido para el
siguiente compuesto, que ha sido descrito en Tetrahedron Lett. 30,
44, 1989, página 6019. Aquí, se hace reaccionar bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-manosilo
en nitrometano con
2-benciloxi-etanol tomando ayuda del
cianuro de mercurio, para formar el
1-O-glicósido. La utilización de
cianuro de mercurio en instalaciones a escala experimental (del
inglés pilot plant = planta piloto) es problemática y se ha
de rechazar desde un punto de vista de política ecológica.
Las bibliotecas de sustancias descritas en época
reciente para el escrutinio con alto caudal de tratamiento utilizan
con mucha frecuencia sacáridos (Angew. Chemie 1995, 107, 2912).
Aquí, la meta es tener presentes en forma protegida eslabones
componentes azúcares, que lleven un grupo funcional, tal como p.ej.
-COOH o -NH_{2}, que se puedan hacer reaccionar p.ej. en una
síntesis automática. Los eslabones componentes, que encuentran
utilización para esto, han sido descritos por Lockhoff, Angew. Chem.
1998, 110(24), página 3634. Sobre todo el
1-O-(ácido acético) de
perbencil-glucosa presenta importancia en este caso.
La preparación se efectúa a través de 2 etapas, pasando por el
tricloroacetimidato y por reacción con el éster etílico de ácido
hidroxiacético, catálisis por BF_{3} en THF y subsiguiente
saponificación con NaOH en una mezcla de MeOH y THF. El rendimiento
global a través de 2 etapas es, sin embargo, solamente de 59%.
El 1-O-éster etílico de ácido
acético, por el que se pasa de manera intermedia, se obtiene en el
documento de patente europea EP 882733 por reacción de la
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucosa
con el éster etílico de ácido hidroxiacético, en presencia de
cantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico,
por ebullición a reflujo en benceno, pero no se dan datos del
rendimiento.
En la misma publicación se describe también la
preparación de un
1-O-(aminoetil)-glicósido de la
glucosa perbencilada. La reacción se efectúa, partiendo de nuevo del
dicloro-acetimidato, por reacción con
N-formil-aminoetanol, mediando
catálisis por BF_{3} en THF, y por subsiguiente saponificación en
una mezcla de MeOH y THF. El rendimiento total es también en este
caso relativamente pequeño, siendo de 45%.
Se pasa por un derivado
1-O-(aminoetílico) de
perbencil-xilosa como producto intermedio en la cita
de Carbohydrate Research 1997, 298, página 173. La síntesis, sin
embargo, es muy larga y tediosa, puesto que parte del
1-bromo-peracetato de la xilosa. La
glicosidación en 1-O propiamente dicha se efectúa
pasando por un 1-fenil-tioéter, que
se hace reaccionar con
2-azido-etanol mediando catálisis
por DMTST (= triflato de dimetil(metiltio)sulfonio) en
diclorometano (número total de etapas: 7). El rendimiento total,
situado por debajo de 40%, no es apropiado para una aplicación a
escala industrial.
En el artículo de recopilación de R.R. Schmidt en
Angew. Chem. 1986, 98, página 213-236 se describen
reacciones directas de
1-OH-perbencil-glucosa
y -ribosa con 2-(ésteres halogenados) y triflatos. Como base se
utiliza hidruro de sodio en THF o benceno (Chem. Ber. 1982, 115).
Los rendimientos están situados entre 40 y 55%. También se describe
el empleo de hidruro de sodio en dioxano o terc.-butilato de potasio
en THF (ambos a la temperatura ambiente) para realizar la
alquilación en 1-O con triflatos (Angew. Chem. 1986,
98, página 218). Las condiciones de reacción anhidras, que se han de
respetar de manera muy estricta, constituyen una gran barrera, al
aumentar la escala de tales alquilaciones.
Todos los procedimientos conocidos hasta ahora
tienen la gran desventaja de que un aumento de la escala del proceso
no puede realizarse sin necesidad de más medidas. La utilización de
ácidos de Lewis en el caso de la glicosidación en
1-O, así como la del hidruro de sodio en el caso de
la alquilación en 1-O, exigen siempre condiciones de
reacción anhidras, lo cual siempre está vinculado con dificultades
en el caso de tandas grandes. También el tratamiento y la evacuación
a vertederos de las sustancias auxiliares de la reacción
(Hg/cianuro/etc.) constituyen en muchos casos un problema.
Fue misión del invento, por lo tanto, poner a
disposición un procedimiento con el que se puedan preparar sacáridos
perbencilados con una cadena lateral funcionalizada en
1-O, a mayor escala, de una manera barata y
ecológicamente favorable.
La misión del invento se resuelve de acuerdo con
el procedimiento indicado en las reivindicaciones, con el que se
pueden preparar 1-O-glicósidos
perbencilados de la fórmula general I
(I)
\delm{Azúcar}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}^{1}---O---L---X---H
De acuerdo con la definición del invento,
Azúcar^{1} en la fórmula general I significa un monosacárido
funcionalizado en la posición 1-OH, pudiéndose
tratar en este caso también de desoxi-azúcares, que
en lugar de uno o varios grupos OH contienen un átomo de H. En una
forma de realización preferida del invento, el azúcar en la fórmula
general I significa un monosacárido con 5 ó 6 átomos de C, p.ej.
glucosa, manosa, galactosa, ribosa, arabinosa o xilosa, o sus
desoxi-azúcares, tales como por ejemplo
6-desoxi-galactosa (fucosa) o
6-desoxi-manosa (ramnosa).
El radical R representa el grupo bencilo, que,
dependiendo del monosacárido que se emplee o de su forma desoxi,
está presente por lo menos dos veces y que, en el caso del empleo de
di-, tri- o poli-sacáridos, está presente
correspondientemente múltiples veces.
El radical X significa -O-, -S-, -COO- ó -NH-.
Como resultado del procedimiento conforme al invento se obtienen,
por lo tanto, alcoholes, ácidos carboxílicos o aminas de la fórmula
general I.
El radical L puede significar una cadena
hidrocarbilo C_{1}-C_{30} lineal, ramificada,
saturada o insaturada, que eventualmente está interrumpida por
1-10 átomos de oxígeno, 1-3 átomos
de azufre, 1-2 grupos fenileno, 1-2
grupos fenilenoxi, 1-2 grupos fenilendioxi, un
radical de tiofeno, pirimidina o piridina, y/o que eventualmente
está sustituido con 1-3 grupos fenilo,
1-3 grupos carboxilo, 1-5 grupos
hidroxi, 1-5 grupos O-alquilo
C_{1}-C_{7}, 1-3 grupos amino,
1-3 grupos CF_{3} o 1-10 átomos de
flúor. Radicales L preferidos en el sentido del invento son
significando \gamma el sitio de unión con el
azúcar y siendo \delta el sitio de unión con el radical X. Un
engarzador L especialmente preferido es el grupo
-CH_{2}-.
Para la preparación de los
1-O-glicósidos perbencilados de la
fórmula general I, un 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II
(II)
\delm{Azúcar}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}^{1}---OH
en el que Azúcar, R y n tienen los significados
antes indicados, se disuelve en un disolvente orgánico no miscible
con agua y se hace reaccionar con un reactivo para alquilación de la
fórmula general
III
(III)Nu - L - X -
Sg
en el que Nu significa un grupo nucleófugo, L y X
tienen los significados mencionados y Sg es un grupo protector
(Schutzgruppe) en presencia de NaOH o KOH como base y
eventualmente de un catalizador para transferencia de fases. Como
grupo nucleófugo pueden estar contenidos en el reactivo de
alquilación de la fórmula general III, por ejemplo, los radicales
-Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO_{2}CF_{3},
-OSO_{2}C_{4}F_{9} ó
-OSO_{2}C_{8}F_{17}.
En el caso del grupo protector Sg se trata de un
usual grupo protector de ácido o de amina, hidroxi o tiol, según que
X signifique el radical -O-, -COO- ó -NH-. Estos grupos protectores
son bien familiares para un experto en la especialidad (Protective
Groups in Organic Syntheses [Grupos protectores en síntesis
orgánicas], segunda edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley
& Sons Inc., Nueva York 1991).
La reacción conforme al invento se puede efectuar
a unas temperaturas de 0-50ºC, de modo preferido
desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. Los períodos de tiempo de
reacción son desde 10 minutos hasta 24 horas, de modo preferido
desde 20 minutos hasta 12 horas.
La base se añade ya sea en una forma sólida, de
modo preferido finamente pulverizada, o como una solución acuosa al
10-70%, de modo preferido al
30-50%.
Como disolventes orgánicos, no miscibles con
agua, se pueden emplear, en el procedimiento de alquilación conforme
al invento, por ejemplo, tolueno, benceno,
CF_{3}-benceno, hexano, ciclohexano, dietil-éter,
tetrahidrofurano, diclorometano, MTB o mezclas de ellos.
Como catalizadores para transferencia de fases
sirven en el procedimiento conforme al invento las sales
cuaternarias de amonio o fosfonio que son conocidas para esta
finalidad, o también éteres corona tales como p.ej.
[15]-corona-5 o
[18]-corona-6. De modo preferido,
entran en cuestión sales cuaternarias de amonio con cuatro grupos
hidrocarbilo iguales o diferentes en el catión, seleccionados entre
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. Los grupos
hidrocarbilo en el catión deben ser suficientemente grandes, con el
fin de garantizar una buena solubilidad del reactivo para
alquilación en el disolvente orgánico. De modo especialmente
preferido conforme al invento, se emplean
N(butil)_{4}^{+}
-Cl^{-}, N(butil)_{4}^{+}-HSO_{4}^{-}, pero también N(metil)_{4}^{+}-Cl^{-}.
-Cl^{-}, N(butil)_{4}^{+}-HSO_{4}^{-}, pero también N(metil)_{4}^{+}-Cl^{-}.
Después de haberse efectuado la reacción, el
tratamiento de la mezcla de reacción puede efectuarse por
aislamiento del producto final todavía protegido y por una
subsiguiente separación usual del grupo protector, para dar el
producto final de la fórmula general I. Se prefiere, sin embargo, no
aislar el producto final todavía protegido, sino eliminar el
disolvente, recoger el residuo en un nuevo disolvente apropiado para
la separación del grupo protector, y llevar a cabo aquí la
separación. El modo de procedimiento para la separación del grupo
protector y para la regeneración del grupo ácido, amino, hidroxi o
tiol es bien conocido para un experto en la especialidad.
Si, en el caso del grupo protector Sg, se trata
p. ej. de un grupo protector de ácido, que bloquea el protón ácido
del grupo carboxi, es decir p. ej. se trata de metilo, etilo,
bencilo o terc.-butilo, entonces el ácido se regenera usualmente
mediante una hidrólisis en condiciones alcalinas. En el
procedimiento del invento, para este caso, después de haberse
eliminado el disolvente a partir de la reacción de alquilación,
seguidamente el residuo se recoge en un nuevo disolvente, p. ej.
metanol, etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, butanol o dioxano.
Entonces, se añade una solución acuosa de una base y, a unas
temperaturas de 0-100ºC, se lleva a cabo la
hidrólisis en condiciones alcalinas.
Como grupos protectores de hidroxi entran en
cuestión p.ej. los grupos bencilo,
4-metoxi-bencilo,
4-nitro-bencilo, tritilo,
difenil-metilo, trimetil-sililo,
dimetil-terc.-butil-sililo o
difenil-terc.-butil-sililo. Los
grupos hidroxi se pueden presentar también p.ej. en forma de
THP-éteres (de tetrahidropirano),
\alpha-alcoxietil-éteres, MEM-éteres, o en forma
de ésteres con ácidos carboxílicos aromáticos o alifáticos, tales
como p.ej. ácido acético o ácido benzoico. En el caso de polioles,
los grupos hidroxi pueden estar protegidos también en forma de
cetales, p.ej. con acetona, acetaldehído, ciclohexanona o
benzaldehído.
Los grupos protectores de hidroxi se pueden poner
en libertad de acuerdo con los métodos bibliográficos conocidos por
un experto en la especialidad, p.ej. por hidrogenolisis, tratamiento
con ácidos de los éteres y cetales, tratamiento con álcalis de los
ésteres o tratamiento con un fluoruro de los grupos protectores
sililo (véase p.ej. Protective Groups in Organic Syntheses [Grupos
protectores en síntesis orgánicas], segunda edición, T. W. Greene y
P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York 1991).
Los grupos de tiol se pueden proteger en forma de
bencil-éteres, que se pueden separar con sodio en el seno de
amoníaco o de etanol en ebullición (W.J. Patterson, v. du Vigneaud,
J. Biol. Chem. 111:393, 1993). Los
S-terc.-butil-éteres se pueden desdoblar bien con
una mezcla de fluoruro de hidrógeno y anisol a la temperatura
ambiente (S. Salzakibona y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Japón,
40:2164, (1967)]. Los derivados
S-benciloxicarbonílicos se pueden desdoblar
cómodamente a la temperatura ambiente mediante una solución
concentrada de amoníaco (A. Berger y colaboradores, J. Am. Chem.
Soc., 78:4483, 1956). Tan sólo a la temperatura de ebullición se
desdoblan los derivados S-benciloxicarbonílicos de
ácido trifluoroacético [L. Zervas y colaboradores, J. Am. Chem.
Soc., 85:1337 (1963)].
Los grupos NH_{2} se pueden proteger y liberar
de nuevo de una manera múltiple y variada. El derivado
N-trifluoroacetílico se desdobla mediante carbonato
de potasio o sodio en agua [H. Newman, J. Org. Chem., 30:287 (1965),
M. A. Schwartz y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 95 G12 (1973)] o
simplemente mediante una solución de amoníaco [M. Imazama y F.
Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039 (1979)]. Asimismo se puede
desdoblar de manera suave el derivado terc.-butiloxicarbonílico: Es
suficiente la agitación con ácido trifluoroacético [B. F. Lundt y
colaboradores, J. Org. Chem., 43:2285 (1978)]. Es muy grande el
conjunto de los grupos protectores de NH_{2} que se pueden separar
por hidrogenolisis o en condiciones reductoras: El grupo
N-bencilo se puede separar de una manera cómoda con
hidrógeno en presencia de Pd-C [W. H. Hartung y R.
Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)], lo cual también es válido
para el grupo tritilo [L. Zervas, y colaboradores, J. Am. Chem.
Soc., 78:1359 (1956)] y para el grupo benciloxicarbonilo [M.
Bergmann y L. Zervas Ber. 65:1192 (1932)].
De los derivados silílicos se utilizan los
compuestos de
terc.-butil-difenil-sililo
fácilmente desdoblables [L. E. Overman y colaboradores, Tetrahedron
Lett., 27:4391 (1986)] así como también los carbamatos de
2-(trimetil-silil)-etilo [L. Grehn y
colaboradores, Angew. Chem. edición internacional en inglés, 23:296
(1983)] y las
2-trimetilsilil-etano-sulfonamidas
[R. S. Garigipati y S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4134 (1988)],
que se pueden desdoblar con iones de fluoruro. Se puede desdoblar de
manera especialmente fácil el carbamato de
9-fluorenilmetilo: El desdoblamiento se efectúa con
aminas, tales como piperidina, morfolina,
4-dimetil-amino-piridina,
pero también con fluoruro de tetrabutil-amonio [L.
A. Corpino y colaboradores, J. Org. Chem., 55:1673 (1990); M. Ueki y
M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28:6617(1987)].
El aislamiento del producto final de la fórmula
general I (alcohol, tiol, amina o ácido carboxílico) que se ha
obtenido se efectúa asimismo de acuerdo con métodos usuales y bien
conocidos para un experto en la especialidad.
Así, por ejemplo, en el caso del grupo protector
de ácido, el disolvente se separa por evaporación a partir de la
reacción de hidrólisis y el residuo se recoge en un disolvente
aprótico. Por acidificación con una solución acuosa de un ácido, el
pH se ajusta a aproximadamente 2-4 y después de ello
la fase orgánica se separa. Mediante cristalización o cromatografía,
se puede obtener entonces el
1-O-glicósido perbencilado.
En caso deseado, los compuestos obtenidos de la
fórmula general I se pueden transformar también, de un modo usual,
en sus sales.
Los rendimientos de los compuestos de la fórmula
general I, que se pueden conseguir con el procedimiento conforme al
invento, son buenos. Éstos, para compuestos conocidos, en los que es
posible una comparación con el estado de la técnica, están situados
por encima de los rendimientos obtenidos en el estado de la técnica.
Así, por ejemplo, para el 1-O-ácido acético de
glucosa perbencilada se describe en la cita Angew. Chem. 1998, 110
(24), página 3634, un rendimiento global de 59% con el procedimiento
allí mencionado, mientras que, de acuerdo con el invento, el
rendimiento para este compuesto a través de 2 etapas es de 82%
(compárese el Ejemplo 7 de la presente solicitud). También se
describe en esta publicación la preparación del compuesto del
Ejemplo 12 de la presente solicitud. Mientras que el rendimiento en
cuanto a este compuesto es, conforme al invento, de 78% a través de
2 etapas, con el procedimiento descrito en esa publicación se
consigue solamente un 45%.
Junto con los altos rendimientos, el
procedimiento conforme al invento ofrece también la ventaja de que
parte de baratos materiales de partida, hace posible un aumento de
la escala del proceso y permite un fácil aislamiento de los
productos finales.
Los materiales de partida son productos
comerciales o se pueden obtener con facilidad a partir de compuestos
precursores comerciales. Así, de la entidad Fluka AG, Buchs, Suiza,
es obtenible la
tetra-2,3,4,6-O-bencil-D-glucopiranosa.
En Fluka son productos catalogados también el
metil-D-mano-piranósido
y el
metil-D-galacto-piranósido.
Por bencilación y desdoblamiento del glicósido son obtenibles
respectivamente
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-manosa
y -galactosa.
A través de la secuencia
(metil-glicósido),
(perbencil-metil-glicósido) y
(perbencil-1-OH-sacárido)
se pueden obtener los derivados con
perbencil-1-OH de las pentosas
(ribosa, arabinosa), hexosas y desoxi-hexosas
(ramnosa, fucosa).
Los compuestos preparados conforme al invento,
son valiosos productos intermedios en la técnica química de
síntesis. Así, ellos pueden encontrar utilización por ejemplo para
la formación de dendrímeros de hidratos de carbono, para la síntesis
de agentes de contraste para resonancia magnética nuclear (NMR) y
para la introducción de radicales de azúcares en fármacos.
El procedimiento conforme al invento se va a
explicar con mayor detalle a continuación con ayuda de Ejemplos de
realización.
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,70 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de tolueno, se enfría a
0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 29,3 g (150 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido bromoacético en el transcurso de 10 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante una hora a 0ºC. Se
añaden 250 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter), se
separa por filtración con respecto del material sólido y el material
filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El
residuo se recoge en 500 ml de etanol. Se añaden 40 ml de una
solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo
durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a continuación se
separa el disolvente por destilación (en vacío). El residuo se
recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido
acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando
agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano,
etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml
del éster etílico de ácido acético, y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
50,9 g (85% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro.
Análisis elemental
| Calculado: | C 72,22 | H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,38 | H 6,55 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 24 g (600 mmol) de hidróxido de
sodio finamente pulverizado en 350 ml de tolueno, se enfría a 0ºC. A
0ºC se añaden gota a gota 29,3 g (150 mmol) del éster etílico de
ácido bromoacético en el transcurso de 10 minutos mediando enérgica
agitación. Se agita durante una hora a 0ºC. Se añaden 250 ml de MTB
(metil-terc.-butil-éter), se separa por filtración
con respecto del material sólido, y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en una mezcla de 500 ml de etanol y 50 ml de agua. Se añaden
60 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se
hierve a reflujo durante 4 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8 y a
continuación el disolvente se separa por destilación (en vacío). El
residuo se recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de
ácido acético, y mediando agitación se ajusta el valor del pH de la
fase acuosa a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano,
etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml
del éster etílico de ácido acético y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
48,5 g (81% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 72,22 | H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,41 | H 6,61 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
0,55 g (5 mmol) de cloruro de tetrametil-amonio y
33,7 g (600 mmol) de hidróxido de potasio finamente pulverizado en
350 ml de benceno, se enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota
35,7 g (160 mmol) del éster etílico de ácido
6-bromo-hexanoico en el transcurso
de 10 minutos mediando enérgica agitación. Se agita durante 2 horas
a 10ºC. Se añaden 250 ml de MTB
(metil-terc.-butil-éter), se separa por filtración
con respecto del material sólido, y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en una mezcla de 500 ml de etanol y 50 ml de agua. Se añaden
60 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se
hierve a reflujo durante 4 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a
continuación el disolvente se separa por destilación (en vacío). El
residuo se recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de
ácido acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta
mediando agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico). La fase orgánica se separa, la fase acuosa se
extrae posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster
etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por destilación
en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las
fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación,
se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido acético y se
extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la
fase orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento:
51,7 g (79% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 73,37 | H 7,08 |
| Encontrado: | C 73,50 | H 7,27 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y 24
g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 350 ml
de tolueno, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 38,6 g (150
mmol) del éster etílico de ácido
2-fenil-3-bromo-propiónico,
disueltos en 30 ml de tolueno en el transcurso de 10 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante una hora a 0ºC. Se
añaden 250 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter), se
separa por filtración con respecto del material sólido y el material
filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El
residuo se recoge en una mezcla de 500 ml de etanol y 50 ml de agua.
Se añaden 60 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio,
y se hierve a reflujo durante 4 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y
a continuación el disolvente se separa por destilación (en vacío).
El residuo se recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de
ácido acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta
mediando agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se
extrae posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster
etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por destilación
en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las
fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación,
se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido acético, y se
extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la
fase orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento:
54,4 g (79% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 74,98 | H 6,44 |
| Encontrado: | C 75,11 | H 6,58 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio en
350 ml de tolueno y 150 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de potasio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
30,12 g (200 mmol) del éster terc-butílico de ácido
cloroacético en el transcurso de 20 minutos mediando enérgica
agitación. Se agita durante una hora a 10ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se separa,
y la fase acuosa se extrae 2 veces con 250 ml de agua. El disolvente
de las fases orgánicas reunidas se separa por destilación en vacío y
el residuo se recoge en 500 ml de etanol. Se añaden 40 ml de una
solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio, y se hierve a reflujo
durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a continuación el
disolvente se separa por destilación (en vacío). El residuo se
recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido
acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando
agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano,
etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml
del éster etílico de ácido acético y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
41,1 g (82% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 72,22 | H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,01 | H 6,63 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y 24
g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 300 ml
de tetrahidrofurano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 78
g (150 mmol) del éster terc.-butílico de ácido
5-tosiloxi-pentano-carboxílico,
disueltos en 40 ml de tetrahidrofurano, en el transcurso de 30
minutos mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a 0ºC.
Se añaden 300 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter), se
separa por filtración con respecto del material sólido, y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recoge en 500 ml de metanol. Se añaden 50 ml de
una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a
reflujo durante 1 hora. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a continuación el
disolvente se separa por destilación (en vacío). Se recoge el
residuo en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido
acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando
agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n-hexano, etanol y ácido
acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico
de ácido acético y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de
agua. A continuación, la fase orgánica se separa y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
50 g (78% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 73,10 | H 6,92 |
| Encontrado: | C 73,21 | H 7,09 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio en
350 ml de tolueno y 200 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
29,3 g (150 mmol) del éster terc.-butílico de ácido bromoacético en
el transcurso de 20 minutos mediando enérgica agitación. Se agita
durante 0,5 horas a 0ºC. Se añaden 250 ml de tolueno, la fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae 2 veces con 150 ml de
tolueno. El disolvente de las fases orgánicas reunidas se separa por
destilación en vacío, y el residuo se recoge en 400 ml de metanol.
Se añaden 50 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio
y se hierve a reflujo durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y
a continuación se separa el disolvente por destilación (en vacío).
Se recoge el residuo en 300 ml de agua y 500 ml de diclorometano, y
el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando agitación a un
pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La
fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente
todavía una vez más con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa
por destilación en vacío y el residuo se cromatografía en presencia
de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las
fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación,
se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido acético y se
extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la
fase orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento:
49,1 g (82% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 72,22 | H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,09 | H 6,59 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
0,55 g (5 mmol) de cloruro de tetrametil-amonio y
33,7 g (600 mmol) de hidróxido de potasio finamente pulverizado en
350 ml de benceno, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 44 g
(150 mmol) del éster etílico de ácido
11-bromo-undecanoico, disueltos en
50 ml de benceno en el transcurso de 30 minutos mediando enérgica
agitación. Se agita durante 2 horas a 20ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, se separa por filtración con
respecto del material sólido, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en una
mezcla de 500 ml de etanol y 50 ml de agua. Se añaden 60 ml de una
solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo
durante 5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución acuosa
al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a continuación el
disolvente se separa por destilación (en vacío). Se recoge el
residuo en 300 ml de agua y 500 ml de diclorometano, y el valor del
pH de la fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con
una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica
se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez
más con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por
destilación en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las
fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación,
se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido acético y se
extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la
fase orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento:
58,4 g (78% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 75,37 | H 7,54 |
| Encontrado: | C 75,52 | H 7,73 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio en
350 ml de tolueno y 150 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de potasio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
30,12 g (200 mmol) del éster terc.-butílico de ácido cloroacético en
el transcurso de 20 minutos mediando enérgica agitación. Se agita
durante una hora a 10ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se separa,
y la fase acuosa se extrae 2 veces con 250 ml de agua. El disolvente
de las fases orgánicas reunidas se separa por destilación en vacío y
el residuo se recoge en 500 ml de etanol. Se añaden 40 ml de una
solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio, y se hierve a reflujo
durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a continuación el
disolvente se separa por destilación (en vacío). Se recoge el
residuo en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido
acético, y mediando agitación se ajusta el valor del pH de la fase
acuosa a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano,
etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml
del éster etílico de ácido acético, y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
41,1 g (82% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 72,22 | H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,03 | H 6,63 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-galactopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y 24
g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 300 ml
de tetrahidrofurano, se enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota
43 g (150 mmol) del éster etílico de ácido
4-(3-metanosulfoniloxi-propil)-benzoico,
disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano en el transcurso de 30
minutos mediando enérgica agitación. Se agita durante 2 horas a
10ºC. Se añaden 300 ml de MTB
(metil-terc.-butil-éter), se separa por filtración
con respecto del material sólido, y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en una mezcla de 500 ml de metanol y 50 ml de agua. Se añaden
60 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se
hierve a reflujo durante 5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a
continuación el disolvente se separa por destilación (en vacío). Se
recoge el residuo en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de
ácido acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta
mediando agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico). La fase orgánica se separa, la fase acuosa se
extrae posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster
etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por destilación
en vacío, y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las
fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación,
se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido acético, y se
extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la
fase orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento:
54,1 g (77% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 75,19 | H 6,60 |
| Encontrado: | C 75,02 | H 6,79 |
Una mezcla de 42,1 g (100 mmol) de
2,3,5-tri-O-ribofuranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio en
350 ml de tolueno y 200 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
29,3 g (150 mmol) del éster terc.-butílico de ácido bromoacético en
el transcurso de 20 minutos mediando enérgica agitación. Se agita
durante una hora a 0ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se separa,
y la fase acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de
metil-terc.-butil-éter. El disolvente de las fases
orgánicas reunidas se separa por destilación en vacío, y el residuo
se recoge en 500 ml de etanol. Se añaden 50 ml de una solución
acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante
0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución acuosa al 10%
de ácido clorhídrico a un pH de 8 y a continuación el disolvente se
separa por destilación (en vacío). Se recoge el residuo en 300 ml de
agua y 500 ml del éster etílico de ácido acético, y mediando
agitación se ajusta el valor del pH de la fase acuosa a un pH de 2
(con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente
todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de ácido acético.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n-hexano, etanol y ácido
acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación, se disuelven en 200 ml del éster etílico
de ácido acético, y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de
agua. A continuación, la fase orgánica se separa y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
39,2 g (82% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 70,28 | H 6,32 |
| Encontrado: | C 70,11 | H 6,51 |
Una mezcla de 42,1 g (100 mmol) de
2,3,5-tri-O-bencil-ribofuranosa,
3,40 g (10 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de benceno, se enfría a
10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota 38,1 g (150 mmol) de
N-(2-bromo-etil)-ftalimida,
disueltos en 100 ml de benceno en el transcurso de 40 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a 10ºC. Se
añaden 300 ml de benceno, se separa por filtración con respecto del
material sólido, y el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El residuo en el filtro se disuelve en 500
ml de etanol, se añaden 25,03 g de hidrato de hidrazina (500 mmol),
y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se deja enfriar a 0ºC, se
separa por filtración con respecto del precipitado depositado y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se disuelve en 400 ml de diclorometano, esta
solución se lava 2 veces con una solución acuosa al 5% de hidróxido
de sodio, y a continuación una vez con agua (en cada caso 300 ml).
La fase orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, etanol y
trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
36,2 g (78% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 72,55 | H 7,17 | N 3,02 |
| Encontrado: | C 72,39 | H 7,38 | N 2,87 |
Una mezcla de 42,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-galactopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de benceno, se enfría a
10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota 40,2 g (150 mmol) de
N-(3-bromo-propil)-ftalimida,
disueltos en 100 ml de benceno en el transcurso de 40 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a 10ºC. Se
añaden 300 ml de benceno, se separa por filtración con respecto del
material sólido y el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El residuo en el filtro se disuelve en 500
ml de etanol, se añaden 25,03 ml de hidrato de hidrazina (500 mmol),
y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se deja enfriar a 0ºC, se
separa por filtración con respecto del precipitado depositado, y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se disuelve en 400 ml de diclorometano, esta
solución se lava 2 veces con una solución acuosa al 5% de hidróxido
de sodio y a continuación una vez con agua (en cada caso 300 ml). La
fase orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío,
y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, etanol y
trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
46 g (77% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 74,35 | H 7,25 | N 2,34 |
| Encontrado: | C 74,24 | H 7,41 | N 2,27 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio en
350 ml de diclorometano y 200 ml de una solución acuosa al 60% de
hidróxido de potasio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
60,3 g (150 mmol) de
N-(9-fluorenilmetoxi-carbonil)-6-bromo-hexil-amina
en el transcurso de 30 minutos mediando enérgica agitación. Se agita
durante una hora a 0ºC. Se añaden 300 ml de diclorometano, la fase
orgánica se separa, la fase acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de
diclorometano. El disolvente de las fases orgánicas reunidas se
separa por destilación en vacío. El residuo se recoge en 250 ml de
etanol y se añaden 100 g (1,17 mmol) de piperidina. Se agita durante
5 horas a 40ºC. La solución se concentra hasta sequedad por
evaporación, y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, etanol y
trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
41,1 g (79% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro.
Análisis elemental
| Calculado: | C 69,33 | H 9,50 | N 2,70 |
| Encontrado: | C 69,44 | H 9,68 | N 2,54 |
Una mezcla de 43,5 g (100 mmol) de
2,3,4-tri-O-bencil-6-desoxi-fucopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio en 350 ml de diclorometano y 200
ml de una solución acuosa al 60% de hidróxido de sodio, se enfría a
0ºC. A 10ºC se añaden gota a gota 47,4 g (150 mmol) de
N-(4-bromo-butil)-amida
de ácido
2-(trimetilsilil)-etil-sulfónico,
disueltos en 100 ml de diclorometano, en el transcurso de 30 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante 2 horas a 10ºC. Se
añaden 300 ml de diclorometano, la fase orgánica se separa, y la
fase acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de diclorometano. El
disolvente de las fases orgánicas reunidas se separa por destilación
en vacío. El residuo se recoge en 350 ml de acetonitrilo, y se
añaden 52,3 g (200 mmol) de fluoruro de
tetrabutil-amonio en forma del monohidrato. Se agita
durante 3 horas a 50ºC. La solución se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, etanol y
trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
39,4 g (78% del teórico, a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro.
Análisis elemental
| Calculado: | C 73,64 | H 7,77 | N 2,77 |
| Encontrado: | C 73,53 | H 7,91 | N 2,65 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y 24
g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 350 ml
de tolueno, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 64,3 g (130
mmol) del éster etílico de ácido
17-tosiloxi-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoico,
disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano, en el transcurso de 50
minutos mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a 0ºC.
Se añaden 300 ml de diclorometano, se separa por filtración con
respecto del material sólido, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en una
mezcla de 500 ml de etanol y 100 ml de agua. Se añaden 60 ml de una
solución acuosa al 60% de hidróxido de sodio, y se hierve a reflujo
durante 5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución acuosa
al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8 y a continuación el
disolvente se separa por destilación (en vacío). El residuo se
recoge en 300 ml de agua y 400 ml del éster etílico de ácido
acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando
agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío, y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano,
etanol y ácido acético = 20:8:5:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml
del éster etílico de ácido acético y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
64,3 g (77% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 66,17 | H 7,00 |
| Encontrado: | C 66,03 | H 7,19 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de benceno se enfrían a
0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 31,4 g (150 mmol) del éster
2-bromo-etílico de ácido
2,2-dimetil-propiónico en el
transcurso de 30 minutos mediando enérgica agitación. Se agita
durante 2 horas a 0ºC. Se añaden 300 ml de benceno, se separa por
filtración con respecto del material sólido, y el material filtrado
se concentra hasta sequedad en vacío. El residuo se recoge en una
mezcla de 500 ml de etanol y 100 ml de agua. Se añaden 100 ml de una
solución acuosa al 50% de hidróxido de potasio y se hierve a reflujo
durante 8 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta con una solución acuosa
al 10% de ácido clorhídrico a un pH de 8, y a continuación el
disolvente se separa por destilación (en vacío). Se recoge el
residuo en 300 ml de agua y 400 ml del éster etílico de ácido
acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando
agitación a un pH de 5 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano y
etanol = 20:8:2). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación.
Rendimiento:
45,6 g (78% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 73,95 | H 6,90 |
| Encontrado: | C 73,84 | H 7,03 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y 24
g (600 mmol) de hidróxido de potasio finamente pulverizado en 350 ml
de diclorometano, se enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota
41,3 g (140 mmol) de
1-(dimetil-terc.-butil-sililoxi)-6-bromo-hexano,
disueltos en 100 ml de diclorometano en el transcurso de 50 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a 10ºC. Se
añaden 350 ml de diclorometano, se separa por filtración con
respecto del material sólido, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en 350
ml de acetonitrilo, y se añaden 52,3 g (200 ml) de fluoruro de
tetrabutil-amonio (en forma del monohidrato). Se
agita durante 3 horas a 50ºC. La solución se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y el residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano y etanol = 20:1).
Rendimiento:
49,3 g (77% del teórico a través de 2 etapas) de
un material sólido incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 74,97 | H 7,55 |
| Encontrado: | C 74,83 | H 7,74 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-bencilgalactopiranosa,
1,64 g (15 mmol) de cloruro de tetrametil-amonio en
350 ml de tolueno y 200 ml de una solución acuosa al 60% de
hidróxido de sodio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
52,7 g (130 mmol) de bromuro de
2-(4,4'-dimetoxi-trifenil-metiloxi)-etilo,
disueltos en 100 ml de tolueno en el transcurso de 30 minutos
mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a 0ºC. Se
añaden 300 ml de tolueno, la fase orgánica se separa, y la fase
acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de tolueno. El disolvente se
separa por destilación en vacío. El residuo se recoge en 500 ml de
diclorometano, y se añaden 25 g (194 mmol) de ácido dicloroacético.
Se agita durante 3 horas a 35ºC. La solución se lava 3 veces con
300 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y la fase
orgánica se concentra hasta sequedad por evaporación, y el residuo
se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente
eluyente: mezcla de diclorometano y etanol = 20:1).
Rendimiento:
46,2 g (79% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 73,95 | H 6,90 |
| Encontrado: | C 73,87 | H 7,05 |
Una mezcla de 43,5 g (100 mmol) de
2,3,4-tri-O-bencil-6-desoxi-galactopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
24 g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 350
ml de tetrahidrofurano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
66,1 g (130 mmol) de
14-tosiloxi-3,6,9,12-tetraaza-1-(dimetil-terc.-butil-sililoxi)-tetradecano,
disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano en el transcurso de 40
minutos mediando enérgica agitación. Se agita durante 3 horas a
10ºC. Se añaden 300 ml de diclorometano, se separa por filtración
con respecto del material sólido y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en 350
ml de acetonitrilo y se añaden 52,3 g (200 ml) de fluoruro de
tetrabutil-amonio en forma del monohidrato. Se agita
durante 3 horas a 50ºC. La solución se concentra hasta sequedad por
evaporación, y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol =
20:1).
Rendimiento:
51,1 g (78% del teórico, a través de 2 etapas) de
un aceite viscoso incoloro
Análisis elemental
| Calculado: | C 67,87 | H 7,70 |
| Encontrado: | C 68,01 | H 7,91 |
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
1-O-glicósidos perbencilados de la
fórmula general I
(I)
\delm{Azúcar}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}^{1}---O---L---X---Hen la
que
Azúcar^{1} es un monosacárido funcionalizado en
la posición 1-OH,
R representa bencilo,
n significa 2, 3 ó 4,
X significa -O-, -S-, -COO- ó -NH-
y
L significa una cadena de hidrocarbilo
C_{1}-C_{30} lineal, ramificada, saturada o
insaturada que eventualmente está interrumpida por
1-10 átomos de oxígeno, 1-3 átomos
de azufre, 1-2 grupos fenileno, 1-2
grupos fenilenoxi, 1-2 grupos fenilendioxi, un
radical de tiofeno, pirimidina o piridina y/o que eventualmente está
sustituida con 1-3 grupos fenilo,
1-3 grupos carboxilo, 1-5 grupos
hidroxi, 1-5 grupos O-alquilo
C_{1}-C_{7}, 1-3 grupos amino,
1-3 grupos CF_{3} o 1-10 átomos de
flúor
o sus
sales
caracterizado porque
se hace reaccionar un
1-OH-azúcar perbencilado de la
fórmula general II
(II)
\delm{Azúcar}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}^{1}---OHen el
que
Azúcar^{1}, R y n tienen los significados
indicados,
con un reactivo de alquilación de la fórmula
(III)
(III)Nu - L - X -
Sg
en el que Nu significa un grupo nucleófugo, L y X
tienen los significados mencionados y Sg representa un grupo
protector,
en el seno de un disolvente orgánico, en
presencia de NaOH o KOH y eventualmente de un catalizador para
transferencia de fases, a una temperatura de 0-50ºC,
a continuación se separa el grupo protector y el producto de
reacción que se ha obtenido se transforma eventualmente en una
sal.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1,
caracterizado porque
como 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II se emplea un monosacárido
perbencilado con 5 a 6 átomos de C o su compuesto desoxi.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2,
caracterizado porque
como 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II se emplea glucosa, manosa,
galactosa, ribosa, arabinosa, xilosa, fucosa o ramnosa
perbencilada.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque
como reactivo de alquilación de la fórmula
general III se emplea uno en el que el grupo nucleófugo significa
los radicales -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO_{2}CF_{3},
-OSO_{2}C_{4}F_{9} ó -OSO_{2}C_{8}F_{17}.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque
como reactivo de alquilación de la fórmula
general III se emplea uno en el que el radical L significa
siendo \gamma el sitio de unión con el azúcar y
\delta el sitio de unión con el radical
X.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque
como disolvente orgánico se emplea un disolvente
no miscible con agua, preferiblemente tolueno, benceno,
CF_{3}-benceno, hexano, ciclohexano, dietil-éter,
tetrahidrofurano, diclorometano, MTB o sus mezclas.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque
como catalizador para transferencia de fases se
emplea una sal cuaternaria de amonio o fosfonio o un éter corona,
preferiblemente una sal cuaternaria de amonio.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque
se añade NaOH ó KOH en forma sólida o como una
solución acuosa al 10-70%.
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