WO2006112029A1

WO2006112029A1 - 眼科用組成物

Info

Publication number: WO2006112029A1
Application number: PCT/JP2005/007561
Authority: WO
Inventors: Saho Kawai
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2005-04-20
Publication date: 2006-10-26
Also published as: JP2006282586A; JP4969052B2

Description

眼科用組成物

技術分野

[0001] 本発明は、角膜保護剤及び眼科用組成物に関する。

背景技術

[0002] 粘膜組織である角膜細胞は、本来、涙液の膜により保護されている。しかしながら、涙液の量や質の変化によってドライアイ状態になると、この保護効果が低下し、角膜が外部刺激を受けて傷つきやすくなる。例えば、アレルギー発症時に目をこする等の物理的刺激を加えると、この刺激によって角膜細胞が傷つけられる。また、コンタクトレンズ装着者の角膜は、レンズ装脱着による物理的刺激によって傷つく可能性が高い。さらに、コンタクトレンズ装着により、角膜細胞が酸素不足に陥りやすぐ細胞の代謝が阻害されるため、傷害を受けると、その治癒が遅くなる。特にソフトコンタクトレンズの場合、一旦装着してしまうと刺激に対する感度が鈍くなるため、角膜細胞が傷つけられていることを自覚せずに装用を続け、角膜上皮傷害が進行し、角膜浸潤、角膜潰瘍など重症化してしまうこともある。

[0003] この様な重篤な疾患を避けるための対処方法において、傷害を受けた角膜上皮細胞の修復が最も重要なステップとなる。従来の角膜上皮傷害の対処方法としては、例えば、人工涙液型点眼薬の使用により感染や乾燥を防、で自然治癒を待つと!、つた消極的な方法や、ヒアルロン酸ナトリウムゃフイブロネクチンを配合した点眼薬で傷害治癒を促進する方法 (例えば、特許文献 1及び 2参照)等が挙げられる。

[0004] しかしながら、従来の点眼薬では、角膜上皮傷害の治癒効果が充分でなぐさらに安定性や抗原性、原料費用等の面で問題があった。このため、角膜上皮傷害に対する修復効果が高ぐかつ廉価な角膜保護剤が求められている。

特許文献 1：特開平 1 238530

特許文献 2 :特開平 5— 310592

発明の開示

発明が解決しょうとする課題 [0005] 本発明の主な目的は、廉価であって、角膜傷害に対する修復効果が高い角膜保護剤、及びこれを含む眼科用組成物を提供することである。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMCと略すことがある )、特に特定量のメトキシル基及びヒドロキシプロボキシル基を有する HPMCが角膜上皮細胞の増殖及び修復作用を有することを見出した。従来、 HPMCは、粘稠化剤として眼科用薬に多用されてきたが、 HPMC自身が角膜上皮細胞の増殖効果及び修復効果を有することは知られていない。さらに、本発明者らはこの角膜上皮細胞増殖作用が、コンドロイチン硫酸又はその塩類との併用によって増強されることを見出した。本発明は、上記知見を基礎としてさらに研究を重ねた結果、完成されたものである。

[0007] 本発明は、以下の角膜保護剤及び眼科用組成物を提供する。

項 1.ヒドロキシプロピルメチルセルロースを有効成分とする角膜保護剤。

項 2.ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、メトキシル基を 19〜24%及びヒドロキシプロボキシル基を 1〜12%含むものである、請求項 1に記載の角膜保護剤。

項 3.さらにコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する項 1又は 2に記載の角膜保護剤。

項 4.コンドロイチン硫酸の塩類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである項 3に記載の角膜保護剤。

項 5.項 1〜4のいずれかに記載の角膜保護剤を含有する、眼科用組成物。

項 6.メトキシル基を 19〜24%及びヒドロキシプロポキシル基を 1〜12%含むヒドロキシプロピルメチルセルロース及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する、眼科用組成物。

項 7.コンドロィチン硫酸の塩類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである、項 6に記載の眼科用組成物。

[0008] 以下、本発明の角膜保護剤及び眼科用組成物について詳述する。

(1)角膜保護剤

本発明の角膜保護剤において有効成分として使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)は、下記の構造を有する。

[0009] [化 1]

[0010] (式中、一 OR 〜一 ORは、同一又は異なって、ヒドロキシル基、メトキシル基又はヒド

1 6

ロキシプロポキシル基を表す。ただし、 n個存在する OR 〜一 ORの少なくとも 1個

1 6

は、メトキシル基であり、且つ 1個はヒドロキシプロポキシル基である。 )

本発明において使用される HPMCとしては、従来公知の化学合成方法に従って、例えば、セルロースをメチルイ匕又はヒドロキシプロピルィ匕して合成されたものを用いることができる。また、商業的に入手したものを用いてもよい。商業的に入手できるものとして、例えば、 HPMC2910、 HPMC2906及び HPMC2208 (信越化学工業 (株 )製のメトローズ 60SH、メトローズ 65SH、メトローズ 90SH、 TC— 5等）；メトセルシリーズ (ダウ'ケミカル日本株式会社製のメトセル E、メトセル F、メトセル K等）；マーポローズ（松本油脂製薬株式会社製のマーポローズ 60MP、マーポローズ 65MP、マーポローズ 90MP等）等を使用することができる。これらの HPMCうち、本発明においては、 HPMC2208を用いることが好ましい。

[0011] 本発明において使用される HPMCは、メトキシル基を 15〜32%程度、好ましくは 1 5〜30%程度、より好ましくは 19〜24%程度含み、ヒドロキシプロボキシル基を 1〜1 5%程度、好ましくは 1〜14%程度、より好ましくは 1〜12%程度含む。

[0012] HPMC2910は、メトキシル基を 28〜30%程度、ヒドロキシプロポキシル基を 7〜1 2%程度含む。

[0013] HPMC2906は、メトキシル基を 27〜30%程度、ヒドロキシプロポキシル基を 4〜7 . 5%程度含む。 [0014] HPMC2208は、メトキシル基を 19〜24%程度、ヒドロキシプロポキシル基を 4〜1

2%程度含む。

[0015] ここで、 HPMCに含まれるメトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基は、分子量の比として百分率で表され、次のように求められる。

[0016] セルロースのグルコース環単位当たりの 3つのヒドロキシル基を除いた分子量は約 1 11であり、メトキシル基の分子量が約 31、ヒドロキシプロボキシル基の分子量は約 75 、ヒドロキシル基の分子量は約 17である。セルロースのグルコース環単位当たり、メトキシル基で置換されたヒドロキシル基の平均個数を X個、ヒドロキシプロボキシル基で置換されたヒドロキシル基の平均個数を y個とすると、グルコース環単位当たりの見かけの分子量は、 111 + 31 Xx+75Xy+17X (3— x— y)となる。従って、メトキシル基含量は、 31Xx/(lll + 31Xx+75Xy+17X (3— x— y)) X 100(%)力ら求められる。同じくヒドロキシプロポキシル基含量は、 75XyZ(lll + 31Xx+75Xy + 17X (3—x—y)) X 100 (%)から求められる。

[0017] また、本発明において使用される HPMCの平均分子量の範囲は、 1〜： LOO万程度、好ましくは 7〜： LOO万程度、より好ましくは 10〜30万程度である。

[0018] このような HPMCは、それ自身が角膜上皮細胞の増殖作用を有しており、単独で角膜保護を目的として使用することができる。特に HPMC2208は、その効果が顕著である。また、上記の HPMCを 2種以上組み合わせて用いてもよい。

[0019] 本発明では、さらに、これらの HPMCをコンドロイチン硫酸又はその塩類と併用することでより高い角膜保護効果を得られる。

[0020] 本発明において使用されるコンドロイチン硫酸又はその塩類としては、コンドロイチン硫酸、ならびにコンドロイチン硫酸の有機酸塩；アルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩等が挙げられ、例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウムを使用することができる。コンドロイチン硫酸ナトリウムは、例えば、生化学工業株式会社製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用として、商業的に入手することが可能である。本発明においては、コンドロイチン硫酸の塩類を、単独で又は 2種以上を組み合わせて使用してもよい。

[0021] 本発明の角膜保護剤には、さらに、眼科用薬剤の分野において慣用されている防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤、界面活性剤、 PH調整剤、香料等の各種成分を任意に含有させてもよい。これらの成分の具体例については、下記（2)において詳述する。また、これらの成分の配合量は、本発明の効果を損なわない限り、当該分野にぉ、て通常使用されて、る量に従えばょ、。

[0022] 本発明の角膜保護剤は、 HPMCを単独で有効成分として使用する場合、例えば、角膜保護剤 100重量％に対して HPMCを 0. 01〜18重量％程度、好ましくは 0. 02 〜 17重量％程度、より好ましくは 0. 05〜15重量％程度含有する。この配合割合に従って、必要に応じて滅菌精製水等に HPMCを溶解することにより、本発明の角膜保護剤を調製することができる。

[0023] また、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用する場合であれば、本発明の角膜保護剤 100重量％に対して HPMCを 0. 01〜18重量％程度、好ましくは 0. 02〜17重量％程度、より好ましくは 0. 05〜15重量％程度;コンドロイチン硫酸又はその塩類を 0. 005〜5重量％程度、好ましくは 0. 005〜3重量％程度、より好ましくは 0. 01〜3重量％程度含有する。

[0024] HPMCとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、 HPMC1に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類を 1Z800〜500程度、好ましくは 1Z620〜15 0程度、より好ましくは 1Z220〜20程度である。

[0025] 上記の配合割合に従って、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を混合するか、又は必要に応じて滅菌精製水等に両成分を溶解することにより、本発明の角膜保護剤を調製することができる。

[0026] 本発明において、角膜保護とは、様々な要因によって引き起こされる角膜傷害に対して、その進行を抑制し、また、角膜傷害の発生を予防するように角膜組織を処置することを指す。本発明の角膜保護剤は、角膜上皮細胞増殖作用又は角膜修復作用を発揮することで、角膜傷害の進行の抑制、好ましくは治癒をもたらすことができる。また、角膜傷害の発生を事前に予防する作用を有する。

[0027] 角膜傷害としては、例えば、乾燥 (ドライアイ等）、異物 (コンタクトレンズ等）、目をこする、紫外線暴露等の物理的刺激;薬物による細胞毒性、酸'アルカリによる腐食等の化学的要因；細菌や真菌、ウィルス、ァカントアメーバ属の感染等に起因する角膜上皮剥離、角膜びらん、角膜浸潤、角膜潰瘍等が含まれる。

[0028] 細菌類の感染による角膜潰瘍等は、角膜の傷害をきつかけにして細菌類が侵入、感染して発症するため、角膜損傷の修復を促進することによって、予防することができる。さらに、角膜上皮細胞の増殖により、角膜上皮の下に位置するボウマン膜、角膜固有質、デスメ膜、角膜内皮の損傷を予防することができる。

[0029] 本発明の角膜保護剤は、従来公知の他の活性成分と併用することができる。

[0030] 併用することができる他の活性成分としては、例えば、ェピネフリン、塩酸ェピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フエ-レフリン、 dl—塩酸メチルエフェドリン等の充血除去剤；メチル硫酸ネオスチグミン、 ε—アミノカプロン酸、アラントイン、塩ィ匕ベルべリン、硫酸ベルべリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモ-ゥム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、ァズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等の消炎 '収斂剤;塩酸イブ口ヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフエ-ラミン等の抗ヒスタミン剤；フラビンアデ-ンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シァノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等の水溶性ビタミン類;ビタミン Α類 (例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミン E類（酢酸トコフロール（例えば、酢酸 d— a トコフェロール)）等の脂溶性ビタミン類; L ァスパラギン酸カリウム、 L ァスパラギン酸マグネシゥム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類;スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフエノール、ヒノキチオール等のサルファ剤；塩化カリゥム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等の無機塩類等が挙げられる。

[0031] 上記の活性成分は、その 1種を単独で本発明の角膜保護剤と併用してもよぐ 2種以上を組み合わせて併用してもょ、。

[0032] (2)眼科用組成物本発明は、さらに、上記の角膜保護剤を含有する眼科用組成物を提供する。眼科用組成物は、該角膜保護剤を含有する水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ等を装用した状態でも点眼が可能な点眼剤等の点眼剤；眼軟膏剤；洗眼剤；コンタクトレンズ装着液、洗浄液、保存液、殺菌液等のコンタクトレンズ用剤等として調製することができる。

[0033] 本発明の角膜保護剤を含有する点眼剤を調製する場合、 HPMCを単独で有効成分としたとき、 HPMCの配合割合は、点眼剤 100重量％に対し 0. 01〜18重量⁰ /₀、好ましくは 0. 02〜17重量％、より好ましくは 0. 05〜15重量％である。

[0034] また、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、 HPMCの配合割合は、点眼剤 100重量％に対し 0. 01〜18重量％、好ましくは 0. 02〜17重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 05〜15重量であり、コンドロイチン硫酸又はその塩類の配合割合は、 0. 05〜5重量⁰ /₀、好ましくは 0. 05〜3重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 1〜1重量％である。本発明の点眼剤における HPMCとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、 HPMC1に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類を 1Z360〜500程度、好ましくは 1Z340〜150程度、より好ましくは 1/150 〜20程度、さらに好ましくは 1Z140〜20程度である。

[0035] 点眼剤の投与量は、投与される人の健康状態、症状の程度等により適宜選択されるが、例えば、 1回あたり、 1滴あたり約 50 1を 1〜3滴程度点眼すればよい。この投与は、 1日あたり 3〜6回程度繰り返すことができ、これにより角膜上皮細胞の増殖 Z修復効果を得ることができる。

[0036] 本発明の角膜保護剤を含有する眼軟膏剤を調製する場合、 HPMCを単独で有効成分とする場合、眼軟膏剤 100重量％に対して、 HPMCの配合割合は 0. 01〜18 重量％、好ましくは 0. 02〜17重量％、より好ましくは 0. 05〜15重量％である。

[0037] また、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、眼軟膏剤 100重量％に対して、 HPMCの配合割合は 0. 01〜18重量％、好ましくは 0. 02〜17重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 05〜15重量⁰ /₀、コンドロイチン硫酸又はその塩類の配合割合は、 0. 05〜5重量。 /₀、好ましくは 0. 05〜3重量。 /₀、より好ましくは 0. 1〜1重量％である。本発明の眼軟膏剤における HPMCとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、 HPMC1に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類 1Z360〜500程度、好ましくは 1Z340〜150程度、より好ましくは 1/150 〜20程度である。

[0038] 本発明の角膜保護剤を含有する洗眼剤を調製する場合、 HPMCを単独で有効成分としたとき、洗眼剤 100重量％に対して、 HPMCの配合割合は 0. 01〜4重量％、好ましく ίま 0. 02-3. 1重量⁰ /₀、より好ましく ίま 0. 05-2. 2重量⁰ /₀である。

[0039] また、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、洗眼剤 100重量％に対して、 HPMCの配合割合は 0. 01〜4重量％、好ましくは 0. 02-3. 1重量％、より好ましくは 0. 05-2. 2重量％、コンドロイチン硫酸又はその塩類の配合割合は 0. 005-0. 1重量％、好ましくは 0. 005-0. 05重量％、より好ましくは 0. 01-0. 05重量％である。本発明の洗眼剤における HPMCとコンドロィチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、 HPMC1に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類 1Z800〜： L0程度、好ましくは 1Z620〜3程度、より好ましくは 1 Z220〜l程度である。

[0040] 本発明の角膜保護剤を含有するコンタクトレンズ装着液を調製する場合、 HPMC を単独で有効成分としたとき、コンタクトレンズ装着液 100重量％に対して、 HPMC の配合割合は 0. 1〜4. 7重量％、好ましくは 0. 2〜4. 2重量％、より好ましくは 0. 2 5〜4重量％である。

[0041] また、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、コンタクトレンズ装着液 100重量⁰ /₀に対して、 HPMCの配合割合は 0. 1〜4. 7 重量％、好ましくは 0. 2〜4. 2重量％、より好ましくは 0. 25〜4重量％、コンドロイチン硫酸又はその塩類として、 0. 05〜5重量％、好ましくは 0. 05〜3重量％、より好ましくは 0. 1〜1重量⁰ /₀である。本発明のコンタクトレンズ装着液における HPMCとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、 HPMC1に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類 1Z94〜50程度、好ましくは 1Z84〜15程度、より好ましくは 1 Z40〜4程度である。

[0042] コンタクトレンズ洗浄液として調製する場合、 HPMCを単独で有効成分としたとき、コンタクトレンズ洗浄液 100重量％に対して、 HPMCの配合割合は 0. 01〜3. 1重量％、好ましくは 0. 02〜3重量％、より好ましくは 0. 05-2. 2重量％である。

[0043] また、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用して有効成分とする場合、コンタクトレンズ洗浄液 100重量％に対して、 HPMCの配合割合は 0. 01-3. 1 重量⁰ /₀、好ましく ίま 0. 02〜3重量⁰ /₀、より好ましく ίま 0. 05〜2. 2重量⁰ /₀、コンドロイチン硫酸又はその塩類として、 0. 005〜0. 5重量⁰ /₀、好ましくは 0. 005〜0. 3重量 %、より好ましくは 0. 01-0. 1重量⁰ /₀である。本発明のコンタクトレンズ洗浄液における HPMCとコンドロイチン硫酸又はその塩類の配合比（重量比）は、 HPMC1に対して、コンドロイチン硫酸又はその塩類 1Z620〜50程度、好ましくは 1Z600〜50 程度、より好ましくは 1Z220〜2程度である。

[0044] 本発明の眼科用組成物には、さらに、通常の眼科用組成物に慣用されている各種添加成分、例えば、担体、粘稠化剤、界面活性剤、糖類、防腐剤、等張化剤、無機塩類、キレート剤、 PH調整剤、緩衝剤、香料、抗酸化剤、局所麻酔剤等を配合することができる。以下、各添加剤の例を挙げる力本発明において使用される各種添カロ剤は、これらに限定されない。

[0045] 担体としては、滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤;非水性溶剤として綿実油、大豆油、落花生油等の植物油が挙げられる。

[0046] 粘稠ィ匕剤として、アラビアゴム、カラャガム、キサンタンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、 a—シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ぺクチン、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、ェラスチン、へパリン、へパリノイド、へパリン硫酸、へパラン硫酸、ヒアルロン酸、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース等の多糖類又はその誘導体、セラミド、マク口ゴール、グリセリン、ポピドン、ポリビュルメタアタリレート、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレンィミン等が挙げられる。

[0047] 界面活性剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリソルベート 80やポリオキシエチレンソルビンモノォレエート等のポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型，ラウリルジメチルァミノ酢酸べタインなどの酢酸べタイン型，イミダゾリン型などの両性界面活性剤； POE (10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどの POEアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルァラニンナトリウムなどの N—ァシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、 N—ココイルメチルタウリンナトリウムなどの N—ァシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、 POE (3)ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどの POEアルキルエーテル硫酸塩、 a—ォレフインスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル 4級アンモ-ゥム塩 (塩化べンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥムなど）、アルキルピリジ-ゥム塩 (塩化セチルピリジ-ゥム、臭化セチルピリジ-ゥムなど)などの陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

特に、本発明の眼科用組成物をコンタクトレンズの洗浄液として調製する場合、該洗浄液には、洗浄作用を有し、タンパク質、脂質、多糖等の汚れを効率よく乳化し、分散除去できる界面活性剤を配合することが好ま、。この様な界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（5)ノユルフェ-ルエーテル、ポリオキシエチレン（10) ノ-ルフエ-ルエーテル、ポリオキシエチレン（10)ォクチルフエ-ルエーテル、ポリオキシエチレン（15)ォクチルフエ-ルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸トリエタノールァミン、ラウリル硫酸アンモ-ゥム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン (4)ノユルフェ-ルエーテル硫酸トリエタノールァミン、ポリオキシエチレン（4)ノユルフェ-ルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（3)アルキルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（3)アルキルエーテル硫酸トリエタノールァミン、ポリオキシエチレン（2)ラウリルエーテル硫酸アンモ- ゥム、ポリオキシエチレン（3)ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン (4) ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（3)ラウリルエーテル硫酸トリエタノールァミン、ポリオキシエチレン（3)セチルエーテル硫酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、デカグリセリルモノミリステート、ポリオキシエチレン（20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油、ラウロイルサルコシンナトリウム、 N—ココイルメチルタウリンナトリウム、ポリオキシエチレン（6)アルキルエーテル酢酸ナトリウム等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独または 2種以上組み合わせて本発明のコンタクトレンズの洗浄液に配合することができる。その配合量は、通常、 0. 1〜 20重量％程度である。

[0049] 糖類としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブ口ース、ァラビノース、キシロース、リキソース、デォキシリボース、マルトース、トレノヽロース、スクロース、セロビオース、ラタトース、プノレラン、ラクッロース、ラフイノース、マノレチトール等及びこれらの薬学的に許容される塩類が挙げられる。

[0050] 防腐剤としては、パラォキシ安息香酸エステル (パラォキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等）、アタリノール、塩化メチルロザ二リン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化セチルピリジ-ゥム、臭化セチルピリジ-ゥム、クロルへキシジン、ポリへキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノェチルグリシン、ベンジルアルコール、フエネチルァノレコーノレ、クロロブタノ一ノレ、イソプロパノーノレ、エタノーノレ、フエノキシエタノーノレ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケィ酸塩、チメロサーノレ、デヒドロ酢酸、クロノレキシレノーノレ、クロ口フェン、レゾノレシン、チモーノレ、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラタトフエリン、トリクロサン、 8—ヒドロキシキノリン、ゥンデシレン酸、力プリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリリジン、過酸化水素、塩ィ匕ポリドロ-ゥム等が挙げられる

[0051] 等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトゥ糖，マン-トール，ソルビトールなど）等が挙げられる。

[0052] 必要に応じ、上記の等張化剤を用いて、発明の眼科用組成物を生理学的に許容される範囲の浸透圧に調整することが望ましい。このような浸透圧としては、 150〜600 mOsm程度、好ましくは 170〜550mOsm程度、より好ましくは 200〜430mOsm程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、 0. 55〜2. 2程度、好ましくは 0. 6〜2. 0程度、特に好ましくは 0. 7〜1. 5程度である。

[0053] 無機塩類としては、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウム、チォ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。

[0054] キレート剤として、ェデト酸（エチレンジァミン四酢酸， EDTA)、エチレンジァミン二酢酸（EDDA)、ジエチレントリアミン五酢酸（DTP A)、 N— (2—ヒドロキシェチル）ェチレンジァミン三酢酸（HEDTA)、 N—（2—ヒドロキシェチル）イミノニ酢酸（HIDA) 、クェン酸、酒石酸、リン酸類 (ポリリン酸、へキサメタリン酸、メタリン酸）、コハク酸、トリヒドロキシメチルァミノメタン、二トリ口トリ酢酸、 1—ヒドロキシェタン一 1, 1—ジホスホン酸またはこれらの塩等が挙げられる。

[0055] pH調整剤としては、無機酸 (塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シユウ酸、ダルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、ァスパラギン酸、ィプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、ダルコノラタトン、酢酸アンモ-ゥム、無機塩基 (炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸ィ匕マグネシウムなど）、有機塩基 (モノエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリイソプロパノールァミン、リジンなど）等が挙げられる。

[0056] 緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等が挙げられる。

必要に応じ、上記の pH調整剤及び Z又は緩衝剤を用いて、発明の眼科用組成物を生理学的に許容される pHに調整することが望ましい。本発明の眼科用組成物の p Hは、通常、 4〜： LO程度、好ましくは 4.5〜9程度、特に好ましくは 5〜8程度の範囲内に調整される。

[0057] 香料 (清涼化剤）としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ユーカリ油、ぺパ一ミント油、ベルガモット油、ゲラ-オール等が挙げられる。

[0058] 抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、酢酸トコフエロール、ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等が挙げられる。

[0059] 局所麻酔剤としては、クロロブタノール等が挙げられる。

[0060] また、本発明の眼科用組成物をコンタクトレンズの洗浄液として調製する場合、該洗浄液中には、さらに洗浄力を高めるために蛋白質分解酵素、脂質分解酵素、多糖類分解酵素等を含有させることができる。これらは、本発明の洗浄液の使用時に別途添カロすることもできる。

[0061] 本発明の眼科用組成物には、上記の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、従来公知の溶解補助剤、着色剤等を適宜添加することができる。

[0062] 本発明の眼科用組成物は、従来公知の方法に従って調製することができる。得られる組成物には、必要に応じて濾過'滅菌処理、容器への充填等の工程を加えることがでさる。

発明の効果

[0063] 本発明によれば、 HPMC、或いは HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を有効成分として、優れた角膜上皮細胞の増殖作用を有する角膜保護剤を提供することができる。また、本発明の角膜保護剤は、従来公知の方法に従って、種々の眼科用組成物に幅広く適用することが可能である。さらに、 HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類は、比較的安価に入手できることから、低価格で、優れた角膜保護作用を有する角膜保護剤及び眼科用組成物を提供することができる。

[0064] 本発明において有効成分として使用される HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類は、安定であるために安全性が高いものである。また、本発明の角膜保護剤及び眼科用組成物は、点眼した際に刺激性が極めて低いうえ、保湿効果に優れるだけでなく、目の乾燥感を解消する効果の持続性が高いものである。カロえて、コンタクトレンズ装着時には、一般に、目の乾燥によるレンズの眼球への張り付き、目の痛み、目の疲れ、充血等を起こし易いが、本発明の角膜保護剤又は眼科用組成物は、ソフト Zハードコンタクトレンズへの取込やそれらの品質に悪影響を与えないものであるため、各種コンタクトレンズを装着したままでも点眼できる利点がある。

[0065] このように、本発明の角膜保護剤又は眼科用組成物は、安全性が高ぐ使用感にも優れていることから、長期にわたって安全かつ違和感なく使用できるものである。図面の簡単な説明

[0066] [図 1]HPMC単独、或いは HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を併用した場合の、角膜上皮細胞の増殖効果を表す。

[図 2]試験例 1の 1Z5濃度に調製した場合の HPMC単独、或いは HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類の添カ卩による、角膜上皮細胞の増殖効果を表す。発明を実施するための最良の形態

[0067] 以下、処方例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

[0068] 以下に本発明の処方例を示す。なお、表 1〜4中の数値は、重量％を表す。また、表 4中、装着液又は洗浄液は、コンタクトレンズの装着液又は洗浄液である。

[0069] [表 1]

〔s〔007

s¾〕

〔i〔〕0072

x io⁵個 Zゥエルで播種した。培養液として、無血清ゥサギ角膜上皮細胞増殖用培地 (RCGM2 :クラボウ社製)を使用し、 37°C、 5%CO条件下で培養を行った。 24時

2

間後、培養液を除去し、ヒドロキシェチルセルロースのみを添加した無血清ゥサギ角膜上皮細胞増殖用培地 (コントロール)又は下記表 5に示す濃度になるように各成分を配合した同培地を各ゥエルに加え、さら〖こ 3日培養した。

[0075] 培地の粘度は、第 14改正日本薬局方に記載の一般試験法、 45.粘度測定法、第

2法回転粘度計法（2)単一円筒形回転粘度計の項に記載された方法に従って、以下の条件で測定し、 30mPa' sになるようにヒドロキシェチルセルロースで調整した。

[0076] B型粘度計であるデジタル粘度計 (型名： DV— II +、ブルックフィールド社製)を用い、スピンドルは ULAを用いて、 20°Cにおける粘度を測定した。測定条件は、 3rpm である。

[0077] [表 5]

[0078] 培養終了後、培養液を除去してトリプシン ZEDTA溶液 (クラボウ社製）にて細胞を回収し、トリパンブルー染色後に血球計算板にて細胞数を測定した。

[0079] HECのみを添カ卩した培地（コントロール）にて測定された細胞数を 1として、各成分を含んだ培地における細胞数を比較した結果を図 1に示す。

[0080] 表 5及び下記に示す表 6中、ヒアルロン酸ナトリウムは、キューピー (株)製ヒアルロンサン HA— AM；コンドロイチン硫酸ナトリウムは、生化学工業 (株)製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用； HPMCは、信越化学工業 (株)製メトローズ 90SH— 4 000 (培地 4, 8, 12、 16, 18)、 90SH— 100 (培地 5, 9)、 60SH— 4000 (培地 6, 10)、 65SH— 4000 (培地 7, 11)；ヒドロキシェチルセルロース（表中は HECと表記 )は、ダイセル化学工業 (株）製 HECダイセル SE— 900である。 HPMCの平均分子量は、それぞれ、メトローズ 90SH— 4000 :約 30万、 90SH— 100 :約 10万、メトローズ 60SH— 4000 :約 30万、メトローズ 65SH— 4000 :約 30万である。

試験例 2

[0081] HPMC単独、或いは HPMC及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を、下記表 6 の濃度 (試験例 1の 1Z5濃度）になるように培地に添加した場合の角膜上皮細胞の増殖効果を観察した。何も成分を添加しな、無血清ゥサギ角膜上皮細胞増殖用培地を、コントロール (培地 13)として使用した。試験例 1の方法に従って、粘度を計測した。ただし、測定条件は 60rpmである。培養条件及び測定方法は、試験例 1に記載の通りである。

[0082] [表 6]

コントロールにて測定された細胞数を 1として、各成分を含んだ培地における細胞数を比較した結果を図 2に示す。

Claims

請求の範囲

[1] ヒドロキシプロピルメチルセルロースを有効成分とする角膜保護剤。

[2] ヒドロキシプロピルメチルセルロース力メトキシル基を 19〜24%及びヒドロキシプロポキシル基を 1〜12%含むものである、請求項 1に記載の角膜保護剤。

[3] さらにコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する請求項 1又は 2に記載の角膜保護剤。

[4] コンドロイチン硫酸の塩類力コンドロイチン硫酸ナトリウムである請求項 3に記載の角膜保護剤。

[5] 請求項 1〜4のいずれかに記載の角膜保護剤を含有する、眼科用組成物。

[6] メトキシル基を 19〜24%及びヒドロキシプロポキシル基を 1〜12%含むヒドロキシプ口ピルメチルセルロース及びコンドロイチン硫酸又はその塩類を含有する、眼科用組成物。

[7] コンドロイチン硫酸の塩類力コンドロイチン硫酸ナトリウムである、請求項 6に記載の眼科用組成物。