JPH04505320A - １―フルオロ―グリクロン酸およびその塩の製造方法ならびにそのような新規１―フルオロ―グリクロン酸およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−フルオロ−グルクロン酸およびその塩の製造方法ならびにそのような新規１ −フルオロ−グルクロン酸およびその基本発明は、１−フルオロ−グルクロン酸 （＝１−フルオロ−１−デオキシグリコピランウロン酸＝グリコピランウロノシ ルフノ化物）を、対応するグリコジルフッ化物の触媒酸化により製造する方法な らびに対応する塩へのその変換に関する０本発明は、さらに新規１−フルオロ− グルクロン酸およびその塩に関する。

アルドースの場合、アルデヒド基が非常に容易にカルボキシル官能基に酸化され るので、ウロン酸の合成のためには、通常グリコシドとして、アノマー中心（ヘ ミアセタール基）が保護されなければならない。このようなグリコシドを酸素で 白金／木炭の存在下にグルクロン酸に酸化することが知られている（米国特許第 ２５６２２００号）。グリコシド結合は、第一級ＯＨ基がカルボン酸に酸化され た後に、酸性で分裂され、その際、激烈な反応条件のために著しい収率の損失が 起こり得る（Ｓ、Ａ、Ｂａｒｋｅｒ、　Ｅ、Ｊ、Ｂｏｕｒｎｅ、門、５ｔａｃｙ 、　Ｃｈｅｎ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、１９５１．９７０）。

そのとき初めて、ウロン酸の活性化および使用が、例えばグリコジル化反応のた めに可能である。代わりに使用されるアセクール、例えばｏ’、ｏ２−イソプロ ピリデン−ａ−Ｄ−グルコフラノース（Ｃ，Ｌ、　１ｌｅｈｌｔｒｅｔｔｅｒ、 　Ｂ、Ｈ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、　Ｒ，Ｌ、　Ｍｅｌｌｉｓ、　Ｃ，Ｂ、　Ｒ１ ５ｔ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　７３．２４２４　（１９５１））また はＱｌ、Ｑ！−シクロへキシリデン−ａ−Ｄ−グルコフラノース、（Ｃ，Ｌ、　 Ｍｅｈｌｔｒｅｔｔｅｒ、　Ａｄｖ、　Ｃａｒｂ。

ｈｙｄｒ、　Ｃｈｅｗ、　８．２４４　（１９５３））から、実際、酸化によっ て得られる生成物を簡単にかつなめらかに遊離のウロン酸を得ることができるが 、これらのアセタートは本質的に煩雑にかつ費用がかかって製造され得る。

天然物からのウロン酸の分離はしばしば著しい精製段階およびほんのわずかな収 率に関連する（Ｒ，Ｌ、　Ｗｈｉｓｔｌｅｒ＋　Ｍ、Ｌ、　Ｗｏｌｆｒｏｍ、　 Ｍｅｔｈ、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｃｈｅｗ、　２゜驚くべきことに今や、グ リコジルフン化物のフッ素原子の結合は、酸素を用いた触媒酸化の条件下で、貴 金属触媒の存在下に中性溶液中で、驚くべきほどに安定であり、その結果、この ようなグリコジルフッ化物がＣ−Ｆ−結合の加水分解なしに対応する１−フルオ ロ−グルクロン酸に誘導され得ることが見出された。

本発明の目的は今や保護されたアミノ基を含有し得る１−フルオロ−グルクロン 酸、およびその塩の製造方法であり、それは、少なくとも１つの第一級ＯＨ基を 持つ単糖または少糖のグリコピラノシルフッ化物を、水溶液中で６〜９のｐＨ範 囲で酸化剤としての酸素で少なくとも１種の白金金属を含む触媒の存在下に酸化 しそして形成された１−フルオログルクロン酸を少なくとも部分的に中和するこ とによって特徴づけられる。

本発明によれば慣例的な方法に対して同時に種々の長所が達せられる：１−フル オローグルクロン酸は、ヨーロッパ特許公開第１６８７２３号＝米国特許第４７ ４９７８５号およびヨーロッパ特許公開第２９８４３８号に記載さているようる 酸化の際には、それに対して、所望の生成物に加えて強制的にわずかに、もとも と溶剤として使用されている水を生しるに過ぎない。

グリコジルフン化物としては、少なくとも］つの第一級ＯＨ基を持つ単糖および 少糖、例えばα−Ｄ−グルコピラノシルフノ化物、α−Ｄ−ガラクトピラノシル フッ化物、α−Ｄ−マンノビラノシルフノ化物、α−Ｄ−ラクトシルフ・ノ化物 いなければならない）を含むこのようなサツカライドのグリコジルフッ化物も遺 命に第二級ＯＨ基で保護されているグリコジルフッ化物も酸化され得るが、保護 人および後のそれらの再分裂を回避できることが、本発明による方法の別の利点 −ジエチルエーテルであり、そのうちジエチレングリコールジメチルエーテルカ （好ましい酸化剤は市販の（工業用の純粋な酸素である。しかしながら酸素と反 応条件下で不活性なガスとの混合物、例えば酸素と不活性ガスとの混合物を使用 することもできる。もちろん空気自体も適している。

一般に、０６５〜１００ｂａｒの全圧で行う。増大した圧力で、反応速度は酸素 部分圧が増大するとともに明らかに増大する；しかしながら、より高い反応速度 の長所は、より高い圧力の使用の際に必要なより高い装置の費用によって節約に 関して過相殺され得る。好ましくは１０ｂａｒ　（絶対）までの大気圧の圧力範 囲であり、その際大気圧での作業は特に容易に実行される。

本発明による方法は一般に５°Ｃ〜８０°Ｃの、好ましくは１０°Ｃ〜６０゛Ｃ の、特に２０〜４０°Ｃの温度で行われる。

当該反応は、グリコジル２フ化物が酸性範囲で安定していないので、はぼ中性〜 弱いアルカリ性の、すなわちｐＨ６〜９の、好ましくは６．５〜８．５のそして 特に７〜８の媒体中で行われねばならない。酸化の間に生じるカルボン酸はそれ 故、例えば適当な緩衝物質によってまたは好ましくは水性塩基、例えばアルカリ −またはアルカリ土類水酸化物−溶液の添加によって、捕捉されなければならず 、その際これらは、反応系のｐＨ値が反応の間に６〜９の範囲内のままであるた かきまぜがま中でまたは気泡塔中での実施である。酸化は、しかし、粒状触媒で それ故、例えば脱カルボキル化におよび所望の反応生成物の収率の減少に導き晶 化または沈澱によって、精製を行う。同様に、ＯＨ−一層にある塩基性イオン交 換体を介した、酸化の隙に得られる溶液からの分離も可能である。

本発明による方法は、最初に挙げた慣例的な方法に対して、アノマー中心に保護 基を入れない、および生成物は直接活性炭水化物として役に立ち得るというなお 一層の利点を有している。

本発明の目的は、一般式（ｒ） Ｍは、カチオン、例えばＬ　ｉ、Ｎａ、、に、ＭｇまたはＣａのカチオン、ある いはＨまたはＮ　Ｈ，を、しかし特にＨまたはアルカリ金属カチオンでありそし てＸは互いに無関係に酸素またはＮＨを意味し、その際Ｘ−酸素の場合Ｒは水素 またはグリコシド結合した単糖の意味を有しそしてＸ−ＮＨの場合Ｒは１０個ま でのＣ原子を持つアシル−、アルキル−、アリール−またはアラルキル−保護残 基であり、しかしその際基ＲＸの１つだけはＯＨ以外の意味を存する。〕で表さ れる化合物にもある。

１−フルオロ−グルクロン酸は、例えば細胞表面−サツカライドおよび糖タンパ ク質の成分として、例えば免疫反応の刺激および抗体形成について、生物学的な 活性を有しうる生物学的な活性三糖および少糖の製造のための非常に有益な出発 物質である。同様に、例えば簡単なグリコジル化反応によって、界面活性誘導体 を得ることもできまたは天然物および作用物質の溶解−および輸送特性を改善す ることもできる。

実施例 １）外から加熱され得る垂直に配列された、Ｌｏｇのα−Ｄ−ゲルコピうノシル フフ化物、９０ｇの水および５ｇの市販の触媒（活性炭上５重量％の白金、ドイ ツ国、フランクフルト所在の商社ＤｅｇｕｓｓａからのＦ　１９６　ＲＡＷ）か らなる混合物を詰めたガラス管（直径２５ｍｍ、長さ６００ｍｍ）中に、下から 、ガラスフリフトを通じて、１時間あたり１０標準リンドルの酸素を導入した。

３０％濃度の水性苛性ソーダ溶液の連続的添加によって、ｐＨ値を７〜７．５に 保った。６時間後、溶液は１０．２ｇのナトリウム−α−Ｄ−グルコビランウロ ナトシルフフ化物（理論量の８５％）を含存していた。生成物は慣用の方法によ って単離しそして精製することができる。

白色の、無定形粉末；　（αＬ　：＋７１．２°　（ｃ＝１．　０８．水）’Ｈ −ＮＭＲ（Ｄ、０）：δ＝５．　７１　（ｄｄ、　Ｈ−１）、３．　６７　（ｄ ｄｄ。

Ｈ−２）、３．７７　（ｄｄ、Ｈ−３）、３．５８　（ｄｄ、Ｈ−４）、４．０ ９（ｄ、Ｈ−５）：Ｊｌ、ｒ　＝５３．４．Ｊ３．ｔ　＝２．９．Ｊｔ、ｙ−２ ６，６゜Ｊｚ、ｘ””９．８．Ｊ３．（−９，３，Ｊａ、５−１０．２Ｈｚ。

重量分析（ＭＳ）（シリル化（Ｓｉｌｙｌｉｅｒｕｎａ）後）＝Ｍ″−４８４（ Ｃ，会Ｈ，，ＦＯ＊Ｓｉ４，４回シリル化した） ２）実施例１に記載した条件下に１０ｇのα−Ｄ−ガラクトピラノシルフッ化物 を１０％濃度の水溶液中で５ｇのそこで挙げた触媒の存在下に１０℃で酸素で酸 化した。４時間後反応混合物は、９．３ｇのナトリウム−α−Ｄ−ガラクトピラ ンウロナトシルフノ化物（理論量の７８％）を含存し、それは慣用の方法によっ て単離しそして精製することができる。

白色の、無定形粉末；　（α）。：＋３７．１°　（ｃ＝０．　９８．水）’Ｈ ＮＭＲ（Ｄ！　Ｏ）：δ＝５．　７３　（ｄｄ、Ｈ−１）、４．　０５　（ｍｃ 、４Ｈ２，３，４，５）；Ｊｌ、Ｆ−５３，７，Ｊｌ、ｔ＝２．２Ｈｚ。

ＭＳ（シリル化後）：Ｍ”　−４８４（Ｃ，Ｈａ＋ＦＣＬ、Ｓｉ４，４回シリル 化した）３）実施例１に記載した装置中で、１０ｇの２−アセトアミド−２−デ オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルフッ化物、９０ｇの水および５ｇのそこに挙 げた触媒からなる混合物を４０゛Ｃ酸素と反応した。ｐＨ値を３０％濃度の苛性 ソーダ溶液の連続的添加によって７〜７．５に保った。６時間後溶液は、理論量 の７０％の収量に相当する、７．４ｇのナトリウム−２−アセトアミド−２−デ オキシ−α−Ｄ−グルコピランウロナトシルフッ化物を含有し、それは単離しそ して精製することができる。

白色の、無定形粉末；　（α）。：＋２３．５°　（ｃ＝１．　１４．水）’Ｈ −ＮＭＲ（ＤｚＯ）：δ＝５．６７　（ｄｄ、Ｈ−１）、４．０６　（ｄｄｄ。

Ｈ−２）；３．８１　（ｄｄ、Ｈ−３）、３．６７　（ｄｄ、）Ｉ−４）、４． １１（ｄ、Ｈ−５）、２．０７　（ｓ、ＣＨｓ）；Ｊ、、、＝５２．９．Ｊ、、 、＝３．０．Ｊｘ、ｒ＝２７．８．Ｊｚ、ｚ＝９．９．Ｊｓ、ａ　＝９．　１． Ｊ−。

５−１０．０Ｈｚ。

ＭＳ（シリル化後）：Ｍ’　＝４５３　（Ｃ，、Ｈ，、ＦＮＯ，Ｓ　ｉ、、３回 シリル化した）。

４）実施例１に記載した装置中で］Ｏｇのα−ラクトシルフッ化物（４−０−（ β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α−Ｄ−グルコビラノシルフソ化Ｔｈ）、９０ ｇの水および５ｇのそこに挙げた触媒からなる混合物を３０°で酸素と反応した 。

ｐＨ価を、３０％濃度の苛性ソーダ溶液の連続的添加によって７〜７．５に保っ た。５時間後溶液は２つのモノカルボン酸に加えて、理論量の４５％の収量に相 当する、４．９ｇの１−フルオローラクトジウロン酸塩（ジナトリウム−４−０ −（β−〇−ガラクトビランウロナトシル）−α−Ｄ−グルコピランウ口ナトシ ルフ、化物）を含有し、それは単離しそして精製することができる。

無色のシロップ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ＝５．　６５　（ｄｄ、Ｈ１）、Ｊｌ、　２　＝２ ．　７゜閑腔鴫杏報告 国際調査報告 ＥＰ　９０００７６０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１つの第一級ＯＨ基を持つ単糖または少糖のグリコピラノシルフ ッ化物を６〜９のｐＨ範囲にある水溶液中で酸化剤としての酸素で、少なくとも 白金金属を含む触媒の存在下に酸化しそして形成された１−フルオログルクロン 酸を少なくとも部分的に中和することを特徴とする、保護されたアミノ基を含み 得る１−フルオロ−グルクロン酸、およびその塩の製造方法。
2. ２．グリコシルフッ化物として保護されていない形にあるものが使用される、請 求項１記載の方法。
3. ３．触媒が白金金属として、パラジウムと白金の組合せ、特に白金だけを含む、 請求項１または２記載の方法。
4. ４．触媒が１〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％の白金金属および担体、 好ましくは活性炭からなる、請求項１〜３のいずれか１項またはそれ以上に記載 の方法。
5. ５．酸化が、０．５〜１００ｂａｒの、好ましくは１０ｂａｒまでの大気圧の圧 力範囲で、特に大気圧で、そして好ましくは工業用の純粋な酸素を用いて行われ る、請求項１〜４のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
6. ６．水溶液が、反応条件下に不活性な可溶化剤を、好ましくは１０〜７５重量％ 、特に３０〜５０重量％の量で含有し、その際可溶化剤は好ましくはヒドロキシ 基のないグリコールエーテル、特にジエチレングリコールジメチルエーテルであ る、請求項１〜５のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
7. ７．酸化が５〜８０℃の、好ましくは１０〜６０℃の、特に２０〜４０℃の温度 で行われる、請求項１〜６のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
8. ８．水溶液が、酸化の始めに、水および可溶化剤の合計に対して５〜３０重量％ 、好ましくは１０〜２０重量％のグリコシルフッ化物を含む、請求項１〜７のい ずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
9. ９．酸化が６．５〜８．５、好ましくは７〜８のｐＨ値で行われる、請求項１〜 ８のいずれか１項またはそれ以上に記載の方法。
10. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中 Ｍは、水素またはカチオン、特にアルカリ金属でありそしてＸは互いに無関係に 酸素またはＮＨを意味し、その際Ｘ＝酸素の場合Ｒは水素またはグリコシド結合 した単糖の意味でありそしてＸ＝ＮＨの場合Ｒは１０個までのＣ原子を持つアシ ル−、アルキル−、アリール−またはアラルキルー保護残基であり、しかしその 際基ＲＸの１つだけはＯＨ以外の意味を有する。〕で表される化合物。