WO2007097317A1 - ４－（３－ベンゾイルアミノフェニル）－６，７－ジメトキシ－２－メチルアミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

４－（３－ベンゾイルアミノフェニル）－６，７－ジメトキシ－２－メチルアミノキナゾリン誘導体 Download PDF

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WO2007097317A1
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WO
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salt
hydrate
dimethoxy
compound
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PCT/JP2007/053066
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Kazuki Miyazaki
Kazutomi Kusano
Yasutaka Takase
Osamu Asano
Manabu Shirato
Hisashi Wakita
Naoto Ishii
Takao Saeki
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, 4-one (3-benzoylaminophenol) -6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline derivative.
  • steroids and antihistamines having anti-inflammatory effects are used as therapeutic agents.
  • steroid drugs require time to stagnation, and antihistamines are often ineffective, so it is not necessarily that these drugs sufficiently suppress itching.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 See Non-Patent Documents 1 to 3)
  • Patent Document 1 the compound of the general formula (I) is specifically disclosed in Patent Document 1 above, V.
  • the compound described in Patent Document 1 is similar in structure to the compound of general formula (I), and the compound has the structural formula
  • Patent Document 1 has a PDE4 inhibitory action, and thus has an anti-inflammatory action based on the PDE4 inhibitory action, and there is a description that it is effective for the treatment of psoriasis based on the anti-inflammatory action.
  • PDE4 inhibitory action has an anti-inflammatory action based on the PDE4 inhibitory action
  • Non-Patent Document 1 Lancet 2003; 361: 690—694
  • Non-Patent Document 2 Lancet 2003; 361: 151—160
  • Non-Patent Document 3 Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525
  • Patent Literature 1 Pamphlet of International Publication No. 99Z37622
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a safe compound that effectively acts on itching from an early stage against itching of atopic diseases and itchiness in which steroids are not effective. .
  • R is a hydroxyl group, a C alkoxy group optionally substituted by a C alkoxy group, or
  • C represents an amino group which may be substituted with an alkyl group.
  • R-C ( 0) [wherein R is a hydroxyl group, C may be substituted with an alkoxy group C
  • 1-6 1-6 represents an amino group which may be substituted with an alkoxy group or a c alkyl group. ] Is meta
  • R is a hydroxyl group, a C alkoxy group optionally substituted by a C alkoxy group, or C
  • the compound according to (1) or (2) which may be substituted with an alkyl group and is an amino group.
  • R is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a 1 propoxy group, a 2 propoxy group, a methoxy oxy group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, or a ketylamino group, (1) or (2) The described compound or a salt thereof or a hydrate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or salt thereof or hydrate thereof according to any one of (1) to (12) as an active ingredient,
  • An anti-pruritic agent for atopic disease comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (12) or a salt thereof or a hydrate thereof,
  • the present invention also provides
  • R P may be substituted with a hydroxyl group, a C alkoxy group or a C alkyl group.
  • R P may be substituted with a hydroxyl group, a C alkoxy group or a C alkyl group.
  • R P is a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an amino group, Mechiruamino group, Jimechiruamino group, Echiruamino group Or a compound described in (P1) or (P2) or a salt thereof or a hydrate thereof, which is a jetylamino group,
  • the atopic disease is atopic dermatitis, the antidiarrheal according to (P7),
  • the compound according to the present invention has an excellent antipruritic effect and also has an excellent metabolic effect. Therefore, the compound according to the present invention is useful as an antipruritic agent for itching and the like, for which itching is effective for atopic diseases, especially atopic dermatitis, steroids and Z or antihistamines.
  • FIG. 1 is a graph showing the number of reptile behaviors of oxazolone-induced mice (Examples 1, 4 and 5).
  • FIG. 2 shows the results of skin symptom findings (after 1 day) of oxazolone-induced mice (Examples 1, 4 and 5).
  • FIG. 3 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 22.
  • FIG. 4 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 23.
  • FIG. 5 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 24.
  • FIG. 6 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 25.
  • FIG. 7 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 26.
  • FIG. 8 is a view showing an amorphous powder X-ray diffraction pattern obtained in Example 27.
  • FIG. 9 is a graph showing the number of reptile behaviors of oxazolone-induced mice (Examples 7, 14 and 21).
  • FIG. 10 shows the results of skin symptom findings (after 1 day) of oxazolone-induced mice (Examples 7, 14, and 21).
  • FIG. 11 shows the results of skin symptom findings (after 4 days) of oxazolone-induced mice (Examples 7, 14, and 21).
  • FIG. 12 is a diagram showing the number of reptile behaviors of oxazolone-induced mice (Example 20).
  • FIG. 13 shows the results of skin symptom findings (after 1 day) of oxazolone-induced mice (Example 20).
  • FIG. 14 shows the results of skin symptom findings (after 4 days) of oxazolone-induced mice (Example 20).
  • the structural formula of the compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all geometrical isomers, optical isomers, and the like that occur in the structure of the compound. It includes isomers such as stereoisomers and tautomers, and mixtures of isomers, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Therefore, the compound of the present invention is not limited in the present invention and may include both optically active substances and racemates. In addition, there may be a crystalline polymorph, but it is not limited in the same manner. Either a single crystalline form or a mixture may be used, and the present invention also includes an amorphous form.
  • the compounds according to the present invention include anhydrides and hydrates. Furthermore, so-called metabolites produced by metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) of the compound (I) according to the present invention in vivo are also included in the present invention. Furthermore, a compound (so-called prodrug) that undergoes metabolism (oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation, etc.) in vivo to produce compound (I) of the present invention is also encompassed in the present invention.
  • C alkyl group means a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include, for example, methyl group, ethyl group, 1 propyl group (n propyl group), 2-propyl group (i propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i Butyl group), 2-methyl 2-propyl group (t-butyl group), 1-butyl group (n-butyl group), 2-butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1 Butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2 dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2- Methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl-1-pentyl group, 2-methyl-2-pentyl group, 3-methyl-2-pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2-methyl-2-p
  • C alkyl group that is, methyl group, ethyl group, 1 propyl group (n—
  • Specific examples include, for example, methoxy group, ethoxy group, 1 propoxy group, 2-propoxy group, 2-methyl-1 propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group,] _butoxy group 2-butoxy group, 1-pentoxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1 butoxy group, 3-methyl-1 butoxy group, 2-methyl-2 butoxy group, 3-methyl-2 butoxy group, 2, 2 Dimethyl-1-propoxy group, 1-hexoxyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1 pentoxy group, 3-methyl-1 pentyloxy group, 4-methyl-1 pentoxy group, 2-methyl-2 pentoxy group 3-methyl-2-pentoxy group, 4-methyl-2-pentoxy group, 2-methyl-3-pentyloxy group, 3-methyl-3-pentoxy group Tyroxy group, 2, 3 dimethyl-1 butoxy group, 3, 3 dimethyl-1 butoxy group, 2, 2 dimethyl-1 butoxy group, 2 ethyl-1 butoxy group, 3, 3 dimethyl
  • 2-propoxy group more preferably a methoxy group.
  • C alkoxy group optionally substituted by alkoxy group include, for example, methoxy.
  • amino group optionally substituted with a C alkyl group means an amino group.
  • a mono C alkylamino group substituted with the C alkyl group for example, methylamino
  • it is an amino group, a mono C alkylamino group or a di C alkylamino group.
  • the "salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention and is pharmacologically acceptable, and examples thereof include inorganic acid salts and organic acid salts. , Inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
  • organic acid salts include, for example, acetate, succinate and fumarate. Acid, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc. It is done.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt, and the like.
  • the base salt include jetylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N, -dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • acidic amino acid salts include aspartate and glutamate
  • basic amino acid salts include arginine salt and lysine salt.
  • Ornitine salts and the like are preferred examples of acidic amino acid salts.
  • R—C ( 0) in the general formula (I) (wherein R is a hydroxyl group, C
  • 1-6 may be substituted with a xy group, may be substituted with a C alkoxy group or a C alkyl group
  • a good amino group may be substituted at the ortho, meta and nora positions on the benzene ring to which it is attached, and may be substituted at the misplacement position, but at the meta or para position It is preferably substituted. That is, the following formula ( ⁇ ) or ( ⁇ ')
  • R is as defined above. More preferably, the compound represented by the formula N- [3- (6,7 Dimethoxy-2-methylaminoquinazoline-4-yl) phenol] terephthalamic acid or a salt thereof or a salt thereof Hydrates of ethyl N— [3— (6,7 Dimethoxy-2-methylaminoquinazoline-4-yl) phenol] terephthalamic acid or its salts or their hydrates or N— [3 — (6,7 Dimethoxy-2-methylaminoquinazoline-4-yl) phenol] N'-methylterephthalamide or a salt or hydrate thereof.
  • Atopic disease in the present specification means, for example, atopic dermatitis, urticaria, tracheal asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis and the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, the compound of the present invention and a suitable additive are usually mixed and formulated. However, the above does not deny that the compound of the present invention is used as a drug as it is.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc.
  • examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate aluminate. Examples thereof include magnesium and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like. be able to.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropylene noserose, canoleoxy methinoresenololose, Examples thereof include canoleboxymethinoresenorelose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • ferric oxide for example, ferric oxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. are permitted to be added to pharmaceutical products. Things can be mentioned.
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart force brain, aroma powder, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder and the like.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like.
  • suspending agent examples include, besides the surfactant, polyvinyl alcohol, Mention may be made of hydrophilic polymers such as livinylpyrrolidone, methinolecellulose, hydroxymethinolecellulose, hydroxyethinolecellulose and hydroxypropylcellulose.
  • isotonic agent examples include glucose, sodium chloride salt, mannitol and sorbitol.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • preservative examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • the above preparations include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, and inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, An external preparation such as a nasal drop, an ear drop, a poultice, a lotion, or an injection can be mentioned, and an external preparation is preferred because it acts directly on the affected area.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulate with appropriate combinations of stabilizers or absorption enhancers.
  • the injection is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer.
  • emulsifier surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form 'salt type, sensitivity difference to drug, specific type of disease, etc.
  • about 30 g to 10 g (preferably 0.1 mg to: LOOmg) by oral administration per day, 30 / ⁇ to 20 8 (preferably 100 / ⁇ to 1 ( ⁇ ) for external preparations, 30 8 to 18 (preferably 100 g to 500 mg) for injections Use once or in 2-6 divided doses.
  • the raw material compound used in the production of the compound of the present invention Various reagents may form salts, hydrates or solvates, and all differ depending on the starting material, the solvent used, etc. There is no particular limitation as long as the reaction is not inhibited. It goes without saying that the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting materials and reagents, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) can be formed and converted into a salt or a hydrate thereof according to a conventional method. .
  • the compound (I) according to the present invention When the compound (I) according to the present invention is obtained as a salt of the compound (I) or a hydrate of the compound (I), they can be converted into the free form of the compound (I) according to a conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomers, optical isomers, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the following Method A, Method B or Method C. Further, it can be produced by the method described in W099Z37622 as Method D.
  • Method A Method A
  • Method B Method B
  • Method C Method D
  • the A method, the B method and the C method will be described in detail.
  • the manufacturing method of the compound concerning this invention is not limited to these.
  • R 1 represents a C alkyl group.
  • Method A produces compound (I 1) that is effective in the present invention by reacting compound (A-3) with acid chloride compound (B-2) in an inert solvent in the presence or absence of a base. It is a method to do.
  • compound (B-2) a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can be used.
  • compound (B-2) can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents, preferably 1 to 2 mole equivalents, per mole of Compound (A-3).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as the starting material is dissolved to some extent and the reaction in this step is not inhibited, but aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .; diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Ethers such as methane, dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; organic bases such as pyridine, 2-, 3-, or 4 picoline or water or A mixture of these solvents can be mentioned, and preferably tetrahydrofuran or pyridine.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .
  • diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Ethers such as methane, dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlor
  • the target compound can be obtained, and it does not produce an inseparable by-product.
  • inorganic bases such as pyridine and organic bases such as pyridine and triethylamine, and pyridine is preferred.
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents, preferably 1 to 4 mole equivalents, per mole of Compound (A-3).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent and the reagent, but is usually ⁇ 30 to 180 ° C., preferably 0 or 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 1 to 100 hours.
  • R 1 is as defined above, and R ′ is optionally substituted with an alkoxy group C
  • 1-6 1-6 represents an amino group which may be substituted with an alkoxy group or a c alkyl group.
  • Method B comprises the step 1 of obtaining the carboxylic acid compound (1-2) by hydrolysis of the ester compound (1-1), and further subjecting the carboxylic acid compound (1-2) to esterification or amidification.
  • This is a production method comprising the step 2 of obtaining a compound (I 3) that is effective for the above.
  • Compound (I 2) can be obtained by a basic hydrolysis reaction of compound (I 1) in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as the starting materials are dissolved to some extent and the reaction in this step is not inhibited, but aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .; diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Examples include ethers such as tan and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, n -propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, and ethylene glycol, or water or a mixture of these solvents. Methanol or tetrahydrofuran.
  • the base used is not particularly limited as long as the desired compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product, but sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate Inorganic bases such as cesium carbonate or an aqueous solution thereof, or organic bases such as pyridine and triethylamine are preferable, and a sodium hydroxide aqueous solution is preferable.
  • the above base can be used in an amount of 1 to: LOO times molar equivalent, preferably 1 to 20 times molar equivalent, per 1 mol of compound (1-1).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent and the reagent, but is usually ⁇ 30 to 180 ° C., preferably 0 or 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 1 to 100 hours.
  • Compound (1-3) can be obtained by condensation reaction of compound (1-2) with the corresponding alcohol or amine using a condensing agent in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a condensing agent in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the corresponding alcohol or amine a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can be used.
  • methanol, ethanol, methylamine and the like can be mentioned.
  • the alcohol or amine can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents, preferably 1 to 3 mole equivalents, per mole of Compound (1-2).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as the starting materials are dissolved to some extent and the reaction in this step is not inhibited, but aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .; diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Ethers such as tan and dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and jetyl carbonate, or amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid amide, and N-methylpyrrolidone Or a mixture of these solvents, preferably dimethylformamide.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .
  • diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Ethers such as tan and dioxane
  • the condensing agent to be used there is no particular limitation as long as it does not produce an inseparable by-product that can obtain the target compound, and dicyclohexyl carpositimide (DCC), N— (3-Dimethylaminopropyl) —carbodiimides such as N, -ethylcarbodiimide (EDC: WSC); benzotriazole-1-yloxy-tris (dimethylamino) phospho Examples include phosphine-based condensing agents such as sufo-hexafluorophosphate (BOP) and jetyl cyanophosphonate (DEP C), and WSC can be preferably used.
  • DCC dicyclohexyl carpositimide
  • N— (3-Dimethylaminopropyl) —carbodiimides such as N, -ethylcarbodiimide (EDC: WSC); benzotriazole-1-yloxy-tris (dimethylamin
  • the condensing agent can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the compound (1-2).
  • the base used is not particularly limited as long as the desired compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product, but sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Examples thereof include aqueous solutions of inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine, with triethylamine being preferred.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate
  • organic bases such as pyridine and triethylamine, with triethylamine being preferred.
  • the above base can be used in an amount of 1 to L0 molar equivalents, and preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to 1 mol of the compound (1-2).
  • 4 dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole may be used as an additive to accelerate the reaction! /.
  • the additive can be used in an amount of 0.1 to 10 times, preferably 0.1 to 3 times the molar equivalent of 1 mol of the compound (1-2).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 30 to 180 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 1 to 100 hours.
  • This step can be carried out by a mixed acid anhydride method using ketyl ethyl formate, ethyl acetate or the like.
  • This method produces compound (I) by condensation reaction of compound (A-3) with the corresponding carboxylic acid (B-3) using a condensing agent in the presence or absence of a base in an inert solvent. This is how to do it.
  • the compound (B-3) a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can be used. Examples thereof include terephthalic acid monomethyl ester which can be easily produced from terephthalic acid.
  • Compound (B-3) can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents, preferably 1 to 3 mole equivalents per mole of Compound (A-3).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as the starting materials are dissolved to some extent and the reaction in this step is not inhibited, but aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .; diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Ethers such as tan and dioxane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and jetyl carbonate; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid amide, N-methylpyrrolidone, or Mixtures of these solvents can be mentioned, and dimethylolenolemamide is preferred.
  • the condensing agent to be used there is no particular limitation as long as it does not produce an inseparable by-product that can obtain the target compound, and dicyclohexyl carpositimide (DCC), N— (3-Dimethylaminopropyl) —carbodiimides such as N, -ethylcarbodiimide (EDC: WSC) or benzotriazole—1-yloxy-tris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate (BOP) And phosphine condensing agents such as jetyl cyanophosphonate (DEPC), and WSC can be preferably used.
  • the additive can be used at a molar ratio of 1 to LO equivalent to 1 mol of the compound (A-3), and preferably 1 to 3 molar equivalents.
  • the base used is not particularly limited as long as the desired compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product, but sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate An aqueous solution of an inorganic base such as cesium carbonate or an organic base such as pyridine or triethylamine is preferable, and triethylamine is preferable.
  • the base can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents, preferably 1 to 3 mole equivalents, per mole of Compound (A-3).
  • 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole may be used as an additive to accelerate the reaction! /.
  • the additive can be used in an amount of 0.1 to 10 times, preferably 0.1 to 3 times the molar equivalent of 1 mol of the compound (A-3).
  • the reaction temperature varies depending on the solvent and the reagent, but is usually ⁇ 30 to 180 ° C., preferably 0 or 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 1 to 100 hours.
  • This step can also be carried out by a mixed acid anhydride method using ethyl chloroformate or ethyl acetate.
  • Compound (A-3) an intermediate common to Method A, Method B and Method C, can also be produced by the method disclosed in Production Example 7 of W099Z37622. It is synthesized by the body manufacturing method.
  • E a is independently a hydrogen atom, a C alkyl group, or two of these together,
  • C forms an alkylene group optionally substituted with a methyl group.
  • This production method is carried out in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst, in an inert gas atmosphere or non-atmosphere, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive.
  • the compound (A-1) and the boron metal reagent (B-1) are subjected to a coupling reaction such as a Suzuki reaction to obtain the compound (A-2), and then the compound (A
  • This is a method comprising Step 2 for producing (A-3) which is an intermediate of the compound according to the present invention by converting the chloro group of A-2) into a methylamino group.
  • This step is carried out in an inert solvent in the presence of a palladium (0) catalyst, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive, in an inert gas atmosphere or in a non-atmosphere, and compound (A-1) And the compound (B-1) are reacted to produce an intermediate compound (A-2).
  • This process can be performed according to the literature described in T Stanrahedron (1998), 54, 263. by SP Stanforth and Chem. Rev. (1995), 95, 2457, etc. by N. Miyaura, A. Suzuki. it can. More specifically, this step can be performed with reference to the reaction conditions, post-reaction operations, purification methods and the like described in Production Example 1 below.
  • Compound (A-1) is a known compound, and a commercially available compound can be obtained and used.
  • compound (B-1) used for coupling the desired compound can be obtained and separated.
  • 3-aminoboronic acid or its 1Z2 sulfate or hydrates thereof may be mentioned, and 3-aminophenol- is preferred.
  • Ruboric acid 1Z2 sulfate is used.
  • Compound (B-1) can be used in an amount of 0.5 to 10-fold molar equivalent, preferably 0.5 to 1.5-fold molar equivalent, relative to 1 mol of Compound (A-1).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting compound to some extent and does not inhibit the reaction of this step, but specifically, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorus Amides such as acid triamide and N-methylpyrrolidone; aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene and mesitylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cycl Alcohols such as oral hexanol and methylcetosolve; -tolyl such as acet
  • the palladium (0) catalyst used is not particularly limited as long as it can produce the desired compound and does not produce a non-separable by-product, but tetrakis (triphenyl).
  • Palladium formed in the reaction system by combining various palladium complexes as precursors and various ligands shown below
  • the various palladium complexes that serve as the palladium (0) precursor as long as the desired compound can be obtained and no by-product that cannot be separated is produced.
  • the element is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not produce an inseparable by-product.
  • 2, 2, 1 bis (diphenol) is used.
  • the palladium catalyst (0) is used in an amount of 0.01 to 5 times the molar equivalent of 1 mol of the compound (A-l).
  • the molar equivalent is 0.01-0.1.
  • the base to be used is not particularly limited as long as the desired compound can be obtained and does not produce an inseparable by-product.
  • tripotassium phosphate, phosphate Inorganic bases such as trisodium, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, barium hydroxide, potassium hydroxide, potassium fluoride, cesium fluoride
  • Metal alkoxides such as sodium ethoxide and sodium tert-butoxide, alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, and organic bases such as triethylamine. Is sodium carbonate.
  • the base can be used in an amount of 1 to: LOO times molar equivalent, preferably 1 to 20 times molar equivalent, per 1 mol of compound (A-1).
  • the additive used is not particularly limited as long as it can obtain the target compound and does not produce an inseparable by-product.
  • lithium chloride, chloride salt, and the like can be used. Examples thereof include sodium, lithium bromide, sodium bromide, and tetraptyl ammonium bromide.
  • the additive can be used at a molar ratio of 1 to LOO with respect to 1 mol of the compound (A-1), and preferably 1 to 10 molar equivalents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 30 to 180 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 1 to 100 hours.
  • reaction is carried out in an inert gas atmosphere, there is no particular limitation as long as it does not inhibit the reaction of this step, but specifically, argon or nitrogen gas.
  • This step is a step of obtaining a compound (A3) by reacting the compound (A-2) with methylamine in an inert solvent.
  • Methylamine can be used in an amount of 1 to 200-fold molar equivalent, preferably 1 to 40-fold molar equivalent, relative to 1 mol of Compound (A-2).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as the starting materials are dissolved to some extent and the reaction in this step is not inhibited, but aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, etc .; diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy ether Examples include ethers such as tan and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, n -propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, and ethylene glycol, or water or a mixture of these solvents. Isopropanol and tetrahydrofuran.
  • the method of adding methylamine used is not particularly limited as long as the target compound can be obtained and it does not produce an inseparable by-product.
  • a gas methanol, ethanol, tetrahydrofuran
  • it can be recharged as a solution such as water or as a salt such as hydrochloric acid salt.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 30 to 180 ° C, preferably 0 to 150. C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.5 to 200 hours, preferably 1 to 100 hours.
  • a sealed reaction vessel made of stainless steel or the like that can withstand pressure is usually used.
  • Crystals of compound (I) according to the present invention can also be obtained by producing compound (I), heating and dissolving the powerful compound in a specific solvent, and cooling and crystallization with stirring. By recrystallization of the obtained compound, it can be stably produced on an industrial scale.
  • the compound according to the present invention can be produced by the methods described in the following Examples. However, these are merely examples, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
  • a compound having a document name or the like is shown to have been produced according to the document or the like.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried by ventilation to obtain 10 g of the desired product.
  • the residue was triturated in ethyl acetate and the resulting solid was filtered, washed with jetyl ether and dried by ventilation to obtain 1.4 g of the desired product.
  • the aqueous layer was further extracted with a mixed solvent of 500 mL of ethyl acetate and 500 mL of tetrahydrofuran, and the combined organic layer was washed with 1000 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and lOOO mL of saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was filtered off with 100 g of basic silica gel pad and washed with 2000 mL of ethyl acetate.
  • the collected eluate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was suspended in a mixed solvent of tetrahydrofuran lOOmL-jetyl ether 500 mL and triturated.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 100 mL of jetyl ether, and dried by ventilation at 50 ° C. for 5 hours to obtain 13.8 g (yield 53.2%) of the title compound crystals.
  • Examples 4 to 10 were synthesized by the method according to Example 3 using the compound of Example 2 as a starting material and the corresponding alcohol or amine, respectively.
  • 1111 Compound compound 22 .. 4499gg ((55 .. 2277 mmmmooll)) was mixed with 4400mmLL and ET-TANONOL 4400mmLL. Even though the solvent was dissolved in the solvent medium, add 11 standard regulated hydro-oxygenated sodium oxalate aqueous solution 11 55mmLL to room temperature. Then, the reaction solution was stirred and stirred for a whole day and night. . The reaction solution was neutralized with 11 regulations normal salt hydrochloric acid 1155mmLL, water was added 6600mmLL, and the precipitated solid was collected by filtration, The product was dried with warm air and dried to give 33..3311gg of the title compound. .
  • Examples 1133 to 1199 shown below are those obtained by using the compound of Example 1122 as the starting material.
  • the synthetic method can be synthesized by a method similar to the method of Example 33 in Example. It was completed. .
  • the title compound was obtained by a method analogous to the method of Example 3 using 2-methoxyethanol using the compound of Example 12 as a starting material.
  • reaction solution was transferred to a 2 OOmL eggplant flask and weighed to obtain 109.49 g of [terephthalic acid monomethyl chloride Z diisopropylethylamine] mixed solution (content of terephthalic acid monomethyl chloride 8.89 g) as a slightly yellowish brown solution. Subsequently, a suspension of 9.50 g (30. OOmmol) of [4- (3-aminophenol) -1,6,7-dimethoxyquinazoline-2-yl] methylamine and 380 mL of tetrahydrofuran was cooled to 0 ° C. The mixture was stirred.
  • the precipitated crystals were filtered by suction and washed with a mixed solution of 14.3 mL of methanol and 14.3 mL of 2-propanol. Liquid was removed by suction for 10 minutes using a vacuum line to obtain 15.72 g (wet body, target product content: 13.31 g) of a crude product as a pale yellow crystal (yield 93.9%).
  • Sensitization is performed once in 6-week-old mice after the acclimation period, and 0.5% 4 ethoxymethylene 2 fenenole 2 oxazoline 5 on (hereinafter referred to as “oxazolone”) in the left and right auricles of the mouse, respectively. This was performed by applying 20 ⁇ L of an acetone (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) solution containing (Sigma).
  • oxazolone 4 ethoxymethylene 2 fenenole 2 oxazoline 5 on
  • Induction was performed on the left auricle of the mouse 3 times a total of 3 times, 5 days after sensitization, 2 or 3 days after sensitization, and 2 or 3 days after sensitization. This was done by applying 10 L.
  • Reptile behavior was automatically measured using a Micro Act device (Neuroscience) for objective evaluation. Jetyl ether (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) A magnet piece (diameter lmm, length 3mm, Neuroscience) was inserted into the left hind paw of anesthetized mice at the latest by the day before the measurement. After inducing the reptile action by applying oxazolone, the mouse was immediately transferred to the coiled chamber (diameter 11cm, height 18cm), and the current induced by the movement of the magnet inserted into the mouse's foot for a certain period of time. It was measured. The characteristic waveform reflecting the repulsive behavior was detected by the Micro Act device, and the appearance frequency of the detected waveform was counted as the number of repulsive behaviors.
  • Example 7 The compound application group of Example 7, (4) the compound application group of Example 14, and (5) the compound application group of Example 21 were set.
  • Figures 2, 10, and 13 are graphs of the scores after one day of administration and the values obtained by subtracting the scores before administration.
  • Figs. 11 and 14 show the difference between the scores after four days of administration and the scores before administration. This is a graph of the subtracted values.
  • the compound according to the present invention has an excellent antipruritic effect because it suppresses the ripening behavior and suppresses the bad skin symptoms caused by the rippling behavior. It was shown that.
  • Human frozen hepatocytes (XenoTeck) were thawed rapidly while stirring at 37 ° C, and living cells were collected using a Hepatocytes Isolation Kit (Nippon Agricultural Industrial Co., Ltd.). The obtained hepatocytes are diluted with ice-cooled William's Medium E (10% FBS, + PSG) to 5 ⁇ 10 5 cells ZmL, and 1 ⁇ 10 in a 48-well collagen-coated plate (BD Biosciences). The cells were seeded at 5 cells / cm 2 and cultured at 37 ° C and 5% CO for 24 hours. Then cultured
  • Hepato-STIM registered trademark: BD Biosciences
  • EGF EGF, PSG, FBS
  • test compounds and positive controls were prepared with dimethyl sulfoxide (DMSO: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), diluted with test compounds (final concentrations; 1 M, 3 M, 10 M) and positive control dilutions ( The final concentration (10 M) was prepared using Hepato-STIM (+ EGF, PSG, —FBS). For all treatments, the final concentration of DMSO was adjusted to 0.1% with respect to Hepato-STIM (+ EGF, PSG, —FBS).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO was added to Hepato—STIM (+ EGF, PSG, —FBS) so that the final concentration was 0.1%.
  • the hepatocytes are washed once with PBS, then Total RNA Purification Total RNA was purified using Kit (Applied Biosystems).
  • the purified total RNA was reverse transcribed using TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems) to synthesize cDNA.
  • Oligo dT is used for cDNA synthesis and reacted for 10 minutes at 25 ° C in Gene Amp PCR system 9700, then for 60 minutes at 48 ° C, and reverse transcriptase at 95 ° C for 10 minutes. Was deactivated.
  • CYP1A1 and GAPDH mRNA were quantified by ABI7900 (Applied Biosystems) using SYBR Green PCR Core Reagents Kit (Applied Biosy stems).
  • CYP1A2 and CYP3A4 mRNA was quantified using Aq7900 (Applied Biosystems) using Taqman PCR Core Reagents Kit (Applied Biosystems).
  • the primer sequences and PCR conditions used for PCR for mRNA quantification are shown in Tables 1 and 2, respectively.
  • hCYPlA2_probe_EJCP AGCACTATCAGGACTTTGACAAGAACAGTGTCT (SEQ ID NO: 5)
  • CYP3A4 hCYP3A4_F_m GCAGGAGGAAATTGATGCAGTT SEQ ID NO: 6
  • hCYP3A4_R_x GTCAAGATACTCCATCTGTAGCACAGT
  • hCYP3A4_probe_m ACCCAATAAGGCACCACCCACCTATGA
  • GAPDH hGAPDH F GAAGGTGAAGGTCGGAGTC (SEQ ID NO: 9)
  • hGAPDH R GAAGATGGTGATGGGATTTC (SEQ ID NO: 10)
  • the CYP1A1 induction ability of the test compound was calculated as follows.
  • the inducing ability of CYP1A2 and CYP3A4 was calculated in the same manner.
  • the crystal and amorphous powder X-ray diffraction patterns obtained in Examples 22 to 27 were measured. The measurement was performed under the following conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the sample was ground in an agate mortar, sampled on a copper substrate, and measured under the following conditions.
  • Tube current 200mA
  • Divergent slit lZ2deg
  • a drug useful for pruritus such as atopic disease can be provided.

Landscapes

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Description

明 細 書
4- (3—ベンゾィルァミノフエニル） _6， 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノ キナゾリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規な化合物である、 4一（3—べンゾィルァミノフエ-ル）—6, 7—ジメ トキシ— 2—メチルァミノキナゾリン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 例えばアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患による痒みを抑制するには、抗炎症作 用を有するステロイド剤や抗ヒスタミン剤等が治療薬として用いられる。
しかし、ステロイド剤に直接的な止痒効果はほとんどなぐ該薬剤による痒みの軽減 は、皮膚炎症の鎮静作用の結果として得られる二次的なものである。従って、その効 果発現までにある程度の時間を要する。また、抗ヒスタミン剤の有効性には、賛否両 論があり、痒みに対して有効であるとの明確な報告はなされていない。
痒みは、アトピー性皮膚炎の代表的症状であり、持続する痒みは集中力の低下や 不眠をもたらし、 QOLを著しく損なう。上記のように、ステロイド剤は鎮痒までに時間 を要すること、抗ヒスタミン剤は無効な場合が多いことから、これら薬剤が痒みを十分 に抑制して 、るとは必ずしも 、えな 、。
また、アトピー性疾患による痒みのみならず、ステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミ ン剤が効力ない痒みに対して、有効な止痒剤は未だ見出されていない。（非特許文 献 1乃至 3参照）
[0003] ところで、本発明の一般式 (I)の化合物は、特許文献 1で開示された発明にかかる 化合物の範囲内にある。
しかし、一般式 (I)の化合物は、上記特許文献 1において何ら具体的に開示されて V、な 、。特許文献 1に記載されて 、る一般式 (I)の化合物と構造が類似して 、る化合 物は、構造式
Figure imgf000004_0001
で表される化合物である。
さらに、特許文献 1の化合物は、 PDE4阻害作用を有し、よって PDE4阻害作用に 基づく抗炎症作用を有することが記載され、当該抗炎症作用に基づく乾癬の治療に 有効である旨の記載はあるものの、アトピー性疾患の痒みへの適用に関する記載や 示唆はされていない。
さらに、特許文献 1の化合物力 Sステロイド剤や抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対し て、有効であるとの記載や示唆もされていない。
[0004] 非特許文献 1: Lancet 2003 ;361 :690— 694
非特許文献 2： Lancet 2003 ;361:151— 160
非特許文献 3: Arch. Dermatol. 1999;135:1522-1525
特許文献 1：国際公開第 99Z37622号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明が解決しょうとする課題は、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤等が効か ない痒みに対して、早期から痒みに有効的に作用し、かつ安全な化合物を提供する ことである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。すなわち、本発明は、
(1) 一般式 (I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または
1 -6 1 - 6
C アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]で表される化合物もしくはその
1 -6
塩またはそれらの水和物、
(2) R-C ( = 0) [式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C
1 -6 1 -6 アルコキシ基または c アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]がメタ位ま
1 -6
たはパラ位で置換されて 、ることを特徴とする（1)記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物、
(3) Rが水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または C
1 -3 1 - 3 1 アルキル基で置換されてもよ 、ァミノ基である、 (1)または（2)記載の化合物もしく
- 3
はその塩またはそれらの水和物、
(4) Rが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2 プロポキシ基、メトキ シェトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基またはジェ チルァミノ基である、 (1)または（2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物、
(5) メチル Ν— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フ ェ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、ェチル Ν—[
3- (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミ ックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、 Ν— [3— (6, 7 ジメトキシー 2— メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエ-ル] Ν，ーメチルテレフタラミドもしくはその 塩またはそれらの水和物、またはイソプロピル Ν- [3- (6, 7 ジメトキシー 2—メ チルアミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩また はそれらの水和物、イソプロピル Ν— [3— (6, 7—ジメトキシ— 2—メチルアミノキナ ゾリンー 4 ィル）フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和 物、 Ν— [3— (6, 7 ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン— 4—ィル）フエ-ル]テ レフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和 物または N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]イソフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの 水和物、
(6)メチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
(7)ェチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
(8) N— [3— (6, 7—ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン— 4—ィル）フエ-ル]— N'—メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、
(9)イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル )フエニル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
(10)イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィ ル）フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
(11) N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル] テレフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水 和物、
(12) N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]ィ ソフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和 物、
(13) (1)乃至（12) 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を有効成分とする、医薬組成物、
(14) (1)乃至（12)いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤、
(15) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（14)記載の止痒剤、
(16) (1)乃至（12) 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を有効成分とする、ステロイド剤および Ζまたは抗ヒスタミン剤が効かな 、痒みに対す る止痒剤、 (17) 剤形が外用剤であることを特徴とする、（14)乃至（16)いずれか 1記載の止痒 剤、
に関する。
本発明は、また、
(P1) 一般式 (Π)
[化 3]
Figure imgf000007_0001
[式中、 RPは水酸基、 C アルコキシ基または C アルキル基で置換されてもよいァ
1 -6 1 - 6
ミノ基を示す。 ]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
(P2) RP— C ( = 0)— [式中、 RPは水酸基、 C アルコキシ基または C アルキル
1 - 6 1 -6 基で置換されてもょ ヽァミノ基を示す。 ]がパラ位で置換されて ヽることを特徴とする（
P1)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
(P3) RPが水酸基、 C アルコキシ基または C アルキル基で置換されてもよいァ
1 -3 1 - 3
ミノ基である、（P1)または（P2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (P4) RPが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ 基、ェチルァミノ基またはジェチルァミノ基である、（P1)または (P2)記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物、
(P5) メチル N— [3— (6, 7 ジメトキシー 2—メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フ ェ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、ェチル N—[
3- (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミ ックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、または N— [3— (6, 7—ジメトキシ —2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル] N，一メチルテレフタラミドもしく はその塩またはそれらの水和物、
(P6) (P1)乃至 (P5)いずれ力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を有効成分とする、医薬組成物、
(P7) (P1)乃至 (P5)いずれ力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤、
(P8) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（P7)記載の止痒剤、
(P9) (P1)乃至 (P5)いずれ力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物を有効成分とする、ステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤が効かな 、痒みに対 する止痒剤、
(P10) 剤形が外用剤であることを特徴とする、（P7)乃至 (P9)いずれか 1記載の止 痒剤、
に関する。
発明の効果
[0007] 下記記載の試験の結果より、本発明にかかる化合物は、優れた止痒効果を奏し、 かつ代謝面でも優れた効果を奏する。従って本発明にかかる化合物は、アトピー性 疾患、とりわけアトピー性皮膚炎の痒みやステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤 が有効でな 、痒み等の止痒剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]ォキサゾロン誘導マウスの搔爬行動の回数を示す図である（実施例 1、 4および 5)。
[図 2]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（1日後）の結果を示す図である（実施 例 1、 4および 5)。
[図 3]実施例 22で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 4]実施例 23で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 5]実施例 24で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 6]実施例 25で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 7]実施例 26で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 8]実施例 27で得られた非晶質の粉末 X線回析パターンを表す図である。
[図 9]ォキサゾロン誘導マウスの搔爬行動の回数を示す図である（実施例 7、 14およ び 21)。 [図 10]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（1日後）の結果を示す図である（実 施例 7、 14および 21)。
[図 11]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見 (4日後）の結果を示す図である（実 施例 7、 14および 21)。
[図 12]ォキサゾロン誘導マウスの搔爬行動の回数を示す図である（実施例 20)。
[図 13]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（1日後）の結果を示す図である（実 施例 20)。
[図 14]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見 (4日後）の結果を示す図である（実 施例 20)。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。
[0010] 本明細書中にお!、ては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性 体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定 されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の 化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえる力 本発明におい ては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様 に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよぐまた、 本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物と が包含される。さらに、本発明に係る化合物 (I)が生体内で代謝 (酸化、還元、加水 分解、抱合等)されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生 体内で代謝 (酸化、還元、加水分解、抱合等)を受けて本発明の化合物 (I)を生成す る化合物 ( 、わゆるプロドラッグ)も本発明に包含される。
[0011] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細 に説明する。
[0012] 本明細書における「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖
1 -6
状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、ェチル基、 1 プロピル 基 (n プロピル基）、 2—プロピル基 (i プロピル基）、 2—メチルー 1 プロピル基 (i ブチル基）、 2 メチル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル 基）、 2 ブチル基（s ブチル基）、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル 基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル 基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1ーぺ ンチル基、 4ーメチルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メ チルー 3 ペンチル基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 1ーブチ ル基、 2, 2 ジメチルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチル 2 ブチル基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチル基等が挙られる。
好ましくは、 C アルキル基、すなわち、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n—
1 -3
プロピル基）、 2—プロピル基 (i プロピル基）、 2—メチル 1 プロピル基 (i ブチ ル基）、 2—メチル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）ま たは 2—ブチル基（s ブチル基)であり、より好ましくは、メチル基またはェチル基で ある。
本明細書における「C アルコキシ基」とは前記定義の「C アルキル基」が結合
1 -6 1 - 6
したォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2— プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 1 ペントキシ基、 2—ペンチルォキ シ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブトキシ基、 3—メチルー 1 ブトキシ 基、 2—メチル—2 ブトキシ基、 3—メチル—2 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1— プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基 、 2—メチルー 1 ペントキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペントキシ基、 2—メチルー 2 ペントキシ基、 3—メチルー 2 ペントキシ基、 4ーメ チルー 2 ペントキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペン チルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 3, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1 ブトキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 3, 3 ジメチルー 2 —ブトキシ基、 2, 3 ジメチル— 2 ブトキシ基等が挙げられる。 好ましくは、 C アルコキシ基、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基
1 -3
、 2—プロポキシ基、であり、より好ましくはメトキシ基である。
また、 Rの定義における「C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基」
1 -6 1 -6
や「c アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基」としては、例えば、メトキ
1 -3 1 -3
シメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げら れる。
[0014] 本明細書における、「C アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基も
1 -6
しくは前記 C アルキル基で置換されたモノ C アルキルアミノ基 (例えばメチルアミ
1 -6 1 - 6
ノ基、ェチルァミノ基または tーブチルァミノ基等が挙げられる。）またはジ C アルキ
1 -6 ルァミノ基 (例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基またはメチルェチルァミノ基 等が挙げられる。）等が挙げられる。
好ましくは、アミノ基、モノ C アルキルアミノ基またはジ C アルキルアミノ基であ
1 -3 1 -3
り、より好ましくはァミノ基またはモノメチルァミノ基である。
[0015] 本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に 許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基 塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩 、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息 香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金 属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アン モ-ゥム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジェチルァミン 塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、 N, N，—ジベンジルエチレンジァミン塩等 が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等 が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩 、オル二チン塩等が挙げられる。
[0016] 本明細書において一般式（I)中の R— C ( = 0) （式中、 Rは水酸基、 C アルコ
1 - 6 キシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または C アルキル基で置換されても
1 -6 1 -6
よいアミノ基を示す）は、それが結合しているベンゼン環上のオルト位、メタ位および ノ ラ位の 、ずれの置換位置で置換されて 、ても良 、が、メタ位またはパラ位で置換さ れていることが好ましい。すなわち、下記式 (Γ)または (Γ ')
[化 4]
Figure imgf000012_0001
[式中、 Rは前記定義と同義である。 ]で表される化合物が好ましぐより好ましくは、メ チル N—[3—(6, 7 ジメトキシー 2—メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエ-ル] テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、ェチル N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエ-ル]テレフタラミックァシッ ドもしくはその塩またはそれらの水和物または N— [3— (6, 7 ジメトキシー 2—メチ ルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル] N'—メチルテレフタラミドもしくはその塩ま たはそれらの水和物である。
[0017] 本明細書における「アトピー性疾患」とは、例えばアトピー性皮膚炎、蓴麻疹、気管 支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等を意味する。
[0018] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加 剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体 のまま医薬として使用することを否定するものではな 、。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。 上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、 ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ 酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸 水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセル ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ ルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フ マル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げる ことができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭 酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシ ゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ ーチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β —カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレー キ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂 皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウ リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン 、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安 息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。 上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポ リビニルピロリドン、メチノレセルロース、ヒドロキシメチノレセルロース、ヒドロキシェチノレ セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。 上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトー ノレ等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液を 挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、 ベンジルアルコール、フ ネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げるこ とがでさる。
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を 挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0020] また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点 耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができ、好ま しくは、患部に対して直接的に作用するため外用剤である。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて これらの表面をコーティングしてもよ 、。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤また は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組 み合わせて製剤化する。
[0021] 本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の 種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成 人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 g〜10g (好ましくは 0. lmg〜： LOOmg)、 外用剤の場合には、 30/^〜208 (好ましくは100/^〜1(^)、注射剤の場合には、 30 8〜18 (好ましくは 100 g〜500mg)を 1日に 1回投与または 2〜6回に分けて 使用する。
[0022] 本発明化合物の製造における原料ィヒ合物 ·各種試薬は、塩や水和物あるいは溶 媒和物を形成していてもよぐいずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原 料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物 (I)がフリー体とし て得られる場合、前記の化合物 (I)が形成して 、てもよ 、塩またはそれらの水和物の 状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物 (I)が化合物 (I)の塩または化合物 (I)の水和物として得られる 場合、それらは、前記の化合物 (I)のフリー体に常法に従って変換することができる。 また、本発明に係る化合物 (I)につ 、て得られる種々の異性体 (例えば幾何異性体 、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等)は、通常の分離手段、例 えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例え ば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用い ること〖こより精製し、単離することができる。
[0023] 次に、本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (I)の化合物は、以下の A法、 B法または C法により製造することができる。さ らに、 D法として W099Z37622号公報記載の方法により製造することができる。 以下、 A法、 B法および C法について詳述する。但し、本発明にかかる化合物の製 造法はこれらに限定されるものではない。
[0024] (A法）
[化 5]
Figure imgf000016_0001
(A-3)
[式中、 R1は C アルキル基を示す。 ]
A法は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下で、化合物 (A— 3)と酸クロリド である化合物 (B— 2)との反応により本発明に力かる化合物 (I 1)を製造する方法 である。
化合物 (B— 2)は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物 から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることが できる。例えば、 4—クロ口カルボ-ル安息香酸 メチルエステル等が挙げられる。 化合物（A— 3) 1モルに対して、化合物（B— 2)は 1〜10倍モル当量用いることが でき、好ましくは 1〜2倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しな ければ特に限定は無いが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類；ジ クロルメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化 水素類;ピリジン、 2—、 3—もしくは 4 ピコリン等の有機塩基類もしくは水またはこれ ら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはテトラヒドロフランまたはピリジンである 使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成 物を生成しないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類またはピリジン、トリ ェチルァミン等の有機塩基類を挙げる事ができ、好適にはピリジンである。
上記塩基は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 1〜10倍モル当量用いることができ、 好ましくは、 1〜4倍モル当量である。 反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常— 30ないし 180°Cであり、好適には 0な いし 100°Cである。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好 適には 1ないし 100時間である。
(B法）
[化 6]
Figure imgf000017_0001
[式中、 R1は前記定義と同義であり、 R'はじ アルコキシ基で置換されてもよい C
1 -6 1 -6 アルコキシ基または c アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]
1 -6
B法は、エステル化合物 (1—1)の加水分解反応によりカルボン酸化合物 (1— 2)を 得る工程 1とさらに該カルボン酸化合物 (1— 2)をエステルイ匕あるいはアミドィ匕すること により本発明に力かる化合物 (I 3)を得る工程 2からなる製造方法である。
<工程 1 :加水分解反応 >
化合物 (I 2)は不活性溶媒中、化合物 (I 1)の塩基性加水分解反応により得ら れる。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しな ければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類;メ タノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタ ノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤を あげることができ、好適にはメタノールまたはテトラヒドロフランである。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成 物を生成しないものであれば特に限定は無いが、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム 、炭酸セシウム等の無機塩基類もしくはその水溶液またはピリジン、トリェチルァミン 等の有機塩基類を挙げることができ、好適には水酸ィ匕ナトリウム水溶液である。 上記塩基は、化合物（1—1) 1モルに対し、 1〜： LOO倍モル当量用いることができ、 好ましくは、 1〜20倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常— 30ないし 180°Cであり、好適には 0な いし 100°Cである。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好 適には 1ないし 100時間である。
<工程 2 :化合物 (1— 2)のエステルイ匕またはアミド化変換 >
化合物 (1— 3)は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合剤を用いて 、化合物 (1— 2)と対応するアルコールまたはァミンとの縮合反応により得られる。 対応するアルコールまたはァミンとしては、公知の化合物、購入可能な化合物、ま たは購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができ る化合物を用いることができる。例えば、メタノール、エタノールまたはメチルァミン等 が挙げられる。
化合物（1— 2) 1モルに対して、該アルコールまたはアミンは 1〜10倍モル当量用い ることででき、好ましくは 1〜3倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しな ければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類；酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、炭酸ジェチル等のエステル類もしくはホルム アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸アミド、 N—メ チルピロリドンのようなアミド類またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適に はジメチルホルムアミドである。
使用される縮合剤としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生 成物を生成しな 、ものであれば特に限定はなぐジシクロへキシルカルポジイミド (D CC)、 N— (3—ジメチルァミノプロピル）— N，—ェチルカルボジイミド（EDC :WSC) 等のカルボジイミド類；ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ—トリス（ジメチルァミノ）ホ スホ -ゥム へキサフルォロホスフェート（BOP)、ジェチル シァノホスホネート（DEP C)等のホスフィン系縮合剤が挙げられ、好適には WSCを用いることができる。
上記縮合剤は、化合物 (1— 2) 1モルに対し、 1〜10倍モル当量用いることができ、 好ましくは、 1〜3倍モル当量である。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成 物を生成しないものであれば特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム 、炭酸セシウム等の無機塩基類の水溶液またはピリジン、トリェチルァミン等の有機 塩基類を挙げることができ、好適にはトリエチルァミンである。
上記塩基は、化合物 (1— 2) 1モルに対し、 1〜： L0倍モル当量用いることができ、好 ましくは、 1〜3倍モル当量である。
所望により、反応促進のための添加剤として 4 ジメチルァミノピリジン、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾールを使用してもよ!/、。
上記添加剤は、化合物（1— 2) 1モルに対し、 0. 1〜10倍モル当量用いることがで き、好ましくは、 0. 1〜3倍モル当量である。
反応温度は特に限定されないが、通常 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 80°Cである。
反応時間は特に限定されないが、通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好適には 1 ないし 100時間である。
なお、本工程はクロ口ギ酸ェチル、酢酸ェチル等を用いた混合酸無水物法等により 行うことができる。
(C法）
[化 7]
Figure imgf000019_0001
[式中、 Rは前記定義と同義である。 ]
本法は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合剤を用いて、化合物（ A— 3)と対応するカルボン酸 (B— 3)との縮合反応によって化合物 (I)を製造する方 法である。
化合物 (B— 3)は公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物か ら当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることがで きる。例えば、テレフタル酸カゝら容易に製造できるテレフタル酸モノメチルエステル等 が挙げられる。
化合物（A— 3) 1モルに対し、化合物（B— 3)は 1〜10倍モル当量用いることがで き、好ましくは 1〜3倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しな ければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類；酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、炭酸ジェチル等のエステル類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸アミド、 N—メチルピロ リドンのようなアミド類またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはジメチ ノレホノレムアミドである。
使用される縮合剤としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生 成物を生成しな 、ものであれば特に限定はなぐジシクロへキシルカルポジイミド (D CC)、 N— (3—ジメチルァミノプロピル）— N，—ェチルカルボジイミド（EDC :WSC) 等のカルボジイミド類またはべンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ—トリス（ジメチルアミ ノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（BOP)、ジェチル シァノホスホネート（ DEPC)等のホスフィン系縮合剤が挙げられ、好適には WSCを用いることができる。 上記添加剤は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 1〜： LO倍モル当量用いることができ 、好ましくは、 1〜3倍モル当量である。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成 物を生成しないものであれば特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム 、炭酸セシウム等の無機塩基類の水溶液またはピリジン、トリェチルァミン等の有機 塩基類を挙げることができ、好適にはトリエチルァミンである。
上記塩基は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 1〜10倍モル当量用いることができ、 好ましくは、 1〜3倍モル当量である。
所望により、反応促進のための添加剤として 4—ジメチルァミノピリジン、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾールを使用してもよ!/、。
上記添加剤は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 0. 1〜10倍モル当量用いることがで き、好ましくは、 0. 1〜3倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常— 30ないし 180°Cであり、好適には 0な いし 80°Cである。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好 適には 1ないし 100時間である。
なお、本工程は、クロロギ酸ェチルまたは酢酸ェチル等を用いた混合酸無水物法 等により行うこともできる。
(中間体製造法）
A法、 B法および C法に共通の中間体である化合物（A— 3)は、 W099Z37622 の製造例 7で開示された方法によっても製造することができる力 他には、例えば以 下の中間体製造法によって合成される。
[化 8]
Figure imgf000021_0001
(A-1) (A-2) (A-
[式中、 Eaは独立して水素原子、 C アルキル基またはこれら 2つが一緒になつて、
1- 6
メチル基で置換されていてもよい c アルキレン基を形成する。 ]
2- 3
本製造法は、不活性溶媒中、パラジウム (0)触媒の存在下、不活性気体の雰囲気 下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存 在下、化合物 (A— 1)とホウ素金属試薬である化合物（B— 1)とを Suzuki反応の如 きカップリング反応により、化合物 (A— 2)を得る工程 1と、次いでィ匕合物 (A— 2)のク ロル基をメチルァミノ基に変換して、本発明にかかる化合物の中間体である (A—3) を製造する工程 2からなる方法である。
く工程 1 :カップリング反応 >
本工程は、不活性溶媒中、パラジウム (0)触媒の存在下、塩基の存在下、添加物 の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物 (A— 1)と化合物 (B— 1)とを反応させ、中間体化合物 (A—2)を製造する工程である。 本工程は、 S. P. Stanforthの Tetrahedron (1998) , 54, 263.および N. Miyaura, A. Suzukiの Chem. Rev. (1995) , 95, 2457等に記載さ れている文献に準じて行うことができる。また、本工程はより具体的には、下記製造例 1に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。 化合物 (A— 1)は、公知化合物であり、市販のものを入手して使用することができる カップリングに使用される化合物（B— 1)としては目的の化合物を得ることができ、 かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 3—アミ ノフ ニルホウ素酸もしくはその 1Z2硫酸塩またはそれらの水和物等が挙げられ、好 適には 3—ァミノフエ-ルホウ素酸 1Z2硫酸塩を用いる。
化合物（A— 1) 1モルに対して、化合物（B— 1)は 0. 5〜10倍モル当量用いること ができ、好ましくは 0. 5〜1. 5倍モル当量である。
使用される溶媒としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻 害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メチルピロリドンのよ うなアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタ ノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブ タノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シク 口へキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセトニトリル、イソブチ口- トリルのような-トリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類、酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、炭酸ジェチル等のエステル類もしくは水また はこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、トルエン、テトラヒドロフラン 、酢酸ェチルもしくは水、またはこれらの混合溶媒である。
使用されるパラジウム (0)触媒としては、 目的の化合物を得ることができ、かつ、分 離不可能な副生成物を生成しな 、ものであれば特に限定はな 、が、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジべ ンジリデンアセトン)パラジウム、ビス（トリ— t—ブチルホスフィン)パラジウム、パラジゥ ム黒等である力または、下記に示すパラジウム (0)前駆体となる各種パラジウム錯体 および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム
(0)触媒である。
即ち、パラジウム (0)前駆体となる各種パラジウム錯体としては、 目的の化合物を得 ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はな いが、具体的には、酢酸パラジウム、 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センジ クロ口パラジウム、ジクロロビス（トリ一 O トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ スシクロへキシルホスフィン)パラジウム等があり、配位子としては、 目的の化合物を得 ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はな いが、具体的には、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）—1, 1，ービナフチル（BINA P)、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン（Xantphos)、ト リ一 t—ブチルホスフィン、トリ（4—メチルフエ-ル）ホスフィン、トリ一 2 フリルホスフィ ン、 2— (ジ一 t—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフ ェニル、トリシクロへキシルホスフィン、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' - (N, N —ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、ジ— t— ブチルホスホ-ゥムテトラフルォロボレート、 1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル )イミダゾール一 2—イリデン等を挙げることができ、好適にはテトラキス（トリフエ-ルホ スフイン)パラジウム（0)である。
上記パラジウム触媒 (0)は、化合物 (A—l) 1モルに対し、 0. 01〜5倍モル当量用 いることができ、好ましくは、 0. 01-0. 1倍モル当量である。
使用される塩基としては、 目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副 生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、リン酸三カリウム 、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム 、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリ ゥム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリ ゥム—tーブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのよう なアルカリ金属類の酢酸塩またはトリェチルァミンのような有機塩基類等を挙げること ができ、好適には炭酸ナトリウムである。
上記塩基は、化合物 (A— 1) 1モルに対し、 1〜： LOO倍モル当量用いることができ、 好ましくは、 1〜20倍モル当量である。
使用される添加物としては、 目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な 副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、塩化リチウム、 塩ィ匕ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化テトラプチルアンモ -ゥム等を挙 げることができる。
上記添加物は、化合物 (A— 1) 1モルに対し、 1〜： LOO倍モル当量用いることができ 、好ましくは、 1〜10倍モル当量である。
反応温度は特に限定されないが、通常 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 100°Cである。
反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5ないし 200時間であり、好適には 1ない し 100時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、本工程の反応を阻害するもので なければ特に限定はないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。
<工程 2>
本工程は、不活性溶媒中、化合物 (A—2)とメチルァミンとの反応によりィ匕合物 (A 3)を得る工程である。
化合物（A— 2) 1モルに対し、メチルァミンは 1〜200倍モル当量用いることができ、 好ましくは 1〜40倍モル当量である。 使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しな ければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類;メ タノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタ ノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤を あげることができ、好適にはイソプロパノール、テトラヒドロフランである。
使用されるメチルァミンの加え方としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離 不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、ガスとし て、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくは水等の溶液として、または塩酸 塩等の塩としてカロえることができる力 好適にはメタノール溶液としてカロえる。
反応温度は特に限定されないが、通常 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 150。Cである。
反応時間は特に限定されないが、通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好適には 1 ないし 100時間である。
なお本工程においては、通常、圧力に耐え得るステンレス製等の密閉型反応容器 を用いる。
[0032] 本発明にかかる化合物 (I)の結晶は、化合物 (I)を製造し、力かる化合物を特定の 溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、また、得られた化合物の 再結晶により、工業的規模で安定的に製造することができる。
実施例
[0033] 本発明にかかる化合物は、以下の実施例に記載した方法により製造することができ る。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体 例に制限されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよ い。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
[0034] 製造例 1
3—（2 クロロー 6. 7 ジメトキシーキナゾリンー4 ィル）フエニルァミンの合成
[化 9]
Figure imgf000026_0001
2, 4ージクロロー 6, 7—ジメトキシキナゾリン 25gをトルエン：テトラヒドロフラン： 2 規定炭酸ナトリウム溶液 =1:1:1の混合溶液 2.25Lに懸濁した。反応液に 3—ァミノ フエニルホウ素酸 1Z2硫酸塩 21.5gを加えて、混合液を脱気し窒素置換した。反応 液にテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 2.23gを加え窒素雰囲気下 60 °Cにて撹拌した。反応開始から 18時間後、反応液に 1.2gのテトラキス（トリフエ-ル ホスフィン)パラジウム (0)を加え撹拌を継続し、 30時間後さらに 1.2gのテトラキス（ト リフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)を加え撹拌を継続した。反応開始力も 48時間後 、反応液を冷却後分液ロートに移し有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩 水 300mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 250gのシリカゲルを通して乾燥 剤を除去した。シリカゲルを 1.5Lの酢酸ェチルで洗浄し、得られた有機層を合わせ て濃縮乾固した。残渣を 200mLの酢酸ェチルでトリチュレーシヨンし得られた固体を 濾過した。固体をジェチルエーテル lOOmLおよび n—ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1 の混合溶液 200mLで洗浄し通風乾燥し目的物 28.2gを得た。収率 92.5%。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :3.86 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.40 (2H
6
, br), 6.79(1H, dd, J=l.6, 8. OHz), 6.93(1H, brd, J = 8. OHz), 7.02 ( 1H, t, J=l.6Hz), 7.24 (1H, t, J = 8. OHz), 7.41 (1H, s), 7.43(1H, s) . 製造例 2
「4一 （3—ァミノフエニル）一6.7—ジメトキシキナゾリン一 2—ィル Ίメチルァミンの合 成
[化 10]
Figure imgf000027_0001
3— (2 クロ口一 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 4—ィル）フエニルァミン 14gをテト ラヒドロフラン:イソプロパノール =2: 1の混合液 135mLに懸濁し、反応液にメチルァ ミンのメタノール溶液 89mLをカ卩え、反応液を耐圧封管反応容器中で 130°Cにて 24 時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、 300mLの酢酸ェチルで希釈し、 300mLの 水で洗浄した。水層を lOOmLの酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせて lOOmLの 飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 をろ別後、濃縮乾固し、酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =3:1の混合溶媒中でトリチュ レーシヨンした。得られた固体をろ過し、酢酸ェチルで洗浄後通風乾燥し目的物 10g を得た。ろ液を 50gのシリカゲルカラムに吸着させ、酢酸ェチル:メタノール = 9:1の 混合溶液で溶離後濃縮乾固した。残渣を酢酸ェチル中でトリチュレーシヨンし得られ た固体をろ過、ジェチルエーテルで洗浄後通風乾燥し目的物 1.4gを得た。収率合 わせて 82.9%
— NMR(CDCl) δ (ppm) :3. 12(3H, d, J = 5.2Hz), 3.80 (2H, brs), 3
3
.82 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.30(1H, br), 6.83(1H, dd, J=l.6, 8. OHz ), 6.99(1H, t, J=l.6Hz), 7.04 (1H, brd, J = 8. OHz), 7.07(1H, s), 7. 15 (1H, s), 7.30(1H, t, J = 8. OHz).
製造例 3
3—（2 クロロー 6.7 ジメトキシーキナゾリンー4 ィル）フエニルァミン（製造例 1) の別法
窒素気流下、炭酸ナトリウム 634g(5.98mol)に水 2.9 lkgをカ卩ぇ撹拌して溶 解し、この溶液へテトラヒドロフラン 3. OL、 3 ァミノフエ-ルホウ素酸 1水和物 43 lg(2.78mol)、トリフエ-ルホスフィン 30.4g(0. 116mol)、ジクロ口パラジウム 26. 0g (0. 116mol)を順次加えた。この混合液を 60°Cにて撹拌しながら、 2, 4—ジ クロ口一 6, 7—ジメトキシキナゾリン 600g (2. 32mol)のテトラヒドロフラン（12. OL) 溶液を 2時間で滴下し、同温で 16時間撹拌した。反応液へ 5%食塩水 3. Okg、テト ラヒドロフラン 12. OLを順次カ卩え、 50°Cにて 1時間撹拌した後 25°Cへ冷却した。こ の反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取 した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム 150g、活性炭 60. Ogを加え、 50 °Cにて 1時間撹拌した後 25°Cへ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除 去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へ水 6. 0Lを加え室温にて 1時間撹拌した後、析 出している結晶を濾過した。得られた結晶を 50°Cにて減圧乾燥し、目的物 730g ( 含有率 62. 2%)を得た。収率 62. 1%。
[0037] 製造例 4
「4— (3—ァミノフエニル） -6. 7—ジメトキシキナゾリン一 2—ィル Ίメチルァミン (製诰 例 2)の 去
3— (2—クロ口— 6, 7—ジメトキシキナゾリン— 4—ィル）フエ-ルァミンの粗体 20 Og (含有量 124g : 0. 394mol)をテトラヒドロフラン 1. 2Lとイソプロパノール 0. 6 Lの混合液に懸濁し、これにメチルァミンのメタノール溶液 1. 2Lを加え、 SUS製ォ 一トクレーブ中で 90°Cにて 15時間撹拌した。反応液を 25°Cに冷却後、減圧濃縮し た。残 【こ水 1. 0L,ク口口ホノレム 4. 0 をカ卩免、 50oC【こて 0. 5時 [¾携枠した後 2 5°Cへ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に 移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム 50. 0g、活性炭
20. Ogを加え、 50°Cにて 1時間撹拌した後 25°Cへ冷却した。この混合液をセライト 濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へクロ口ホルム 904mLをカロ え 50°Cにて 1時間撹拌した後、熱源を切って終夜撹拌した。次いで、氷冷下で 2時 間撹拌し、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を 50°Cにて減圧乾燥し、目 的物 76. 3gを得た。
収率 38. 7%
[0038] 実施例 1
メチル N— Γ3— (6._7—ジメ jキシ一 2—メチルアミノキナゾ ン一 4—ィ ）フエ-ル Ίテレフタラミックアシッドの合成
[化 11]
Figure imgf000029_0001
[4— (3—ァミノフエ-ル）一 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 2—ィル]メチルァミン 16 . 8gとピリジン 8. 6gとをテトラヒドロフラン 300mLに溶解させたものに、 4 クロ口カル ボニル安息香酸 メチルエステル 11. 8gを室温にてカ卩え、反応液を 24時間攪拌した 。反応液にジメチルスルホキシド lOOmLをカ卩えた後、反応液を酢酸ェチル 2000mL —テトラヒドロフラン lOOOmLの混合溶媒と飽和重曹水 lOOOmLで分配し、有機層を 分取した。水層をさらに酢酸ェチル 500mL—テトラヒドロフラン 500mLの混合溶媒 で抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水 1000mL、飽和食塩水 lOOOmLの順 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を塩基性シリカゲルパッド 100 gで濾去し、酢酸ェチル 2000mLで洗い込んだ。集めた溶出液を減圧濃縮し、得ら れた粗生成物をテトラヒドロフラン lOOmL—ジェチルエーテル 500mLの混合溶媒に 懸濁させてトリチュレーシヨンした。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテル 100m Lで 2回洗浄後、 50°Cにて 5時間通風乾燥し、表記化合物の結晶 13. 8g (収率 53. 2%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 88 (3H, d, J=4. 4Hz) , 3. 74 (3H, s)
6
, 3. 89 (3H, s) , 3. 92 (3H, s) , 6. 99 (1H, s) , 7. 00 (1H, brs) , 7. 17 (1H, s ) , 7. 46 (1H, d, J = 8. OHz) , 7. 55 (1H, t, J = 8. OHz) , 7. 87 (1H, brd, J = 8 . OHz) , 8. 08 (4H, s) , 8. 20 (1H, brs) , 10. 61 (1H, s) .
実施例 2
N— Γ3- (6^ 7 -ジメトキシ 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエ-ル Ίテレフ タラミックアシッド 塩酸塩の合成
[化 12]
Figure imgf000030_0001
メチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッド 2.5gをテトラヒドロフラン 50mLおよびメタノール 25mL に溶解したものに、 5規定の水酸ィ匕ナトリウム溶液 11.3mLをカ卩え、反応液を室温で 12時間撹拌した。反応液を 5規定の塩酸で酸性とし、得られた固体を濾過し、水 10 mL、エーテル 20mLで洗浄後通風乾燥して目的物 2.5gを得た。収率 95.3%。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :3.05 (3H, brs), 3.82 (3H, s), 3.98(3
6
H, s), 7.32(1H, s), 7.54(1H, brd, J = 8. OHz), 7.55(1H, brs), 7.61(1 H, t, J = 8. OHz), 7.91 (1H, d, J = 8. OHz), 8.06 (4H, s), 8.35 (1H, brs) , 10.71 (1H, s).
実施例 3
Ν-Γ3-(6^7-ジメトキシ - 2ーメチノレアミノキナ ヮン— 4—ィル）フエニル Ί _— Ν， .
N'—ジメチルテレフタラミドの合成
[化 13]
Figure imgf000031_0001
N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレ フタラミックアシッド 塩酸塩 lOOmgをジメチルホルムアミド 2mLに溶解したものに、 WSC60mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 41mg、トリェチルァミン 42 Lおよび 4 ジメチルァミノピリジン lOmgをカ卩え、反応液を室温で 30分間撹拌した。この混合 溶液にジメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 200 Lを加え、反応液を室温で 15時 間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン 2mLを加え、反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液にカ卩えて分配した。有機層を酢酸ェチル 10mLで抽出し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、有機層を濃 縮乾固し、酢酸ェチル: n—ヘプタン =1:1混合液でトリチュレーシヨンした。得られた 固体をろ過し、ジェチルエーテルで洗浄後、通風乾燥し目的物 85mgを得た。収率 8 7%。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :3.01 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3. 13 (3H, s),
3
3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.11(1H, s), 7.27(1H, s), 7.52(1H, ddd, J=l.6, 1.6, 8. OHz), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.58(1H, t, J = 8.4Hz) 7.81 (1H, ddd, J=l.6, 2.0, 8. OHz), 8.04 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1 H, t, J = 2. OHz).
[0041] 実施例 4乃至実施例 10は、実施例 2ィ匕合物を出発物質として、それぞれ対応する アルコールまたはアミンを用いて、実施例 3に準じた方法にて合成した。
[0042] 実施例 4
ェチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッドの合成 •8 (ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'ΉΖ) θ ·8 (ΖΗ8 ·8 = ΓΡ Ή2)96 ' L (ΖΗ0 '8 = 1 W ΗΙ)68 ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)99 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)9 ' L '(s 'ΗΙ)8Ι · L Ή 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(s 'ΗΙ)66 ·9 '(s 'HS)S6 Έ '(s 'HS)9Z Έ ' (ZUZ '9 = Γ 'Ρ ¾ε)06 'Ζ '(ΖΗ · =ΓΡ 'Ηε)Ι8 ·Ζ'· ^^) 9 (9p— OS a)丽 Ν—ΗΤ
Figure imgf000032_0001
^ W)O]
•(s 'HI) 19 ΌΙ '(s
'HI)OS ·8 '(s 'H ）80 ·8 '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)88 ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'Η
1)99 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ) ^ ' L '(s 'ΗΙ)ΖΙ ' L Ή 'ΗΙ)00 ' L '(s 'HI
)66 ·9 '(ΖΗ2 · = Γ'¾ ΉΖ)^£ ' '(s 'HS)I6 Έ '(s 'U£) L Έ '(ΖΗ8 =ί
'ρ ¾ε) 8 'ζ '(ZHS Ί=ί"\ ¾ε)εε ·Ι;:(Π Μ) g (9P-OSPVQ)HPVN-HT
Figure imgf000032_0002
m
990CS0/.00Zdf/X3d οε LUL60/L00Z OAV 21 (IH, t, J=l.6Hz), 8.59 (IH, br), 10.53 (IH, s) .
[0044] 実施例 6
プロピル Ν-Γ3- (6.7 ジメトキシー 2 メチルアミノキナゾリン 4 ィル）フエ二
Figure imgf000033_0001
[化 16]
Figure imgf000033_0002
H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :0.99 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.76 (2H, m)
6
, 2.90 (3H, d, J = 5.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6 .8Hz), 7.01 (IH, s), 7.03 (IH, brs), 7.19 (IH, s), 7.49 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.57(1H, t, J=8. OHz), 7.90(1H, brd, J = 8. OHz), 8. 11 (4H, s), 8.22(1H, brs), 10.65 (IH, s) .
[0045] 実施例 7
d:ソプロピル N— Γ3- 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フ
Figure imgf000033_0003
[化 17]
Figure imgf000033_0004
[6ΐ^ ]
Figure imgf000034_0001
<N—L -ェ （ — 一べ fi 、 ^/ ^ — ^ Η^^ Ζ '9) -SJ-N
6圏第
•(s 'ΗΙ)99 ΌΙ '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'Ηΐ) 9 ·8 Ή 'Ul)ZZ ·8 '(ΖΗ '8 = Γ Ρ 'Η2)90 ·8 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)86 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(ΖΗ0
·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(s 'ΗΙ)6Ι ' L 'HI)SO
' L '(S 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(s ¾ε) 6 ·ε '(s 'Ηε)9ζ ·ε Ήζ)ζ£ ·ε '(ζΗ8 · =!"
'Ρ 'HS)I6 'Ζ '(ZHS Ί = ί"\ 'HS)9I ·ΐ:(π Μ) g (9p-OSPVQ)HPVN-HT
Figure imgf000034_0002
[8ΐ^ ]
^H^
Figure imgf000034_0003
s m [9^00]
•(s 'HI
)99 ΌΙ Ή ΉΙ)ΖΖ ·8 '(s 'Η ）60 ·8 '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(ΖΗ0
·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)6 ' L '(s 'ΗΙ)6Ι ' L 'HI)SO
' L '(s 'ΗΙ)ΙΟ ' L ' ^ 'ΗΙ)8Ι '9 '(s 'HS)S6 Έ '(s 'HS)9Z Έ ' (ZUZ '9 = Γ 'Ρ ¾ε)06 'Ζ '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'H9)9S ·ΐ:(π Μ) g (9p-OSPVa)HPVN-HT
990CS0/.00Zdf/X3d .ΐε.60/.00Ζ OAV Ρ ΉΖ) 0 ·8 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)86 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)26 ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(s 'ΗΙ)6Ι ' L 'ΗΙ)20 ' L '(s 'ΗΙ)ΙΟ ' L ' ^ ΉΙ)ΖΙ ' '(s ¾ε) 6 Έ '(s 'HS)9Z Έ '(ΖΗ8 =ί 'Ρ 'HS)I6 'Ζ '(ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'Η9)6Ι ·ΐ:(π Μ) g (9p-OSPVa)HPVN-HT
Figure imgf000035_0001
7 ^ / ェ { Γ- - fi ^ ^ ^ -Ζ- ^：4? - L '9)— ε」一 Ν
Figure imgf000035_0002
•(s 'HI)99 ΌΙ '(ZH
0 ·9 = Γ ΉΙ)29 ·8 Ή 'HI)SS ·8 '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)90 ·8 '(ΖΗ ·8 = Γ'Ρ 'Η2)86 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(ΖΗ0 ·8=Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ 0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(s 'ΗΙ)6Ι ' L Ή 'ΗΙ)20 ' L '(s 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(s 'HS
) 6 ·ε '(s 'Ηε)9ζ ·ε '(ζΗΟ ·9=Γ¾ 'HS)9S ·ε '(ζΗ8 · =ΓΡ 'Ηε)ΐ6 'Ζ '
(ra ΉΖ)99 Ί '(ΖΗ9 Ί = ί"\ 'HS)I6 '0： (^dcj) g (9p-OSPVQ)HPVN-HT
Figure imgf000035_0003
990CS0/.00Zdf/X3d εε J = 8.4Hz), 8.22(1H, brs), 8.34(1H, d, J = 7.6Hz), 10.55(1H, s) . 実施例 11
メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίイソフタル酸の合成
[化 21]
Figure imgf000036_0001
3— (2 クロ口一 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 4—ィル）フエ-ルァミン 2. OOg ( 6.44 mmol)、イソフタル酸モノメチルエステル 1.75g (9.71 mmol)、トリエ チルァミン 2.7 mL、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 1. OOgおよび WSC 塩酸塩 2. OOgの混合物をジメチルホルムアミド 15mLに懸濁させ、反応液を一 昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒減圧留去により得られ る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一ヘプタン）に付した後、酢 酸ェチルーへキサンによって析出する固体を濾取し、通風乾燥を経て、標記化合物
2.65g (収率 87%)を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :2.91 (3H, d, J=4.8Hz), 3.76 (3H, s)
6
, 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s ), 7.48 (1H, brd, J = 8.0Hz), 7.57(1H, t, J = 8.0Hz), 7.72(1H, t, J = 8 .0Hz), 7.92(1H, brd, J = 8.0Hz), 8. 17(1H, brd, J = 8.0Hz), 8.22(1H , t, J=l.6Hz), 8.26 (1H, brd, J = 8.0Hz), 8.56 (1H, t, J=l.6Hz), 10. 67(1H, s).
実施例 12
N— Γ3- (6,.7 -ジメトキシ 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエ-ル Ίイソフ タル酸の合成
[化 22]
Figure imgf000037_0001
上上記記実実施施例例 1111化化合合物物 22.. 4499gg ((55.. 2277 mmmmooll))ををテテトトララヒヒドドロロフフラランン 4400mmLLおおよよびびェェ タタノノーールル 4400mmLLのの混混合合溶溶媒媒にに溶溶解解ささせせたたももののにに、、 11規規定定水水酸酸化化ナナトトリリウウムム水水溶溶液液 11 55mmLLををカカ卩卩ええ、、室室温温ににてて反反応応液液をを一一昼昼夜夜撹撹拌拌ししたた。。反反応応液液をを 11規規定定塩塩酸酸 1155mmLLでで中中 和和しし、、水水をを 6600mmLLカカ卩卩ええ、、析析出出固固体体をを濾濾取取、、温温風風乾乾燥燥ししてて、、標標記記化化合合物物 33.. 3311gg をを得得 たた。。
—— NNMMRR((DDMMSSOO—— dd )) δδ ((ppppmm)) :: 22.. 9911 ((33HH,, dd,, JJ==44.. 88HHzz)) ,, 33.. 7766 ((33HH,, ss))
66
,, 33.. 9944 ((33HH,, ss)) ,, 77.. 0011 ((IIHH,, ss)) ,, 77.. 0022 ((11HH,, bbrrss)) ,, 77.. 2200 ((11HH,, ss)) ,, 77.. 4488 ((IIHH,, bb rrdd,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 77.. 5577 ((11HH,, tt,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 77.. 6699 ((11HH,, tt,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 77.. 9922 (( IIHH,, bbrrdd,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 88.. 1155 ((11HH,, bbrrdd,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 88.. 2222 ((11HH,, bbrrdd,, JJ == 88.. OOHH zz)) ,, 88.. 2233 ((IIHH,, tt,, JJ== ll.. 66HHzz)) ,, 88.. 5566 ((IIHH,, tt,, JJ== ll.. 66HHzz)) ,, 1100.. 6655 ((IIHH,, ss)) ..
[[00005511]] 下下記記実実施施例例 1133乃乃至至 1199はは、、前前記記実実施施例例 1122のの化化合合物物をを出出発発物物質質ととししてて、、対対応応すするるァァ ルルココーールルままたたははアアミミンンをを用用いいてて実実施施例例 33のの方方法法にに準準じじたた方方法法でで合合成成ししたた。。
[[00005522]] 実実施施例例 1133
ェェチチルル NN——「「_33——( (66,.. 77 ジジメメトヒキキシシー— 22—メメチチルルァアミミノノキキナナゾゾリリ _ンンー—44—ィィノルレ）) _フフエエニ-ルル
Figure imgf000037_0002
[化 23] •(s 'Η
I)Z9 ΌΙ '(ΖΗ9 ·Ι=Γ'ΐ 'ΗΙ)^9 ·8 '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ Ήΐ) Ζ ·8 '(ΖΗ9 Ί =
Γ ΉΙ)ΖΖ ·8 '(ΖΗ0 ·8 = Γ'Ρ^ 'ΗΙ)8Ι ·8 '(ΖΗ0 '8 = Γ 'Ρ^ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(
ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)2Ζ ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ^ 'Ηΐ)6 ' L '(s 'ΗΙ)6Ι ' L 'ΗΙ)20 ' L '(s 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(ΖΗ8 ·9 = Γ 'HS)6S '
'(s ¾ε)ε6 ·ε '(s 'HS)9Z ·ε '(ζΗ ·=ΓΡ 'Ηε)ΐ6 'Ζ '(ζΗ8 ·9 'ζ Ί=ί ' ゆ ΉΖ)91 Ί '(ZHS Ί = ί"\ ¾ε)66 '0： (^dcj) g (9p-OSPVQ)HPVN-HT
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
•(s 'ΗΙ)Ζ9 ΌΙ '(ΖΗ9 Ί=Γ ' 'ΗΙ)^9 ·8 '(ΖΗ0 •8 = f'pjq 'ΗΙ)92 ·8 '(ΖΗ9 ·ΐ=Γ 'ΗΙ)22 ·8 '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)ΖΙ · 8 '(ΖΗ0 '8 = Γ 'P^q 'ΗΙ)26 ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)ΙΖ ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ )19 ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ'Ρ^ 'Ηΐ)8 ' L '(s 'ΗΙ)6Ι ' L Ή 'ΗΙ)20 ' L '(s 'ΗΙ )10 ' L '(ΖΗΖ · = Γ'¾ 'UZ)S£ ' '(s 'HS)S6 Έ '(s 'HS)9Z Έ '(ΖΗ8 ' =i 'Ρ 'HS)I6 'Ζ '(ZHS · = Γ'ΐ ¾ε)9ε ·ΐ;:(π Μ) g (9p-OSPVQ)HPVN-HT
Figure imgf000038_0003
990CS0/.00Zdf/X3d 9ε .ΐε.60/.00Ζ OAV 実施例 15
イソプロピル N—「3— (6.7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フ [化 25]
Figure imgf000039_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1.36 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (3H, d,
6
J=4.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5. 19 (IH, septet, J = 6.4Hz), 7 .01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7 .57(1H, t, J = 8. OHz), 7.71 (IH, t, J = 8. OHz), 7.91 (IH, brd, J = 8.0 Hz), 8.15 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.21 (IH, t, J=l.6Hz), 8.24 (IH, brd , J = 8. OHz), 8.52(1H, t, J=l.6Hz), 10.67(1H, s) .
実施例 16
Ν-Γ3-(6^7-ジメトキシ - 2ーメチノレアミノキナ ヮン— 4—ィル）フエニル Ί - Ν '_
：ドの合成
[化 26]
、CHつ
Figure imgf000039_0002
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :2.82 (3H, d, J=4.4Hz), 2.91 (3H, d,
6
J=4.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7 . 19(1H, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7.57(1H, t, J = 8. OHz), 7.64 ( IH, t, J = 8. OHz), 7. 91 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.02(1H, brd, J = 8. OHz) , 8. 10(1H, brd, J = 8. OHz), 8. 22(1H, t, J=l.6Hz), 8.42(1H, t, J=l. 6Hz), 8.60 (IH, brq, J=4.8Hz) , 10. 58 (IH, s) .
[0056] 実施例 17
Ν-Γ3- ( 6. 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエニル Ί N，_
-ェチルイソフタルアミドの合成
[化 27]
Figure imgf000040_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1. 15 (3H, t, J = 7. 2Hz), 2. 91 (3H, d,
6
J=4.4Hz), 3. 33 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 76 (3H, s) , 3. 93 (3H, s), 7.01 ( IH, s), 7.02 (IH, brs), 7. 19 (IH, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7. 57 ( IH, t, J = 8. OHz), 7. 63(1H, t, J = 8. OHz), 7. 92(1H, brd, J = 8. OHz), 8 .03 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.09 (IH, brd, J = 8. OHz), 8. 22(1H, t, J=l. 6Hz), 8.42(1H, t, J=l.6Hz), 8.63(1H, brt, J = 5.4Hz), 10. 58(1H, s ).
[0057] 実施例 18
Ν-Γ3- ( 6. 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエニル Ί N，_ プロピルイソフタルアミドの合成
[化 28]
Figure imgf000040_0002
H— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :0.91 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.56 (2H, qt
6
, J = 7.2, 6.4Hz), 2.91 (3H, d, J=4.4Hz), 3.25 (2H, dt, J = 6.4, 5.4H z), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H , s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7.57(1H, t, J = 8. OHz), 7.63(1H, t, J =8. OHz), 7.92(1H, brd, J = 8. OHz), 8.04 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.09 ( IH, brd, J = 8. OHz), 8.22(1H, t, J=l.6Hz), 8.42(1H, t, J=l.6Hz), 8 .62(1H, brt, J = 5.4Hz), 10.59(1H, s) .
[0058] 実施例 19
Ν-Γ3- (6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ί—Ν' イソプロピルイソフタルアミドの合成
[化 29]
Figure imgf000041_0001
H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1. 19 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (3H, d,
6
J=4.4Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4. 13 (IH, septet, J = 6.4Hz), 7 .01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7 .57(1H, t, J = 8. OHz), 7.62(1H, t, J = 8. OHz), 7.93(1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.04 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.08 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.22(1H, t , J=l.6Hz), 8.40(1H, brd), 8.41 (IH, t, J=l.6Hz), 10.59(1H, s) .
[0059] 実施例 20
Ν-Γ3- (6.7 ジメトキシ一 2 メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエニル Ίテレフ タラミックアシッド 2—メ tキシェチルエステル
[化 30]
Figure imgf000042_0001
N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレ フタラミックアシッド塩酸塩 55mg(0. llmmol)、 2—メトキシエタノール 40 L(0 .51mmol)、トリエチルァミン 47 L、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 17 mg、 WSC塩酸塩 35mgの混合物をジメチルホルムアミド 2mLに懸濁させ、一昼 夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水 で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒減圧留去により得られる残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーヘプタン）に付した後、酢酸ェチ ルーへキサンによって析出する固体を據取、通風乾燥を経て、標記化合物 40mg( 収率 70%)を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :2.91 (3H, d, J=4.8Hz), 3.32 (3H, s)
6
, 3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.45 (2H, m), 7.01 (1H, s) , 7.03(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.49(1H, brd, J = 7.6Hz), 7.57(1H, t, J = 7.6Hz), 7.90(1H, brd, J = 7.6Hz), 8. 11 (4H, s), 8.12(1H, t, J=l. 8Hz), 10.65 (1H, s) .
実施例 21
N—「3— (6.7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエニル Ίイソフ タラミックアシッド 2—メ tキシェチルエステル
[化 31]
Figure imgf000042_0002
実施例 12の化合物を出発物質として、 2—メトキシエタノールを用いて実施例 3の 方法に準じた方法により表記化合物を得た。
— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :2.91 (3H, d, J=4.8Hz), 3.32 (3H, s)
6
, 3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.46 (2H, m), 7.01 (1H, s) , 7.03(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.49(1H, brd, J = 8. OHz), 7.57(1H, t, J = 8. OHz), 7.73(1H, t, J = 8. OHz), 7.92(1H, brd, J = 8. OHz), 8.17(1
H, dt, J = 8.0, 1.6Hz), 8.22(1H, t, J=l.6Hz), 8.26 (1H, dt, J = 8.0,
I.6Hz), 8.54(1H, t, J=l.6Hz), 10.68(1H, s) .
[0061] 実施例 22
メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の無 7k物結晶 ί
実施例 1で得られた化合物 75.28mgにァセトニトリル 9mLをカ卩え、油浴中で加温 して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を 得た。
[0062] 実施例 23
メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の無 7k物結晶 2
実施例 1で得られた化合物 52.93mgに 2 プロパノール 12mLをカ卩え、油浴中で 加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結 晶を得た。
[0063] 実施例 24
メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド (実施例 1)の水和物結晶 1
実施例 1で得られた化合物 75.71mgにアセトン 15mLをカ卩え、油浴中で加温して 溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た
[0064] 実施例 25
メチル N— Γ3— (6._7—ジメ jキシ一 2—メチルアミノキナゾ ン一 4—ィ ）フエ-ル Ίテレフタラミックアシッド (実施例 1)の水和物結晶 2
実施例 1で得られた化合物 75. 88mgにメタノール 16mLをカ卩え、油浴中で加温し て溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得 た。
[0065] 実施例 26
メチル N—「3—(6. 7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド (実施例 1)の水和物結晶 3
実施例 1で得られた化合物 49. 90mgにテトラヒドロフラン 2mLを加え、油浴中で加 温して溶解し、室温まで冷却した後、さらに水 10mLをカ卩え、静置した。沈殿物を濾 取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た。
[0066] 実施例 27
メチル N—「3—(6. 7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の非晶皙
実施例 1で得られた化合物 36. 49mgにジメチルスルホキシド 0. 2mLをカ卩え、溶 解した。さらに水 10mLを力卩ぇ静置した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記 非晶質を得た。
[0067] 実施例 28
メチル N—「3—(6. 7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の無 7k物結晶 ίの 製诰方法
テレフタル酸モノメチル 10. OOg (55. 51mmol)と 1, 2 ジメトキシェタン 90mLの 懸濁液を 10°Cの冷水浴で冷却しながら撹拌し、これに N, N ジメチルホルムアミド 2 . OmLとチォユルクロリド 6. 61g (52. 75mmol)を順次投入した。この懸濁液を 60 〜65°Cで 1時間加熱撹拌後、放冷し、さらに氷水浴で冷却しながら撹拌した。この溶 液に、ジイソプロピルェチルァミン 6. 83g (52. 82mmol)を滴下した。次いで、反応 液を室温で撹拌し、内温が 20°Cに達してから 30分後に撹拌を停止した。反応液を 2 OOmLナスフラスコに移して計量し、 [テレフタル酸モノメチルクロリド Zジイソプロピル ェチルァミン]混合溶液 109. 49g (テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 8. 89g) を微黄褐色溶液として得た。 続いて、 [4— (3—ァミノフエ-ル）一 6, 7—ジメトキシキナゾリン一 2—ィル]メチル ァミン 9. 50g (30. OOmmol)とテトラヒドロフラン 380mLの懸濁液を 0°Cで冷却しな がら撹拌した。この懸濁液に上記 [テレフタル酸モノメチルクロリド Zジイソプロピルェ チルァミン]混合溶液 80. 7 lg (テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 6. 55g, 33. OOmmol)を 1時間かけて滴下し、 0°Cで 11時間撹拌した。この反応混合物に、 0°C 冷却下、酢酸ェチル 190mLを加え、次いで、 5%重曹水 380gを滴下した。反応液 を分液ロートへ移し、酢酸ェチル 190mLで洗い込んだ。抽出後、有機層を分液し、 5%食塩水 190g、水 190mL (2回）で順次洗浄した。有機層を 40°Cで減圧濃縮し、 濃縮残渣にメタノール 143mLを加え、 40°Cに加熱しながら撹拌した。撹拌開始から 33分後にオイルバスの設定を 75°Cに変更し、内温が 60°Cを超えてから 30分後にォ ィルバスの設定を 50°Cに変更した。内温が 55°Cに下がったところで、 2—プロパノー ル 143mLを滴下した。次いで、内温 27. 3°Cまで徐冷後、 20°Cで 17時間撹拌した。 析出した結晶を吸引濾過し、メタノール 14. 3mLと 2—プロパノール 14. 3mLの混合 液で洗浄した。真空ラインで 10分間吸引して脱液し、 目的物の粗体 15. 72g (wet体 、 目的物含有量 13. 31g)を淡黄色結晶として得た (収率 93. 9%)。
目的物の粗体 (wet体） 15. 48g (目的物含有量 13. l lg, 27. OOmmol)とジメ チルスルホキシド 40mLの懸濁液を 60°Cで加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶 液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド 10mLで洗浄した。この濾液を、あらかじめ 60 °Cの温水ジャケットで加熱してぉ 、た lOOOmL四頸ガラス容器に移し、ジメチルスル ホキシド 10mLで洗い込んだ後、 60°Cで加熱しながら撹拌した。この溶液に 2—プロ パノール 119mLを滴下した後、 目的物の種結晶 49. 3mgを投入し、さらに 2—プロ パノール 60mLを滴下した。この懸濁液を 60°Cで 2時間撹拌した後、ジャケット温度 を 80°Cに設定して加熱撹拌を 16. 5時間継続した。次いで、 2—プロパノール 120m Lを滴下し、 3時間後、さらに 2—プロパノール 362mLを滴下した後、 20°Cまで徐冷（ 10°CZh)、同温で撹拌した。 59. 5時間後、析出した結晶を濾取し、結晶をジメチル スルホキシド 2. 6mLと 2—プロパノール 24mLの混合液で洗浄し、さらに 2—プロパノ ール 40mLで洗浄した後、真空ラインで吸引して脱液した。得られた結晶を減圧乾燥 し、 目的物 9. 84gを黄色結晶として得た (収率 73. 7%) 0 [0068] 本発明者らは、本発明にかかる化合物の止痒剤としての効果を確認するため、以 下の試験を行った。
[0069] 試験例 1
ォキサゾロン誘導播爬行動モデルにおける化合物評価
<試験方法 >
試験動物は、市販の 5週齢の NCZNga雌性マウス（日本エスエルシー）を用いた。 馴化のための 7日間の予備飼育期間を経た後、一般状態に変化が認められず、順 調な体重増加を示した動物を試験に使用した。
1)感作および誘発
感作は馴化期間の経過した 6週齢のマウスに 1回、マウスの左右耳介部にそれぞれ 0. 5%4 エトキシメチレン 2 フエ二ノレ 2 ォキサゾリン 5 オン（以下「ォキ サゾロン」と略す。 Sigma社)を含むアセトン (和光純薬株式会社)溶液を 20 μ L塗布 することにより行われた。
誘発は、感作後 5日目、感作後 5日より 2日または 3日後、さらに前記日より 2日また は 3日後の計 3回、マウスの左耳介部に 0. 3%ォキサゾロンを 10 L塗布することに より行われた。
2)搔爬行動測定
搔爬行動は客観的な評価を行うため、 Micro Act装置 (ニューロサイエンス社)を 用いて自動的に測定した。ジェチルエーテル (和光純薬株式会社)麻酔したマウスの 左後足の皮下にマグネット片（直径 lmm、長さ 3mm、ニューロサイエンス社）を遅くと も測定の前日までに挿入した。ォキサゾロン塗布による搔爬行動を誘発した後、マウ スを直ちにコイルが巻かれたチャンバ一（直径 11cm,高さ 18cm)に移し、マウスの 足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。搔爬行 動を反映する特徴的な波形を Micro Act装置で検出し、検出された波形の出現頻 度を搔爬行動の回数としてカウントした。
3)被験物質の評価
試験化合物の調製:実施例 1、 4、 5、 7、 14、 20および 21の化合物は混合溶媒 (ァ セトン:エタノール = 1 : 1)に対して 0. 3%濃度となるよう調製した。 被験物質の群構成として、以下の 5群：（1) Normal群:混合溶媒 (アセトン:エタノ ール = 1： 1)塗布群、（2) Control群：混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1： 1)塗布群 、（3)実施例 1の化合物塗布群、（4)実施例 4の化合物塗布群、（5)実施例 5の化合 物塗布群を設定した。また、以下の 5群：（1) Normal群:混合溶媒 (アセトン:ェタノ ール = 1： 1)塗布群、（2) Control群：混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1： 1)塗布群 、（3)実施例 7の化合物塗布群、（4)実施例 14の化合物塗布群、（5)実施例 21の化 合物塗布群を設定した。さらに以下の 3群：（1) Normal群:混合溶媒 (アセトン:エタ ノール = 1； 1)塗布群、 (2) Control群：混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1； 1)塗布 群、（3)実施例 20の化合物塗布群を設定した。なお、各群のマウスは、 2回目の誘発 時の搔爬回数を基に搔爬回数が均一化するよう群分けしておいた。
被験物資の評価：被験物質 (Normal群および Control群は、混合溶媒 (アセトン： エタノール = 1： 1)のみを塗布。 )は 3回目のォキサゾロン塗布の 1時間前に 10 μ L投 与した。評価は 3回目のォキサゾロン塗布 (Normal群は混合溶媒 (アセトン:エタノー ル= 1： 1)を塗布。）による誘発後 2時間の搔爬回数を指標に実施した。併せて、皮 膚症状による評価を実施した。すなわち、 3回目のォキサゾロン塗布前日と塗布一日 後もしくは塗布四日後の搔爬行動関連所見である（1)「擦傷」、 (2)「出血'糜爛」の それぞれの項目に関して 0〜3点（0 ;症状なし、 1 ;軽度、 2 ;中等度、 3 ;重度）の 4段 階の評点化を行い、ォキサゾロンの誘発前後における評点の差を指標として搔爬行 動を評価した。なお、評点化は項目ごとに実施し、それらの合計をその個体の評点と した。
<試験結果 >
1)搔爬回数の測定結果を図 1、図 9および図 12に示す。
(図 1における、 Normal群は n= 11、その他の群は n= 17であり、図 9および図 12に おける各群は n= 10である。 )
2)皮膚症状所見の測定結果を図 2、図 10、図 11、図 13および図 14に示す。
図 2、図 10および図 13は投与一日後の評点力も投与前の評点を差し引いた値をグ ラフ化したものであり、図 11および図 14は投与四日後の評価力も投与前の評点を差 し引いた値をグラフ化したものである。 (図 2における、 Normal群は n= 11、その他の群は n= 17であり、図 10および図 11 における、 Normal群は n=8、その他の群は n= 9であり、図 13および図 14における 、各群は n= 8である。）
以上の結果より、本発明にかかる化合物は、搔波行動を抑制し、かつ搔波行動によ りもたらされる皮膚症状の悪ィ匕を抑制して 、ることから、優れた止痒効果を有して 、る ことが示された。
試験例 2
ヒト 月干糸田 を fflいた ィ弋謝酵 (CYP) m
<試験操作 >
ヒト凍結肝細胞 (XenoTeck社)を 37°Cで攪拌させながら素早く融解し、 Hepatocy tes Isolation Kit (日本農産工業株式会社)を用いて生細胞を分取した。得られ た肝細胞を氷冷した William' s Medium E (10%FBS、 +PSG)で 5 X 105cells ZmLとなるように希釈し、 48穴コラーゲンコートプレート（BD Biosciences社）に 1 X 105cells/cm2で播種し、 37°C、 5%COで 24時間培養した。その後、培養され
2
た肝細胞を Hepato— STIM (登録商標： BD Biosciences社）（ + EGF、 PSG、 一 FBS)に培地交換し、 37°C、 5%COの条件下でさらに 24時間培養した。その後、当
2
該肝細胞に被検化合物、ヒト CYP1Aのポジティブコントロールとして |8—ナフトフラ ボン（SIGMA社）またはヒト CYP3A4のポジティブコントロールとしてリファンピシン（ 和光純薬工業株式会社)の希釈溶液をそれぞれ添加し、 37°C、 5%COの
2 条件下 で約 48時間培養した。被検化合物または各ポジティブコントロールの希釈溶液を 24 時間ごとに新しいものに交換した。なお、被験化合物及びポジティブコントロールは ジメチルスルホキシド (DMSO：和光純薬工業株式会社)で調製し、被験化合物の希 釈溶液（最終濃度； 1 M、 3 M、 10 M)およびポジティブコントロールの希釈溶液 (最終濃度； 10 M)は Hepato— STIM ( + EGF, PSG, —FBS)を用いてそれぞ れ調製した。全ての処理にぉ 、て DMSOの最終濃度が Hepato - STIM ( + EGF, PSG, —FBS)に対し 0. 1%濃度になるようにした。コントロールは最終濃度で 0. 1 %となるように DMSOを Hepato— STIM ( + EGF, PSG, —FBS)に添カ卩した。培 養終了後、 PBSを用いて該肝細胞を 1回洗浄した後、 Total RNA Purification Kit (Applied Biosystems社）を用いて total RNAを精製した。精製した total R NAを、 TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems社 )を用いて逆転写させ、 cDNAを合成した。 cDNAの合成には oligo dTを用い、 Ge ne Amp PCR system 9700にて、 25°Cで 10分間反応させた後、 48°Cで 60分 間反応させ、 95°C、 10分で逆転写酵素を失活させた。 CYP1A1および GAPDHの mRNAの定量は、 SYBR Green PCR Core Reagents Kit (Applied Biosy stems社）を用いて ABI7900 (Applied Biosystems社）により行った。 CYP1A2 および CYP3A4の mRNAの定量は、 Taqman PCR Core Reagents Kit (Ap plied Biosystems社）を用いて ABI7900 (Applied Biosystems社）により行った 。 mRNA定量のため PCRに用いたプライマー配列および PCR条件を表 1及び 2に それぞれ示した。
[0072] プライマー配列
[0073] [表 1] 測定対象 名 配列
CYP1A1 hCYPlAl— F1 TGGTCTCCCTTCTCTACACTCTTGT (配列番号 1 ) hCYPlAl_Rl ATTTTCCCTATTACATTAAATCAATGGTTCT (配列番号 2 )
CYP1A2 hCYPlA2_F_EJCP GTTCCTGCAGAAAACAGTCCA (配列番号 3 )
hCYPlA2_R_EJCP CTGTGCTTGAACAGGGCAC (配列番号 4 )
hCYPlA2_probe_EJCP AGCACTATCAGGACTTTGACAAGAACAGTGTCT (配列番号 5 )
CYP3A4 hCYP3A4_F_m GCAGGAGGAAATTGATGCAGTT (配列番号 6 ) hCYP3A4_R_x GTCAAGATACTCCATCTGTAGCACAGT (配列番号 7 ) hCYP3A4_probe_m ACCCAATAAGGCACCACCCACCTATGA (配列番号 8 )
GAPDH hGAPDH— F GAAGGTGAAGGTCGGAGTC (配列番号 9 )
hGAPDH— R GAAGATGGTGATGGGATTTC (配列番号 1 0 )
[0074] PCR条件
[0075] [表 2] 温度 時間
9 5 1 0分
9 4 1 5秒 変性
5 8 2 0秒 ァニーリ ング
7 2 3 0秒 伸長反応
※変性、アニーリング、伸長反応を 1サイクルとして、 50サイクル繰り返した。
[0076] < CYP誘導能の算出 >
被験化合物の CYP1A1誘導能を以下のようにして算出した。
被験化合物の CYP1A1誘導能（％) = { [ (被験化合物添加時の CYP1A1の mRN A量） Z (被験化合物添カ卩時の GAPDHの mRNA量）] Z[ (DMSOコントロール添 加時の CYP1A1の mRNA量） Z (DMSOコントロール添カ卩時の GAPDHの mRNA 量） ] 1 }Z{ [ (ポジティブコントロール添カ卩時の CYP1A1の mRNA量） Z (ポジティ ブコントロール添カ卩時の GAPDHの mRNA量）] Z [ (DMSOコントロール添カ卩時の CYP1A1の mRNA量） Z (DMSOコントロール添カ卩時の GAPDHの mRNA量） ] 1 } X 100
CYP1A2および CYP3A4の誘導能についても同様にして算出した。
[0077] <試験結果 >
実施例 1、 4、 5、 7、 14、 16、 20及び 21の化合物の結果を表 3に示す。なお、比較 例として、 W099Z37622の実施例 1に記載の化合物（4一（3 ベンゾィルアミノフ ェ -ル） -6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン）を用いた。
以上の結果より、本発明に力かる化合物は、比較例の化合物に比して、 CYP誘導 能が低いことが示された。
[0078] [表 3]
Figure imgf000051_0001
実施例 22〜27で得られた結晶及び非晶質の粉末 X線回折パターンを測定した。 測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末 X線回折測定法に従い、以下 の条件で行った。
(装置）
理学 X線 DTAシステム： RINT— 2000 (株式会社リガク製）
(操作方法）
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後、銅製基板にサンプリングし、以下の条件で測定 を行った。
使用 X線： CuK a線
管電圧: 40kV
管電流： 200mA 発散スリット： lZ2deg
受光スリット： 0. 3mm
散乱スリット： lZ2deg
走査速度: 2° Z分
走査ステップ： 0. 02°
測定範囲（2 0 ) : 5〜40°
[0080] 実施例 22〜27で得られた結晶及び非晶質の粉末 X線回折パターンを順に図 3〜
8に示す。また特徴的な回折角（2 0 )のピークについて表 4にまとめた。
[0081] [表 4]
Figure imgf000052_0001
産業上の利用可能性
[0082] 本発明により、アトピー性疾患等の痒みに対して有用な薬剤を提供することができる

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000053_0001
[式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または
1 -6 1 - 6
C アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]で表される化合物もしくはその
1 -6
塩またはそれらの水和物。
[2] R-C ( = 0) [式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C ァ
1 -6 1 -6 ルコキシ基または c アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]がメタ位また
1 -6
はパラ位で置換されていることを特徴とする請求項 1記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[3] Rが水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または C ァ
1 -3 1 - 3 1 -3 ルキル基で置換されてもよいアミノ基である、請求項 1または 2記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[4] Rが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2 プロポキシ基、メトキシ エトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基またはジェチ ルァミノ基である、請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
[5] メチル N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
ェチル N— [3— (6, 7 ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン— 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]—N， ーメチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、 イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル） フエニル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル） フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレ フタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物 または
N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフ タラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。
[6] メチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
[7] ェチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
[8] N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]—N，
ーメチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
[9] イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル） フエニル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
[10] イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル） フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
[11] N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレ フタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物
[12] N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフ タラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。
[13] 請求項 1乃至 12いずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を有効成分とする、医薬組成物。
[14] 請求項 1乃至 12いずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤。
[15] アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項 14記載の止痒剤。
[16] 請求項 1乃至 12いずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を有効成分とする、ステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤が効かな 、痒みに対す る止痒剤。
[17] 剤形が外用剤であることを特徴とする、請求項 14乃至 16いずれ力 1項記載の止痒 剤。
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