NO323684B1 - Fremgangsmate for fremstilling av perbenzylerte 1-O-glykosider - Google Patents

Description

Beskrivelse

Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av perbenzylerte l-O-glykosider med den generelle formel I som er nærmere kjennetegnet i patentkravene. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen starter med prisgunstige utgangsmaterialer, leverer gode utbytter og tillater fremstilling av perbenzylerte sakkarider med 1-0-funksjonaliserte sidekjeder i stor målestokk.

Perbenzylerte sakkaridderivater er verdifulle mellomprodukter innen syntesekjemien. Fremfor alt anvender den farma-søytiske kjemi slike byggestener meget hyppig da mange høy-potente og selektive farmaka bærer sukkerrester. Således er f.eks. i Journal of Drug Targeting 1995, vol. 3, s. 111-127, anvendelser av den såkalte "Glycotargetings" beskrevet. Såkalte "multi-antennary sugar chains" er beskrevet i Chemistry Letters 1998, s. 823. Ved hjelp av "clustering" av sukkerenheter blir karbohydratreseptorvekselvirkningen ved celle-celle-inter-aksjonen vesentlig forbedret. Syntesen av galaktosider med høy affinitet overfor asialoglykoproteinreseptor er blitt publisert i J. Med. Chem. 1995, 38, s. 1538 (se også Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1994, s. 477). Her blir derivatiserte galak-toser med funksjonaliserte sidekjeder fremstilt som deretter kan henges på forskjellige andre molekyler. En god oversikt over anvendelsen av sakkarider som basis for glykobiologien er gitt i Acc. Chem. Res. 1995, 321. Også for syntesen av LewisX Mimetika {Tet. Lett. vol. 31, 5503) tjener funksjonaliserte monosakkarider som forhåndstrinn (se også JACS 1996, 118, 6826).

Anvendelsen av derivatiserte monosakkarider som mellom-trinn for potensielle farmasøytika er godt redegjort for i Current Medicinal Chemistry, 1995, 1, 392. Perbenzylerte-1-OH-sukkerderivater (galaktose, glukose) blir også anvendt ved syntesen av hjerteaktive glykosider (digitoksinkonjugater). l-O-glykosider ingen finner her sted via trikloracetimidat og BF3-katalyse <J. Med. Chem. 1986, 29, s. 1945). For fremstilling av immobiliserte sukkerligander (f.eks. for tilkobling til HSA)

blir funksjonaliserte, beskyttede monosakkarider anvendt

{Chemical Society Reviews 1995, s. 413).

En gruppe av synteser har til mål via en l-O-glyko-sideringsreaksjon å innføre tilleggsfunksjonalitet i sukker- molekylet. Her er fremfor alt endestående COOH-, amino- eller OH-grupper av interesse da disse kan omsettes videre i påfølg-ende trinn.

Fremstillingen av l-O-glykosider finner i de fleste tilfeller sted i henhold til klassiske metoder, så som f.eks. i henhold til den av Koenigs-Knorr, Helferich, eller den av R. R. Schmidt beskrevne trikloracetimidatmetode [W. Koenigs og E. Knorr, Ber. dtsch. chem. Ges. 34 (1901) 957; B. Helferich og J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73 (1940) 532; B. Helferich, W. Piel og F. Eckstein, Chem. Ber. 94 (1961), 491; B. Helferich og W..M. Muller, Chem. Ber. 1970, 103, 3350; G. Wulff, G. Rohle og W. Kriiger, Ang. Chem. Internat. Edn., 1970, 9, 455; J.M. Berry og G.G.S. Duthon, Canad. J. Chem. 1972, 50, 1424; R.R. Schmidt, Angew. Chem. 1986, 98, 213].

Alle disse metoder har det til felles at 1-hydroksyl-gruppen overføres til en reaktiv form som til slutt tjener som avgangsgruppe. Den egentlige omsetning med en alkohol til 1-0-glykosid finner sted under Lewis-syrekatålyse (delvis i støkio-metrisk mengde). For slike omsetninger finnes tallrike eksempler i litteraturen.

Således er ved fremstillingen av immunostimulansen KRN-7000 (Kirin Brewery) kondensasjonen av tetra-O-benzyl- -D-galak-topyranosylbromid med en primær alkohol hvis hydroksylgruppe sitter ved enden av en di-hydroksyamido-C-kjede (i DMF/toluen under Lewis-syrekatalyse) et sentralt trinn (Drug of the Future 1997, 22(2), s. 185). I det japanske patent JP 95-51764 er omsetningen av l-0-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-L-fukopyranose med polyoksyetylen-30-fytosterol (BPS-30, NIKKO Chem., Japan) under trimetylsilylbromid/sinktriflatkatalyse blitt beskrevet. I Bull. Chem. Soc. 1982, 55(4), s. 1092-6 er 1-O-glykosideringer av perbenzylsukkere under titantetrakloridkatalyse i diklormetan beskrevet.

I Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem.; EN; 9; 1995; 1673-1680, er fremstillingen av 3,4,5-trisbenzyloksy-2-benzyloksy-metyl-6-(2-heksadecyloksyetoksy)-tetrahydropyran beskrevet. Utgående fra 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glukopyranose blir l-O-glykosider ingen utført under anvendelse av Bu4NBr, CoBr2, Me3SiBr og molekylsil i metylenklorid utført i løpet av 60 timer.

Et tetrabenzylderivat som inneholder en endestående karboksylgruppe som er beskyttet som metylester, er beskrevet i Carbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117. Karboksylgruppen kan deretter frigjøres og omsettes videre. For glykosideringen blir sølvkarbonat i diklormetan anvendt. Anvendelsen av det dyre sølvkarbonat begrenser chargestørrelsen og gjør en økonomisk oppskalering nærmest umulig. Det samme problem gjelder for den påfølgende forbindelse som er blitt beskrevet i Tetrahedron Lett. 30, 44, 1989, s. 6019. Her blir 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-mannosylbromid i nitrometan omsatt til 1-O-glykosidet med 2-benzyloksyetanol under hjelpende medvirkning av kvikksølvcyanid. Anvendelsen av kvikksølvcyanid i prøveanlegg er problematisk og må frarådes av miljøvernmessige grunner.

Substansbibliotekene for høyproduktivskreening som er beskrevet i nyere tid, anvender meget hyppig sakkarider (Angew. Chemie 1995, 107, 2912). Her er målet at sukkerbyggestener skal foreligge i beskyttet form som bærer en funksjonell gruppe, som f.eks. -COOH eller -NH2, som f.eks. kan bli omsatt i en automat-isert syntese. Byggestenene som finner anvendelse for dette, er blitt beskrevet i Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110(24), s. 3634. Fremfor alt er her 1-O-eddiksyren av perbenzylglukose av betydning. Fremstillingen finner sted i 2 trinn, via trikloracetimidat og omsetning med hydroksyeddiksyreetylester, BF3-katalyse i THF og påfølgende forsåpning med NaOH i MeOH/THF. Det samlede utbytte over 2 trinn utgjør imidlertid bare 59%.

1-0-eddiksyreetylesteren som da gjennomløpes forbigå-ende, blir i henhold til EP 882733 erholdt ved omsetning av 2,3,4,6-tetra-O-benzylglukose med hydroksyeddiksyreetylester i nærvær av katalytiske mengder av p-toluensulfonsyre ved koking i benzen ved tilbakeløp, men riktignok uten angivelse av utbyttet.

I den samme publikasjon blir også fremstillingen av et 1-0-(aminoetyl)-glykosid av den perbenzylerte glukose beskrevet. Omsetningen finner sted, igjen utgående fra trikloracetimidatet, ved omsetning med N-formylaminoetanol under BF3-katalyse i THF og påfølgende forsåpning i MeOH/THF. Det samlede utbytte er også her relativt lavt og utgjør 45%.

Et 1-0-(aminoetyl)-derivat av perbenzylxylose passeres ifølge Carbohydrate Research 1997, 298, s. 173, som mellompro-dukt. Syntesen er imidlertid meget omstendelig da den starter fra 1-bromperacetatet av xylosen. Den egentlige 1-O-glykosider-ing finner sted via en 1-fenyltioeter som omsettes med 2-azido-etanol under DMTST-katalyse (= dimetyl (metyltio)-sulfonium-triflat) i diklormetan (samlet trinnantall: 7). Det samlede utbytte er med under 40% ikke egnet for en industriell anvendelse.

I oversiktsartikkelen av R.R. Schmidt i Angew. Chem. 1986, 98, s. 213-236, blir direkte omsetninger av 1-OH-perbenzylglukose og -ribose med 2-halogenestere og triflater beskrevet. Som base blir natriumhydrid i THF eller benzen anvendt (Chem. Ber. 1982, 115). Utbyttene ligger mellom 40 og 55%. Også anvendelsen av natriumhydrid i dioksan eller kalium-tert.-butylat i THF (begge ved romtemperatur) er beskrevet for 1-0-alkyleringen med triflater (Angew. Chem. 1986, 98, s. 218) . De vannfrie reaksjonsbetingelser som strengt må overholdes, representerer en stor hindring ved oppskaleringen av slike alkyler-inger.

Alle hittil kjente fremgangsmåter er beheftet med den store ulempe at en oppskalering av prosessen ikke uten videre lar seg virkeliggjøre. Anvendelsen av Lewis-syrer ved l-O-glykosider ingen så vel som av natriumhydrid ved 1-O-alkyleringen krever alltid vannfrie reaksjonsbetingelser hvilket alltid er forbundet med vanskeligheter ved store charger. Også opparbeid-elsen og fjerningen av reaksjonshjelpestoffene (Hg/cyanid/etc.) er et problem i flere tilfeller.

Det var derfor oppfinnelsens oppgave å tilveiebringe en fremgangsmåte ved hjelp av hvilken perbenzylerte sakkarider med 1-0-funksjonalisert sidekjede kunne fremstilles økonomisk og miljøvennlig i større målestokk.

Oppfinnelsens oppgave løses ifølge fremgangsmåten som er angitt i patentkravene, ved hjelp av hvilken perbenzylerte 1-O-glykosider med den generelle formel I

vil kunne fremstilles. Ifølge oppfinnelsens definisjon betyr sukker<1>i den generelle formel I et i 1-OH-posisjon funksjonalisert monosakkarid, hvorved det her også kan dreie seg om

desoksysukker som istedenfor én eller flere OH-grupper inneholder et H-atom. Ifølge en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen betyr sukkeret i den generelle formel I et monosakkarid med 5 eller 6 C-atomer, f.eks. glukose, mannose, galaktose, ribose, arabinose eller xylose eller deres desoksysukker, som f.eks. €-desoksygalaktose (fukose) eller 6-desoksy-mannose (rhamnose).

Resten R representerer, benzyl gruppen som i avhengighet av det anvendte monos akkar id eller dets desoksyform er til stede minst dobbelt og ved anvendelse av di-, tri- eller polysakkar-ider er tilsvarende til stede flere ganger.

Resten X betyr -0-, -S-, -C00- eller -NH-. Som resultat av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir følgelig alkoholer, karboksylsyrer eller aminer med den generelle formel I oppnådd.

Resten L kan bety en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Cj-Cjo-karbonkjede som eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 svovelatomer, 1-2 fenylen-, 1-2 fenylenoksy-, 1-2 fenylendioksygrupper, en tiofen-, pyrimidin- eller pyridinrest og/eller eventuelt er substituert med 1-3 fenyl-,. 1-3 karboksyl-, 1-5 hydroksy-, 1-5 O-Cj-Gj-alkyl-, 1-3 aminogrupper, 1-3 CF3-grupper eller 1-10 fluor a tomer. I henhold til oppfinnelsen er foretrukne rester L hvorved Y betyr tilknytningsstedet til sukkeret, og c er tilknytningsstedet til resten X. En spesielt foretrukken tilknyt-nings formidl er. L er -CHa-gruppen. For fremstilling av de perbenzylerte l-O-glykosider med den generelle formel I blir et perbenzylert 1-0H-sukker med den generelle formel II hvori sukker, R og n har den ovenfor angitte betydning, oppløst i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og omsatt med et alkyleringsreagens med den generelle formel III hvori Nu betyr en nukleofug, L og X har den nevnte betydning, og Bg er en beskyttelsesgruppe, i nærvær av en base og eventuelt en faseoverføringskatalysator. Som nukleofug kan f.eks. restene -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSOjCFj, -OS02CtF9eller -OS03C8F17være inneholdt i alkyleringsreagenset med den generelle formel III.

For beskyttelsesgruppen Bg dreier det seg om en vanlig syre- eller amin-, hydroksy- eller tiolbeskyttelsesgruppe alt etter hvorvidt X betyr resten -0-, -C00- eller -NH-. Disse beskyttelsesgrupper kjenner fagmannen godt til (Protective Groups in Organic Syntheses, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley&Sons, Inc., New York 1991).

Omsetningen ifølge oppfinnelsen kan finne sted ved temperaturer fra 0-50 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur. Reaksjonstidene utgjør fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 20 minutter til 12 timer.

Basen blir tilsatt enten i fast form, fortrinnsvis finpulverisert, eller som 10-70%-ig, fortrinnsvis 30-50%-ig, vandig oppløsning. NaOH og KOH tjener som foretrukne baser.

Som organiske løsningsmidler som ikke er blandbare med vann, kan for alkyleringsprosessen ifølge oppfinnelsen f.eks. toluen, benzen, CF3-benzen, heksan, sykloheksan, dietyleter, tetrahydrofuran, diklormetan, MTB eller blandinger derav anvendes.

Som faseoverføringskatalysatorer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tjener de for dette formål kjente kvartære ammonium- eller fosfoniumsalter eller også kroneetere, som f.eks. [15]-krone-5- eller [18]-krone-6. Fortrinnsvis kommer kvartære ammoniumsalter med fire like eller forskjellige hydrokarbongrupper på kationet valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, på tale. Hydrokarbongruppene på kationet må være tilstrekkelig store til å sikre en god oppløse-lighet av alkyleringsreagenset i det organiske løsningsmiddel. Ifølge oppfinnelsen blir N(butyl)4<+->Cl", N (butyl) 4+-HS04", men også N (metyl) 4*-Cl" fortrinnsvis anvendt. ;Etter at omsetningen har funnet sted, kan opparbeid-elsen av reaksjonsblåndingen finne sted ved isolering av det fremdeles beskyttede sluttprodukt og med påfølgende vanlig avspaltning av beskyttelsesgruppen til sluttproduktet med den generelle formel I. Det foretrekkes imidlertid at fremdeles beskyttet sluttprodukt ikke isoleres, men at løsningsmidlet fjernes, at resten tas opp i et nytt løsningsmiddel som er egnet for avspaltningen av beskyttelsesgruppen og at avspaltningen gjennomføres her. Fremgangsmåten for avspaltning av beskyttelsesgruppen og for regenereringen av syre-, amino-, hydroksy-eller tiolgruppen er godt kjent for fagmannen. ;Dreier det seg f.eks. for beskyttelsesgruppen Bg om en syrebeskyttelsesgruppe som blokkerer karboksygruppens sure proton, altså f.eks. om metyl, etyl, benzyl eller tert.-butyl, blir syren regenerert på vanlig måte ved hjelp av alkalisk hydrolyse. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir for dette tilfelle nå resten, etter fjerning av løsningsmidlet fra alkyl-eringsreaksjonen, tatt opp i et nytt løsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran, isopropanol, butanol eller dioksan. En vandig oppløsning av en base blir deretter tilsatt, og den alkaliske hydrolyse blir utført ved temperaturer fra 0-100 °C. ;Som hydroksybeskyttelsesgrupper kommer f,eks. benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, trityl-, difenylmetyl-, tri-metylsilyl-, dimetyl-tert.-butylsilyl- eller difenyl-tert.-butylsilylgrupper på tale. ;Hydroksygruppene kan også foreligge f .eks. som THP-eter, ot-alkoksyetyleter, MEM-eter eller også som ester med aromatiske eller alifatiske karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre eller benzosyre. I tilfellet av polyoler kan hydroksygruppene også være beskyttet i form av ketaler med f.eks. aceton, acetaldehyd, sykloheksanon eller benzaldehyd. Hydroksybeskyttelsesgruppene kan i henhold til litteraturmetoder som er kjent for fagmannen, f.eks. ved hydrogenolyse, syrebehandling av eterne og ketalene, alkalibehandling av esterne eller behandling av silylbeskytt-elsesgruppene med fluorid, frigjøres (se f.eks. Protective Groups in Organic Syntheses, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991) . ;Tiolgruppene kan beskyttes som benzyletere som er spaltbare med natrium i ammoniakk eller kokende etanol (W.J. Patterson, v. du Vigneaud, J. Biol. Chem. 111:393, 1993). S-tert.-butyletere er lett spaltbare med hydrogenfluorid/anisol ved romtemperatur (S. Salzakibona et al., Bull. Chem. Soc. Japn., 40:2164 (1967)]. S-benzyloksykarbonylderivater kan bekvemt spaltes ved hjelp av konsentrert ammoniakkoppløsning ved romtemperatur (A. Berger et al., J. Am. Chem. Soc, 78:4483, 1956). Først ved koke temper at ur blir S-benzyloksykarbonylderivater av trifluoreddiksyre spaltet [L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc, 85:1337 (1963)]. NH2-gruppene kan beskyttes på mange måter og igjen frigjøres. N-trifluoracetylderivatet blir spaltet ved hjelp av kalium- eller natriumkarbonat i vann [H. Newman, J. Org. Chem., 30:287 (1965), M.A. Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc, 95 G12 (1973)] eller ganske enkelt ved hjelp av ammoniakkoppløsning [M. Imazama og F. Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039 (1979)]. Likeledes er tert.-butyloksykarbonylderivatet lett å spalte. Det er tilstrekkelig med omrøring med trifluoreddiksyre [B.F. Lundt et al., J. Org. Chem., 43:2285 (1978)]. Gruppen av NH2-beskyttelsesgrupper som kan spaltes hydrogenolytisk eller reduserende, er meget stor: N-benzylgruppen lar seg bekvemt spalte med hydrogen/Pd-C [W.H. Hartung og R. Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)], hvilket også gjelder for tritylgruppen [L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc, 78:1359 (1956)] og benzyloksykarbonylgruppen [M. Bergmann og L. Zervas, Ber. 65:1192 (1932)]. ;Av silylderivatene blir de lett spaltbare tert.-butyldifenyl-silylforbindelser [L.E. Overman et al., Tetrahedron Lett., 27:4391 (1986)] så vel som 2-(trimetylsilyl)-etylkarbamatene [L. Grehn et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23:296 (1983)] og 2-trimetylsilyletansulfonamidene [R.S. Garigipati og S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4134 (1988)] anvendt, hvilke kan spaltes med fluoridioner. 9-fluorenylmetylkarbamat er spesielt lett spalt-bart. Spaltningen finner sted med aminer, så som piperidin, morfolin, 4-dimetylaminopyridin, men også med tetrabutylammoniumfluorid [L.A. Corpino et al., J. Org. Chem., 55:1673 (1990); M. Ueki og M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28:6617 (1987)]. ;Isoleringen av det erholdte sluttprodukt med den generelle formel I (alkohol, tiol, amin eller karboksylsyre) finner likeledes sted -i henhold til vanlige metoder som er godt kjent for fagmannen. Således blir f.eks. i tilfellet med syrebeskytt-elsesgruppen løsningsmidlet avdampet fra hydrolysereaksjonen og resten tatt opp i et aprotisk løsningsmiddel. Ved surgjøring med en vandig syreoppløsning blir pH innstilt på ca. 2-4, og deretter blir den organiske fase fraskilt. Det perbenzylerte 1-0-glykosid kan nå utvinnes ved hjelp av krystallisasjon eller kromatografi. ;Eventuelt kan de erholdte forbindelser med den generelle formel I også overføres til deres salter på vanlig måte. ;Utbyttene av forbindelsene med den generelle formel I, hvilke kan oppnås med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er gode. De ligger for kjente forbindelser, for hvilke en sammen-ligning med teknikkens stand er mulig, over utbyttene i henhold til teknikkens stand. Således blir f.eks. for 1-0-eddiksyre av perbenzylert glukose et samlet utbytte på 59% beskrevet i Angew. Chem. 1998, 110 (24), s. 3634, med den der nevnte fremgangsmåte, mens ifølge oppfinnelsen utbyttet for denne forbindelse over 2 trinn utgjør 82% (smlgn. eksempel 7 i den foreliggende patent-søknad) . Også fremstillingen av forbindelsen ifølge eksempel 12 i den foreliggende patentsøknad blir beskrevet i denne publikasjon. Mens utbyttet av denne forbindelse utgjør 78% ifølge oppfinnelsen over 2 trinn, blir med den fremgangsmåte som er beskrevet i publikasjonen, bare 45% oppnådd. ;Foruten de høye utbytter byr fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også på den fordel at den utgår fra prisgunstige startmaterialer, at en oppskalering av prosessen er mulig og at den tillater en lett isolering av sluttproduktene. ;Utgangsmaterialene er handelsvarer eller lette å ;erholde fra kjøpbare forhåndstrinn. Således kan tetra-2,3,4,6-0-benzyl-D-glukopyranose erholdes hos Fluka AG, Buchs, Sveits. Hos Fluka er også metyl-D-mannopyranosid og metyl-D-galaktopyranosid katalogvare. Ved benzylering og spalting av glykosidet kan ;2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-mannose hhv. -galaktose erholdes. ;Via sekvens-metylglykosid-perbenzyl-metylglykosid-perbenzyl-1-OH-sakkaridet kan perbenzyl-l-OH-derivatene av pentosene ribose, arabinose), heksosene og desoksyheksosene (rhamnose, fukose) utvinnes. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er verdifulle mellomprodukter innen syntesekjemien. Således kan de f.eks. finne anvendelse for oppbygning av karbohydratdendri-merer, for syntese av NMR-kontrastmidler og for innføring av il ;sukkerrester i farmaka. ;Oppfinnelsen gjelder således en fremgangsmåte for fremstilling av perbenzylerte l-O-glykosider med den generelle formel I ; ; 1 hvilken ;sukker<1>er et monosakkarid som er funksjonalisert i 1-OH-stilling, ;R representerer benzyl, ;n betyr 2, 3 eller 4, ;X betyr -0-, -S-, -C00- eller -NH-, ;og ;L betyr en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-Cjø-karbonkjede som eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 svovelatomer, 1-2 fenylen-, 1-2 fenylenoksy-, 1-2 fenylendioksygrupper, en tiofen-, pyrimidin- eller pyridinrest og/eller eventuelt er substituert med 1-3 fenyl-, 1-3 karboksyl-, 1-5 hydroksy-, 1-5 O-C^-CValkyl-, 1-3 aminogrupper, 1- ;3 CF3-grupper eller 1-10 fluoratomer, ;eller deres salter, kjennetegnet ved at et perbenzylert 1-0H-sukker med den generelle formel II ; ; hvori sukker<1>, R og ri har den angitte betydning, ;omsettes med et alkyleringsreagens med den generelle formel ;(III) ; ; hvori Nu betyr en nukleofug, L og X har den nevnte betydning, og Bg representerer en beskyttelsesgruppe, i et organisk løsnings-middel i nærvær av en base og eventuelt en faseoverføringskata-lysator ved en temperatur fra 0-50 °C, hvoretter beskyttelsesgruppen spaltes av og det erholdte reaksjonsprodukt eventuelt overføres til et salt. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det etter-følgende bli nærmere forklart ved hjelp av utførelseseksempler. ;Eksempel 1 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O- karboksymetyl- mannopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopyrano se , 1,70 g (5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 33,7 g (600 mmol) finpulverisert kaliumhydroksid i 350 ml toluen blir avkjølt til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man dråpevis 29,3 g (150 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester i løpet av 10 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 0 °C. Man tilsetter 250 ml MTB (metyl-tert.-butyleter), filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i 500 ml etanol. Man tilsetter 40 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 0,5 time under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles pH på 8, og deretter destilleres løs-ningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, ;500 ml eddiksyreetylester og innstiller pH-verdien for den vandige fase på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase enda en gang etterekstrahert med 200 ml eddiksyreetylester. De kom- ;binerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løsnings-midlet destilleres av i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). Fraksjonene som inneholder produkt, blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;50,9 g (85% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 2 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- 1- O- karboksymetyl- mannopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopy r anose, 1,7 g (5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 24 g (600 mmol) finpulverisert natriumhydroksid i 350 ml toluen blir avkjølt til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 29,3 g (150 mmol) bromeddiksyreetylester dråpevis i løpet av 10 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 0 °C. Man tilsetter 250 ml MTB (metyl-tert.-butyleter), filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i 500 ml etanol/50 ml vann. Man tilsetter 60 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 4 timer under tilbake-løp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre blir pH innstilt på 8, og deretter blir løsningsmidlet destillert av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt, og den vandige fase blir enda en gang etterekstrahert med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir destillert av i vakuum og resten kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: 48,5 g (81% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 3 ;2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- l- 0- karboksymetyl- mannopyranose ;En blanding av 54,1 g {100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopyranose, 0,55 g (5 mmol) tetrametylammoniumklorid og 33,7 g (600 mg) finpulverisert kaliumhydroksid i 350 ml benzen avkjøles til 10 "C. Ved 10 °C tilsetter man 35,7 g (160 mmol) 6-bromheksansyreetylester dråpevis i løpet av 10 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 2 timer ved 10 °C. Man tilsetter 250 ml MTB (metyl-tert.-butyleter), filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 500 ml etanol/50 ml vann. Man tilsetter 60 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 4 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og pH innstilles på 8 med 10%-ig vandig saltsyre, og deretter blir løsningsmidlet destillert av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet destilleres av i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. Utbytte: 51,7 g (79% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 4 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- 1- 0-( 1- fenyl- l- karboksy- et- 2- yl)-mannopyrano s e ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid og 24 g (600 mmol) finpulverisert natriumhydroksid i 350 ml toluen avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 38,6 g (150 mmol) 2-fenyl-3-brompropionsyreetylester oppløst i 30 ml toluen dråpevis i løpet av 10 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 0 °C. Man tilsetter 250 ml MTB (metyl-tert.-butyleter), filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i 500 ml etanol/50 ml vann. Man tilsetter 60 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 4 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8 og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir destillert av i vakuum, og resten blir kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;54,4 g (79% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 5 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O- karboksymetyl- mannopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid i 350 ml toluen og 150 ml 50%-ig vandig kalilut avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 30,12 g (200 mmol) kloreddiksyre-tert.-butylester dråpevis i løpet av 20 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 10 °C. Man tilsetter 250 ml metyl-tert.-butyleter, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 250 ml vann. De kombinerte, organiske fasers løsningsmiddel blir destillert av i vakuum og resten tatt opp i 500 ml etanol. Man tilsetter 40 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 0,5 time under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 "C, med 10%-ig saltsyre blir det innstilt på pH 8, og deretter blir løsningsmidlet destillert av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løsnings-midlet destilleres av i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 2 00 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;41,1 g (82% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 6 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O- karboksymetyl- glukopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -glukopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid og 24 g (600 mmol) finpulverisert natriumhydroksid i 300 ml tetrahydrofuran avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 78 g (150 rnrnol) 5-tosyloksy-pentankarboksylsyre-tert.-butylester oppløst i 40 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 3 timer ved 0 °C. Man tilsetter 300 ml MTB (metyl-tert.-butyleter), filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 500 ml metanol. Man tilsetter 50 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 1 time under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre blir pH innstilt på 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp 1 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller pH-verdien i den vandige fase på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml diklormetan. De kombinerte, organiske faser tørkes over magriesiumsulfat, løs-ningsmidlet destilleres av i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/- eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner inndampes, oppløses i 400 ml eddiksyreetylester og ristes ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;50 g (78% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 7 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O- karboksymetyl- glukopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -glykopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid i 350 ml toluen og 200 ml 50%-ig vandig natronlut avkjøles til 0 °C. Ved 0 ''C tilsetter man 29,3 g (150 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester dråpevis i løpet av 20 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 0,5 time ved 0 °C. Man tilsetter 250 ml toluen, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 150 ml toluen. Løsningsmidlet i de kombinerte, organiske faser blir destillert av i vakuum og resten tatt opp i 400 ml metanol. Man tilsetter 50 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 0,5 time under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles pH på 8, og deretter avdestilleres løsningsmidlet (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml diklormetan og innstiller den vandige fases pH- verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase enda en gang etterekstrahert med 200 ml diklormetan. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel : diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 4 00 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;49,1 g (82% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 8 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O- karboksymety1- g1ukopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-glukopyranose, 0,55 g (5 mmol) tetrametylammoniumklorid og 33,7 g (600 mmol) finpulverisert kaliumhydroksid i 350 ml benzen avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 44 g (150 mmol) 11-bromundekansyreetylester oppløst i 50 ml benzen dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 2 timer ved 20 °C. Man tilsetter 250 ml metyl-tert.-butyleter, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 500 ml etanol/50 ml vann. Man tilsetter 60 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 5 timer under tilbake-løp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml diklormetan og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml diklormetan. De kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert i vakuum, og resten blir kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;58,4 g (78% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 9 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O- karboksyme tyl- galaktopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid i 350 ml toluen og 150 ml 50%-ig vandig kalilut avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 3 0,12 g (200 mol) kloreddiksyre-tert.-butylester dråpevis i løpet av 20 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 10 °C. Man tilsetter 250 ml metyl-tert.-butyleter, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 250 ml vann. Løsningsmidlet i de kombinerte, organiske faser blir destillert av i vakuum og resten tatt opp i 500 ml etanol. Man tilsetter 40 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 0,5 time under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert i vakuum, og resten blir kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre - 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. Utbytte: 41,1 g (82% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje. ;Elementæranalyse: ; Eksempel 10 ;2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O-[ 1-( 4- karboksy)- fenyl- prop- 3- yl-galaktopyranose ;En blanding av 54,1 g (100 mol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galaktopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid og 24 g (600 mmol) finpulverisert natriumhydroksid i 300 ml tetrahydrofuran avkjøles til 10 °C. Ved 10 °C tilsetter man 43 g (150 mol) 4-(3-metansulfonyloksy-propyl)-benzosyreetylester oppløst i 50 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 2 timer ved 10 °C. Man tilsetter 300 ml MTB (metyl-tert.-butyleter), filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i 500 ml metanol/50 ml vann. Man tilsetter 60 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 5 timer under til-bakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert i vakuum, og resten blir kromatografert på silikagel (elueringsmiddel : diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 400 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. ;Utbytte: ;54,1 g (77% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ; ; Eksempel 11 ;2, 3, 5- tri- Q- benzyl- l- 0- karboksymetyl- ribo£uranose ;En blanding av 42,1 g (100 mmol) 2,3,5-tri-O-ribofuranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid i 350 ml toluen og 200 ml 50%-ig vandig natronlut avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 29,3 g (150 mmol) bromeddiksyre-tert.-butyl-ester dråpevis i løpet av 20 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 0 °C. Man tilsetter 250 ml metyl-tert.-butyleter, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 200 ml metyl-tert.-butyleter. Løs-ningsmidlet i de kombinerte, organiske faser blir destillert av 1 vakuum og resten tatt opp i 500 ml etanol. Man tilsetter 50 ml 50%-ig vandig natronlut og koker i 0,5 time under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 500 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase blir fraskilt og den vandige fase etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert i vakuum, og resten blir kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre * 20:5:3:0,5). De produktholdige fraksjoner blir inndampet, oppløst i 200 ml eddiksyreetylester og ristet ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum. Utbytte: 39,2 g (82% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje.

Elementæranalyse:

Eksempel 12

2, 3, 5- tri- O- benzyl- l- O-( l- amino- et- 2- yl)- ribofuranose

En blanding av 42,1 g (100 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-ribof uranose , 3,40 g (10 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 33,7 g (600 mmol) finpulverisert kaliumhydroksid i 350 ml benzen avkjøles til 10 °C. Ved 10 °C tilsetter man 38,1 g

(150 mmol) N-(2-brometyl)-ftalimid oppløst i 100 ml benzen dråpevis i løpet av 40 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 3 timer ved 10 °C. Man tilsetter 300 ml benzen, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Filtratresten oppløses i 500 ml etanol, 25,03 g hydrazinhydrat (500 mmol) tilsettes, og det oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp. Man lar avkjøle til 0 "C, filtrerer av fra det utfelte bunnfall og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 400 ml diklormetan, og denne løsning blir vasket 2 ganger med 5%-ig vandig natronlut og deretter én gang med vann (hver gang 300 ml). Den organiske fase inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol/trietylamin = 20:2:0,1). Utbytte: 36,2 g (78% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff.

Elementæranalyse:

Eksempel 13 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O-( l- amino- prop- 3- yl)- galaktopyranose En blanding av 42,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-galaktopyranose, 1,7 g (5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 33,7 g (600 mmol) finpulverisert kaliumhydroksid i 350 ml benzen avkjøles til 10 °C. Ved 10 °C tilsetter man 40,2 g (150 mmol) N-(3-brompropyl)-ftalimid oppløst i 100 ml benzen dråpevis i løpet av 40 minutter under sterk omrøring. Man om-rører i 3 timer ved 10 °C. Man tilsetter 300 ml benzen, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Filtratresten oppløses i 500 ml etanol, og 25,03 ml hydrazinhydrat (500 mmol) tilsettes, og det oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp. Man lar avkjøle til 0 °C, filtrerer av fra det utfelte bunnfall og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 400 ml diklormetan, og denne løsning vaskes 2 ganger med 5%-ig vandig natronlut og deretter én gang med vann (hver gang 300 ml). Den organiske fase inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol/trietylamin = 20:2:0,1).

Utbytte:

46 g {77% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff.

Elementæranalyse:

Eksempel 14

2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- 1- 0-{ l- amino- heks- 6- yl)- mannopyranose

En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-mannopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid i 350 ml diklormetan og 200 ml 60%-ig vandig kalilut avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 60,3 g (150 mmol) 6-bromheksylamin-N-(9-fluorenyImetoksy-karbonyl) dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 1 time ved 0 °C. Man tilsetter 300 ml diklormetan, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 200 ml diklormetan. Løsningsmidlet i de kombinerte, organiske faser destilleres av i vakuum. Resten tas opp i 250 ml etanol, og 100 g (1,17 mol) piperidin blir tilsatt. Man omrører i 5 timer ved 40 °C. Oppløs-ningen inndampes til tørrhet, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol/trietylamin 20:2:0,1).

Utbytte:

41,1 g (79% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff.

Elementæranalyse:

Eksempel 15

2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- desoksy- l- 0-( l- amjno- but- 4- yl)- fukopyranose

En blanding av 43,5 g (100 mmol) 2,3,4-tri-O-benzyl-e-desoksy-f ukopyranose, 1,7 g (5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 350 ml diklormetan og 200 ml 60%-ig vandig natronlut avkjøles til 0 °C. Ved 10 °C tilsetter man 47,4 g (150 mmol) 2-(trimetylsilyl)-etylsulfonsyre-N-(4-brombutyl)-amid oppløst i 100 ml diklormetan dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 2 timer 10 °C. Man tilsetter 300 ml diklormetan, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 200 ml diklormetan. Løsningsmidlet i de kombinerte, organiske faser destilleres av i vakuum. Resten tas opp i 350 ml acetonitril, og 52,3 g (200 mmol) tetrabutylammoniumfluorid som monohydrat tilsettes. Man omrører i 3 timer ved 50 °C. Oppløsningen konsentreres til tørrhet, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etan-ol/trietylamin = 20:2:0,1).

Utbytte:

39,4 g (78% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff.

Elementæranalyse:

Eksempel 16

2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- 1- 0-( 3, 6, 9, 12, 15- pentaoksa- l- karboksy-heksadek- 16- yl)- glukopyranose

En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -glukopyranose, 1,3 9 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid og 24 g (600 mmol) finpulverisert natriumhydroksid i 350 ml toluen avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 64,3 g (130 mmol) 17-tosyloksy-3,6,9,12,15-pentaoksaheptadekansyre-etylester oppløst i 100 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 50 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 3 timer ved 0 °C. Man tilsetter 300 ml diklormetan, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 500 ml etanol/100 ml vann. Man tilsetter 60 ml 60%-ig vandig natronlut og koker i 5 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 400 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 2 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase blir etterekstrahert enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet destilleres av i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol/eddiksyre = 20:8:5:0,5). De produktholdige fraksjoner inndampes, oppløses i 400 ml eddiksyreetylester og ristes ut 3 ganger med 200 ml vann. Deretter blir den organiske fase fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum.

Utbytte:

64,3 g (77% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs ol je.

Elementæranalyse:

Eksempel 17

2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O-( l- hydroksy- et- 2- yl)- mannopyranose

En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -mannopyranose , 1,7 g (5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 33,7 g (600 mmol) finpulverisert kaliumhydroksid i 350 ml benzen avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 31,4 g (150 mmol) 2,2-dimetyl-propionsyre-2-brometylester dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Han omrører i 2 timer ved 0 °C. Man tilsetter 300 ml benzen, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 500 ml etanol/100 ml vann. Man tilsetter 100 ml 50%-ig vandig kalilut og koker i 8 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, med 10%-ig vandig saltsyre innstilles det på pH 8, og deretter destilleres løsningsmidlet av (vakuum). Man tar resten opp i 300 ml vann, 400 ml eddiksyreetylester og innstiller den vandige fases pH-verdi på pH 5 (10%-ig vandig saltsyre) under omrøring. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase etterekstraheres enda en gang med 200 ml eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, løs-ningsmidlet destilleres av i vakuum, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/n-heksan/etanol = 20:8:2). De produktholdige fraksjoner inndampes.

Utbytte:

45,6 g (78% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs,

seig olje.

Elementæranalyse:

Eksempel 18

2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- 1- 0-( l- hydroksy- heks- 6- yl)- glukopyranose

En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-glukopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid og 24 g (600 ml) finpulverisert natriumhydroksid i 350 ml diklormetan avkjøles til 10 °C. Ved 10 °C tilsetter man 41,3 g (140 mmol) 1-(dimetyl-tert.-butylsilyloksy)-6-bromheksan oppløst i 100 ml diklormetan, dråpevis i løpet av 50 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 3 timer ved 10 °C. Man tilsetter 350 ml diklormetan, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 350 ml acetonitril, og 52,3 g (200 ml) tetrabutylammoniumfluorid (som monohydrat) tilsettes. Man omrører i 3 timer ved 50 °C. Oppløs-ningen blir konsentrert til tørrhet og resten kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol = 20:1). Utbytte: 49,3 g (77% av det teoretiske, over 2 trinn) av et fargeløst, fast stoff.

Elementæranalyse:

Eksempel 19

2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- l- O-( l- hydroksy- et- 2- yl)- galaktopyranose

En blanding av 54,1 g (100 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzyl -benzylgal akt opyranose, 1,64 g (15 mmol) tetrametylammoniumklorid i 350 ml toluen og 200 ml 60%-ig vandig natronlut avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 52,7 g (130 mmol) 2-(4,4'-dimetoksytrifenylmetyloksy)-etylbromid oppløst i 100 ml toluen, dråpevis i løpet av 30 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 3 timer ved 0 °C. Man tilsetter 300 ml toluen, fraskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med 200 ml toluen. Løsningsmidlet destilleres av i vakuum. Resten tas opp i 500 ml diklormetan, og 25 g (194 mmol) dikloreddiksyre tilsettes. Man omrører i 3 timer ved 35 "C. Oppløsningen vaskes 3 ganger med 300 ml 10%-ig vandig natronlut, og den organiske fase konsentreres til tørrhet og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol 20:1).

Utbytte:

46,29(79% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje.

Elementæranalyse:

Eksempel 20

2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- desoksy- l- 0-( l- hydroksy- 3, 6, 9, 12- tetraaza-tetradek- 14- yl)- galaktopyranose

En blanding av 43,5 g (100 mmol) 2,3,4-tri-0-benzyl-6-desoksygalaktopyranose, 1,39 g (5 mmol) tetrabutylammoniumklorid og 24 g (600 mmol) finpulverisert natriumhydroksid i 350 ml tetrahydrofuran avkjøles til 0 °C. Ved 0 °C tilsetter man 66,1 g (130 mmol) 14-tosyloksy-3,6,9,12-tetraaza-l-(dimetyl-tert.-butylsilyloksy)-tetradekan, oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, dråpevis i løpet av 4 0 minutter under sterk omrøring. Man omrører i 3 timer ved 10 °C. Man tilsetter 300 ml diklormetan, filtrerer av fra det faste stoff og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i 350 ml acetonitril, og 52,3 g (200 ml) tetrabutylammoniumfluorid tilsettes som monohydrat. Man omrører i 3 timer ved 50 °C. Oppløsningen konsentreres til tørr-het, og resten kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol = 20:1).

Utbytte:

51,1 g (78% av det teoretiske, over 2 trinn) av en fargeløs, seig olje.

Elementæranalyse:

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av perbenzylerte l-O-glykosider med den generelle formel I

1 hvilken sukker<1>er et monosakkarid som er funksjonalisert i 1-OH-stilling, R representerer benzyl, n betyr 2, 3 eller 4, X betyr -0-, -S-, -COO- eller -NH-, og L betyr en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-Cjp-karbonkjede som eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 svovelatomer, 1-2 fenylen-, 1-2 fenylenoksy-, 1-2 fenylendioksygrupper, en tiofen-, pyrimidin- eller pyridinrest og/eller eventuelt er substituert med 1-3 fenyl-, 1-3 karboksyl-, 1-5 hydroksy-, 1-5 O-Ci-^-alkyl-, 1-3 aminogrupper, 1-3 CF3-grupper eller 1-10 fluoratomer, eller deres salter, karakterisert vedat et perbenzylert 1-OH-sukker med den generelle formel II

hvori sukker<1>, R og n har den angitte betydning, omsettes med et alkyleringsreagens med den generelle formel (III)

hvori Nu betyr en nukleofug, L og X har den nevnte betydning, og Bg representerer en beskyttelsesgruppe, i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt en faseoverføringskatalysator ved en temperatur fra 0-50 °C, hvoretter beskyttelsesgruppen spaltes av og det erholdte reaksjonsprodukt eventuelt overføres til et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det som perbenzylert 1-OH-sukker med den generelle formel II anvendes et perbenzylert monosakkarid med 5 til 6 C-atomer eller dets desoksyforbindelse.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som perbenzylert 1-OH-sukker med den generelle formel II anvendes perbenzylert glukose, mannose, galaktose, ribose, arabinose, xylose, fukose eller rhamnose.

4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det som alkyleringsreagens med den generelle formel III anvendes et slikt i hvilket nukleofugen betyr restene -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSOaCF3, -OSOsC«F9eller -OS02C„F17.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det som alkyleringsreagens med den generelle formel III anvendes et slikt i hvilket resten L betyr

hvor betyr tilknytningsstedet til sukkeret, og er tilknytningsstedet til resten X.

6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det som organisk løs-ningsmiddel anvendes et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, fortrinnsvis toluen, benzen, CF3-benzen, heksan, sykloheksan, dietyleter, tetrahydrofuran, diklormetan, MTB eller deres blandinger.

7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat det som faseoverførings-katalysator anvendes et kvartart ammonium- eller fosfoniumsalt eller en kroneeter, fortrinnsvis et kvartært ammoniumsalt.

8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7,karakterisert vedat basen tilsettes i fast form eller som 10-70%-ig vandig oppløsning.