WO2007011018A1 - 口腔内速崩壊性錠 - Google Patents

口腔内速崩壊性錠 Download PDF

Info

Publication number
WO2007011018A1
WO2007011018A1 PCT/JP2006/314467 JP2006314467W WO2007011018A1 WO 2007011018 A1 WO2007011018 A1 WO 2007011018A1 JP 2006314467 W JP2006314467 W JP 2006314467W WO 2007011018 A1 WO2007011018 A1 WO 2007011018A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
soluble
water
agent
oil
drug
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/314467
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuji Uemura
Masaaki Sugimoto
Shinya Takatsuka
Toshinobu Komori
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority to JP2007526062A priority Critical patent/JP4739340B2/ja
Priority to US11/989,030 priority patent/US20090136569A1/en
Priority to EP06768345A priority patent/EP1961413A4/en
Priority to CN2006800265379A priority patent/CN101227894B/zh
Publication of WO2007011018A1 publication Critical patent/WO2007011018A1/ja
Priority to US13/566,160 priority patent/US20120294940A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Definitions

  • the present invention relates to a method for suppressing the bitter taste of a drug in the production of an orally rapidly disintegrating tablet and a method for producing an orally rapidly disintegrating tablet having a suppressed bitter taste.
  • the present invention also relates to an intraorally rapidly disintegrating tablet containing bepotastine besylate utilizing the bitterness suppressing method of the present invention and a method for producing the same.
  • oral rapidly disintegrating tablets have been used as preparations that can be easily taken by infants, elderly people, and severely ill patients with weak swallowing ability, and are expected to be effective.
  • the following is known as a method for producing a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity.
  • Patent Document 1 A method in which a drug formulation component comprising a drug and an alcohol-soluble binder is molded at a low density, and then moistened with alcohol to remove the alcohol (Patent Document 1)
  • Patent Document 2 A method of tableting a mixture containing a drug, sugar and water
  • Patent Document 3 Method of tableting a mixture of drug, water-soluble binder and water-soluble excipient, then humidifying with water vapor and drying
  • Patent Document 4 A method of compression-molding a kneaded product containing a water-soluble additive, a drug, and water, followed by drying and glazing (Patent Document 4)
  • Patent Document 5 Drug and low moldability, high moldability of saccharide, granulation with saccharide, and then compression molding the granulated product
  • Patent Document 6 Aging method after compression molding of drug, water-soluble excipient and amorphous saccharide
  • Mouth-dissolved or chewable solid oral pharmaceutical composition containing 0.1 to 2.25 wZw% menthol of a composition having a bitter taste Patent Document 8
  • An oral solid preparation containing one or two or more sweeteners selected from the group consisting of menthol and stevia extract, aspartame, glycyrrhizic acid, saccharin and sucralose power in a component having an unpleasant taste (patent (Reference 9)
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-298061
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-271054
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 8-291051
  • Patent Document 4 W093Z15724 Pamphlet
  • Patent document 5 WO95Z20380 non-fret
  • Patent Document 6 JP-A-11 12161
  • Patent Document 7 WO02Z02083 pamphlet
  • Patent Document 8 JP 2000-95707 A
  • Patent Document 9 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-159691
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-253818
  • the present invention comprises a granule that contains a drug and excipient having a bitter taste and that does not suppress the bitter taste, and a granule that contains a water-soluble saccharide.
  • the present invention also relates to a method for effectively suppressing the bitterness of other drugs, and to a method for producing an intraorally rapidly disintegrating tablet with suppressed bitterness using this method.
  • the present invention relates to an intraoral rapidly disintegrating tablet containing bepotastine besylate utilizing this bitterness suppressing method and a method for producing the same.
  • the present invention uses a granule containing a bitter-tasting drug and excipient and a granule containing a water-soluble saccharide when producing an orally rapidly disintegrating tablet, and has a bitter-tasting drug and an excipient.
  • a granule containing a bitter-tasting drug and excipient and a granule containing a water-soluble saccharide when producing an orally rapidly disintegrating tablet, and has a bitter-tasting drug and an excipient.
  • a granule whose bitterness is not suppressed means a granule whose drug release from the granule in the oral cavity is not suppressed (for example, granule whose drug elution is suppressed by elution control). ).
  • FIG. 1 For the intraorally rapidly disintegrating tablets of Examples 1 and 3 and Comparative Example 1, follow the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle rotation speed: 50rpm; 37 ° C) Is a graph showing the bepotastine besylate elution test results with purified water.
  • the present invention when producing an orally rapidly disintegrating tablet, comprises (a) a drug having a bitter taste and an excipient, and (b) a water-soluble This is a method for suppressing the bitter taste of drugs by using granules containing saccharides.
  • the present invention is also a method for producing an orally rapidly disintegrating tablet comprising the following steps.
  • the present invention relates to an intraoral rapidly disintegrating tablet containing the following three components using the bitterness suppressing method of the present invention.
  • this invention relates to the manufacturing method of an intraoral quick disintegrating tablet including the following processes using the bitterness suppression method of this invention.
  • a refreshing agent and a sweetener In the method for suppressing the bitter taste of the drug of the present invention, it is preferable to use (c) a refreshing agent and a sweetener.
  • A) (a) a drug and an excipient having a bitter taste, and (C) A refreshing agent and a sweetener may be added to one or both of the granules not containing the bitter taste and (b) the granules containing the water-soluble saccharide.
  • a refreshing agent and a sweetening agent may be blended as a component other than the granules containing the drug and excipients and the bitterness-inhibited granules and (b) the granules containing the water-soluble saccharide.
  • (a) contains a bitter-tasting drug and excipient and has a bitter taste-suppressed soot granule, and (b) a component other than a granule containing a water-soluble saccharide, (c)
  • a refreshing agent and a sweetening agent it is preferable to blend (c) the refreshing agent and the sweetening agent in a powder or a form in which these components are dispersed.
  • the method for suppressing the bitterness of the drug of the present invention comprises (a) a drug having a bitter taste and an excipient, and a granule not containing the bitter taste, and (b) a granule containing a water-soluble saccharide. If necessary, it can also be applied to granules by mixing and mixing a refreshing agent and a sweetener, and (a) contains a bitter-tasting drug and excipient, and has a bitter taste.
  • Restrained (B) A granule containing a water-soluble saccharide and, if necessary, blending and mixing a refreshing agent and a sweetener, if necessary, and then forming into a clean product by a conventionally known method. Therefore, it can also be applied to the case of an intraoral rapidly disintegrating tablet.
  • Granules, and (b) granules containing water-soluble saccharides, respectively, are (a) 2 to 40 w / w% of orally rapidly disintegrating tablets (drugs with a bitter taste are -35wZw%) and (b) 40-97wZw% of fast-disintegrating tablets in the oral cavity (water-soluble saccharides are 20-96wZw% of fast-disintegrating tablets in the oral cavity).
  • the refreshing agent and the sweetening agent are, respectively, 0.1-: LwZw% and an intraoral quick disintegrating tablet of the oral disintegrating tablet. 0.2 to 5 wZw% of the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity and 0.5 to 3 wZw% of the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity are preferable.
  • Lubricants may be mixed as components other than condyles containing a water-soluble saccharide insoluble in a solvent and a binder soluble in a water-soluble and alcoholic solvent.
  • (B) (a) A drug having a bitter taste and Granules containing excipients and uninhibited bitterness, and (b) alcohol-based solvents As components other than sexual soluble saccharide and water-soluble and granule you containing soluble binder in an alcohol solvent may be mixed (c) cooling agents, sweeteners and lubricants.
  • the refreshing agent, the sweetening agent, and the lubricant are each 0.1% to lwZw% of the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity.
  • the oral disintegrating tablet can be 0.2 to 5 wZw% and the oral disintegrating tablet 0.2 to 2 wZw%, respectively. 7 wZw%, 0.5 to 3 wZw% of the orally rapidly disintegrating tablet, and 0.4 to 1.5 wZw% of the orally rapidly disintegrating tablet are preferable.
  • bepotastine besylate is used as a bitter-tasting drug.
  • Each component, the average particle size of each component, and the content of each component are the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention. It is the same as that of the manufacturing method.
  • Examples of drugs having a bitter taste in the present invention include the following drugs.
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents eg, diclofenac sodium, ketoprofen, ibuprofen, isopropylantipyrine, acetoaminophenone, flufenamic acid, etodolac, epirizonole, piroxicam, etc.
  • diclofenac sodium, ketoprofen, ibuprofen, isopropylantipyrine, acetoaminophenone, flufenamic acid, etodolac, epirizonole, piroxicam, etc. eg, diclofenac sodium, ketoprofen, ibuprofen, isopropylantipyrine, acetoaminophenone, flufenamic acid, etodolac, epirizonole, piroxicam, etc.
  • steroidal anti-inflammatory drugs eg prednisolone
  • Anti-ulcer agents eg, strength sodium, cimetidine, latidine hydrochloride, famotidine, etc.
  • coronary vasodilators eg diltiazem hydrochloride, dipyridamole, etc.
  • Peripheral vasodilators for example, todralazine hydrochloride, -celitrol, etc.
  • Antibiotics for example, bacampicillin hydrochloride, clarithromycin, chloramphee-chol, erythromycin, etc.
  • antiviral agents eg, acyclovir
  • Antiseptics eg, bromide propantheline, methyl sulfate N-methyl scopolamine, etc.
  • Antitussives for example, methylephedrine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, dimemorphan phosphate, etc.
  • Bronchodilators for example, theophylline, aminophylline, diprofylline, etc.
  • cardiotonics eg, docarpamine, caffeine, etc.
  • Diuretics eg, acetazolamide, hydrochloride thiazide, azosemide, etc.
  • muscle relaxants for example, metocarbamol, pridinol mesylate, etc.
  • Brain metabolism improving agents for example, meclofenoxate hydrochloride, calcium hopantenate
  • ⁇ -blockers eg, propranolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, etc.
  • antiarrhythmic agents eg, quinzine sulfate
  • Gout therapeutic agent for example, probenecid, bucolome, etc.
  • Blood coagulation inhibitor for example, ticlovidin hydrochloride
  • Migraine agents eg, anhydrous caffeine, ergotamine tartrate, etc.
  • antiepileptic agents eg, sodium noreproate, carbamazepine, etc.
  • antiallergic agents eg, chlorfe-lamin maleate, mequitazine, diphenhydramine, bepotastine besylate
  • Antiemetics for example, betahistine mesylate, trimebutine maleate, etc.
  • Antihypertensive agents for example, indapamide, arasperil, etc.
  • Hyperlipidemia agent for example, pravastatin sodium
  • a sympathomimetic agent for example, ethylephrine hydrochloride
  • Alzheimer's dementia treatment agent for example, donepezil hydrochloride
  • oral antitumor agents eg, tegafur, etc.
  • Alkaloid narcotics for example, codin
  • angiotensin converting enzyme inhibitor for example, arasperyl
  • Erectile dysfunction treatment agents for example, sildenafil citrate, vardenafil hydrochloride, avanafil.
  • the water-soluble saccharide is a saccharide that is 20 mg or more dissolved in 1 ml of water (25 ° C).
  • Examples of the water-soluble saccharide include mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, sorbitol, latatose, One or more selected from sucrose, maltose and trehalose can be mentioned.
  • Water-soluble saccharides that are insoluble in alcoholic solvents are saccharides that are less than 1 mg in water-soluble saccharides and less than 1 mg in alcoholic solvent lml (25 ° C).
  • alcohol solvents include methanol, ethanol, n propanol, i propanol, n-butanol, 2-Methoxyethanol (Methylceguchi Solv manufactured by Katayama Chemical Co., Ltd.) can be used, and it is preferable to use alcohols with 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, n -propanol, i-propanol, etc. In particular, it is preferable to use ethanol.
  • water-soluble saccharides that are insoluble in alcohol solvents include, for example, one or more selected from mannitol, xylito monore, erythritonole, manolecithonole, sonorebitonore, ratatose, sucrose, manoletos and trehalose power. I can give you.
  • endothermic saccharides have a heat absorption of 15 calZg or more, especially those with an endotherm of 20 to 50 calZg because they give a refreshing feeling when dissolved in the oral cavity.
  • Preferable examples include mannitol, xylitol and erythritol, and mannitol is particularly preferable.
  • excipients include water-soluble saccharides, organic excipients (eg, corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose. , Crosslinked carboxymethyl cellulose sodium, crosslinked polybutylpyrrolidone, crystalline cellulose), inorganic excipients (eg calcium carbonate, calcium citrate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate). It is preferable to use water-soluble saccharides and organic excipients. It is particularly preferable to use one or two types selected from mannitol and crystalline cellulose.
  • the water-soluble and alcohol-soluble binder is a binder that dissolves 20 mg or more in both 1 ml of water (25 ° C) and 1 ml of the alcohol solvent (25 ° C).
  • Preferred examples of the polymer binder include hydroxypropylcellulose and polybulurpyrrolidone, and it is particularly preferable to use polybulurpyrrolidone.
  • the refreshing agent is a component that imparts a refreshing feeling to the oral cavity in a small amount, and includes natural and artificial ingredients.
  • natural and artificial ingredients For example, menthol, cinerol, camphor, hearth oil, mint oil (peppermint oil, spearmint oil), mint powder, orange oil, wikiyou oil, keihi oil, thioji oil, turpentine oil, eucalyptus oil, etc. Two or more types can be mentioned, and it is preferable to use menthol, oil, coconut oil and the like.
  • the sweetener brings about 150 times the sweetness of sugar in the oral cavity and contains natural and human ingredients.
  • sweetening agent examples include saccharin, saccharin sodium, aspartame (manufactured by Ajinomoto Co., Inc., 1 Methyl N-L-a-asvaltill L-ferulanin), artificial sweeteners such as acesulfame potassium, sucralose, stevia, somatotin, etc.
  • aspartame manufactured by Ajinomoto Co., Inc., 1 Methyl N-L-a-asvaltill L-ferulanin
  • artificial sweeteners such as acesulfame potassium, sucralose, stevia, somatotin, etc.
  • One or more natural sweeteners can be selected, and aspartame is preferably used.
  • a general-purpose one can be used as appropriate.
  • talc light anhydrous caustic acid, hydrous silicon dioxide, alkaline earth metal stearate (for example, magnesium stearate, calcium stearate)
  • alkaline earth metal stearate for example, magnesium stearate, calcium stearate
  • Sucrose higher fatty acid ester for example, sucrose stearic acid ester, sucrose behenic acid ester
  • one or more selected from the group consisting of glycerin higher fatty acid ester for example, glycerin behenic acid ester
  • condyles containing a bitter-tasting drug and excipient and in which bitterness is not suppressed include binders (eg, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol). Reconoire, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, dextrin), solubilizing agents (eg, cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane), the lubricant, the refreshing agent, The sweetener and the like may be included as appropriate.
  • binders eg, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol. Reconoire, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, dextrin
  • solubilizing agents eg, cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane
  • the granules containing the water-soluble saccharide include the organic excipient, the inorganic excipient, the binder, the lubricant, the refreshing agent, and the sweetener. Etc. may be included as appropriate.
  • Granules containing a water-soluble saccharide that is insoluble in an alcohol-based solvent and a binder that is water-soluble and soluble in an alcohol-based solvent must contain a water-soluble and soluble binder in the alcohol-based solvent. Other than that, it is the same as granule containing water-soluble saccharide
  • compositions in which the refreshing agent or sweetener may be its own powder (for example, microcrystalline cellulose, light anhydrous key acid, hydrous silicon dioxide, condyles containing water-soluble sugars) It may be in the form of being dispersed into grains.
  • coloring agents for example, edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible green No. 3, edible blue No. 1 and No.
  • these aluminum lakes iron sesquioxide, yellow diandioic acid ⁇ Iron
  • flavoring agents eg, sodium chloride, sodium taenate, sodium glutamate, sodium bicarbonate
  • solubilizing agents eg, cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane
  • the intraoral rapidly disintegrating tablets obtained by the production method of the present invention have a hardness of 20N or more, preferably 25N or more, more preferably 30
  • the porosity calculated by the following formula is 20 to 50%, preferably 22 to 40%.
  • V represents the volume (ml) of the orally rapidly disintegrating tablet
  • gZml density of the portion other than the void of the orally rapidly disintegrating tablet
  • M represents the weight of the orally rapidly disintegrating tablet.
  • the disintegration time of an orally rapidly disintegrating tablet is within 60 seconds, preferably 5 to 45 seconds, more preferably within 10 to 30 seconds in the oral cavity, and is defined in the Japanese Pharmacopoeia (14th revision). In the disintegration test method (vertical movement: 29 to 32 reciprocating Z minutes; 37 ° C .; water), it is within 200 seconds, preferably within 150 seconds, and more preferably from 30: LOO seconds.
  • An intraorally rapidly disintegrating tablet using the bitterness suppressing method of the present invention comprises (a) a drug and an excipient having bitterness, and granules in which bitterness is not suppressed, and (b) A granule containing a water-soluble saccharide is appropriately mixed by a conventional method in the pharmaceutical field, and a conventionally known intraoral rapidly disintegrating tablet manufacturing method, for example, according to the method described in Patent Documents 1 to 6 described as background art Can be manufactured.
  • (C) Add a refreshing agent and a sweetener to one or both of the water-soluble saccharide and a water-soluble and alcohol-soluble binder, and mix the lubricant. And (iii) (a) a drug and excipient having a bitter taste and containing bitter taste suppressed, granules, (b) a water-soluble saccharide and a water-soluble insoluble in alcoholic solvent. In addition, ( c ) a step of mixing a refreshing agent, a sweetening agent and a lubricant with granules containing a binder soluble in an alcohol solvent can be carried out by any conventional mixing method in the pharmaceutical field.
  • double cone mixers for example, double cone mixers manufactured by Hachishu Chemical Industries
  • fluidized bed granulators for example, Baurek's multiplex, Freund Industrial Spiraflow
  • high-speed stirring granulators for example, High speed mixer made by Fukae Bautech, It can be carried out by using a vertical duller made by Baurek Co., Ltd.
  • a vibrating sieve for example, a vibrating sieve made by Dalton.
  • a normal tableting machine such as Kikusui Seisakusho rotary three-layer tablet press RT-3L-14, Kikusui Seisakusho double tablet press collect D65RC, Kikusui Seisakusho clean press collect 18 HUK, etc.
  • Kikusui Seisakusho rotary three-layer tablet press RT-3L-14 Kikusui Seisakusho double tablet press collect D65RC
  • Kikusui Seisakusho clean press collect 18 HUK, etc.
  • it can be carried out by the following method.
  • Compression molding may be performed at a molding pressure of 5 to 60 MPa, preferably 15 to 40 MPa.
  • the shape of the compression molded product includes tablets, ellipsoids, spheres, squares, etc., and is easy to take. From this point of view, it is preferable to compression-mold the product so that the volume of the compression-molded product is in the range of 0.02 to lmlZ tablets, preferably 0.05 to 0.5 ml 1Z.
  • Alcohol solvents used for alcohol treatment of compression molded products include methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-methoxyethanol (Methyl Ceguchi Solv, manufactured by Katayama Chemical Co., Ltd.) and the like. It can be used, but it is preferable to use one having a boiling point at atmospheric pressure of 3 ⁇ 45 ° C or less, such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, etc. Is preferred.
  • the treatment of the compression-molded product with an alcohol-based solvent is performed by adding (alcohol solvent in a liquid state to 0 compression-molded product, spraying an alcohol-based solvent on GO compression-molded product, or Can be carried out by evaporating the alcohol-based solvent by conventional methods such as heating, decompression and ventilation.
  • the vapor temperature is preferably 60 ° C. or lower, particularly 40 ° C. or lower.
  • the water-soluble and alcohol-soluble binder is dissolved and then solidified by treatment with an alcohol solvent after compression molding.
  • the hardness of a compression-molded preparation can be improved by treatment with an alcohol solvent, and a molded product with a high hardness can be obtained even if molding is performed while the pressure during compression molding is kept relatively low.
  • the hardness before treatment with an alcohol solvent is 2 to 15N
  • the hardness can be improved to 20 to 80N by treatment with an alcohol solvent.
  • the binder contained in the compression-molded preparation is dissolved by the treatment with the alcohol solvent, the amount of the binder dissolved increases as the treatment time is increased up to a certain limit, and the hardness increases in the next drying step. Becomes larger. The required hardness cannot be obtained or the oral disintegration time If the length is longer, the required hardness and oral disintegration time should be achieved by appropriately selecting the amount of binder in the compression molded product, the treatment temperature or time, the amount of alcohol solvent to be applied, etc. Can do.
  • the treatment with an alcohol solvent dissolves the water-soluble binder soluble in the alcohol solvent, but the water-soluble insoluble in the alcohol solvent. Since saccharides do not dissolve at all, it is possible to efficiently produce uniform intraoral rapidly disintegrating tablets that are difficult to cause shrinkage, deformation, etc. of a compression molded product in a treatment stage with an alcohol solvent.
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet thus obtained has a hardness of 20 N or more, a packaging form that can be easily taken out, such as PTP (Press Through Package) packaging applied to ordinary tablets, can be applied, and can also be delivered and carried. It is highly practical because there are no special restrictions on handling after removal.
  • PTP Pressure Through Package
  • PTP packaging can be manufactured by placing tablets one by one in a depression in a resin film sheet having depressions for storing tablets, and attaching a conventional cover sheet for PTP packaging. .
  • the material of the resin film sheet is not particularly limited as long as it is transparent and flexible enough to extrude a tablet with a finger.
  • polypropylene, polyvinyl chloride, polysalt vinylidene If there is a need for moisture prevention, a film in which polychlorinated bulle is coated with polychlorinated trifluoroethylene [Accra (registered trademark); Honeywell], polychlorinated bur Z poly Bi-Ridene Chloride Z Polyethylene Z Poly-salt / Vulyidene Z-Poly-salt / Buille 5-layer film [Sumilite (registered trademark) VSL -4610N; Sumitomo Bakelite], ethylene norbornene copolymer film [Polyvinyl (registered trademark) ); It is preferable to use a moisture-proof PTP sheet film such as ALCAN. As the cover sheet for PTP packaging, a moisture-proof sheet that can break aluminum foil or the like with a relatively weak force can be used.
  • Granules containing a bitter-tasting drug and excipient, and in which the bitterness is not suppressed are prepared by wet granulation, dry granulation, layering granulation using a mixture containing the bitter-tasting drug and excipient. It can be prepared by known granulation methods such as heating granulation, impregnation granulation, spray drying granulation and the like.
  • a binder solution is added to a mixture containing a drug having a bitter taste and an excipient (hereinafter referred to as a drug mixture), and the mixture is stirred and granulated using a high-speed stirring granulator (WO00Z2437 9).
  • the drug mixture is granulated by spraying the binder solution under fluidization using a fluidized bed granulator, a tumbling stirred fluidized bed granulator, or the like (WO94Z8709).
  • a solvent for dissolving the binder or the like water or an aqueous alcohol such as aqueous ethanol can be used.
  • the drug mixture is granulated using a roller compactor and a roll duller.
  • a drug mixture is added to a rolled inert carrier while spraying the binder solution using a centrifugal fluidizing granulator or the like, and the drug is deposited on the carrier. Allow mixture to adhere.
  • the inert carrier examples include crystalline sucrose, crystalline cellulose, crystals of saccharides such as crystalline sodium salt and sodium salt, spherical granules (for example, spherical granules of crystalline cellulose (for example, Asahi Kasei Celfi CP- 203), spherical granules of crystalline cellulose and ratatoose (eg, Freund's non-barrel 105), refined white sugar's spherical granules (eg, Freund's non-barrel 103), spherical granulation of refined white sugar and corn starch
  • a non-barrel 101 manufactured by Freund Corporation can be used.
  • Preparation by the heating granulation method can be performed by the following method.
  • a drug mixture containing a heated molten substance is added to an inert carrier that has been rolled at a temperature at which the heated molten substance melts using a centrifugal fluid granulator or the like, and the drug mixture is added to the carrier. To attach.
  • a solution containing a drug at an appropriate concentration and a porous carrier as an excipient are mixed, and the drug solution is sufficiently retained in the pores of the carrier. Dry to remove the solvent.
  • a porous carrier as the excipient, magnesium metasilicate aluminate (Neusilin manufactured by Fuji Chemical Industry), calcium silicate (Elite fluorite), etc. can be used.
  • a solution or suspension of the drug mixture is sprayed in a hot air stream using a spray dryer such as a spray dryer and dried.
  • [0053] Contains a bitter-tasting drug and excipient, and the bitterness is suppressed. If the granule contains a refreshing agent, sweetener, etc., these ingredients are added to the drug mixture. From this, it can be similarly prepared by a known granulation method.
  • the refreshing agent and the excipient may be added as a powder, or may be added in a form in which these components are dispersed.
  • Granules containing water-soluble saccharides that are water-soluble and insoluble in alcohol-based solvents and binders that are soluble in water-soluble and alcohol-based solvents contain drugs and excipients that have a bitter taste, and the bitterness is suppressed.
  • various additives are added as necessary, and known granulation such as wet granulation, dry granulation, layering granulation, heating granulation, impregnation granulation, spray drying granulation, etc. It can be prepared by the grain method.
  • additives include water-soluble saccharides that are insoluble in alcohol-based solvents and binders that are water-soluble and soluble in alcohol-based solvents, as well as organic excipients, inorganic excipients, and lubricants. , Fresheners, sweeteners and the like can be used. Water-soluble and alcohol-based solvent Depending on the type of granulation method, the soluble binder may be added to water-soluble saccharides that are water-soluble and insoluble in alcoholic solvents in the form of powder or may be added after dissolving in a solvent. In addition, the refreshing agent and the excipient may be added as a powder or in a form in which these components are dispersed.
  • a bitterness-containing drug and excipient are contained, and condyles, water-soluble saccharides insoluble in water-soluble and alcohol-based solvents, and water-soluble and alcohol-based ones. Regardless of the production of granules containing a binder soluble in the solvent, wet granulation using a high-speed rolling granulator, It is preferable to use wet granulation, impregnation granulation, and spray drying granulation using a fluidized bed granulator.
  • Fragrance part 11.5 parts by weight (1) main drug granules 12.5 parts by weight, (2) externally added part granules 271.8 parts by weight, aspartame (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) 3.0 parts by weight
  • a compound was prepared.
  • a film sheet (Accra (registered trademark); Honeywell) coated with polychlorinated vinyl on polysalt vinyl and the oral disintegrating tablet obtained in this way. Number of dents: Put one by one in the dents of 10) and heat seal the aluminum foil cover sheet to obtain a PTP package containing a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity.
  • Example 2
  • the oral disintegrating tablet obtained in this way was made into a five-layer film [Sumilite (registered trademark) V SL-] of polysalt-vinyl Z polysalt-vinylidene Z-polyethylene Z-polysalt-biurydene Z-polysalt-bule. 4610N; Sumitomo Bakelite] PTP packaging with intra-oral rapidly disintegrating tablets by placing them one by one in the recesses of the film sheet (number of recesses per sheet: 10) and heat sealing the aluminum foil cover sheet Get.
  • V SL- of polysalt-vinyl Z polysalt-vinylidene Z-polyethylene Z-polysalt-biurydene Z-polysalt-bule. 4610N; Sumitomo Bakelite
  • the product was dried with a fluidized bed granulator (Baurec Co., Ltd., MP 01Z03) until the product temperature reached 45 ° C. or higher to obtain bepotastine besylate-containing condyles having an average particle size of 127 m.
  • One oral disintegrating tablet obtained in this way is placed in a hollow of a film sheet (number of depressions per sheet: 10) formed with a polyvinyl chloride film [Sumilite (registered trademark) VSS 1202; Sumitomo Bakelite]. Put the aluminum foil cover sheet one by one, heat-seal the PTP packaging with fast-disintegrating tablets in the oral cavity.
  • Intraorally rapidly disintegrating tablets obtained in Example 3 and Comparative Example 1 were eluted with 900 mL of purified water according to Method 2 of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test (paddle rotation speed: 50 rpm; 37 ° C). Tests were conducted to calculate the concentration of bepotastine besylate in the eluate by measuring the absorbance at 260 nm, and the concentration and elution rate of the eluate were calculated. The results are shown in Figure 1. In any of the preparations of Example 3 and Comparative Example 1, the difference in drug dissolution rate in water was strong.
  • Example 1 Comparative Example 1 Bepotholestin besinole 9. 99 mg 9. 92 mg Resulting cellulose 1 1. 69 mg 9. 5 1 mg Manni Tonole 267. 45 mg 269. 29 mg Polyburpyrrolidone 4. 07 mg 4 25 mg Menthol 2. 0 Om g 2. 07 mg Heart force oil 0. 30 mg 0. 3 1 mg Aspanoletame 3.0 Om g 3.1 Omg Magnesium stearate 1. 50 mg 1. 55 mg

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

　口腔内速崩壊性錠を製造するに際し、薬物の苦味を抑制する方法を提供する。 　口腔内速崩壊性錠を製造するに際し、(a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、(b)水溶性糖類を含有する顆粒を用いることにより、薬物の苦味を抑制する。

Description

明 細 書
口腔内速崩壊性錠
技術分野
[0001] 本発明は、口腔内速崩壊性錠の製造における薬物の苦味を抑制する方法及び苦 味の抑制された口腔内速崩壊性錠の製法に関する。
[0002] また、本発明は、本発明の苦味抑制法を利用したべシル酸べポタスチンを含有す る口腔内速崩壊性錠及びその製法に関する。
背景技術
[0003] 最近、嚥下力の弱い乳幼児、高齢者、重症患者に服用容易な製剤として、また、速 効性を期待して口腔内速崩壊性錠が用いられるようになつてきており、圧縮成型によ る口腔内速崩壊性錠の製法として、例えば、次のようなものが知られている。
(1)薬物、アルコール可溶性結合剤からなる薬物処方成分を低密度に成型後、ー且 アルコールで湿潤させ、アルコールを除去する方法 (特許文献 1)
(2)薬物、糖類、水分を含む混合物を打錠する方法 (特許文献 2)
(3)薬物、水溶性結合剤、水溶性賦形剤の混合物を打錠後、水蒸気で加湿，乾燥す る方法 (特許文献 3)
(4)水溶性添加物、薬物、水を含む練合物を圧縮成型し、乾燥後グレージングする方 法 (特許文献 4)
(5)薬物及び成型性の低 、糖類を成型性の高 、糖類で造粒後、造粒物を圧縮成型 する方法 (特許文献 5)
(6)薬物、水溶性賦形剤および非晶質糖類を圧縮成型後、エージングする方法 (特許 文献 6)
また、苦味等の不快な味を有する薬物及び賦形剤を含有する口腔内速崩壊性錠 を製造する際には、薬物の味を抑制する方法が、種々検討されており、例えば、次の ようなものが知られている。
(7)苦味を有する薬物等及び製剤用担体とを含む懸濁液を回転ディスク型スプレード ライヤ一に噴霧して得られる粒子を糖類と混合後、圧縮する口腔内速崩壊性錠の製 造方法 (特許文献 7)
(8)苦味を有する薬物に、組成物の 0. 1〜2. 25wZw%のメントールを配合した口中 溶解型又は咀嚼型の固形内服医薬用組成物 (特許文献 8)
(9)不快な味を有する成分に、メントール並びにステビア抽出物、アスパルテーム、グ リチルリチン酸、サッカリン及びスクラロース力もなる群より選ばれる 1種又は 2種以上 の甘味剤を配合した経口用固形製剤 (特許文献 9)
更に、易溶性薬物を配合した口腔内速崩壊性錠の崩壊の遅延を軽減するために、 易溶性薬物を高濃度で含有した平均粒子径 100 IX m以上の溶解性粒子と速崩壊性 成分とを混合して成型する、易溶性薬物の配合量が 5質量％以上である口腔内速崩 壊性錠剤の製法も提案されて 、る (特許文献 10)。
[0004] 特許文献 1 :特開平 10— 298061号公報
特許文献 2：特開平 5 - 271054号公報
特許文献 3 :特開平 8— 291051号公報
特許文献 4:W093Z15724パンフレット
特許文献 5： WO95Z20380ノ ンフレット
特許文献 6:特開平 11 12161号公報
特許文献 7:WO02Z02083パンフレット
特許文献 8：特開 2000— 95707号公報
特許文献 9:特開 2000— 159691号公報
特許文献 10:特開 2001— 253818号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていな い顆粒、並びに、水溶性糖類を含有する顆粒を用いることにより、口腔内で崩壊した 際の薬物の苦味を効果的に抑制する方法に関するものであり、また、この方法を利 用して苦味の抑制された口腔内速崩壊性錠を製造する方法に関するものである。
[0006] 更に、本発明は、この苦味抑制法を利用したべシル酸べポタスチンを含有する口 腔内速崩壊性錠及びその製法に関するものである。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、口腔内速崩壊性錠を製造する際に、苦味を有する薬物及び賦形剤を 含有する顆粒と水溶性糖類を含有する顆粒を共に用い、苦味を有する薬物及び賦 形剤を含有する顆粒自体には薬物の苦味を抑制する手段を取らないことにより、意 外にも錠剤中の薬物の苦味を効果的に抑制することができるとの新規知見に基づき 完成されたものである。
なお、本明細書中、「苦味の抑制されていない顆粒」とは、口腔内における顆粒か らの薬物放出が抑制されていない顆粒 (例えば、溶出制御によって薬物溶出が抑制 されて 、な 、顆粒)を意味するものである。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]実施例 1、 3及び比較例 1の口腔内速崩壊性錠について、第 14改正日本薬局 方溶出試験法第 2法 (パドル回転数： 50rpm ; 37° C)に従った精製水でのベシル酸 べポタスチン溶出試験結果を示すグラフ。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明は、口腔内速崩壊性錠を製造するに際し、（a)苦味を有する薬物及び賦形 剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)水溶性糖類を含有す る顆粒を用いることにより、薬物の苦味を抑制する方法である。
[0010] また、本発明は、次の工程を含む口腔内速崩壊性錠の製法である。
(1) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、 並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系 溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を混合する工程、
(2) (1)の混合物を圧縮成型する工程 並びに
(3) (2)の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
更に、本発明は、本発明の苦味抑制法を利用した、次の 3成分を含む口腔内速崩 壊性錠に関するものである。
(a)べシル酸べポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒
(b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒溶 解性の結合剤を含有する顆粒、並びに (c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤
また更に、本発明は、本発明の苦味抑制法を利用した、次の工程を含む口腔内速 崩壊性錠の製法に関するものである。
(1) (a)べシル酸べポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆 粒、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒 に溶解性の結合剤を含有する顆粒、並びに (c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合す る工程
(2) (1)の混合物を圧縮成型する工程 並びに
(3) (2)の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
本発明の薬物の苦味を抑制する方法においては、更に、（c)清涼剤及び甘味剤を 用いるのが好ましぐ（A) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑 制されていない顆粒、並びに、（b)水溶性糖類を含有する顆粒の一方又は両方に、 (c )清涼剤及び甘味剤を配合してもよぐ (B) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し 、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)水溶性糖類を含有する顆粒以外 の成分として、（c)清涼剤及び甘味剤を配合してもよ 、。
[0011] (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、 並びに、（b)水溶性糖類を含有する顆粒 [(c)清涼剤及び甘味剤を配合する場合も配 合しない場合も]は、崩壊後のザラツキ感を生じにくくするため、いずれも、平均粒子 径 50〜250 μ mとするのが好ましぐ平均粒子径 100〜200 μ mとするのがより好ま しい。
[0012] (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて ヽな ヽ顆粒、 並びに、（b)水溶性糖類を含有する顆粒以外の成分として、（c)清涼剤及び甘味剤を 配合する場合、（c)清涼剤及び甘味剤は粉末又はこれら成分を倍散した形で配合す るのが好ましい。
本発明の薬物の苦味を抑制する方法は、（a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有 し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに (b)水溶性糖類を含有する顆粒に、 必要に応じて、清涼剤及び甘味剤を配合して混合することにより、顆粒剤とする場合 にも適用でき、また、（a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制さ れていない顆粒、並びに (b)水溶性糖類を含有する顆粒に、必要に応じて、清涼剤 及び甘味剤を配合して混合した後、従来既知の方法で、浄財の形に成形すること〖こ より、口腔内速崩壊性錠とする場合にも適用できる。
[0013] また、本発明の薬物の苦味を抑制する方法を口腔内速崩壊性錠に適用する場合、 (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並 びに、（b)水溶性糖類を含有する顆粒は、それぞれ、（a)口腔内速崩壊性錠の 2〜40 w/w% (苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の l〜35wZw%)及び (b)口腔内 速崩壊性錠の 40〜97wZw% (水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の 20〜96wZw %)とすることができ、それぞれ、（a)口腔内速崩壊性錠の 5〜30wZw% (苦味を有 する薬物は口腔内速崩壊性錠の 1〜 15wZw%)及び (b)口腔内速崩壊性錠の 60〜 95w/w% (水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の 55〜90wZw%)とするのが好まし い。
[0014] また、（c)清涼剤及び甘味剤を使用する場合には、清涼剤及び甘味剤は、それぞれ 、口腔内速崩壊性錠の 0. 1〜： LwZw%及び口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜5wZw% とすることができ、それぞれ口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜0. 7wZw%及び口腔内速 崩壊性錠の 0. 5〜3wZw%とするのが好ましい。
[0015] 本発明の口腔内速崩壊性錠の製法においては、更に、（c)清涼剤、甘味剤及び滑 沢剤を用いるのが好ましぐ（A) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦 味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類 及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の一方又は 両方に (c)清涼剤及び甘味剤を配合し、かつ、（a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含 有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性 の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆 粒以外の成分として滑沢剤を混合してもよぐ (B) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤 を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)アルコール系溶媒に不 溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有す る顆粒以外の成分として、（c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合してもよい。
[0016] (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて 、な 、顆粒、 並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系 溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒 [(c)清涼剤及び甘味剤を配合する場合も配 合しない場合も]は、崩壊後のザラツキ感を生じにくくするため、いずれも、平均粒子 径 50〜250 μ mとするのが好ましぐ平均粒子径 100〜200 μ mとするのがより好ま しい。
[0017] (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて ヽな ヽ顆粒、 並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系 溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒以外の成分として、（c)清涼剤、甘味剤及び 滑沢剤を混合する場合、滑沢剤は粉末として、（c)清涼剤及び甘味剤は粉末又はこ れら成分を倍散した形で配合するのが好まし ヽ。
[0018] また、（a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて 、な 、 顆粒、並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコ ール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒は、それぞれ、（a)口腔内速崩壊性錠 の 2〜40wZw% (苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の l〜35wZw%)及び（ b)口腔内速崩壊性錠の 40〜97wZw% (アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類 は口腔内速崩壊性錠の 20〜96wZw%、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性 の結合剤は口腔内速崩壊性錠の 0. 5〜： LOwZw%)とすることができ、それぞれ、 (a) 口腔内速崩壊性錠の 5〜30wZw% (苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の 1 〜20wZw%)及び (b)口腔内速崩壊性錠の 60〜95wZw% (アルコール系溶媒に 不溶性の水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の 55〜90wZw%、水溶性かつアルコ ール系溶媒に溶解性の結合剤は口腔内速崩壊性錠の l〜5wZw%)とするのが好 ましい。
[0019] また、（c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を使用する場合には、清涼剤、甘味剤及び滑 沢剤は、それぞれ、口腔内速崩壊性錠の 0. l〜lwZw%、口腔内速崩壊性錠の 0 . 2〜5wZw%及び口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜2wZw%とすることができ、それぞ れ、口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜0. 7wZw%、口腔内速崩壊性錠の 0. 5〜3wZw %及び口腔内速崩壊性錠の 0. 4〜1. 5wZw%とするのが好ましい。
[0020] 更に、本発明のべシル酸べポタスチンを含有する口腔内速崩壊性錠及びその製 法においては、苦味を有する薬物として、べシル酸べポタスチンを使用しているが、 各構成成分、各構成成分の平均粒子径及び構成成分の含有率は、本発明の口腔 内速崩壊性錠の製法のものと同様である。
本発明における苦味を有する薬物としては、次のような薬物をあげることができる。
(1)解熱鎮痛消炎剤（例えば、ジクロフエナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフ ェン、イソプロピルアンチピリン、ァセトァミノフエノン、フルフエナム酸、エトドラク、ェピ リゾーノレ、ピロキシカムなど）；
(2)ステロイド系抗炎症剤（例えば、プレドニゾロンなど）；
(3)抗潰瘍剤（例えば、ェ力べトナトリウム、シメチジン、塩酸ラ-チジン、ファモチジン など）；
(4)冠血管拡張剤（例えば、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモールなど）；
(5)末梢血管拡張剤 (例えば、塩酸トドララジン、 -セリトロールなど）；
(6)抗生物質 (例えば、塩酸バカンピシリン、クラリスロマイシン、クロラムフエ-コール 、エリスロマイシンなど）；
(7)合成抗菌剤 (例えば、エノキサシンなど）；
(8)抗ウィルス剤（例えば、ァシクロビルなど）；
(9)鎮けい剤（例えば、臭化プロパンテリン、メチル硫酸 N-メチルスコポラミンなど）；
(10)鎮咳剤（例えば、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リ ン酸ジメモルフアンなど）；
(11)去たん剤（例えば、塩酸ェチルシスティンなど）；
(12)気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリンなど）；
(13)強心剤（例えば、ドカルパミン、カフェインなど）；
(14)利尿剤（例えば、ァセタゾラミド、ヒドロクロ口チアジド、ァゾセミドなど）；
(15)筋弛緩剤（例えば、メトカルバモール、メシル酸プリジノールなど）；
(16)脳代謝改善剤（例えば、塩酸メクロフエノキセート、ホパンテン酸カルシウムなど )；
(17)マイナートランキライザー（例えば、ジァゼパム、クロノレジァゼポキシドなど）；
(18)メジャートランキライザー（例えば、クロルプロマジンなど）； (19) β ブロッカー（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど）；
(20)抗不整脈剤 (例えば、硫酸キ-ジンなど）；
(21)痛風治療剤（例えば、プロベネシド、ブコロームなど）；
(22)血液凝固阻止剤 (例えば、塩酸チクロビジンなど）；
(23)偏頭痛剤（例えば、無水カフェイン、酒石酸エルゴタミンなど）；
(24)抗てんかん剤（例えば、ノ レプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンなど）；
(25)抗アレルギー剤（例えば、マレイン酸クロルフエ-ラミン、メキタジン、ジフェンヒド ラミン、べシル酸べポタスチンなど）；
(26)鎮吐剤（例えば、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンなど）；
(27)降圧剤（例えば、インダパミド、ァラセプリルなど）；
(28)高脂血症用剤 (例えば、プラバスタチンナトリウムなど）；
(29)交感神経興奮剤（例えば、塩酸ェチレフリンなど）；
(30)アルツハイマー痴呆治療剤（例えば、塩酸ドネぺジルなど）；
(31)経口抗腫瘍剤（例えば、テガフールなど）；
(32)アルカロイド系麻薬 (例えば、コディンなど）；
(33)ビタミン剤（例えば、塩酸フルスルチアミン、硝酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ァ スコノレビン酸カノレシゥムなど）；
(34)頻尿治療剤 (例えば、塩酸フラボキサートなど）；
(35)アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例えば、ァラセプリルなど）；
(36)勃起不全治療剤（例えば、クェン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、アバ ナフィル）。
[0022] 水溶性糖類は、 1mlの水（25° C)に 20mg以上溶解する糖類であり、水溶性糖類 としては、例えば、マン-トール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビト ール、ラタトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる 1種又は 2種 以上をあげることができる。
[0023] アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類は、水溶性糖類のうち、アルコール系溶 媒 lml (25° C)に lmg未満し力溶解しない糖類である。ここに、アルコール系溶媒と しては、メタノール、エタノール、 n プロパノール、 i プロパノール、 n—ブタノール、 2—メトキシエタノール (片山化学工業製メチルセ口ソルブ)等をあげることができ、メタ ノール、エタノール、 n—プロパノール、 i-プロパノール等の炭素数 1〜4のアルコー ルを使用するのが好ましぐとりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。
[0024] アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類としては、例えば、マン-トール、キシリト 一ノレ、エリスリトーノレ、マノレチトーノレ、ソノレビトーノレ、ラタトース、シュクロース、マノレトー ス及びトレハロース力 選ばれる 1種又は 2種以上をあげることができる。
[0025] これら糖類のうち、吸熱溶解性の糖類は、 口腔内での溶解時に清涼感を与える点 でこのましぐ吸熱量が 15calZg以上のもの、とりわけ、吸熱量が 20〜50calZgのも のが好ましぐ例えば、マン-トール、キシリトール、エリスリトールをあげることができ、 とりわけ、マンニトールを使用するのが好ましい。
[0026] 賦形剤としては、水溶性糖類、有機賦形剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイ モデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボ キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビュルピロ リドン、結晶セルロース）、無機賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム 、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム)をあげることができ、水溶性糖類、有機賦形剤を使用するのが好ましぐ とりわけ、マン-トール、結晶セルロース力 選ばれる 1種又は 2種を使用するのが好 ましい。
[0027] 水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤としては、水 lml(25° C)及び前 記アルコール系溶媒 1ml (25° C)のいずれにも 20mg以上溶解する結合剤であり、 高分子結合剤が好ましぐ例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリド ンをあげることができ、とりわけ、ポリビュルピロリドンを使用するのが好ましい。
[0028] 清涼剤としては、少量で口腔内に清涼感を与える成分であり、天然及び人工成分 を含むものである。例えば、メントール、シネロール、カンフル、ハツ力油、ミント油（ぺ パーミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、チ ヨウジ油、テレビン油、ユーカリ油等力 選ばれる 1種又は 2種以上をあげることができ 、メントール、ノ、ッカ油等を使用するのが好ましい。 [0029] 甘味剤は、砂糖の 150倍以上の甘味を口腔内にもたらすものであり、天然及び人 ェの成分を含むものである。甘味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム 、アスパルテーム（味の素株式会社製 1 メチル N— L— aーァスバルチルー Lーフ ェ-ルァラニン）、アセスルファムカリウム、スクラロース等の人工甘味剤、ステビア、ソ 一マチン等の天然甘味剤力も選ばれる 1種又は 2種以上をあげることができ、ァスパ ルテームを使用するのが好ましい。
[0030] 滑沢剤としては、汎用のものを適宜使用することができ、例えば、タルク、軽質無水 ケィ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（例えば、ステアリン酸マ グネシゥム、ステアリン酸カルシウム）、ショ糖高級脂肪酸エステル (例えば、ショ糖ス テアリン酸エステル、ショ糖べヘン酸エステル）、グリセリン高級脂肪酸エステル (例え ば、グリセリンべヘン酸エステル)からなる群より選ばれる 1又は 2以上を使用すること ができ、ステアリン酸アルカリ土類金属力も選ばれる 1種又は 2種を使用するのが好ま しい。
[0031] また、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆 粒には、薬物及び賦形剤以外に、結合剤（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビ- ノレアノレコーノレ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、白糖、デキストリン）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、 アルギニン、リジン、トリスァミノメタン)の他、前記滑沢剤、前記清涼剤、前記甘味剤 等が適宜含まれて 、てもよ 、。
[0032] また、水溶性糖類を含有する顆粒には、水溶性糖類以外に、前記有機賦形剤、前 記無機賦形剤、前記結合剤、前記滑沢剤、前記清涼剤、前記甘味剤等が適宜含ま れていてもよい。
[0033] アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶 解性の結合剤を含有する顆粒としては、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の 結合剤を必ず含有すること以外は、水溶性糖類を含有する顆粒と同様のものである
[0034] 清涼剤、甘味剤はそれ自体の粉末であってもよぐ他の賦形剤又は顆粒 (例えば、 微結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、水溶性糖類を含有する顆 粒）に倍散された形のものであってもよい。また、着色剤（例えば、食用赤色 2号、 3号 、食用黄色 4号、 5号、食用緑色 3号、食用青色 1号、 2号、これらのアルミニウムレー キ、三二酸化鉄、黄色三二酸ィ匕鉄）、嬌味剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウム、タエン酸ナトリ ゥム、グルタミン酸ナトリウム、重曹）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、アルギ ニン、リジン、トリスァミノメタン)等を添加してもよい。
[0035] 本発明の製法で得られる口腔内速崩壊性錠 (ベシル酸べポタスチンを含有する口 腔内速崩壊性錠を含む）は、硬度が 20N以上、好ましくは 25N以上、更に好ましくは 30〜80Nであり、次式で計算される空隙率が 20〜50%、好ましくは 22〜40%であ る。
空隙率（％) = (V X p— M) ÷ (VX p ) X IOO
[式中、 Vは口腔内速崩壊性錠の体積 (ml)表し、 は口腔内速崩壊性錠の空隙以 外の部分の密度 (gZml)を表し、 Mは口腔内速崩壊性錠の重量 (g)を表す。 ] また、口腔内速崩壊性錠の崩壊時間は、口腔内において 60秒以内、好ましくは 5 〜45秒、より好ましくは 10〜30秒以内であり、日本薬局方 (第 14改正）に規定され た崩壊試験法 (上下運動： 29〜32往復 Z分； 37° C ;水）において 200秒以内であ り、好ましくは 150秒以内であり、より好ましくは 30〜： LOO秒である。
[0036] 本発明の苦味抑制法を使用した口腔内速崩壊性錠は、（a)苦味を有する薬物及び 賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)水溶性糖類を含 有する顆粒を製剤分野における慣用の方法で適宜混合の上、従来既知の口腔内速 崩壊性錠製法、例えば、背景技術として記載した前記特許文献 1〜6記載の方法に 準じて製造することができる。
[0037] 本発明の口腔内速崩壊性錠の製法において、（i) (a)苦味を有する薬物及び賦形 剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、（b)アルコール系溶媒に不溶性の 水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒 を混合する工程、（ii) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制 されて 、な 、顆粒、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつァ ルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒 [(a)苦味を有する薬物及び賦形 剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒及び (b)アルコール系溶媒に不溶 性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する 顆粒の一方又は両方に (C)清涼剤及び甘味剤を配合して ヽる]と共に、滑沢剤を混合 する工程、並びに、（iii) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑 制されて 、な 、顆粒、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつ アルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒と共に、（c)清涼剤、甘味剤及 び滑沢剤を混合する工程は、いずれも、製剤分野で慣用の混合方法で行うことがで き、例えば、二重円錐混合機 (例えば、八州化工機製ダブルコーンミキサー）、流動 層造粒機 (例えば、バウレック社製マルチプレックス、フロイント産業製スパイラフロー )、高速攪拌造粒機 (例えば、深江バウテック製ハイスピードミキサー、バウレック社製 バーティカルダラ-ユレ一ター）、又は振動篩 (例えば、ダルトン社製振動篩)等を用 いて行うことができる。
上記混合物の圧縮成型は、菊水製作所製ロータリー三層打錠機 RT—3L— 14、 菊水製作所製複式打錠機コレクト D65RC、菊水製作所製クリーンプレスコレクト 18 HUK等の通常の打錠機を使用して行うことができ、例えば、次の方法によって実施 することができる。
(1)滑沢剤と流動化剤を含む混合物の圧縮成型と、（a)苦味を有する薬物及び賦形剤 を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)アルコール系溶媒に不 溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有す る顆粒を含む混合物の圧縮成型とを交互に行う（特開平 10— 298061号）
(2) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、 並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系 溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物に、滑沢剤の粉末を噴霧しな がら、圧縮成型する（特公昭 41 1273号、同 48— 20103号）
(3) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、 並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系 溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物を張り付き防止フィルムを介し て面取り成型する（特開平 8— 19589号） 又は
(4)圧縮成型製剤の崩壊性'溶解性に影響を及ぼさない少量の滑沢剤を (a)苦味を有 する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)ァ ルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解 性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物に添加して成型する。
圧縮成型は、 5〜60MPa、好ましくは 15〜40MPaの成型圧で行えばよぐ圧縮成 型物の形状としては、タブレット型、楕円球形、球形、角型等が含まれ、また、服用の 容易さの点からは圧縮成型製物の体積が 0.02〜lmlZ錠、好ましくは 0.05〜0.5m 1Z錠の範囲となるように圧縮成型するのが好まし 、。
[0039] 圧縮成型物のアルコール処理に使用するアルコール系溶媒としては、メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、 2—メトキシエタノー ル (片山化学工業製メチルセ口ソルブ)等を使用することができるが、常圧での沸点 力 ¾5° C以下のもの、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパ ノール等を使用するのが好ましぐとりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。
[0040] アルコール系溶媒による圧縮成型物の処理は、（0圧縮成型物にアルコール系溶媒 を液体の状態で添加する、 GO圧縮成型物にアルコール系溶媒を噴霧する、又は (m) 圧縮成型物をアルコール系溶媒の蒸気によって湿潤させる等した後、加温、減圧、 通風等の慣用の方法によって圧縮成型物力 アルコール系溶媒を留去することによ り実施することができる。
[0041] アルコール系溶媒の蒸気によって浸潤させる場合には、薬物の安定性を考慮して
、蒸気温度を 60° C以下、とりわけ、 40° C以下とするのが好ましい。
[0042] また、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は、圧縮成型後に行うアル コール系溶媒による処理により、ー且、溶解した後、固化する。このため、アルコール 系溶媒による処理によって、圧縮成型製剤の硬度を向上させることができ、圧縮成型 時の圧力を比較的低めに抑制しながら成型しても、硬度の高い成型製剤を得ること ができ、例えば、アルコール系溶媒で処理する前の硬度が 2〜15Nであっても、アル コール系溶媒による処理によって、硬度を 20〜80Nに向上させることができる。
[0043] アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型製剤に含まれる結合剤が溶解す るため、一定限度迄は、処理時間を長くすると結合剤の溶解量が多くなり、次の乾燥 工程で硬度上昇が大きくなる。必要な硬度が得られないか或いは口腔内崩壊時間が 長くなる場合には、圧縮成型物中の結合剤の量、処理温度または時間、適用するァ ルコール系溶媒の量等を適宜選択することにより、必要となる硬度、口腔内崩壊時間 を達成することができる。
[0044] また、本発明の口腔内速崩壊性錠の製法におけるアルコール系溶媒による処理で は、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は溶解するが、アルコール系 溶媒に不溶性の水溶性糖類は全く溶解しないため、アルコール系溶媒による処理段 階での圧縮成型物の収縮、変形等が生じにくぐ均一な口腔内速崩壊性錠を効率よ く製造することがでさる。
こうして得られる口腔内速崩壊性錠は 20N以上の硬度を有するため、通常の錠剤 に適用される PTP (Press Through Package)包装等の取出しが簡便な包装形態を適 用でき、また、配送、携帯、取出し後の取扱いに特段の制約がなぐ実用性が高い。
PTP包装としては、錠剤を格納するための窪みを有する榭脂フィルムシートの窪み に錠剤を 1つずつ入れ、慣用の PTP包装用カバーシートを付着させることにより、包 装品を製造することができる。
榭脂フィルムシートの材質としては、透明であると共に、指で錠剤を押出せる程度の 柔軟性を有するものであれば、特に制限がなぐ例えば、ポリプロピレン、ポリ塩化ビ -ル、ポリ塩ィ匕ビユリデン等を挙げることができ、防湿の必要がある場合には、ポリ塩 化ビュルにポリクロ口トリフルォロエチレンをコーティングしたフィルム [アクラ一（登録 商標）；ハネウエル（Honeywell) ]、ポリ塩化ビュル Zポリ塩化ビ-リデン Zポリェチレ ン Zポリ塩ィ匕ビユリデン Zポリ塩ィ匕ビュルの 5層フィルム [スミライト（登録商標) VSL -4610N;住友ベークライト]、エチレン ノルボルネン共重合体製フィルム [ポリバ 一（登録商標）；アルカン (ALCAN) ]等の防湿性 PTPシート用フィルム等を使用する のが好ましい。また、 PTP包装用カバーシートとしては、アルミ箔等を比較的弱い力 で破断される防湿性シートを使用することができる。
[0045] 本発明の方法に使用される (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味 が抑制されていない顆粒の製造、並びに、（b)水溶性かつアルコール系溶媒に不溶 性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する 顆粒の製造は、次の工程により実施することができる。 (苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒の製 造工程）
苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒は、 苦味を有する薬物及び賦形剤を含む混合物を用いて、湿式造粒、乾式造粒、レイヤ リング造粒、加熱造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒などの既知の造粒法により調製す ることがでさる。
[0046] 顆粒を湿式造粒法で調製するには、例えば、以下のような方法を使用することがで きる。
(1)苦味を有する薬物及び賦形剤を含む混合物 (以下、薬物混合物と記載する）に、 結合剤溶液を加え、高速攪拌造粒機などを用いて撹拌、造粒する (WO00Z2437 9)。
(2)薬物混合物に結合剤溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒 する。
(3)薬物混合物に、流動層造粒機、転動撹拌流動層造粒機などを用い、流動下に 結合剤溶液を噴霧して造粒する (WO94Z8709)。
[0047] 結合剤等を溶解するための溶媒としては水、水性エタノール等の水性アルコール を使用することができる。
[0048] 乾式造粒法で調製するには、薬物混合物を、ローラーコンパクタ一及びロールダラ -ュレーターなどを用いて造粒する。
[0049] レイヤリング造粒法で調製するには、遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不 活性な担体に結合剤溶液を噴霧しつつ薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物 を付着させる。不活性な担体としては、結晶白糖、結晶セルロース、結晶塩ィ匕ナトリウ ムなどの糖類もしくは無機塩の結晶、球形造粒物〔例えば、結晶セルロースの球形造 粒物（例えば、旭化成製セルフィァ CP— 203)、結晶セルロースとラタトースの球形造 粒物 (例えば、フロイント産業製ノンバレル— 105)、精製白糖の球形造粒物 (例えば 、フロイント産業製ノンバレル— 103)、精製白糖とトウモロコシデンプンの球形造粒 物（例えば、フロイント産業製ノンバレル一 101)〕などを用いることができる。
[0050] 加熱造粒法で調製するには、以下のような方法で調製することができる。 (a)ポリエチレングリコール、油脂、ワックスなどの加熱により溶融する物質 (加熱溶融 物質)を含む薬物混合物を、撹拌造粒機、高速撹拌造粒機などを用い、加熱溶融物 質が溶融する温度下で撹拌し、造粒する。
(b)遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた 不活性な担体に、加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合 物を付着させる。
[0051] 含浸造粒法で調製するには、適当な濃度で薬物を含む溶液と賦形剤である多孔 性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥させ溶 媒を除去させる。賦形剤である多孔性の担体としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム（富士化学工業製ノイシリン)、ケィ酸カルシウム (エーザィ製フローライト)などを 用!/、ることができる。
[0052] 噴霧乾燥造粒法で調製するには、スプレードライヤーなどの噴霧乾燥機を用い、薬 物混合物の溶液又は懸濁液を高温気流中に噴霧し、乾燥させる。
[0053] 苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されて!ヽな!ヽ顆粒に、 清涼剤、甘味剤等が含まれる場合には、これら成分を薬物混合物に添加すること〖こ より、既知の造粒法により同様に調製することができる。
[0054] この際、清涼剤、賦形剤は、粉末として添加しても、これら成分を倍散した形で添加 してちよい。
(水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール 系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の製造工程）
水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール 系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒は、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有 し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒の場合と同様、必要に応じて、各種添加剤を 加えた上、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱造粒、含浸造粒、噴霧乾燥 造粒などの既知の造粒法により調製することができる。
[0055] 添加剤としては、水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶 性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤以外に、前記有機賦形剤、無機賦形剤 、滑沢剤、清涼剤、甘味剤等を使用することできる。水溶性かつアルコール系溶媒に 溶解性の結合剤は、造粒法の種類に応じ、水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性 の水溶性糖類に、粉末の形で添加してもよぐ溶媒に溶解して添加してもよい。また、 清涼剤、賦形剤は、粉末として添加しても、これら成分を倍散した形で添加してもよい
[0056] なお、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されて 、な 、顆 粒、並びに、水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつ アルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒のいずれを製造する場合にお いても、粒子径約 50〜250 mの顆粒を調製するには、高速転動造粒機を用いた 湿式造粒、流動層造粒機を用いる湿式造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒を使用する のが好ましい。
[0057] 実施例 1
(1)主薬顆粒の調製
べシル酸べポタスチン 80重量部及び結晶セルロース (旭化成株式会社製、アビセ ル PH— 101) 20重量部を高速攪拌造粒装置 (深江バウテック株式会社製、超小型 ハイスピードミキサー）に仕込み、 1分間予混合した。これを、 50° C、 1000回転 Z 分で攪拌を続けながら、精製水 8. 8重量部を添加し、 5分間造粒した。造粒後、流動 層造粒機 (株式会社バウレック製、 MP— 01Z03)で製品温度が 45° C以上になる まで乾燥し、平均粒子径 159 mのべシル酸べポタスチン含有顆粒を得た。
(2)外添部顆粒の調製
流動層造粒機 (グラット社製、 GPCG— 120)を用いて、流動状態の D—マン-トー ル 98. 5重量部に対して、 5wZw%ポリビュルピロリドン（BASF社製、コリドン K30) 水溶液 30重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
(3)口腔内速崩壊性錠の調製
ノ、ッカ油 (鈴木薄荷製) 0. 3重量部、融解した 1—メントール (高砂香料株式会社製) 2重量部及び結晶セルロース (旭化成株式会社製、アビセル PH— 102) 9. 2重量部 を混合し、香料部とする。香料部 11. 5重量部に、上記（1)の主薬顆粒 12. 5重量部 、上記（2)の外添部顆粒 271. 8重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製） 3. 0 重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム 1. 5重量部を混合し、打錠用混 合物を調製した。
ロータリー式打錠機 (菊水製作所製、 COLLECT 12HUK,杵サイズ:直径 10mm) を用いて、錠剤硬度が約 6Nになるように打錠圧を調整し、 1錠当たり約 300mgとなる ように打錠した。得られた錠剤を、 30° Cにおいて、エタノール蒸気で満たしたデシ ケータ中に 16時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて 45° Cで 3時間放置してェタノ ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。 Schleuniger錠剤硬度計で直径方向 での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は 49Nであった。また、錠 剤 1錠を口に含み、自然に（嚙む、舌を激しく動かすなどしない)溶解するまでの時間 (崩壊時間）は、 18秒であった。
こうして得られた口腔内速崩壊性錠をポリ塩ィ匕ビニルにポリクロ口トリフルォロェチレ ンをコーティングしたフィルム [アクラ一（登録商標）；ハネウエル（Honeywell) ]で形成 したフィルムシート（1シート当たりの窪み数： 10)の窪みに 1つずつ入れ、アルミ箔の カバーシートを加熱シールすることにより、口腔内速崩壊性錠入り PTP包装を得る。 実施例 2
(1)主薬顆粒の調製
べシル酸べポタスチン 42重量部及び D マン-トール 54重量部（日研化成株式 会社製)を高速攪拌造粒装置 (深江バウテック株式会社製、超小型ハイスピードミキ サー）に仕込み、 1分間予混合した。これに、 10 7 ％ヒドロキシプロピルセルロー ス（日本曹達株式会社製、 HPC— SL)水溶液 40重量部を添加し、約 2分間造粒し た。造粒後、流動層造粒機 (株式会社バウレック製、 MP 01Z03)で製品温度が 4 5° C以上になるまで乾燥し、平均粒子径 141 μ mのべシル酸べポタスチン含有顆 粒を得た。
(2)口腔内速崩壊性錠の調製
融解した卜メントール (高砂香料株式会社製) 2重量部、ハツ力油 (鈴木薄荷製) 0. 3重量部及び含水二酸ィ匕ケィ素 (塩野義製薬株式会社製、カープレックス） 1. 0重量 部を混合し、香料部とする。香料部 3. 3重量部に、上記（1)の主薬顆粒 23. 2重量 部、実施例 1 (2)の外添部顆粒 269. 3重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製 ) 3. 0重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム 1. 5重量部を混合し、打錠 用混合物を調製した。
ロータリー式打錠機 (菊水製作所製、 COLLECT 12HUK,杵サイズ:直径 10mm) を用いて、錠剤硬度が約 6Nになるように打錠圧を調整し、 1錠当たり約 300mgとなる ように打錠した。得られた錠剤を、 30° Cにおいて、エタノール蒸気で満たしたデシ ケータ中に 16時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて 45° Cで 3時間放置してェタノ ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。 Schleuniger錠剤硬度計で直径方向 での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は 68Nであった。また、錠 剤 1錠を口に含み、自然に（嚙む、舌を激しく動かすなどしない)溶解するまでの時間 (崩壊時間）は、 19秒であった。
こうして得られた口腔内速崩壊性錠をポリ塩ィ匕ビニル Zポリ塩ィ匕ビユリデン Zポリェ チレン Zポリ塩ィ匕ビユリデン Zポリ塩ィ匕ビュルの 5層フィルム [スミライト（登録商標) V SL-4610N ;住友ベークライト]で形成したフィルムシート（ 1シート当たりの窪み数： 10)の窪みに 1つずつ入れ、アルミ箔のカバーシートを加熱シールすることにより、口 腔内速崩壊性錠入り PTP包装を得る。
実施例 3
(1)主薬顆粒の調製
べシル酸べポタスチン 16. 7重量部及び D マン-トール 82. 5重量部（日研化成 株式会社製)を高速攪拌造粒装置 (深江バウテック株式会社製、超小型ハイスピード ミキサー）に仕込み、 1分間予混合した。これに、 10 7 ％ヒドロキシプロピルセル口 ース（日本曹達株式会社製、 HPC— SL)水溶液 8. 3重量部を添加し、約 3分間造 粒した。造粒後、流動層造粒機 (株式会社バウレック、 MP 01Z03)で製品温度が 45° C以上になるまで乾燥し、平均粒子径 127 mのべシル酸べポタスチン含有顆 粒を得た。
(2)口腔内速崩壊性錠の調製
融解した卜メントール (高砂香料株式会社製) 2. 3重量部、ハツ力油 (鈴木薄荷製） 0. 3重量部及び含水二酸ィ匕ケィ素 (塩野義製薬株式会社製、カープレックス） 1. 4 重量部を混合し、香料部とする。香料部 4. 0重量部に、上記（1)の主薬顆粒 60重量 部、実施例 1 (2)の外添部顆粒 232. 2重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製 ) 3. 0重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム 1. 6重量部を混合し、打錠 用混合物を調製した。
ロータリー式打錠機 (菊水製作所製、 COLLECT 12HUK,杵サイズ:直径 10mm) を用いて、錠剤硬度が約 6Nになるように打錠圧を調整し、 1錠当たり約 300mgとなる ように打錠した。得られた錠剤を、 30° Cにおいて、エタノール蒸気で満たしたデシ ケータ中に 16時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて 45° Cで 2時間放置してェタノ ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。 Schleuniger錠剤硬度計で直径方向 での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は 57Nであった。また、錠 剤 1錠を口に含み、自然に（嚙む、舌を激しく動かすなどしない)溶解するまでの時間 (崩壊時間）は、 24秒であった。
こうして得られた口腔内速崩壊性錠をポリ塩化ビニルのフィルム [スミライト (登録商 標） VSS— 1202；住友ベークライト]で形成したフィルムシート（ 1シート当たりの窪み 数： 10)の窪みに 1つずつ入れ、アルミ箔のカバーシートを加熱シールすることにより 、 口腔内速崩壊性錠入り PTP包装を得る。
比較例 1
(1)顆粒の調製
べシル酸べポタスチン 3. 5重量部及び D マン-トール 95重量部（日研化成株式 会社製)を流動層造粒機 (株式会社バウレック製、 MP 01Z3)に仕込み、給気温 度 60° Cで、 5%ポリビュルピロリドン（BASF社製、コリドン 30K)水溶液 30重量部 を約 15分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を 70度にし、 排気温度が 45° C以上となるまで乾燥し、平均粒子径 125 mのべシル酸べポタス チン含有芯粒子を得た。
(2)口腔内速崩壊性錠の調製
融解した卜メントール (高砂香料株式会社製) 2. 0重量部、ハツ力油 (鈴木薄荷製） 0. 3重量部及び結晶セルロース (旭化成株式会社製、アビセル PH— 102) 9. 2重 量部を混合し、香料部とする。香料部 11. 5重量部に、上記（1)の顆粒 274. 3重量 部、アスパルテーム（味の素株式会社製） 3. 0重量部及び滑沢剤としてステアリン酸 マグネシウム 1. 5重量部を混合し、打錠用混合物を調製した。 ロータリー式打錠機 (菊水製作所製、 COLLECT 12HUK,杵サイズ:直径 10mm) を用いて、錠剤硬度が約 6Nになるように打錠圧を調整し、 1錠当たり約 300mgとなる ように打錠した。得られた錠剤を、 30° Cにおいて、エタノール蒸気で満たしたデシ ケータ中に 16時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて 45° Cで 3時間放置してェタノ ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。 Schleuniger錠剤硬度計で直径方向 での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は 54Nであった。また、錠 剤 1錠を口に含み、自然に（嚙む、舌を激しく動かすなどしない)溶解するまでの時間 (崩壊時間）は、 18秒であった。
[0061] 実験例 1 (溶出試験）
実施例 3及び比較例 1で得られた口腔内速崩壊性錠につき、第 14改正日本薬 局方溶出試験法第 2法 (パドル回転数： 50rpm; 37° C)に従い、精製水 900mLで 溶出試験を行い、溶出液中のべシル酸べポタスチンの濃度を、 260nmにおける吸 光度を測定することにより算出し、この濃度及び溶出液の量力 溶出率を算出した。 結果を図 1に示す。実施例 3及び比較例 1のいずれの製剤においても、水中での 薬物溶出速度の差は認められな力つた。
[0062] 実験例 2 (服用性調査）
実験例 1で薬物溶出速度に差異が認められな力つた実施例 1及び比較例 1の口腔 内速崩壊性錠につき、味に関する服用性調査を実施した。
被験者 6名が、実施例 1で得られた口腔内速崩壊性錠を 1錠ずつ口に含み、口内 で崩壊させたが、 6名全員が苦味を感じな力つた。一方、同被験者 6名が比較例 1で 得られた口腔内速崩壊性錠を 1錠ずつ口に含み、口内で崩壊させた場合、 5名が苦 味を感じ、そのうち 3名はかなりの苦味を感じた。
なお、実施例 1及び比較例 1の口腔内速崩壊性錠の成分組成は、表 1記載の通り である。 実施例 1 比較例 1 ベシノレ酸べポタスチン 9. 99m g 9. 92 m g 結品セルロース 1 1. 69m g 9. 5 1 m g マンニ トーノレ 267. 45 m g 269. 29 m g ポリビュルピロリ ドン 4. 07m g 4. 25 m g メントール 2. 0 Om g 2. 07mg ハツ力油 0. 30 m g 0. 3 1 m g ァスパノレテーム 3. 0 Om g 3. 1 Omg ステアリン酸マグネシゥム 1. 50 m g 1. 55 m g
A 屮 300. 0 Om g 300. 0 Omg

Claims

請求の範囲
[1] 口腔内速崩壊性錠を製造するに際し、（a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、 かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（b)水溶性糖類を含有する顆粒を用い ることにより、薬物の苦味を抑制する方法。
[2] 更に、（a)及び (b)の一方又は両方に、（c)清涼剤及び甘味剤を配合している請求項 1 記載の方法。
[3] 更に、（a)及び (b)以外の成分として、（c)清涼剤及び甘味剤を配合して!/ヽる請求項 1 記載の方法。
[4] 苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて ヽな ヽ顆粒が口 腔内速崩壊性錠の 2〜40wZw% (苦味を有する薬物が口腔内速崩壊性錠の 1〜3 5w/w%)、水溶性糖類を含有する顆粒が口腔内速崩壊性錠の 40〜97wZw% ( 水溶性糖類が口腔内速崩壊性錠の 20〜96wZw%)、清涼剤が口腔内速崩壊性 錠の 0. 1〜： LwZw%、甘味剤が口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜5wZw%である請求 項 2又は 3記載の方法。
[5] 水溶性糖類が吸熱溶解性である請求項 1〜4の 、ずれか 1項に記載の方法。
[6] 水溶性糖類がマン-トール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトー ル、ラタトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる 1種又は 2種以 上であり、清涼剤力 sメントール、シネロール、カンフル、ハツ力油、ミント油（ペパーミン ト油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、チヨウジ油 、テレビン油、ユーカリ油から選ばれる 1種又は 2種以上であり、甘味剤がサッカリン、 サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア 及びソーマチン力 選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 2〜4のいずれか 1項に 記載の方法。
[7] 次の工程を含む、口腔内速崩壊性錠の製法。
(1) (a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、 並びに、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系 溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を混合する工程
(2) (1)の混合物を圧縮成型する工程 並びに (3)(2)の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
[8] 更に、（1)において、（a)及び (b)の一方又は両方に (c)清涼剤及び甘味剤を配合し、 かつ、（a)及び (b)以外の成分として滑沢剤を混合する請求項 7記載の方法。
[9] 更に、（1)にお 、て、（a)及び (b)以外の成分として (c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混 合する請求項 7記載の方法。
[10] 苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒の平 均粒子径が 50〜250 /z m、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性 かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の平均粒子径が 50〜25 0 μ mである請求項 7記載の方法。
[11] 苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒が口 腔内速崩壊性錠の 2〜40wZw% (苦味を有する薬物が口腔内速崩壊性錠の 1〜3 5w/w%)、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール 系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒が口腔内速崩壊性錠の 40〜97wZw% (アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類が口腔内速崩壊性錠の 20〜96wZw %、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤が口腔内速崩壊性錠の 0. 5〜 10wZw%)、清涼剤が口腔内速崩壊性錠の 0. l〜lwZw%、甘味剤が口腔内速 崩壊性錠の 0. 2〜5wZw%、滑沢剤が口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜2wZw%であ る請求項 8又は 9記載の方法。
[12] アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類が吸熱溶解性であり、水溶性かつアルコ ール系溶媒に溶解性の結合剤が高分子結合剤である請求項 7〜11のいずれか 1項 に記載の方法。
[13] アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類がマン-トール、キシリトール、エリスリト 一ノレ、マノレチトーノレ、ソノレビトーノレ、ラタトース、シュクロース、マノレトース及びトレノヽロ ース力 選ばれる 1種又は 2種以上であり、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性 の結合剤がポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース力 選ばれる 1種又は 2種以上であり、清涼剤がメントール、シネロール、カンフル、ハツ力油、ミント油（ぺパ 一ミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、チヨ ウジ油、テレビン油、ユーカリ油から選ばれる 1種又は 2種以上であり、甘味剤がサッ カリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ス テビア及びソーマチン力 選ばれる 1種又は 2種以上であり、滑沢剤がタルク、軽質 無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属、ショ糖高級脂肪酸 エステル、グリセリン高級脂肪酸エステル力 選ばれる 1種又は 2種以上である請求 項 8、 9又は 11記載の方法。
[14] アルコール系溶媒がエタノールである請求項 7〜13のいずれか 1項に記載の方法
[15] 苦味の抑制された口腔内速崩壊性錠の硬度が 20〜80N、空隙率が 20〜50%で あり、口腔内での崩壊時間が 60秒以内である請求項 7〜14のいずれか 1項に記載 の方法。
[16] 苦味を有する薬物が、解熱鎮痛消炎剤;ステロイド系抗炎症剤；
抗潰瘍剤；冠血管拡張剤；末梢血管拡張剤；抗生物質；合成抗菌剤；抗ウィルス剤； 鎮け ヽ剤；鎮咳剤；去たん剤；気管支拡張剤；強心剤；利尿剤；筋弛緩剤；脳代謝改 善剤；マイナートランキライザー;メジャートランキライザー； β ブロッカー;抗不整脈 剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；偏頭痛剤；抗てんかん剤；抗アレルギー剤；鎮吐 剤；降圧剤；高脂血症用剤；交感神経興奮剤；アルツハイマー痴呆治療剤；経口抗腫 瘍剤；アルカロイド系麻薬；ビタミン剤；頻尿治療剤；アンジォテンシン変換酵素阻害 剤；勃起不全治療剤から選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1〜15のいずれか 1項に記載の方法。
[17] 次の 3成分を含む口腔内速崩壊性錠。
べシル酸べポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒 アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒溶解 性の結合剤を含有する顆粒、並びに
清涼剤、甘味剤及び滑沢剤
[18] べシル酸べポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて ヽな 、顆粒 の平均粒子径が 50〜250 m、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水 溶性かつアルコール系溶媒溶解性の結合剤を含有する顆粒の平均粒子径が 50〜2 50 μ mである請求項 17記載の口腔内速崩壊性錠。
[19] べシル酸べポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されて ヽな 、顆粒 が口腔内速崩壊性錠の 2〜40wZw% (ベシル酸べポタスチンが口腔内速崩壊性 錠の l〜35wZw%)、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつァ ルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒が口腔内速崩壊性錠の 40〜97 w/w% (アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類が口腔内速崩壊性錠の 20〜9 6wZw%、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤が口腔内速崩壊性錠 の 0. 5〜： L0wZw%)、清涼剤が口腔内速崩壊性錠の 0. 1〜： LwZw%、甘味剤が 口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜5wZw%、滑沢剤が口腔内速崩壊性錠の 0. 2〜2wZ w%)である請求項 18記載の口腔内速崩壊性錠。
[20] 硬度が 20〜80N、空隙率が 20〜50%であり、口腔内での崩壊時間が 60秒以内 である請求項 19記載の口腔内速崩壊性錠。
[21] アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類がマン-トール、キシリトール、エリスリト 一ノレ、マノレチトーノレ、ソノレビトーノレ、ラタトース、シュクロース、マノレトース及びトレノヽロ ース力 選ばれる 1種又は 2種以上であり、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性 の結合剤がポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース力 選ばれる 1種又は 2種以上であり、清涼剤がメントール、シネロール、カンフル、ハツ力油、ミント油（ぺパ 一ミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、チヨ ウジ油、テレビン油、ユーカリ油から選ばれる 1種又は 2種以上であり、甘味剤がサッ カリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ス テビア及びソーマチン力 選ばれる 1種又は 2種以上であり、滑沢剤がタルク、軽質 無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属、ショ糖高級脂肪酸 エステル、グリセリン高級脂肪酸エステル力 選ばれる 1種又は 2種以上である請求 項 20記載の口腔内速崩壊性錠。
[22] 賦形剤がマン-トール、結晶セルロース力 選ばれる 1種又は 2種であり、アルコー ル系溶媒に不溶性の水溶性糖類がマン-トールであり、水溶性かつアルコール系溶 媒に溶解性の結合剤がポリビュルピロリドンであり、清涼剤がメントール、ハツ力油か ら選ばれる 1種又は 2種以上であり、甘味剤がァスノ ルテームであり、滑沢剤がステア リン酸アルカリ土類金属力も選ばれる 1種又は 2種である請求項 21記載の口腔内速 崩壊性錠。
[23] 次の工程を含む口腔内速崩壊性錠の製法。
(1) (a)べシル酸べポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆 粒、（b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒 に溶解性の結合剤を含有する顆粒、並びに (c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合す る工程
(2) (1)の混合物を圧縮成型する工程 並びに
(3) (2)の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
[24] アルコール系溶媒がエタノールである請求項 23記載の方法。
PCT/JP2006/314467 2005-07-22 2006-07-21 口腔内速崩壊性錠 WO2007011018A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007526062A JP4739340B2 (ja) 2005-07-22 2006-07-21 口腔内速崩壊性錠
US11/989,030 US20090136569A1 (en) 2005-07-22 2006-07-21 Rapidly disintergrating tablet in oral cavity
EP06768345A EP1961413A4 (en) 2005-07-22 2006-07-21 RAPID DISINTEGRATION ORAL TABLET
CN2006800265379A CN101227894B (zh) 2005-07-22 2006-07-21 口腔速崩片
US13/566,160 US20120294940A1 (en) 2005-07-22 2012-08-03 Rapidly disintegrating tablet in oral cavity

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-212836 2005-07-22
JP2005212836 2005-07-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/566,160 Division US20120294940A1 (en) 2005-07-22 2012-08-03 Rapidly disintegrating tablet in oral cavity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007011018A1 true WO2007011018A1 (ja) 2007-01-25

Family

ID=37668889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/314467 WO2007011018A1 (ja) 2005-07-22 2006-07-21 口腔内速崩壊性錠

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20090136569A1 (ja)
EP (1) EP1961413A4 (ja)
JP (2) JP4739340B2 (ja)
KR (1) KR101011278B1 (ja)
CN (1) CN101227894B (ja)
WO (1) WO2007011018A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2047854A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Massimo Baldacci Pharmaceutical formulations containing ferrous bisglycinate chelate in combination with sweeteners (acesulfam K, sucralose, sorbitol) for improved palatability
JP2009221199A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd 粒子の大きさが調節されたスルホデヒドロアビエチン酸を含有した苦味が低減された経口用の液状組成物
JP2010280639A (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 Lion Corp 粒状製剤
WO2012147660A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
WO2014065390A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 田辺三菱製薬株式会社 メントールウィスカーの析出を抑制する方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5352474B2 (ja) * 2007-12-28 2013-11-27 沢井製薬株式会社 口腔内崩壊錠およびその製造方法
EP2314296A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-27 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally Disintegrating Tablets of Betahistine
MX2013008946A (es) 2011-02-03 2013-10-25 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas orales de bepotastina de liberacion controlada.
WO2014163215A1 (ko) * 2013-04-02 2014-10-09 제일약품주식회사 쓴 맛이 차폐된 약제학적 조성물
CN103860516A (zh) * 2014-01-24 2014-06-18 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 苯磺酸贝他斯汀片及其制备方法
JP7077589B2 (ja) * 2016-11-29 2022-05-31 大正製薬株式会社 固形製剤
CN114469882B (zh) * 2022-04-06 2023-10-20 北京剂泰医药科技有限公司 一种右美沙芬奎尼丁口崩片及其应用
US20240091367A1 (en) 2022-07-29 2024-03-21 Sushma Paul BERLIA Orally disintegrating palatable formulations of drotaverine and method of preparation thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05271054A (ja) * 1992-01-29 1993-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造法
JPH08291051A (ja) * 1995-04-17 1996-11-05 Sato Seiyaku Kk 速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤
JPH10298061A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd 成型製剤及びその製法
JP2001261553A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経口投与製剤
JP2003034655A (ja) * 2001-05-15 2003-02-07 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0374085A (ja) * 1989-08-12 1991-03-28 Matsushita Electric Works Ltd 低電圧スポットライト
JP2003176242A (ja) * 1996-07-12 2003-06-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法
US5976577A (en) * 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
TWI257311B (en) * 1998-07-28 2006-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Rapidly disintegrable solid preparation
JP2000178183A (ja) * 1998-12-17 2000-06-27 Lion Corp 固形製剤及びその製造方法
JP2001058944A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
WO2000078292A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides a desintegration rapide
CA2437754C (en) * 2001-02-15 2010-05-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tablets quickly disintegrated in oral cavity
US20040147605A1 (en) * 2001-05-25 2004-07-29 Yoichi Onuki Drug preparations
JP2003074085A (ja) * 2001-08-30 2003-03-12 Kubota Corp 旋回作業機
JP2003119112A (ja) * 2001-10-10 2003-04-23 Arie:Kk アイライナーカバーコート剤
US8524279B2 (en) * 2001-11-01 2013-09-03 Novartis Ag Spray drying methods and related compositions
GB0204771D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
AU2003252746A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
GB0219516D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05271054A (ja) * 1992-01-29 1993-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造法
JPH08291051A (ja) * 1995-04-17 1996-11-05 Sato Seiyaku Kk 速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤
JPH10298061A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd 成型製剤及びその製法
JP2001261553A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経口投与製剤
JP2003034655A (ja) * 2001-05-15 2003-02-07 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1961413A4 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2047854A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Massimo Baldacci Pharmaceutical formulations containing ferrous bisglycinate chelate in combination with sweeteners (acesulfam K, sucralose, sorbitol) for improved palatability
JP2009221199A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd 粒子の大きさが調節されたスルホデヒドロアビエチン酸を含有した苦味が低減された経口用の液状組成物
KR100963051B1 (ko) 2008-03-14 2010-06-09 광동제약 주식회사 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
JP2010280639A (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 Lion Corp 粒状製剤
WO2012147660A1 (ja) 2011-04-28 2012-11-01 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
JPWO2012147660A1 (ja) * 2011-04-28 2014-07-28 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
JP2018203775A (ja) * 2011-04-28 2018-12-27 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
WO2014065390A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 田辺三菱製薬株式会社 メントールウィスカーの析出を抑制する方法
JPWO2014065390A1 (ja) * 2012-10-26 2016-09-08 田辺三菱製薬株式会社 メントールウィスカーの析出を抑制する方法
JP2018039823A (ja) * 2012-10-26 2018-03-15 田辺三菱製薬株式会社 メントールウィスカーの析出を抑制する方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20120294940A1 (en) 2012-11-22
EP1961413A4 (en) 2012-07-11
JPWO2007011018A1 (ja) 2009-02-05
KR101011278B1 (ko) 2011-01-28
EP1961413A1 (en) 2008-08-27
CN101227894A (zh) 2008-07-23
JP2011148816A (ja) 2011-08-04
KR20080030677A (ko) 2008-04-04
JP4739340B2 (ja) 2011-08-03
CN101227894B (zh) 2013-01-09
US20090136569A1 (en) 2009-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4739340B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠
US20060057207A1 (en) Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
JP5053865B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
JP5637624B2 (ja) 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物
TWI522100B (zh) 含有納布啡（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）之藥學組成物及其用途
EP1843769A1 (en) Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
WO2005037254A1 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
CN1366878A (zh) 含有活性成分的质地遮蔽颗粒
CA2634357A1 (en) Pharmaceutical formulation for producing rapidly disintegrating tablets
JP2009114113A (ja) 口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP7336388B2 (ja) 錠剤及びその製造方法
JP3415835B2 (ja) 口腔内速崩壊錠およびその製造法
JP2008007420A (ja) 造粒物
WO2002032403A1 (en) Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
JP2007517011A (ja) 経口デリバリーのための多粒子製剤
JP3900245B2 (ja) 口腔内速崩壊型錠剤及びその製造方法
JP5835875B2 (ja) 口腔内速崩壊錠の製造方法
HU228823B1 (en) Swallowable tablets with high content of n-acetylcysteine
JP4691925B2 (ja) 圧縮成型製剤の製造方法
JP2011246428A (ja) 口腔内崩壊型医薬品及びその製造方法
JP4221173B2 (ja) 昇華性成分含有製剤
JP2002037727A (ja) 脂溶性薬物を配合した速崩性固形製剤及びその製造方法
JP3815301B2 (ja) 成型製剤及びその製法
JP2017081850A (ja) 造粒物及びこれを含む経口製剤並びに造粒物及び経口製剤の製造方法
EP2265259A1 (en) Rapidly disintegrating oral compositions of tramadol

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680026537.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007526062

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11989030

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006768345

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087004198

Country of ref document: KR