ES2242021T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-o-glicosidos perbencilados. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-o-glicosidos perbencilados.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 1-O- glicósidos perbencilados de la fórmula general I Azúcar1 - O - L - X - H (I) (OR)n en la que: Azúcar1 es un monosacárido funcionalizado en posición 1- OH, R representa bencilo, n significa 2, 3 ó 4, X significa ¿COO- ó ¿NH y L significa una cadena de carbonos de C1-C30 lineal, ramificada, saturada o insaturada, que eventualmente está interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-3 átomos de azufre, 1-2 grupos fenileno, 1-2 grupos fenilenoxi, 1-2 grupos fenilendioxi, un radical de tiofeno, pirimidina o piridina, y/o eventualmente está sustituido con 1-3 grupos fenilo, 1-3 grupos carboxilo, 1-5 grupos hidroxi, 1-5 grupos O-alquilo de C1-C7, 1-3 grupos amino, 1-3 grupos CF3 o 1-10 átomos de flúor o sus sales, caracterizado porque un 1-OH-azúcar perbencilado de la fórmula general II Azúcar1 - OH (II) (OR)n en la que Azúcar1, R y n tienen los significados antes indicados, se hace reaccionar con un reactivo de alquilación de la fórmula general (III) Nu - L -X - Sg (III) en la que Nu significa un grupo nucleófugo, L y X tienen los significados mencionados y Sg es un grupo protector, en el seno del disolvente orgánico dietoximetano en presencia de una base y eventualmente de un catalizador para la transferencia de fases a una temperatura de 0- 50ºC, a continuación se separa el grupo protector y el producto de reacción obtenido se transforma eventualmente en una sal.
Description
Procedimiento para la preparación de
1-O-glicósidos perbencilados.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de
1-O-glicósidos perbencilados de la
fórmula general I, que está caracterizado con mayor detalle en las
reivindicaciones de esta patente. El procedimiento conforme al
invento parte de materiales de partida baratos, proporciona buenos
rendimientos y permite la preparación a gran escala de sacáridos
perbencilados con cadenas laterales funcionalizadas en
1-O.
Los derivados de sacáridos perbencilados son
valiosos productos intermedios en la química de síntesis. Sobre
todo, la química farmacéutica utiliza tales eslabones componentes
con mucha frecuencia, puesto que muchos fármacos muy potentes y
selectivos llevan radicales de azúcares. Así, por ejemplo, en la
cita de Journal of Drug Targeting 1995, volumen 3, páginas
111-127, se describen aplicaciones de la denominada
"dirección hacia glico" (en inglés "glycotargeting"). Las
denominadas "cadenas de azúcares
multi-antenarias" se describen en Chemistry
Letters 1998, página 823. Mediante arracimamiento (en inglés
"clustering") de unidades de azúcares se mejora esencialmente
la interacción entre un hidrato de carbono y un receptor al
efectuarse la interacción de una célula con otra célula. La
síntesis de galactósidos con alta afinidad para el receptor de
asialoglicoproteína se ha publicado en la cita de J. Med. Chem.
1995, 38, página 1538 (véase también la cita de Int. J. Peptide
Protein Res. 43, 1994, página 477). Aquí, se preparan galactosas
derivatizadas con cadenas laterales funcionalizadas, que a
continuación se pueden acoplar a otras diferentes moléculas. Un
buen compendio acerca de la utilización de sacáridos como base de
la glicobiología se ha dado en la cita de Acc. Chem. Res. 1995, 321.
También para la síntesis de compuestos miméticos de LewisX (Tet.
Lett. Vol. 31, 5503) sirven ciertos monosacáridos funcionalizados
como compuestos precursores (véase también la cita de JACS 1996,
118, 6826).
La utilización de monosacáridos derivatizados
como etapas intermedias para compuestos farmacéuticos potenciales se
ha descrito bien en la cita de Current Medicinal Chemistry, 1995,
1, 392. Ciertos derivados de
1-OH-azúcares (galactosa, glucosa)
perbencilados se emplean también en la síntesis de glicósidos
activos sobre el corazón (conjugados con digitoxina). La
glicosidación en 1-O se efectúa aquí a través de un
tricloroacetimidato y de una catálisis por BF_{3} (J. Med. Chem.
1986, 29, página 1945). Para la preparación de azúcares - ligandos
inmovilizados (p.ej. unión con HSA = albúmina de suero humano) se
emplean monosacáridos protegidos y funcionalizados (Chemical
Society Reviews 1995, página 413).
La meta de un conjunto de síntesis es introducir
adicionalmente una funcionalidad en la molécula de un azúcar a
través de una reacción de glicosidación en 1-O.
Aquí presentan interés sobre todo los grupos COOH, amino o bien OH
situados en un extremo, puesto que éstos se pueden hacer reaccionar
ulteriormente en etapas sucesivas.
La preparación de
1-O-glicósidos se efectúa en la
mayor parte de los casos de acuerdo con métodos clásicos, tal como
p.ej. de acuerdo con el método de tricloroacetimidato descrito por
Koenigs-Knorr, por Helferich o por R.R. Schmidt [W.
Koenigs y E. Knorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. 34 (1901) 957; B.
Helferich y J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73, (1940)
532; B. Helferich, W. Piel y F. Eckstein, Chem. Ber. 94
(1961), 491; B. Helferich y W.M. Müller, Chem. Ber. 1970,
103, 3350; G. Wulff, G. Röhle y W. Krüger, Ang. Chem.
Internat. Edn (Edición internacional), 1970, 9, 455; J. M.
Berry y G.G.S. Duthon, Canad. J. Chem. 1972, 50, 1424; R. R.
Schmidt, Angew. Chem. 1986, 98, 213.].
Es común a todos estos métodos el hecho de que el
grupo 1-hidroxilo es transformado en una forma
reactiva, que a fin de cuentas sirve como grupo lábil. Mediando
catálisis por un ácido de Lewis (parcialmente en una cantidad
estequiométrica), se efectúa la reacción propiamente dicha con un
alcohol para formar el
1-O-glicósido. Acerca de tales
reacciones existen numerosos ejemplos en la bibliografía.
Así, en el caso de la preparación del agente
estimulante de inmunidad KRN-7000 (de Kirin
Brewery), la condensación de bromuro de
tetra-O-bencil-\beta-D-galacto-piranosilo
con un alcohol primario, cuyo grupo hidroxilo está situado en el
extremo de una cadena de
di-hidroxi-amido-C
(en el seno de una mezcla de DMF
(dimetil-formamida) y tolueno mediando catálisis por
un ácido de Lewis) constituye una etapa primordial (Drug of the
Future 1997, 22(2), página 185). En el documento de patente
japonesa JP 95-51764 se ha descrito la reacción de
1-O-acetil-2,3,4-tri-O-bencil-L-fucopiranosa
con un polioxietilen-30-fitosterol
(BPS-30, NIKKO Chem., Japón) mediando catálisis por
una mezcla de bromuro de trimetil-sililo y triflato
de zinc. En la cita de Bull. Chem. Soc. 1982, 55(4), páginas
1092-6, se describen glicosidaciones en
1-O de perbencil-azúcares mediando
catálisis por tetracloruro de titanio en el seno de
diclorometano.
En Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem.; EN; 9; 1995;
1673-1680 se describe la preparación de
3,4,5-tris-benciloxi-2-benciloximetil-6-(2-hexadeciloxietoxi)-tetra-hidropirano.
Partiendo de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosa,
la glicosidación en 1-O se lleva a cabo en el
transcurso de 60 horas mediando utilización de Bu_{4}NBr,
CoBr_{2}, Me_{3}SiBr y de un tamiz molecular en el seno de
cloruro de metileno.
Un derivado tetrabencílico, que contiene un grupo
carboxilo protegido como éster metílico, situado en un extremo, se
describe en Carbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117. El grupo
carboxilo se puede poner en libertad después de esto y hacerse
reaccionar ulteriormente. Para la glicosidación se utiliza carbonato
de plata en el seno de diclorometano. La utilización del caro
carbonato de plata limita la magnitud de la tanda y hace casi
imposible un aumento de escala rentable. El mismo problema es válido
para el subsiguiente compuesto, que se ha descrito en Tetrahedron
Lett. 30, 44, 1989, página 6019. Aquí se hace reaccionar el bromuro
de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-manosilo
en el seno de nitrometano con
2-benciloxi-etanol tomando ayuda del
cianuro de mercurio para formar el
1-O-glicósido. La utilización de
cianuro de mercurio en instalaciones de planta piloto
(experimentales) plantea problemas y se ha de rechazar desde un
punto de vista de política del medio ambiente.
Las bibliotecas de sustancias para el escrutinio
con alto rendimiento de realización, que se han descrito en una
época recientísima, utilizan como mucha frecuencia sacáridos
(Angew. Chemie 1995, 107, 2912). Aquí, la meta es tener presentes,
en una forma protegida, componentes eslabones azúcares, que llevan
un grupo funcional, tal como p.ej. -COOH ó -NH_{2}, que se pueden
hacer reaccionar p.ej. en una síntesis automática. Los componentes
eslabones que encuentran utilización para esto han sido descritos
por Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 (24) página 3634. Sobre todo,
presenta importancia en este caso el derivado con
1-O-ácido acético de
perbencil-glucosa. La preparación se efectúa a lo
largo de 2 etapas, pasando por el tricloroacetimidato y por una
reacción con el éster etílico de ácido
hidroxi-acético, una catálisis por BF_{3} en el
seno de THF y una subsiguiente saponificación con NaOH en el seno
de una mezcla de MeOH y THF. El rendimiento global a lo largo de 2
etapas es, no obstante, solamente de 59%.
En la misma publicación se describe también la
preparación de un
1-O-(aminoetil)-glicósido de la
glucosa perbencilada. La conversión química se efectúa, de nuevo
partiendo del tricloroacetimidato, por reacción con
N-formil-aminoetanol mediando
catálisis por BF_{3} en el seno de THF y por subsiguiente
saponificación en el seno de una mezcla de MeOH y THF. El
rendimiento global es también en este caso relativamente pequeño,
asciende a un 45%.
Se pasa por un derivado
1-O-(aminoetílico) de la
perbencil-xilosa como producto intermedio en la cita
de Carbohydrate Research 1997, 298, página 173. La síntesis, sin
embargo, es muy prolija, puesto que parte del
1-bromo-peracetato de la xilosa. La
glicosidación en 1-O, propiamente dicha, se efectúa
pasando por un 1-fenil-tioéter, que
se hace reaccionar con
2-azido-etanol mediando una
catálisis por DMTST (= triflato de
dimetil(metiltio)-sulfonio) en el seno de
diclorometano (número total de etapas: 7). El rendimiento total,
con un valor inferior a 40%, no es apropiado para una aplicación a
escala industrial.
En el artículo recopilativo de R.R. Schmidt en
Angew. Chem. 1986, 98, páginas 213-236, se describen
reacciones directas de
1-OH-perbencil-glucosa
y -ribosa con 2-halógeno-ésteres y triflatos. Como
base se utiliza hidruro de sodio en el seno de THF o benceno (Chem.
Ber. 1982, 115), y los rendimientos están situados entre 40 y 55%.
También se ha descrito el empleo de hidruro de sodio en el seno de
dioxano o el de terc.-butilato de potasio en el seno de THF (ambos
a la temperatura ambiente) para la alquilación en
1-O con triflatos (Angew. Chem. 1986, 98, página
218). Las condiciones anhidras de reacción, que se han de respetar
de un modo muy estricto, constituyen una gran barrera al aumentar
la escala de tales alquilaciones.
Todos los procedimientos conocidos hasta ahora
tienen la gran desventaja de que un aumento de la escala del proceso
no se puede realizar sin necesidad de más medidas. La utilización
de ácidos de Lewis en la glicosidación en 1-O, así
como la de hidruro de sodio en la alquilación en
1-O, exigen siempre condiciones anhidras de la
reacción, lo cual está vinculado siempre con dificultades en el
caso de tandas grandes. También el tratamiento y la evacuación de
las sustancias coadyuvantes de la reacción (Hg/cianuro/etc.)
constituye en muchos casos un problema.
Fue misión del invento, por lo tanto, poner a
disposición un procedimiento, con el que se puedan preparar a gran
escala, a un precio barato y de un modo respetuoso del medio
ambiente, sacáridos perbencilados con cadena lateral funcionalizada
en 1-O.
La misión del invento se resuelve de acuerdo con
el procedimiento indicado en las reivindicaciones, con el que se
pueden preparar 1-O-glicósidos
perbencilados de la fórmula general I
(I)Azú
\delm{c}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}ar^{1}
--- O --- L --- X ---
H
De acuerdo con la definición del invento,
Azúcar^{1} significa en la fórmula general I un monosacárido
funcionalizado en la posición 1-OH, pudiéndose
tratar en este caso también de desoxi-azúcares,
que, en lugar de uno o varios grupos OH, contienen un átomo de H.
En una forma preferida de realización del invento, el azúcar en la
fórmula general I significa un monosacárido con 5 ó 6 átomos de C,
p.ej. glucosa, manosa, galactosa, ribosa, arabinosa o xilosa, o sus
desoxi-azúcares tales como por ejemplo
6-desoxi-galactosa (fucosa) o
6-desoxi-manosa (ramnosa).
El radical R representa el grupo bencilo, que
está presente por lo menos dos veces, dependiendo del monosacárido
empleado o de su forma desoxi, y en el caso del empleo de di-, tri-
o poli-sacáridos está presente correspondientemente
múltiples veces.
El radical X significa -COO- ó -NH-. Como
resultado del procedimiento conforme al invento, se obtienen por lo
tanto alcoholes, ácidos carboxílicos o aminas de la fórmula general
I.
El radical L puede significar una cadena de
carbonos de C_{1}-C_{30} lineal, ramificada,
saturada o insaturada, que eventualmente está interrumpida por
1-10 átomos de oxígeno, 1-3 átomos
de azufre, 1-2 grupos fenileno, 1-2
grupos fenilenoxi, 1-2 grupos fenilendioxi, un
radical de tiofeno, pirimidina o piridina y/o está eventualmente
sustituido con 1-3 grupos fenilo,
1-3 grupos carboxilo, 1-5 grupos
hidroxi, 1-5 grupos O-alquilo de
C_{1}-C_{7}, 1-3 grupos amino,
1-3 grupos CF_{3} o 1-10 átomos de
flúor. Radicales L preferidos en el sentido del invento, son
significando \gamma el sitio de
unión al azúcar y \delta el sitio de unión al radical X. Un
engarzador L especialmente preferido es el grupo
-CH_{2}-.
Para la preparación de los
1-O-glicósidos perbencilados de la
fórmula general I, un 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II
(II)A
\delm{z}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}úcar^{1}
---
OH
en la que Azúcar^{1}, R y n
tienen los significados antes indicados, se disuelve en el
disolvente orgánico dietoximetano, y se hace reaccionar con un
reactivo de alquilación de la fórmula general
III
(III)Nu – L –
X-
Sg
en la que Nu significa un grupo
nucleófugo, L y X tienen los significados mencionados y Sg es un
grupo protector, en presencia de una base y eventualmente de un
catalizador para la transferencia de fases. Como grupo nucleófugo
pueden estar contenidos en el reactivo de alquilación de la fórmula
general III, por ejemplo, los radicales -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs,
-OSO_{2}CF_{3}, -OSO_{2}C_{4}F_{9} ó
-OSO_{2}C_{8}F_{17}.
En el caso del grupo protector Sg se trata de un
usual grupo protector de ácidos o de aminas, dependiendo de que X
signifique el radical -COO- ó -NH-. Estos grupos protectores están
bien confiados a un experto en la especialidad (Protective Groups
in Organic Syntheses [Grupos protectores en síntesis orgánicas],
segunda edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons
Inc., Nueva York 1991).
La reacción conforme al invento puede efectuarse
a unas temperaturas de 0-50ºC, de modo preferido de
desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. Los períodos de tiempo de
reacción son desde 10 minutos hasta 24 horas, de modo preferido
desde 20 minutos hasta 12 horas.
La base se añade o bien en forma sólida, de modo
preferido en forma finamente pulverizada o líquida o como una
solución al 10-70%, de modo preferido al
30-50%. Como bases preferidas sirven NaOH, KOH,
carbonato de cesio, carbonato de potasio,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU), 1,5-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DBN), t-butóxido de potasio y
t-butóxido de sodio.
Como disolvente orgánico conforme al invento se
utiliza dietoximetano. Como catalizadores para la transferencia de
fases sirven, en el procedimiento conforme al invento, las sales
cuaternarias de amonio o fosfonio, que son conocidas para esta
finalidad, o también éteres corona tales como p.ej.
[15]-corona-5 o
[18]-corona-6. De modo preferido,
entran en cuestión sales cuaternarias de amonio con cuatro grupos
hidrocarbilo iguales o diferentes junto al catión, seleccionados
entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. Los
grupos hidrocarbilo situados junto al catión deben ser lo
suficientemente grandes como para garantizar una buena solubilidad
del reactivo de alquilación en el disolvente orgánico. De acuerdo
con el invento, se emplean, de modo especialmente preferido,
N(butil)_{4}^{+}-Cl^{-},
N(butil)_{4}^{+}-HSO_{4}^{-},
pero también
N(metil)_{4}^{+}-Cl^{-}.
Después de haberse efectuado la conversión
química, el tratamiento de la mezcla de reacción puede efectuarse
por un aislamiento del producto final todavía protegido y por una
subsiguiente separación usual del grupo protector, para dar el
producto final de la fórmula general I. Se prefiere, sin embargo,
no aislar el producto final todavía protegido, sino eliminar el
disolvente, recoger el residuo en un nuevo disolvente apropiado
para la separación del grupo protector, y realizar aquí la
separación. El modo de proceder para la separación del grupo
protector y para la regeneración del grupo ácido, amino, hidroxi o
tiol es bien conocido para un experto en la especialidad.
Si p.ej. en el caso del grupo protector Sg se
trata de un grupo protector de ácido, que bloquea al protón ácido
del grupo carboxi, es decir p.ej. se trata de metilo, etilo,
bencilo, o de terc.-butilo, entonces el ácido se regenera usualmente
mediante una hidrólisis en condiciones alcalinas. En el
procedimiento del invento, para este caso, después de haber
eliminado el disolvente desde la reacción de alquilación, entonces
se recoge el residuo en un nuevo disolvente, p.ej. metanol, etanol,
tetrahidrofurano, isopropanol, butanol o dioxano. Luego se añade
una solución acuosa de una base, y a unas temperaturas de
0-100ºC se lleva a cabo la hidrólisis en condiciones
alcalinas.
Como grupos protectores de hidroxi (en L) entran
en cuestión p.ej. los grupos bencilo,
4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo,
tritilo, difenilmetilo, trimetilsililo,
dimetil-terc.-butilsililo o
difenil-terc.-butilsililo.
Los grupos hidroxi pueden estar presentes también
p.ej. como THP-éteres, \alpha-alcoxietil-éteres,
MEM-éteres o como ésteres con ácidos carboxílicos aromáticos o
alifáticos, tales como p.ej. ácido acético o ácido benzoico. En el
caso de polioles, los grupos hidroxi pueden estar protegidos
también en forma de cetales con p.ej. acetona, acetaldehído,
ciclohexanona o benzaldehído.
Los grupos protectores de hidroxi pueden ser
puestos en libertad de acuerdo con los métodos de la bibliografía,
conocidos por un experto en la especialidad, p.ej. por
hidrogenolisis, tratamiento con un ácido de los éteres y los
cetales, tratamiento con un álcali de los ésteres, o tratamiento de
los grupos protectores sililo con un fluoruro (véase p.ej. la cita
de Protective Groups in Organic Syntheses [Grupos protectores en
síntesis orgánicas], segunda edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991).
Los grupos NH_{2} se pueden proteger y poner en
libertad de nuevo de múltiples maneras. El derivado
N-trifluoroacetílico se desdobla mediante carbonato
de potasio o de sodio en agua [H. Newman, J. Org. Chem., 30:287
(1965), M. A. Schwartz y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 95 G12
(1973)], o sencillamente mediante una solución de amoníaco [M.
Imazama y F. Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039 (1979)]. También es
suave de desdoblar el derivado de terc.-butiloxicarbonilo: es
suficiente una agitación con ácido trifluoroacético [B. F. Lundt y
colaboradores, J. Org. Chem., 43:2285 (1978)]. Es muy grande el
conjunto de los grupos protectores de NH_{2} que se han de
desdoblar por hidrogenolisis o reducción: El grupo
N-bencilo es cómodo de desdoblar con hidrógeno y
Pd-C [W.H. Hartung y R. Simonoff, Org. Reactions
VII, 263 (1953)], lo cual es válido también para el grupo tritilo
[L. Zervas, y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 78:1359 (1956)] y
el grupo benciloxicarbonilo [M. Bergmann y L. Zervas Ber. 65:1192
(1932)].
De los derivados silílicos se utilizan los
compuestos terc.-butildifenil-silílicos fácilmente
desdoblables [L.E. Overman y colaboradores, Tetrahedron Lett.,
27:4391 (1986)], así como también los carbamatos de
2-(trimetil-silil)-etilo [L. Grehn y
colaboradores, Angew. Chem. Edición internacional en inglés, 23:296
(1983)] y las
2-trimetilsilil-etanosulfonamidas
[R.S. Garigipati y S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4134 (1988)],
los y las cuales se pueden desdoblar con iones de fluoruro. Se puede
desdoblar con especial facilidad el
9-fluorenilmetil-carbamato: El
desdoblamiento se efectúa con aminas tales como piperidina,
morfolina, 4-dimetilamino-piridina,
pero también con fluoruro de tetrabutil-amonio
[L.A. Corpino y colaboradores, J. Org. Chem., 55:1673 (1990); M.
Ueki y M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28:6617 (1987)].
El aislamiento del producto final obtenido de la
fórmula general I (amina o ácido carboxílico) se efectúa asimismo
de acuerdo con métodos usuales y bien conocidos por un experto en
la especialidad.
Así, por ejemplo, en el caso del grupo protector
de ácidos, el disolvente se separa por evaporación desde la
reacción de hidrólisis y el residuo se recoge en un disolvente
aprótico. Por acidificación con una solución acuosa de un ácido, el
pH se ajusta a aproximadamente 2-4, y después de
esto se separa la fase orgánica. Mediante cristalización o
cromatografía, se puede obtener entonces el
1-O-glicósido perbencilado.
En caso deseado, los compuestos obtenidos de la
fórmula general I se pueden transformar también, de una manera
usual, en sus sales.
Los rendimientos de los compuestos de la fórmula
general I que se pueden conseguir con el procedimiento conforme al
invento, son buenos. Están situados para compuestos conocidos, en
los cuales es posible una comparación con el estado de la técnica,
por encima de los rendimientos del estado de la técnica. Así, por
ejemplo para el derivado con 1-O-ácido acético de
glucosa perbencilada se describe un rendimiento global de 59% en
Angew. Chem. 1998, 110 (24), página 3634 con el procedimiento allí
mencionado, mientras que, de acuerdo con el invento, el rendimiento
para este compuesto a través de 2 etapas es de 82% (compárese el
Ejemplo 7 de la presente solicitud). También se describe en esta
publicación el compuesto del Ejemplo 12 de la presente solicitud.
Mientras que el rendimiento en cuanto a este compuesto es, conforme
al invento, de 78% a través de 2 etapas, con el procedimiento
descrito en la publicación mencionada se consigue solamente un
45%.
Junto a los altos rendimientos, el procedimiento
conforme al invento ofrece también la ventaja de que parte de
materiales de partida baratos, hace posible un aumento de la escala
del proceso y permite un fácil aislamiento de los productos
finales.
Los materiales de partida son productos
comerciales o son fácilmente obtenibles a partir de productos
precursores comerciales. Así, en la entidad Fluka AG, Buchs, Suiza,
es obtenible la
tetra-2,3,4,6-O-bencil-D-glucopiranosa.
En Fluka son también productos de catálogo el
metil-D-mano-piranosido
y el
metil-D-galacto-piranosido.
Por bencilación y desdoblamiento del glicósido se pueden obtener
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-manosa
o -galactosa.
Pasando por la secuencia metilglicósido -
perbencil-metil-glicósido -
perbencil-1-OH-sacárido
se pueden obtener los derivados con
perbencil-1-OH de las pentosas
(ribosa, arabinosa), hexosas y desoxi-hexosas
(ramnosa, fucosa).
Los compuestos preparados conforme al invento son
valiosos productos intermedios en la química de síntesis. Así, ellos
pueden encontrar utilización por ejemplo para la constitución de
dendrímeros de hidratos de carbono, para la síntesis de agentes de
contraste por RMN (resonancia magnética nuclear) y para la
introducción de radicales azúcares en fármacos.
El procedimiento conforme al invento debe ser
explicado con mayor detalle a continuación con ayuda de Ejemplos de
realización.
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,70 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de dietoximetano, se
enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 29,3 g (150 mmol) del
éster terc.-butílico de ácido bromoacético a lo largo de 10
minutos, mediando intensa agitación. Se agita durante una hora a
0ºC. Se añaden 250 ml de MTB
(metil-terc.-butil-éter), se separa por filtración
con respecto del material sólido, y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en 500 ml de etanol. Se añaden 40 ml de una solución acuosa
al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 0,5
horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico, y a continuación se separa el
disolvente por destilación (en vacío). El residuo se recoge en 300
ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido acético, y el valor
del pH de la fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2
(con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente
todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de ácido acético.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n-hexano, etanol y ácido
acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico
de ácido acético, y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de
agua. A continuación, la fase orgánica se separa y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
50,9 g (85% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,22 H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,38 H 6,55 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 24 g (600 mmol) de hidróxido de
sodio finamente pulverizado en 350 ml de
1,2-dimetoxi-etano, se enfría a 0ºC.
A 0ºC se añaden gota a gota 29,3 g (150 mmol) del éster etílico de
ácido bromoacético durante 10 minutos mediando intensa agitación.
Se agita durante una hora a 0ºC. Se añaden 250 ml de
(dietoximetano), se separa por filtración con respecto del material
sólido, y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se recoge en una mezcla de 500 ml
de etanol y 50 ml de agua. Se añaden 60 ml de una solución acuosa
al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 4 horas.
Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución acuosa al
10% de ácido clorhídrico y a continuación el disolvente se separa
por destilación (en vacío). Se recoge el residuo en 300 ml de agua
y 500 ml del éster etílico de ácido acético, y el valor del pH de la
fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez
más con 200 ml del éster etílico de ácido acético. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n = hexano, etanol y ácido acético =
20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se concentran
por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido
acético y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A
continuación, la fase orgánica se separa y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
48,5 g (81% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,22 H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,41 H 6,61 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
0,55 g (5 mmol) de cloruro de tetrametil-amonio y
33,7 g (600 mmol) de hidróxido de potasio finamente pulverizado en
350 ml de dietoximetano, se enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a
gota 35,7 g (160 mmol) del éster etílico de ácido
6-bromo-hexanoico a lo largo de 10
minutos mediando intensa agitación. Se agita durante 2 horas a 10ºC.
Se añaden 250 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter),
se separa por filtración con respecto del material sólido, y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recoge en una mezcla de 500 ml de etanol y 50
ml de agua. Se añaden 60 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 4 horas. Se enfría
a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico y a continuación el disolvente se separa por
destilación (en vacío). Se recoge el residuo en 300 ml de agua y
500 ml del éster etílico de ácido acético, y el valor del pH de la
fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez
más con 200 ml del éster etílico de ácido acético. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente
se separa por destilación en vacío y el residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano, n = hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5).
Las fracciones que contienen el producto se concentran por
evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido
acético y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A
continuación, la fase orgánica se separa y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
51,7 g (79% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 73,37 H 7,08 |
| Encontrado: | C 73,50 H 7,27 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
35,8 g (110 mmol) de carbonato de cesio finamente pulverizado en
400 ml de dietoximetano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a
gota 38,6 g (150 mmol) del éster etílico de ácido
2-fenil-3-bromo-propiónico,
disueltos en 30 ml de dietoximetano, a lo largo de 10 minutos
mediando intensa agitación. Se agita durante una hora a 0ºC. Se
añaden 250 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter), se
separa por filtración con respecto del material sólido, y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recoge en una mezcla de 500 ml de etanol y 50
ml de agua. Se añaden 60 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 4 horas. Se enfría
a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico, y a continuación el disolvente se separa por
destilación (en vacío). Se recoge el residuo en 300 ml de agua y 500
ml del éster etílico de ácido acético, y el valor del pH de la fase
acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica se separa, y
la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez más con 200
ml del éster etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas
se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por
destilación en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, n =
hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que
contienen el producto se concentran por evaporación, se disuelven
en 400 ml del éster etílico de ácido acético y se extraen por
agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase
orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío.
Rendimiento:
54,4 g (79% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 74,98 H 6,44 |
| Encontrado: | C 75,11 H 6,58 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
15,2 g (110 mmol) de carbonato de potasio anhidro en 500 ml de
dietoximetano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 30,12 g
(200 mmol) del éster terc.-butílico de ácido cloroacético mediando
intensa agitación a lo largo de 20 minutos. Se agita durante una
hora a 10ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se separa,
y la fase acuosa se extrae 2 veces con 250 ml de agua. El
disolvente de las fases orgánicas reunidas se lava con agua, se seca
sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se separa por
destilación en vacío. El residuo se recoge en 500 ml de etanol. Se
añaden 40 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y
se hierve a reflujo durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a
un pH de 8 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a
continuación se separa el disolvente por destilación (en vacío). El
residuo se recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de
ácido acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta
mediando agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se
extrae posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster
etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por destilación
en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, n = hexano,
etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml
del éster etílico de ácido acético y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa
y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
41,1 g (82% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,22 H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,01 H 6,63 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
15,22 g (100 mmol) de DBU en 300 ml de dietoximetano, se enfría a
0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 78 g (150 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
5-tosiloxi-pentano-carboxílico,
disueltos en 40 ml de tetrahidrofurano, a lo largo de 30 minutos
mediando intensa agitación. Se agita durante 3 horas a 0ºC. Se
añaden 300 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter), se
separa por filtración con respecto del material sólido, y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recoge en 500 ml de metanol. Se añaden 50 ml de
una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a
reflujo durante 1 hora. Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con
una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a continuación se
separa el disolvente por destilación (en vacío). El residuo se
recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido
acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando
agitación a un pH de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se
extrae posteriormente todavía una vez más con 200 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n = hexano, etanol y
ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el
producto se concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml del
éster etílico de ácido acético, y se extraen 3 veces por agitación
con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa y se
concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío.
vacío.
Rendimiento:
50 g (78% del teórico, a lo largo de 2 etapas) de
un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 73,10 H 6,92 |
| Encontrado: | C 73,21 H 7,09 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
11,22 g de t-butóxido de potasio (100 mmol) en 500
ml de dietoximetano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
29,3 g (150 mmol) del éster terc.-butílico de ácido bromoacético a
lo largo de 20 minutos mediando intensa agitación. Se agita durante
0,5 horas a 0ºC. Se añaden 250 ml de tolueno, la fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se extrae 2 veces con 150 ml de tolueno. El
disolvente de las fases orgánicas reunidas se lava con agua, se
seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración con respecto
del agente de desecación y se separa por destilación en vacío. El
residuo se recoge en 400 ml de metanol. Se añaden 50 ml de una
solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo
durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a continuación se
separa el disolvente por destilación (en vacío). El residuo se
recoge en 300 ml de agua y 500 ml de diclorometano, y el valor del
pH de la fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con
una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica
se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez
más con 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por
destilación en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano, etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las
fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación,
se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido acético y se
extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A continuación, la
fase orgánica se separa y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
\newpage
Rendimiento:
49,1 g (82% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,22 H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,09 H 6,59 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
0,55 g (5 mmol) de cloruro de tetrametil-amonio y
12,42 g (100 mmol) de DBN en 350 ml de dietoximetano, se enfría a
0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 44 g (150 mmol) del éster etílico
de ácido 11-bromo-undecanoico,
disueltos en 50 ml de benceno, a lo largo de 30 minutos mediando
intensa agitación. Se agita durante 2 horas a 20ºC. Se añaden 250
ml de metil-terc.-butil-éter, se separa por
filtración con respecto del material sólido, y el material filtrado
se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
recoge en una mezcla de 500 ml de etanol y 50 ml de agua. Se añaden
60 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y se
hierve a reflujo durante 5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a un
pH de 8 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a
continuación el disolvente se separa por destilación (en vacío). El
residuo se recoge en 300 ml de agua y 500 ml de diclorometano, y el
valor del pH de la fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH
de 2 (con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente
todavía una vez más con 200 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n-hexano, etanol y ácido
acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico
de ácido acético y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de
agua. A continuación, la fase orgánica se separa y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
58,4 g (78% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 75,37 H 7,54 |
| Encontrado: | C 75,52 H 7,73 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
9,62 g (100 mmol) de t-butóxido de sodio en 350 ml
de dietoximetano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 30,12
g (200 mmol) del éster terc.-butílico de ácido cloroacético a lo
largo de 20 minutos mediando intensa agitación. Se agita durante
una hora a 10ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se separa,
y la fase acuosa se extrae 2 veces con 250 ml de agua. El
disolvente de las fases orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de
sodio, se separa por filtración con respecto del agente de
desecación, y se separa por destilación en vacío. El residuo se
recoge en 500 ml de etanol. Se añaden 40 ml de una solución acuosa
al 50% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 0,5
horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a continuación se separa el
disolvente por destilación (en vacío). El residuo se recoge en 300
ml de agua y 500 ml del éster etílico de ácido acético, y el valor
del pH de la fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2
(con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente
todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de ácido acético.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n = hexano, etanol y ácido acético =
20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se concentran
por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido
acético y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A
continuación, la fase orgánica se separa y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
41,1 g (82% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,22 H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,03 H 6,63 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-galactopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
24 g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 300
ml de dietoximetano, se enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota
43 g (150 mmol) del éster etílico de ácido
4-(3-metanosulfoniloxi-propil)-benzoico,
disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano, a lo largo de 30 minutos
mediando intensa agitación. Se agita durante 2 horas a 10ºC. Se
añaden 300 ml de MTB (metil-terc.-butil-éter), se
separa por filtración con respecto del material sólido, y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se recoge en una mezcla de 500 ml de metanol y 50
ml de agua. Se añaden 60 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 5 horas. Se enfría
a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico y a continuación el disolvente se separa por
destilación (en vacío). El residuo se recoge en 300 ml de agua y
500 ml del éster etílico de ácido acético, y el valor del pH de la
fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez
más con 200 ml del éster etílico de ácido acético. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n = hexano, etanol y ácido acético =
20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen el producto se concentran
por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster etílico de ácido
acético y se extraen por agitación 3 veces con 200 ml de agua. A
continuación, la fase orgánica se separa y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
54,1 g (77% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 75,19 H 6,60 |
| Encontrado: | C 75,02 H 6,79 |
Una mezcla de 42,1 g (100 mmol) de
2,3,5-tri-O-ribofuranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio en
350 ml de dietoximetano y 200 ml de una solución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
29,3 g (150 mmol) del éster terc.-butílico de ácido bromoacético a
lo largo de 20 minutos mediando intensa agitación. Se agita durante
una hora a 0ºC. Se añaden 250 ml de
metil-terc.-butil-éter, la fase orgánica se separa,
y la fase acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de
metil-terc.-butil-éter. El disolvente de las fases
orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de sodio, se separa por
filtración con respecto del agente de desecación y se separa por
destilación en vacío, y el residuo se recoge en 500 ml de etanol. Se
añaden 50 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio y
se hierve a reflujo durante 0,5 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a
un pH de 8 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a
continuación se separa el disolvente por destilación (en vacío). El
residuo se recoge en 300 ml de agua y 500 ml del éster etílico de
ácido acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta a un
pH de 2 mediando agitación (con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae
posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster etílico de
ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
de magnesio, el disolvente se separa por destilación en vacío y el
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el
agente eluyente: mezcla de diclorometano, n-hexano,
etanol y ácido acético = 20:5:3:0,5). Las fracciones que contienen
el producto se concentran por evaporación, se disuelven en 200 ml
del éster etílico de ácido acético y se extraen por agitación 3
veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase orgánica se
separa y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
39,2 g (82% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 70,28 H 6,32 |
| Encontrado: | C 70,11 H 6,51 |
Una mezcla de 42,1 g (100 mmol) de
2,3,5-tri-O-bencil-ribofuranosa,
3,40 g (10 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de dietoximetano, se
enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota 38,1 g (150 mmol) de
N-(2-bromo-etil)-ftalimida,
disueltos en 100 ml de benceno a lo largo de 40 minutos mediando
intensa agitación. Se agita durante 3 horas a 10ºC. Se añaden 300
ml de benceno, se separa por filtración con respecto del material
sólido, y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo del material filtrado se disuelve
en 500 ml de etanol, se añaden 25,03 g de hidrato de hidrazina (500
mmol) y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se deja enfriar a
0ºC, se separa por filtración con respecto del precipitado
depositado y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se disuelve en 400 ml de
diclorometano, esta solución se lava 2 veces con una solución acuosa
al 5% de hidróxido de sodio, y a continuación se lava una vez con
agua (en cada caso con 300 ml). La fase acuosa se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y el residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de
diclorometano, etanol y trietil-amina =
20:2:0,1).
Rendimiento:
36,2 g (78% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,55 H 7,17 N 3,02 |
| Encontrado: | C 72,39 H 7,38 N 2,87 |
Una mezcla de 42,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-Tetra-O-bencil-galactopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de dietoximetano, se
enfría a 10ºC. A 10ºC se añaden gota a gota 40,2 g (150 mmol) de
N-(3-bromo-propil)-ftalimida,
disueltos en 100 ml de 1,2-dimetoxietano a lo largo
de 40 minutos mediando intensa agitación. Se agita durante 3 horas
a 10ºC. Se añaden 300 ml de benceno, se separa por filtración con
respecto del material sólido, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo del material
filtrado se disuelve en 500 ml de etanol, se añaden 25,03 g de
hidrato de hidrazina (500 mmol), y se calienta a reflujo durante 6
horas. Se deja enfriar a 0ºC, se separa por filtración con respecto
del precipitado depositado, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se disuelve en
400 ml de diclorometano, esta solución se lava 2 veces con una
solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio, y a continuación una
vez con agua (en cada caso 300 ml). La fase orgánica se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío, y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
etanol y trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
46 g (77% del teórico, a lo largo de 2 etapas) de
un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 74,35 H 7,25 N 2,34 |
| Encontrado: | C 74,24 H 7,41 N 2,27 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
35,84 g (110 mmol) de carbonato de cesio en 500 ml de
dietoximetano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 60,3 g
(150 mmol) de
6-bromo-hexilamino-N-(9-fluorenilmetoxi-carbonilo)
a lo largo de 30 minutos mediando intensa agitación. Se agita
durante una hora a 0ºC. Se añaden 300 ml de diclorometano, la fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae dos veces con 200 ml
de diclorometano. El disolvente de las fases orgánicas reunidas se
separa por destilación en vacío. El residuo se recoge en 250 ml de
etanol y se añaden 100 g (1,17 mol) de piperidina. Se agita durante
5 horas a 40ºC. La solución se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, etanol y
trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
41,1 g (79% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 69,33 H 9,50 N 2,70 |
| Encontrado: | C 69,44 H 9,68 N 2,54 |
Una mezcla de 43,5 g (100 mmol) de
2,3,4-tri-O-bencil-6-desoxi-fucopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio en 350 ml de dietoximetano y 200
ml de una solución acuosa al 60% de hidróxido de sodio, se enfría a
0ºC. A 10ºC se añaden gota a gota 47,4 g (150 mmol) de
N-(4-bromo-butil)-amida
de ácido
2-(trimetil-silil)-etilsulfónico,
disueltos en 100 ml de diclorometano, a lo largo de 30 minutos
mediando intensa agitación. Se agita durante 2 horas a 10ºC. Se
añaden 600 ml de diclorometano, la fase orgánica se separa, y la
fase acuosa se extrae 2 veces con 200 ml de diclorometano. La fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Se separa por
filtración con respecto del agente de desecación, y el disolvente se
separa por destilación en vacío. El residuo se recoge en 350 ml de
acetonitrilo y se añaden 52,3 g (200 mmol) de fluoruro de
tetrabutil-amonio en forma del monohidrato. Se agita
durante 3 horas a 50ºC. La solución se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano, etanol y
trietil-amina = 20:2:0,1).
Rendimiento:
39,4 g (78% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un material sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 73,64 H 7,77 N 2,77 |
| Encontrado: | C 73,53 N 7,91 N 2,65 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-glucopiranosa,
1,39 g (5 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio y
24 g (600 mmol) de hidróxido de sodio finamente pulverizado en 350
ml de dietoximetano, se enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota
64,3 g (130 mmol) del éster etílico de ácido
17-tosiloxi-3,6,9,12,15-
pentaoxa-heptadecanoico, disueltos en 100 ml de
tetrahidrofurano, a lo largo de 50 minutos mediando intensa
agitación. Se agita durante 3 horas a 0ºC. Se añaden 300 ml de
diclorometano, se separa por filtración con respecto del material
sólido, y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se recoge en una mezcla de 500 ml
de etanol y 100 ml de agua. Se añaden 60 ml de una solución acuosa
al 60% de hidróxido de sodio y se hierve a reflujo durante 5 horas.
Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8 con una solución acuosa al
10% de ácido clorhídrico, y a continuación se separa el disolvente
por destilación (en vacío). El residuo se recoge en 300 ml de agua
y 400 ml del éster etílico de ácido acético, y el valor del pH de la
fase acuosa se ajusta mediando agitación a un pH de 2 (con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico). La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se extrae posteriormente todavía una vez
más con 200 ml del éster etílico de ácido acético. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el
disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
mezcla de diclorometano, n-hexano, etanol y ácido
acético = 20:8:5:0,5). Las fracciones que contienen el producto se
concentran por evaporación, se disuelven en 400 ml del éster
etílico de ácido acético y se extraen por agitación 3 veces con 200
ml de agua. A continuación, la fase orgánica se separa y se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento;
64,3 g (77% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 66,17 H 7,00 |
| Encontrado: | C 66,03 H 7,19 |
Una mezcla de 54,1 g (100 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa,
1,7 g (5 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio y 33,7 g (600 mmol) de hidróxido
de potasio finamente pulverizado en 350 ml de dietoximetano, se
enfría a 0ºC. A 0ºC se añaden gota a gota 31,4 g (150 mmol) del
éster 2-bromo-etílico de ácido
2,2-dimetil-propiónico, a lo largo
de 30 minutos mediando intensa agitación. Se agita durante 2 horas a
0ºC. Se añaden 300 ml de benceno, se separa por filtración con
respecto del material sólido, y el material filtrado se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en
una mezcla de 500 ml de etanol y 100 ml de agua. Se añaden 100 ml de
una solución acuosa al 50% de hidróxido de potasio y se hierve a
reflujo durante 8 horas. Se enfría a 0ºC, se ajusta a un pH de 8
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico, y a
continuación el disolvente se separa por destilación (en vacío). Se
recoge el residuo en 300 ml de agua y 400 ml del éster etílico de
ácido acético, y el valor del pH de la fase acuosa se ajusta
mediando agitación a un pH de 5 (con una solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se
extrae posteriormente todavía una vez más con 200 ml del éster
etílico de ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separa por destilación
en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: mezcla de diclorometano,
n-hexano y etanol = 20:8:2). Las fracciones que
contienen el producto se concentran por evaporación.
Rendimiento:
45,6 g (78% del teórico, a lo largo de 2 etapas)
de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 73,95 H 6,90 |
| Encontrado: | C 73,84 H 7,03 |
Una mezcla de 500,0 g (924,2 mmol) de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-manopiranosa
y 50,00 g (147,1 mmol) de hidrógeno-sulfato de
tetrabutil-amonio en 2.500 ml de dietoximetano, se
enfría a una temperatura de 0ºC. Se añaden a esto luego 121,77 g
(217,0 mmol) de hidróxido de potasio finamente pulverizado y se
agita posteriormente durante 10 minutos. A una temperatura
comprendida entre 0º y 5ºC se añaden gota a gota en el transcurso
de 30 minutos 180,39 g (1.608 mmol) del éster terc.-butílico de
ácido bromoacético mediando intensa agitación. Y se agita
posteriormente durante dos horas a 0ºC. Se deja llegar luego, en el
transcurso de dos horas, a la temperatura ambiente, se añaden 500
ml de etanol absoluto (desnaturalizado con ciclohexano) y el
disolvente se separa ampliamente por destilación a una temperatura
final de 105ºC. Seguidamente, se añaden 1.000 ml de etanol
(absoluto, desnaturalizado con ciclohexano) y el disolvente se
separa ampliamente de nuevo por destilación a una temperatura del
baño de 105ºC. Después de esto se añaden de nuevo 1.000 ml de etanol
(absoluto, desnaturalizado con ciclohexano) así como 60,89 g (1.085
mmol) de hidróxido de potasio (en forma de polvo) así como 1.000 ml
de agua totalmente desalinizada. Se calienta a reflujo durante 7
horas y luego se concentra por evaporación para dar un aceite, que
todavía es agitable. Después del enfriamiento a la temperatura
ambiente, el residuo se extrae 3 veces cada vez con 500 ml de
hexano. La fase acuosa se mezcla con 500 ml de MTB y mediando
intensa agitación se ajusta a un valor del pH de 2 con ácido
clorhídrico al 37%. La fase acuosa se extrae luego dos veces, cada
vez con 1.000 ml de MTB. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y
se concentran hasta sequedad por evaporación en un evaporador
rotatorio a una temperatura del baño de 50ºC y a una presión de 70
mbar. El residuo se cromatografía en presencia de 1.000 g de gel de
sílice Kieselgel 60 (tamaño de granos 40-63 \mum).
Como agente de elución se utilizan 2.700 ml de
n-hexano, 5.400 ml de diclorometano así como 1.500
ml de metanol. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y
se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento:
246,33 g (52,6% del teórico, a lo largo de 2
etapas) de un aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 72,22 H 6,40 |
| Encontrado: | C 72,40 H 6,54 |
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
1-O-glicósidos perbencilados de la
fórmula general I
(I)Azú
\delm{c}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}ar^{1}
--- O --- L --- X ---
Hen la
que:
Azúcar^{1} es un monosacárido
funcionalizado en posición
1-OH,
- R
- representa bencilo,
- n
- significa 2, 3 ó 4,
- X
- significa -COO- ó -NH
y
- L
- significa una cadena de carbonos de C_{1}-C_{30} lineal, ramificada, saturada o insaturada, que eventualmente está interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-3 átomos de azufre, 1-2 grupos fenileno, 1-2 grupos fenilenoxi, 1-2 grupos fenilendioxi, un radical de tiofeno, pirimidina o piridina, y/o eventualmente está sustituido con 1-3 grupos fenilo, 1-3 grupos carboxilo, 1-5 grupos hidroxi, 1-5 grupos O-alquilo de C_{1}-C_{7}, 1-3 grupos amino, 1-3 grupos CF_{3} o 1-10 átomos de flúor
o sus
sales,
caracterizado porque
un 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II
(II)A
\delm{z}{\delm{\para}{(OR) _{n} }}úcar^{1}
---
OHen la que Azúcar^{1}, R y n
tienen los significados antes
indicados,
se hace reaccionar con un reactivo de alquilación
de la fórmula general (III)
(III)Nu – L – X
-
Sg
en la que Nu significa un grupo
nucleófugo, L y X tienen los significados mencionados y Sg es un
grupo
protector,
en el seno del disolvente orgánico dietoximetano
en presencia de una base y eventualmente de un catalizador para la
transferencia de fases a una temperatura de 0-50ºC,
a continuación se separa el grupo protector y el producto de
reacción obtenido se transforma eventualmente en una sal.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1,
caracterizado porque
como 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II se emplea un monosacárido
perbencilado con 5 a 6 átomos de C o su compuesto desoxi.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
como 1-OH-azúcar
perbencilado de la fórmula general II se emplea glucosa, manosa,
galactosa, ribosa, arabinosa, xilosa, fucosa o ramnosa
perbencilada.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque
como reactivo de alquilación de la fórmula
general III se emplea uno en el que el grupo nucleófugo significa
los radicales -Cl, -Br, -I, OTs, -OMs, -OSO_{2}CF_{3},
-OSO_{2}C_{4}F_{9} ó -OSO_{2}C_{8}F_{17}.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque
como reactivo de alquilación de la fórmula
general III se emplea uno en el que el radical L significa
significando \gamma el sitio de
unión al azúcar y \delta el sitio de unión con el radical
X.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque
como catalizador para la transferencia de fases
se emplea una sal cuaternaria de amonio o fosfonio, o un éter
corona, preferiblemente una sal cuaternaria de amonio.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque
como base se emplea hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[2.2.2]-octano,
t-butóxido de potasio y t-butóxido
de sodio.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque
la base se añade en forma sólida ó líquida o como
una solución al 10 - 70%.
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