RU2488589C2 - Способ гликозидирования колхицина и тиоколхицина - Google Patents

Способ гликозидирования колхицина и тиоколхицина Download PDF

Info

Publication number
RU2488589C2
RU2488589C2 RU2010147934/04A RU2010147934A RU2488589C2 RU 2488589 C2 RU2488589 C2 RU 2488589C2 RU 2010147934/04 A RU2010147934/04 A RU 2010147934/04A RU 2010147934 A RU2010147934 A RU 2010147934A RU 2488589 C2 RU2488589 C2 RU 2488589C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
interaction
acetonitrile
colchicine
protective groups
Prior art date
Application number
RU2010147934/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010147934A (ru
Inventor
Стефен БЕСЗАНТ
Бруно ГАБЕТТА
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2010147934A publication Critical patent/RU2010147934A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2488589C2 publication Critical patent/RU2488589C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении раскрыт способ получения соединений, имеющих формулу I, в которой R1 является метокси или метилтиогруппой; R2 является О-гликозилокси остатком. Соединения формулы I получают посредством взаимодействия перацетилированной гликозы с соединением, имеющим формулу II, с последующим удалением защитных групп из гликозильного фрагмента. 8 з.п. ф-лы, 4 пр.
Figure 00000003

Description

Область техники
Настоящее изобретение раскрывает способ получения гликозидов колхицина и тиоколхицина и их производных.
Уровень техники изобретения
Колхицин (I, R1=R2=OMe) представляет собой алкалоид, широко применяемый в течение длительного времени в терапии для лечения подагры. Кроме того, колхицин является очень сильнодействующим антибластическим агентом, который действует, блокируя образование митотического веретена в клеточном делении, это свойство полностью исследовано для любой антибластомной активности, и для этой цели получен большой ряд производных колхицина. Колхицин и тиоколхицин (I, R1=SMe, R2=OMe) являются исходными веществами, пригодными для получения серии активных препаратов.
Глюкозид 3-О-деметилтиоколхицина или тиоколхикозид (I, R1=SMe, R2=β-D-O-глюкозил) является активным ингредиентом в высшей степени важного применения в фармацевтической области, главным образом в терапии заболеваний костно-мышечной системы. Глюкозид 3-О-деметилколхицина или колхикозид (I, R1=OMe, R2=β-D-O-глюкозил) также является известным и наделен фармакологическими активностями.
Следовательно, были бы важными эффективные способы гликозидирования соединений типа колхицина для облегчения получения обоих соединений и новых производных для применения в фармакологическом исследовании.
FR 2112131 раскрывает способ глюкозидирования тиоколхицина, включающий взаимодействие 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α-D-глюкопиранозилбромида с деметилтиоколхицином. Этот способ является неудовлетворительным из-за низкого выхода и времени, требуемого для длительного и четкого процесса.
US 5777136 раскрывает процесс гликозидирования, который включает применение защищенных фторидов сахаров, в частности защищенных производных 1-фторглюкозы и 1-фторфукозы. Описанный процесс, в частности, ограничивается получением 3-О-глюкозильных или 3-О-фукозильных производных колхицина и тиоколхицина. Даже если описанные выходы являются удовлетворительными, этот способ требует получения подходящим образом активированных производных сахаров, т.е. фторидов сахара, что подразумевает дополнительную стадию при синтезе и получении и хранении реагентов относительной стабильности.
Сущность изобретения
Способ изобретения основан на применении защищенных производных 1-ацетилсахаров и, в частности, перацетилированных сахаров в альтернативе к 1-галогенсахарам в качестве гликозилирующих агентов для субстратов на основе колхицина и тиоколхицина. Эти соединения находятся в числе наипростейших, самых дешевых и определенно стабильных производных моносахаридов, и их применение является преимущественным для синтеза гликозилколхиноидов.
Следовательно, изобретение относится к способу получения соединений, имеющих формулу I:
Figure 00000001
 Формула I
в которой:
- R1 является метокси или метилтиогруппой;
- R2 является О-гликозилокси остатком.
Способ получения соединений формулы I включает взаимодействие защищенного 1-ацетилированного сахара с соединением, имеющим формулу II:
Figure 00000002
 Формула II
в которой R1 такой, как определено выше, с последующим гидролизом любых защитных групп, присутствующих в гликозильном остатке. 1-Ацетилгликозы обычно защищают группами сложных эфиров, типично ацетильными группами, таким образом, конечной стадией способа изобретения является удаление защитных ацетильных групп.
Подробное описание изобретения
Изобретение включает взаимодействие защищенного 1-ацетилсахара с соединением, имеющим формулу II. Затем полученный продукт подвергают гидролизу защитных групп, присутствующих в остатке глюкозы, с образованием гликозида колхицина или тиоколхицина, имеющего формулу I, в которой:
- R1 является метокси или метилтиогруппой;
- R2 является О-гликозилокси остатком.
Реакцию гликозидирования предпочтительно проводят в растворителе, выбираемом из ацетонитрила, нитрометана, галогенсодержащих углеводородов и их смесей. Особенно предпочтительным является применение ацетонитрила. Реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно трифторида бора, в течение времени в интервале от 15 минут до 6 часов, предпочтительно от 30 минут до 2 часов, при температурах от 0°С до температуры флегмы растворителя, предпочтительно при комнатной температуре в среде инертной атмосферы. Для протекания реакции также требуется присутствие органического основания. Особенно предпочтительным является применение 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Способ изобретения имеет преимущество, заключающееся в стереоселективности, предоставленной только одним из двух возможных аномерных изомеров. В частности, в случае сахаров, принадлежащих к глюко-рядам (экваториальный С-2 заместитель, такой как в D-глюкозе, D-галактозе и D-ксилозе) селективно получают β-(1,2-транс) изомер. В случае сахаров, принадлежащих к манно-рядам (аксиальный С-2 заместитель, как в L-рамнозе) в качестве исходного материала, образуется исключительно α-(1,2-транс) изомер. Удаление защитных групп можно осуществить щелочным гидролизом в водной среде, когда не выделяется промежуточный перацетилгликозид, или нуклеофильным замещением, например, вторичными аминами, такими как диметиламин, диэтиламин, пирролидин, пиперидин или подобные.
Также конкретной целью настоящего изобретения является улучшенный способ синтеза широко известного тиоколхикозида или 3-О-β-D-глюкопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина.
Способ изобретения предоставляет разнообразные преимущества по отношению к известным способам получения колхицина и тиоколхицина или их производных. Эти преимущества включают:
- обход получения подходящим образом активированного гликозильного реагента, такого как 1-галоген-сахар;
- применение стабильных и легко получаемых защищенных 1-ацетилом гликоз (например, перацетилгликоз);
- возможность кристаллизации конечного продукта непосредственно из исходной реакционной смеси;
- получение гликозилколхиноидов, с трудом получаемых с помощью способов предшествующего уровня техники, таких как галактозиды, рамнозиды и т.д.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.
1) Синтез тиоколхикозида (3-О-β-D-глюкопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина)
3-О-деметилтиоколхицин (2,0 г) суспендируют в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре с последующим добавлением 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (1,8 мл), раствора 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-β-D-глюкопиранозы (5,60 г) в ацетонитриле (10 мл) и в конце трифторида бора (7,2 мл).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждают до 5°С и охлаждают добавлением 2 М КОН до рН≈6 (приблизительно 20 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют ацетонитрилом (10 мл). Комбинированные органические слои последовательно промывают 0,5 М NaHSO4 (20 мл), 6% NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл).
Растворитель удаляют под вакуумом и заменяют 95% этанолом (30 мл). Добавляют 2 М NaOH (40 мл) и раствор перемешивают до завершения (приблизительно 2 часа).
1 М NaHSO4 добавляют до рН=7, затем под вакуумом выпаривают этанол.
Водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл) и органическую фазу обратимо экстрагируют водой (20 мл), затем отбрасывают. Комбинированные водные слои экстрагируют смесью дихлорметана и этанола (1:1) до полной экстракции тиоколхикозида. Органический слой промывают 20% раствором NaCl (30 мл), затем концентрируют до 20 мл и оставляют кристаллизоваться при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Продукт собирают фильтрацией. Получают 2,00 г тиоколхикозида (выход 71%) с физическими и спектроскопическими данными, идентичными тем, которые описаны в литературе.
2) Синтез 3-О-β-D-галактопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина
3-О-деметилтиоколхицин (1,0 г) суспендируют в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре с последующим добавлением 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (0,9 мл), раствора 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-β-D-галактопиранозы (2,80 г) в ацетонитриле (10 мл) и в конце трифторида бора (3,6 мл).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждают до 5°С и охлаждают добавлением 2 М КОН до рН≈6 (приблизительно 10 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют ацетонитрилом (10 мл). Комбинированные органические слои последовательно промывают 1 М NaHSO4 (10 мл), 6% NaHCO3 (10 мл) и солевым раствором (10 мл).
Растворитель удаляют под вакуумом и замещают 95% этанолом (20 мл). Добавляют 2 М NaOH (20 мл) и раствор перемешивают до завершения (приблизительно 2 часа).
0,5 М NaHSO4 добавляют до рН=7, затем под вакуумом выпаривают этанол.
Водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл) и органическую фазу обратимо экстрагируют водой (20 мл), затем отбрасывают. Комбинированные водные слои экстрагируют смесью дихлорметана и этанола (1:1) до полной экстракции тиоколхикозида. Органический слой промывают 20% раствором NaCl (20 мл), затем растворитель заменяют метанолом и концентрируют до 15 мл и оставляют кристаллизоваться при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Продукт собирают фильтрацией. Получают 855 г продукта (выход 61%), mp=255-6°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,86 (1Н, м); 1,87 (3Н, с); 2,06 (1Н, м); 2,24 (1Н, м); 2,43 (3Н, с); 2,55 (1Н, м); 3,45 (1Н, м); 3,57 (3Н, с); 3,60 (1Н, м); 3,62 (1Н, м); 3,67 (1н, м); 3,74 (1Н, м); 3,87 (3Н, с); 4,36 (1Н, м); 4,52 (1Н, д, J=4,4 Гц); 4,68 (1Н, т, J=5,7 Гц); 4,85 (1Н, д, J=5,7 Гц); 4,91 (1Н, д, J=7,8 Гц); 5,14 (1Н, д, J=5,6 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,04 (1Н, с); 7,17 (1Н, д, J=10,7 Гц); 7,29 (1Н, д, J=10,7 Гц); 8,60 (1Н, д, J=7,3 Гц).
MS+ (масса/заряд): 1149,0 [2M+Na]+, 1126,7 [2M+H]+, 586,3 [M+Na]+, 564,2 [M+Н]+, 402,2 [M-гал+Н]+.
3) Синтез 3-О-α-L-рамнопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина
3-О-деметилтиоколхицин (2,0 г) суспендируют в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре с последующим добавлением 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (1,8 мл), раствора 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-β-L-рамнопиранозы (4,77 г) в ацетонитриле (10 мл) и в конце трифторида бора (8,4 мл).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем охлаждают до 5°С и охлаждают добавлением 2 М NaOH до рН≈6 (приблизительно 10 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют ацетонитрилом. Комбинированные органические слои последовательно промывают 1 М NaHSO4, 6% NaHCO3 и солевым раствором.
Растворитель удаляют под вакуумом и заменяют 95% этанолом (20 мл). Добавляют 2 М NaOH (15 мл) и раствор перемешивают до завершения (приблизительно 2 часа).
1 М NaHSO4 добавляют до рН=7, затем под вакуумом выпаривают этанол.
Водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл) и органическую фазу обратимо экстрагируют водой (20 мл), затем отбрасывают. Комбинированные водные слои экстрагируют смесью дихлорметана и этанола (1:1) до полной экстракции тиоколхикозида. Органический слой промывают 20% раствором NaCl (30 мл), затем растворитель заменяют метанолом и концентрируют до 15 мл и оставляют кристаллизоваться при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Продукт собирают фильтрацией. Получают 2,03 г 3-О-α-L-рамнопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина (выход 78%), mp=254-5°С.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,19 (3Н, д, J=6,6 Гц); 1,87 (1Н, м); 1,88 (3Н, с); 2,04 (1Н, м); 2,22 (1Н, м); 2,44 (3Н, с); 2,61 (1Н, м); 3,35 (1Н, м); 3,59 (3Н, с); 3,70 (1Н, м); 3,71 (1Н, м); 3,85 (3Н, с); 4,35 (1Н, м); 4,82 (1Н, д, J=5,7 Гц); 4,94 (1Н, д, J=5,7 Гц); 5,12 (1Н, д, J=4,3 Гц); 5,39 (1Н, д, J=1,8 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,05 (1Н, с); 7,16 (1Н, д, J=10,7 Гц); 7,29 (1Н, д, J=10,7 Гц); 8,68 (1Н, д, J=7,5 Гц).
MS+ (масса/заряд): 1117,1 [2M+Na]+, 570,3 [M+Na]+, 548,2 [M+Н]+, 402,2 [M-rha+Н]+.
4) Синтез 3-О-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина
15,0 г 3-О-деметилтиоколхицина суспендируют в 140 мл ацетонитрила при перемешивании в атмосфере азота.
Добавляют 13,5 мл 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, превращая смесь в раствор кроваво-красного цвета. Добавляют 34,3 г тетраацетата D-ксилозы в 60 мл ацетонитрила и в конце добавляют по каплям 45 мл BF3·ET2O, сохраняя внутреннюю температуру при приблизительно 20°С. Раствор перемешивают в течение 2 часов до завершения, затем охлаждают до 5°С и регулируют до рН~7 с помощью 120 мл 2 М NaOH.
Фазы разделяют и водную фазу обратимо экстрагируют с помощью 20 мл ацетонитрила. Органический слой последовательно промывают 50 мл 1 М NaHSO4, 60 мл 5% NaHCO3 и в конце 50 мл соляного раствора. Органический слой концентрируют до объема, равного 150 мл, добавляют 50 мл простого трет-бутилметилового эфира и смесь оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают с помощью 40 мл смеси ацетонитрила и простого трет-бутилметилового эфира в соотношении 1:1 и высушивают, получая 19,8 г 3-О-β-D-(2',3',4'-триацетил)ксилопиранозил-3-О-деметилтиоколхицина.
19,4 г этого промежуточного продукта суспендируют в 300 мл метанола, добавляют 16 мл диэтиламина и смесь нагревают до 40°С в течение 2 часов до завершения.
Полученный раствор концентрируют до объема, равного 110 мл, и дают возможность кристаллизоваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают с помощью 25 мл метанола и высушивают, получая 13,7 г продукта (общий выход: 70%), mp=233-4°С.
ИК см-1: 3295, 2940, 2867, 1636, 1601, 1558, 1507, 1480, 1424, 1348, 1317, 1074, 1029, 870, 594.
ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,86 (1Н, м); 1,87 (3Н, с); 2,04 (1Н, м); 2,24 (1Н, м); 2,43 (3Н, с); 2,61 (1Н, м); 3,28 (1Н, м); 3,31 (1Н, м); 3,33 (1Н, м); 3,43 (1Н, м); 3,57 (3Н, с); 3,82 (1Н, дд, J=11,2 Гц, 5,1 Гц); 3,86 (3Н, с); 4,36 (1Н, м); 4,98 (1Н, д, J=7,2 Гц); 5,08 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,11 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,34 (1Н, д, J=5,7 Гц); 6,86 (1Н, с); 7,05 (1Н, с); 7,16 (1Н, д, J=10,7 Гц); 7,28 (1Н, д, J=10,7 Гц); 8,60 (1Н, д, J=7,3 Гц).
MS+ (масса/заряд): 1067,7 [2M+Na]+, 1066,5 [2M+H]+, 556,2 [M+Na]+, 534,2 [M+Н]+, 402,2 [M-ксил+Н]+.
5) Синтез 3-О-β-D-ксилопиранозил-3-О-деметилколхицина
2,0 г 3-О-деметилколхицина суспендируют в 18 мл ацетонитрила при перемешивании в атмосфере азота.
Добавляют 1,9 мл 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, превращая смесь в раствор кроваво-красного цвета. Добавляют раствор 4,9 г тетраацетата D-ксилозы в 10 мл ацетонитрила и в конце добавляют по каплям 5,2 мл BF3·ET2O, сохраняя внутреннюю температуру при приблизительно 20°С. Раствор перемешивают в течение 2 часов до завершения, затем охлаждают до 5°С и регулируют до рН~7 с помощью 2 М NaOH.
Фазы разделяют и водную фазу обратимо экстрагируют с помощью 10 мл ацетонитрила. Органический слой последовательно промывают 1 М NaHSO4, 5% NaHCO3 и в конце соляным раствором. Растворитель заменяют метанолом (30 мл), добавляют 6,4 мл диэтиламина и смесь нагревают до 40°С в течение 2 ч до завершения.
Растворитель выпаривают и осадок очищают колоночной хроматографией с помощью DCM:MeOH 85:15. Собирают фракции, содержащие продукт, и удаляют растворитель, получая 2,29 г аморфного продукта (общий выход: 86%).
ЯМР 1Н (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,86 (1Н, м); 1,87 (3Н, с); 2,03 (1Н, м); 2,23 (1Н, м); 2,59 (1Н, м); 3,28 (1Н, м); 3,31 (1Н, м); 3,33 (1Н, м); 3,42 (1Н, м); 3,55 (3Н, с); 3,81 (1Н, дд, J=10,8 Гц, 5,0 Гц); 3,86 (3Н, с); 3,90 (3Н, с); 4,35 (1Н, м); 4,97 (1Н, д, J=7,2 Гц); 5,06 (1Н, д, J=4,6 Гц); 5,10 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,33 (1Н, д, J=5,3 Гц); 6,84 (1Н, с); 7,04 (1Н, д, J=10,7 Гц); 7,12 (1Н, д, J=10,7 Гц); 7,15 (1Н, с); 8,60 (1Н, д, J=7,3 Гц). MS+ (масса/заряд): 1056,8 [2M+Na]+, 540,3 [M+Na]+, 518,2 [M+Н]+, 386,2 [M-ксил+Н]+.

Claims (9)

1. Способ получения соединений, имеющих формулу I:
Figure 00000001
 Формула I

где
- R1 является метокси или метилтиогруппой;
- R2 является О-гликозилокси остатком;
включающий взаимодействие перацетилированной гликозы с соединением, имеющим формулу II:
Figure 00000002
 Формула II

где R1 такой, как определено выше, с последующим удалением защитных групп из гликозильного фрагмента.
2. Способ по п.1, в котором указанную перацетилированную гликозу или D- или L-рядов защищают группами сложных эфиров.
3. Способ по пп.1, 2, в котором указанные защитные группы расщепляют гидролизом в щелочной среде.
4. Способ по пп.1, 2, в котором указанные защитные группы расщепляют через нуклеофильное вытеснение посредством взаимодействия с амином.
5. Способ по п.1, в котором взаимодействие проводят в растворителе, выбираемом из группы, состоящей из ацетонитрила, нитрометана, галогенсодержащих углеводородов и их смесей.
6. Способ по п.1, в котором взаимодействие проводят в присутствии кислоты Льюиса.
7. Способ по п.6, в котором кислотой Льюиса является трифторид бора.
8. Способ по п.1, в котором взаимодействие проводят в присутствии органического основания.
9. Способ по п.8, в котором указанным основанием является 1,1,3,3-тетраметилгуанидин.
RU2010147934/04A 2008-05-28 2009-04-09 Способ гликозидирования колхицина и тиоколхицина RU2488589C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157069.9 2008-05-28
EP08157069A EP2128170B1 (en) 2008-05-28 2008-05-28 "Process for the glycosidation of colchicine and thiocolchicine"
PCT/EP2009/002623 WO2009143930A1 (en) 2008-05-28 2009-04-09 Process for the glycosidation of colchicine and thiocolchicine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010147934A RU2010147934A (ru) 2012-05-27
RU2488589C2 true RU2488589C2 (ru) 2013-07-27

Family

ID=39637699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010147934/04A RU2488589C2 (ru) 2008-05-28 2009-04-09 Способ гликозидирования колхицина и тиоколхицина

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8742080B2 (ru)
EP (1) EP2128170B1 (ru)
JP (1) JP5478612B2 (ru)
KR (1) KR101625161B1 (ru)
CN (2) CN105713054A (ru)
AT (1) ATE492556T1 (ru)
AU (1) AU2009253483B2 (ru)
BR (1) BRPI0912287A2 (ru)
CA (1) CA2725842C (ru)
CO (1) CO6290769A2 (ru)
DE (1) DE602008004113D1 (ru)
DK (1) DK2128170T3 (ru)
ES (1) ES2356494T3 (ru)
HR (1) HRP20110186T1 (ru)
MX (1) MX2010012884A (ru)
PL (1) PL2128170T3 (ru)
PT (1) PT2128170E (ru)
RU (1) RU2488589C2 (ru)
SI (1) SI2128170T1 (ru)
WO (1) WO2009143930A1 (ru)
ZA (1) ZA201008480B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2914255T3 (da) 2012-11-02 2021-10-25 Murray & Poole Entpr Ltd Behandling eller forebyggelse af kardiovaskulære hændelser via administration af colchicin

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2112131B1 (ru) * 1970-11-06 1974-08-30 Roussel Uclaf
SU508204A3 (ru) * 1972-05-05 1976-03-25 Руссель-Уклаф (Фирма) Способ получени 3-глюкоз-2-ил3-деметилтиоколхицина или 2-глюкоз2-ил-2-деметилтиоколхицина
EP0789028A2 (en) * 1996-02-08 1997-08-13 INDENA S.p.A. A process for the glycosidation of colchicine derivatives and products obtained

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1270124B (it) * 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
IT1285777B1 (it) 1996-10-07 1998-06-18 Indena Spa Processo di biotrasformazione di composti colchicinoidi nei corrispondenti 3-glicosilderivati
FR2779147B1 (fr) * 1998-05-27 2000-06-30 Synthelabo Derive de thiocolchicoside sa preparation et son application en therapeutique
ITMI20031144A1 (it) * 2003-06-06 2004-12-07 Indena Spa Analoghi del colchicoside.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2112131B1 (ru) * 1970-11-06 1974-08-30 Roussel Uclaf
SU508204A3 (ru) * 1972-05-05 1976-03-25 Руссель-Уклаф (Фирма) Способ получени 3-глюкоз-2-ил3-деметилтиоколхицина или 2-глюкоз2-ил-2-деметилтиоколхицина
EP0789028A2 (en) * 1996-02-08 1997-08-13 INDENA S.p.A. A process for the glycosidation of colchicine derivatives and products obtained
US5777136A (en) * 1996-02-08 1998-07-07 Indena S.P.A. Process for the glycosidation of colchicine derivatives and the products obtained thereby

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009143930A1 (en) 2009-12-03
CO6290769A2 (es) 2011-06-20
EP2128170B1 (en) 2010-12-22
MX2010012884A (es) 2010-12-14
CN105713054A (zh) 2016-06-29
DE602008004113D1 (de) 2011-02-03
KR101625161B1 (ko) 2016-05-27
ES2356494T3 (es) 2011-04-08
SI2128170T1 (sl) 2011-04-29
HRP20110186T1 (hr) 2011-04-30
CA2725842A1 (en) 2009-12-03
CN102046644A (zh) 2011-05-04
KR20110010739A (ko) 2011-02-07
AU2009253483A1 (en) 2009-12-03
BRPI0912287A2 (pt) 2015-08-04
PT2128170E (pt) 2011-02-23
ZA201008480B (en) 2012-02-29
ATE492556T1 (de) 2011-01-15
JP2011520995A (ja) 2011-07-21
US20110130554A1 (en) 2011-06-02
EP2128170A1 (en) 2009-12-02
AU2009253483B2 (en) 2013-08-22
PL2128170T3 (pl) 2011-05-31
JP5478612B2 (ja) 2014-04-23
US8742080B2 (en) 2014-06-03
RU2010147934A (ru) 2012-05-27
DK2128170T3 (da) 2011-02-28
CA2725842C (en) 2016-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Liu Total synthesis of 2, 6-dideoxy-2, 6-imino-7-O-(. beta.-D-glucopyranosyl)-D-glycero-L-gulo-heptitol hydrochloride. A potent inhibitor of. alpha.-glucosidases
EP2382226B1 (en) Process for the synthesis of l-fucosyl di- or oligosaccharides and novel 2,3,4 tribenzyl-fucosyl derivatives intermediates thereof
Mukaiyama et al. An efficient glucosylation of alcohol using 1-thioglucoside derivative
US3868360A (en) Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein
NO148109B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 5`deoksy-5-fluoridin
Saksena et al. Studies toward a conjugate vaccine for anthrax. Synthesis and characterization of anthrose [4, 6-dideoxy-4-(3-hydroxy-3-methylbutanamido)-2-O-methyl-D-glucopyranose] and its methyl glycosides
US6953850B1 (en) Protecting groups for carbohydrate synthesis
RU2488589C2 (ru) Способ гликозидирования колхицина и тиоколхицина
Costantino et al. Immunomodulating glycosphingolipids: an efficient synthesis of a 2′-deoxy-α-galactosyl-GSL
CA2196932C (en) Process for the glycosidation of colchicine derivatives and products o btained
Rathjens et al. Carbohydrate-based aza-macrocycles by Richman-Atkins cyclization of glucopyranose precursors
Timmons et al. On the synthesis of the 2, 6-dideoxysugar l-digitoxose
Liu et al. Synthesis and bioactivity of novel methyl 6-deoxy-6-(N′-alkyl/aryl-N ″-benzothiazol-2-yl) guanidino-α-d-glucopyranosides
RU2404188C9 (ru) Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов
JPH0717669B2 (ja) ４′−デメチルエピポドフィロトキシングリコシド類
GrantáBuchanan Synthesis of the indole nucleoside antibiotics neosidomycin and SF-2140
Kawsar et al. Synthesis and Characterization of Methyl 4, 6-O-Enzylidene-α-D-Glucopyranoside Derivatives
Demetzos et al. Synthesis of quercetin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→ 2)-β-D-xylopyranoside via orthoester methodology
Mandal et al. Synthesis of two trisaccharides related to the triterpenoid saponin eryloside isolated from the sponge Erylus nobilis
JPH02122000A (ja) エライオフイリンおよびエライオフイリン誘導体の塩基性開裂生成物
EP1341800A2 (en) C-glucosyl ether lipids
Nishizono et al. Synthesis of biomimetic analogs of neomycin B: potential inhibitors of the HIV RNA Rev response element
UA127873C2 (uk) Похідні кватернізованої солі біс(3,6-біс(диметиламіно)акридин-10-ію та спосіб їх одержання
Hammann et al. Secondary metabolites by chemical screening-6 cleavage of elaiophylin and transformation into a spiroketal building block
GB1574073A (en) Amino-alkylglycosides and their sulphur and nitrogen analogues