WO2006057460A1 - 窒素含有縮合環化合物及びその用途 - Google Patents

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WO2006057460A1
WO2006057460A1 PCT/JP2005/022259 JP2005022259W WO2006057460A1 WO 2006057460 A1 WO2006057460 A1 WO 2006057460A1 JP 2005022259 W JP2005022259 W JP 2005022259W WO 2006057460 A1 WO2006057460 A1 WO 2006057460A1
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Kazuyuki Hirata
Naoki Ogawa
Yuko Shinagawa
Toshihiro Kiguchi
Teruhiko Inoue
Akira Matsuo
Yoshinori Kosugi
Yukihiro Nomura
Iichiro Kawahara
Hideto Uehara
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing fused ring compound and use thereof.
  • Uric acid is a substance with a molecular weight of 1 68 and a dissociation constant (p K a value) of 5.75.
  • uric acid urate
  • uric acid is the final metabolite of purines because the function of the liver urate oxidase (uricase) is lost due to mutation.
  • dietary and endogenously produced purines are converted from adenosine to inosine and hypoxanthine to xanthine, or from guanosine to guanine to xanthine, and this xanthine is oxidized by xanthine oxidase or xanthine dehydrogenase.
  • gout nodules When hyperuricemia develops and blood levels of uric acid exceed the upper limit of solubility, sodium urate crystals form in cartilage tissue and joints, creating a precipitate called gout nodules (tophi). This gout nodule causes acute gouty arthritis that, when progressed, becomes chronic gouty arthritis.
  • renal dysfunction gouty kidney
  • urinary calculi are also clearly associated with complications of sodium urate crystal deposition due to hyperuricemia, and hyperuricemia itself causes renal dysfunction. (Johnson RJ, K ivilighn SD, K im YG eta 1.
  • Hyperuricemia patients have many complications such as hyperlipidemia, diabetes, hypertension, and obesity. Each of these complications alone is a risk factor for coronary artery disease and mortality! It has been previously known that patients with hyperuricemia have a significantly higher rate of coronary artery disease and a shorter survival time than groups of patients with normal blood uric acid levels. Fang et al.
  • Gout High Uricemia is associated with a high incidence of renal damage (also called gouty kidney) and urinary stones, which are complications due to the deposition of sodium urate crystals, and 2) blood in terms of preventing recurrence of the brain and cardiovascular accidents. It is important to control the level of uric acid. 3) Hyperuricemia and gout patients often have hyperlipidemia. 4) Obesity cannot be ignored as a cause or exacerbation factor of hyperuricemia.
  • the transporter (uratetransporter 1, URAT 1) encoded by this gene is a 12-transmembrane molecule belonging to the organic anion transporter (OAT) family.
  • OFT organic anion transporter
  • immunostaining in a human kidney tissue section performed with a specific polyclonal antibody against the C-terminal peptide confirmed that its localization was on the proximal tubular lumen side of the cortex. .
  • the uptake is performed by exchanging with organic cation such as lactic acid, pyrazine carponic acid, nicotinic acid, and the uptake is done by probenecid, It is also revealed that URAT 1 is inhibited by uric acid excretion promoting drugs such as benzbroma rone, and URAT 1 is a transporter that has been clarified by experiments using membrane vesicles (V esic 1 e) '. Was shown to be
  • UR AT 1 was found to be a central transporter responsible for uric acid reabsorption in the kidney.
  • URAT 1 is also a therapeutic drug for hyperuricemia, which is a probenecid or benzbroma rone that inhibits the uric acid transport activity of URAT 1. It has already been reported that it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for conditions related to blood uric acid levels, such as hyperuricemia, gout nodules, gout arthritis, gout kidney, urolithiasis, and renal dysfunction.
  • drugs such as nucleic acid antimetabolites, antihypertensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemic drugs, asthma drugs, immunosuppressive drugs, and the like include drugs that increase blood uric acid levels There is a problem of progression or deterioration due to the above-described increase in blood uric acid level.
  • substances that inhibit URAT 1 activity are pathological conditions involving uric acid, such as those involving high blood uric acid levels, such as hyperuricemia, gout nodules, gout arthritis, gout Remedies or preventives for kidney, urinary calculus, renal dysfunction, etc., and by lowering blood uric acid levels, hyperlipidemia, diabetes, obesity or cardiovascular diseases such as hypertension, coronary artery disease, It can be said that it is also useful as a therapeutic agent or prophylactic agent for vascular endothelial disorder or ischemic heart disease.
  • these other therapeutic or preventive drugs and UR It can be said that the combined use with a substance having an inhibitory action on AT 1 activity is more effective in the treatment or prevention of these diseases.
  • URAT 1 activity inhibitory substances include, for example, nucleic acid metabolism antagonists, hypotensive diuretics, antituberculosis drugs, anti-inflammatory analgesics, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, immunosuppressive drugs, etc. It can be said that it is useful in that it can prevent an increase in blood uric acid level when used in combination with a drug that increases the level.
  • Japanese Patent Publication No. 7-76 214 discloses a compound represented by the following general formula as a compound exhibiting vasopressin antagonistic action.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group or a lower alkoxy group that may have a lower alkyl group as a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkoxy group.
  • R 3 represents an NR 4 R 5
  • this compound is different in structure from the compound of the present invention, and there is no description suggesting the compound of the present invention.
  • the compound has strong inhibition against CYP 2 C 8, CYP 2 C 9, CYP 2 C 1 9 and CYP 3 A 4 which are molecular species of cytochrome P450 (CYP), a drug metabolizing enzyme. It has been suggested that it may cause pharmacokinetic drug interactions. (See Chiyoko Kunishima et al., Saitama Medical University Journal, J. Saitama Med Sc hoo, Vol. 30, No. 4, 1 8 7- 1 94 (2004)).
  • the present invention is a new therapeutic or preventive agent for hyperuricemia that is more active and has no CYP inhibitory action or is very weak compared to conventional URAT 1 activity inhibitors, namely, URA T 1 activity inhibition. It is an object to provide an agent and the like.
  • the present invention is as follows.
  • a URAT-1 activity inhibitor comprising a substance that inhibits URAT 1 activity and does not substantially inhibit CYP.
  • a URAT 1 activity inhibitor comprising a nitrogen-containing fused ring compound represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , 1 2 and 13 ⁇ 4 3 are the same or different
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached have 3 to 1 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 is a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded (the carbocycle is one or more substituents selected from group A below or the same or different). May be substituted)) may be formed;
  • Y is
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic ring is the same or different selected from group A below) Or may be substituted with one or more substituents.
  • Ci- 6 alkoxy group includes the following (i) and
  • R 9 and R 10 may be joined together to form an oxo group.
  • n is an integer of 1 to 3, and n R, 11 and R 12 are the same or different,
  • n R 11 and R 12 that are bonded to the same or adjacent two carbon atoms together with the carbon atom are a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms.
  • the carbocycle may be substituted with one or more substituents selected from group A below or the same or different.).
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same or different one or more selected from group A below) It may be substituted with a substituent.
  • Ci 6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B;
  • Ci 6 alkyl group which may be substituted by one or more substituents selected from the following group B.
  • Ci 6 alkyl group which may be substituted by one or more substituents selected from the following group B.
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the same or different from (i) and (ii) below).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii) ′).
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group is the following:
  • Aralkyl group (In the aralkyl group, the same X selected from the following (a) and (b) may be substituted with one or more different substituents.
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • Ci- 6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from group B below.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same selected from the following (a) and (b)) Alternatively, it may be substituted with one or more different substituents.
  • aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • R 18 and R 19 may be combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring.
  • ring A ′ is 1) a saturated or unsaturated carbocyclic group having 3 to 14 carbon atoms (the carbocyclic group is substituted with one or more substituents selected from group C below or the same or different).
  • heterocyclic group having at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is one or more selected from the same or different groups selected from the following groups); Substituted with a substituent.
  • ring A ′ is substituted with at least one OR 13 ′ (R 13 ′ is defined in group C below);
  • Ci- 6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the following group B.
  • n is an integer from 1 to 3, and n R 11 and R 12 are the same or different,
  • (a) is a hydrogen atom
  • R 13 ' is a hydrogen atom
  • Ring A 'force S further substituted with at least one halogen atom
  • R 11 and R 12 are both hydrogen atoms and n is 2, R
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms.
  • Ci-6 alkyl group which may be substituted with one or more same or different substituents selected from group B below.
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the same or different ones selected from the following (i) and (ii).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the same or different ones selected from the following (i) and (ii)).
  • Ci 6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the following group B;
  • Cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group is the following)
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • Ci-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the following group B.
  • 1 1) One NR 17 S ( ⁇ ) 2 R 14 (wherein R 14 and R 17 are as defined above),
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group includes the following (a) and
  • aryloxy group (This aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring.
  • the —6 alkyl group and —6 alkoxy group in the above 3) to 10) may be further substituted with one or more substituents selected from Group B, and A nitrogen-containing monocycle in 4) 5) and 8) above Saturated heterocyclic rings contain one or more location being further selected from group B, and ⁇ Bok 6 alkyl group - optionally substituted with substituent. )
  • Ci 6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the group B, or
  • alkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Ci-e allyl group which may be substituted with one or more same or different substituents selected from the group B.
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii). (i) a substituent selected from the group B,
  • an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from (i) and (ii) below).
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from the following (a) and (b).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • R 15 'and R 16 ' forces Nitrogen-containing saturated heterocycles consisting of a single ring together with the nitrogen atom to which they are attached (the heterocycle is the same selected from (i) and (ii) below) Alternatively, it may be substituted with one or more different substituents.
  • Ci-6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the group B;
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (the heterocyclic group is the same selected from the following (a) and (b)) Alternatively, it may be substituted with one or more different substituents.
  • Ci- 6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the group B;
  • aryloxy group may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from the following (a) and (b).
  • X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 13 ′ is a hydrogen atom
  • One X 3 — X 4 — is _CH 2 — CH 2 —;
  • X 3 — X 4 — is _CH 2 — CH 2 —;
  • R 13 ' is a hydrogen atom
  • R ⁇ R 2 and R 3 are the same or different
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached, a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms (the carbocycle is selected from the following group: D, the same or different And may be substituted with one or more substituents.
  • X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 13 is a hydrogen atom
  • n is an integer of 1 to 3, and n R 11 and R 12 are the same or different,
  • (a) is a hydrogen atom
  • R 135 is a hydrogen atom; and-Ring A, force further substituted with at least one halogen atom;
  • R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, and when n is 2, RR 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
  • Ci-6 alkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Ci 6 alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the same or different groups selected from the group B;
  • a cycloalkylalkoxy group (the cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the same or different from the following (i) and (ii):
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Ci-e alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group B. ) ) ),
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from the following (a) and (b).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • R 15 '' and R 16 ' force A nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring together with the nitrogen atom to which they are attached (the heterocycle is selected from (i) and (ii) below) It may be substituted with one or more substituents which are the same or different.
  • Cis alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the group B.
  • 1 1) One NR 17 ,., S ( 0) 2 R 14 ,, (wherein R 14 ,, and R 17 ,, are as defined above),
  • Aryloxy Group (The aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • Ci- 6 alkyl group that may be substituted with one or more of the same or different substituents selected from the group B;
  • R 13 ′ is a hydrogen atom
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are the same or different
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring.
  • X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • R ⁇ 1 2 and 3 are the same or different
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring.
  • X 1 is CR 4 (where R 4 is
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms.
  • X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • One X 3 _X 4 — is one CH 2 —CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • RR 2 and R 3 are the same or different
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring.
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms.
  • —X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is hydroxyl, C - 6 alkoxy group (said C Bok 6 alkoxy group - COOH ⁇ Pi the same or different selected from one CO- C 6 alkoxy group And a group selected from one O—CO—Ci-6 alkyl group. )
  • R ⁇ R 2 and R 3 are the same or different
  • X 1 is CR 4 (where R 4 is
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms.
  • One X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • R 13 ′ is a hydrogen atom
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are the same or different
  • R 15 and R 16 may combine with the nitrogen atom to which they are bonded to form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle.
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms.
  • X 3 _X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • Ci-6alkynole group optionally substituted by one or more halogen atoms, the same or different,
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • RR 2 and R 3 are the same or different
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring consisting of a single ring.
  • X 1 is CR 4 (where R 4 is
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms.
  • X 2 'force is a sulfur atom
  • —X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • RR 2 and R 3 are the same or different
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached have 3 to 1 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 is a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded (the carbocyclic ring is one or more substituents selected from group D below or the same or different). May be substituted)) may be formed;
  • Ci- 6 alkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • Ci-e alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group B.
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (i) and (ii).
  • an aralkoxy group (the aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from (i) and (ii) below).
  • Cycloalkylalkoxy group (The cycloalkylalkoxy group may be substituted with one or more substituents which are the same or different and are selected from the following (a) and (b).
  • Aralkyl group (The aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • Aralkoxy group (The aralkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • Ci-e alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group B.
  • R 15 '' and R 16 force A nitrogen-containing saturated heterocycle consisting of a single ring together with the nitrogen atom to which they are attached (the heterocycle is selected from (i) and (ii) below) It may be substituted with one or more substituents which are the same or different.
  • Aryloxy group (The aryloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the following (a) and (b).
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is one OR 13 ′ (R 13 , is as defined in claim 5).
  • R ⁇ R 2 and R 3 are the same or different
  • d_ 6 alkyl group selected from a halogen atom and a hydroxyl group
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms.
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • Ci- 6 alkoxy group optionally substituted by one or more substituents selected from one COOH and one CO—C ⁇ 6 alkoxy group,
  • 6) may be substituted with one or more halogen atoms, the same or different — 6 alkyl groups,
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group, —6alkoxy group (wherein the Ci- 6 alkoxy group is the same or different one or more selected from —COOH and one CO——6 alkoxy group) And a group selected from O—CO——6 alkyl groups. )
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different
  • X 1 is CR 4 (where R 4 is
  • R 3 and R 4 together with the 'carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocyclic ring having 3 to 14 carbon atoms.
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 13 ′ is a hydrogen atom
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • R 1 2 and 1 3 are the same or different
  • Ci-6 alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the same or different from a halogen atom and a hydroxyl group;
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated carbocycle having 3 to 14 carbon atoms.
  • X 3 — X 4 — is one CH 2 — CH 2 —;
  • R 23 to R 27 are the same or different
  • R 23 to R 27 is a hydroxyl group.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are the same or different

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Description

明細書
窒素含有縮合環化合物及びその用途
技術分野
本発明は、 窒素含有縮合環化合物及びその用途に関する。
背景技術
尿酸 （u r i c a c i d) は分子量 1 68、 解離定数 （ p K a値） 5. 75 の物質であり、 体液中においては、 p Hに依存して尿酸あるいはその共役塩基で ある尿酸塩 （u r a t e) .として存在する。 ヒ トでは、 肝臓の尿酸酸化酵素 （ゥ リカーゼ） を変異により機能が欠失しているため、 尿酸はプリン体の最終代謝産 物となる。 すなわち、 食事性及び内因性に産生されたプリン体は、 アデノシンか らィノシン、 ヒポキサンチンを経てキサンチンとなり、 又はグアノシンからグァ ニンを経てキサンチンとなり、 このキサンチンがキサンチンォキシダーゼ又はキ サンチンデヒドロゲナーゼによる酸化を受けて尿酸となる。 尿酸は主として腎臓 から排泄される。
高尿酸血症が高度になり、 そして尿酸の血中レベルが溶解度の上限を超えると、 尿酸ナトリゥムの結晶が軟骨組織や関節で形成され、 痛風結節 （t o p h i ) と よばれる沈殿物をつくる。 この痛風結節は、 急性痛風性関節炎を引き起こし、 こ れが進行すると慢性痛風性関節炎となる。 このほか、 高尿酸血症による尿酸ナト リウムの結晶沈着による合併症として腎障害 （痛風腎） や尿路結石を伴うことも 明らかであり、 また、 高尿酸血症そのものが腎機能障害を惹起することも知られ ている （J o h n s o n R J, K i v i l i g h n SD, K i m YG e t a 1. R e a p p r a i s a l o f t h e p a t h o g e n e s i s a n d c o n c e q u e n c e s o f h y p e r u r i c em i a i n h y p e r t e n s i o n, c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e , a n d r e n a l d i s e a s e. Am. J . i d n e y D i s . 33, 225-234 (1 9 99) 参照） 。 高尿酸血症患者には高脂血症、 糖尿病、 高血圧、 肥満などの合併症が多い。 これらの合併症はそれぞれ単独でも冠動脈疾患や死亡率の危険因子であるが！ 高尿 酸血症患者は血中尿酸値が正常の患者群と比較して、 冠動脈疾患の合併率が有意 に高いこと及び生存期間が短いことは以前より知られていた。 F a n gらは、 1 971年から 1 99 2年の 22年間に、 血中尿酸値を測定することができた 25 から 74歳の 5 926例について、 冠動脈疾患による死亡率を大規模に調査し、 血中尿酸値の上昇は単独で虚血性心疾患のリスクとなることを明らかにした （F a n g J. ， A l d e rma n MH. JAMA 283 (1 8) 240 4- 2410 (2000) 参照） 。 また、 合併症の治療とともに、 血中尿酸値そ のものを低下させる治療が冠動脈疾患の発症予防と死亡率低下に有用であり、 無 症候性高尿酸血症においても血中尿酸値を低下させる治療が積極的に行われるベ きであることも報告されている （中村徹 高尿酸血症と痛風 9 (1) 6 1 - 65 (2001) 参照） 。 最近では高血圧に合併する高尿酸血症が心血管疾患の 独立した危険因子であることが確定的となっている （久留一郎、 3経メディカル、 2004年 1月号、 100— 101参照） 。 また、 高尿酸血症 .痛風の治療ガイ ドライン （第 1版） 、 痛風と核酸代謝、 第 26卷、 補冊 1、 2002年 日本痛 風 '.核酸代謝学会によれば、 1) 痛風、 高尿酸血症には尿酸ナトリウムの結晶沈 着による合併症である腎障害 （痛風腎ともいう） 、 尿路結石が高頻度に合併する こと、 2) 脳 .心血管事故再発予防の面からも血中尿酸値のコントロールが重要 であること、 3) 高尿酸血症 ·痛風患者では高脂血症の合併が多いこと、 4) 高 尿酸血症の成因又は増悪因子として肥満は無視できないこと、 5) 尿酸排泄低下 型高尿酸血症に対しては、 原則として尿酸排泄促進剤を用いること、 6) 高血圧 に伴う高尿酸血症は心血管事故の独立した危険因子である可能性が高いこと、 等 が記載されていることからも、 血中尿酸値を低下させることが上記に挙げた疾患 の治療又は予防に有効であるだけでなく、 血中尿酸値を低下させる薬剤をこれら 上記疾患の治療剤又は予防剤と併用することもこれら上記疾患の治療又は予防に 有効であると言える。 尿酸は主として腎臓から排泄されるが、 血中の尿酸は腎糸球体からいったんほ- ぼ完全に濾過され、 その後、 近位尿細管で大半の尿酸を再吸収しているた 、 尿 中にはわずかな尿酸しか排泄されない。 この近位尿細管における尿酸の再吸収は、 トランスポーターを介する輸送であることが、 腎皮質より調製した膜小胞 （v e s i c 1 e) を用いた実験によって明ら力 にされ （S i c a DA a n d S c h o o l w e r t h AC. h e K i d n e y, 6 t h e d i t i o n, p p . 680— 700, S a u n d e r s , P h i 1 a d e 1 h i a (2000) 参照） 、 その基質選択性、 その阻害剤等も明らかにされて さ Γこ (R o c h— R ame l F . , We r n e r D . , a n d G u i s a n B. Am. J . P h y s i o l . 266, F 797-F 80 5 (1 9 94) N R o c h— R ame l F. ， Gu i s a n B. ， a n d D i e z i J. J. Ph a rma c o l . E . T h e r . 280, 8 3 9— 84 5 ( 1 9 97) 参照） 。
近年、 ヒ ト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子 （S LC 22A 1 2) が同定された （En omo t o A. e t a 1. , N a t u r e 4 17, 447-452 ( 2002 ) 参照） 。 本遺伝子によりコードされるト ランスポ一ター (u r a t e t r a n s p o r t e r 1, URAT 1) は 有機ァニオントランスポーター （OAT) ファミリーに属する 1 2回膜貫通型の 分子で、 その c DNA全長をプロープとして用いたノーザンブロット法において は、 成人及び胎児腎臓に特異的に発現していることが明らかとなった。 また、 そ の C末端ペプチドに対する特異的ポリクローナル抗体を用いて行われたヒ ト腎組 織切片における免疫染色では、 その局在は皮質の近位尿細管管腔側であることが ' 確認された。 X e n o p u s 1 a e v i s卵母細胞発現系を用いた実験により、 UR AT 1を介する尿酸の取り込みは時間依存的に増加し、 また、 その尿酸取り 込みは高い尿酸濃度で飽和を示す担体輸送の特徴を示した。 さらに、 その取り込 みは乳酸、 ピラジンカルポン酸、 ニコチン酸等の有機ァユオンとの交換によって 行われること、 及ぴその取り込みはプロべネシド （p r o b e n e c i d) 、 ベ ンズプロマロン .（b e n z b r oma r o n e) 等の尿酸排泄促進薬により阻害 されること等も明らかとなり、 URAT 1が上記膜小胞 （V e s i c 1 e)' を用 いた実験によって明らかにされてきたトランスポーターであることが示された
(安西 尚彦等 生化学 76 (2) 1 01 - 1 1 0 (2004) 参照） 。 すなわち、 UR AT 1は腎臓において尿酸再吸収を担う中心的輸送体であること が明らかとなった。
さらに、 特発性腎性低尿酸血症患者の遺伝子解析により、 URAT 1の遺伝子 変異が同定され、 これらの変異体 UR AT 1を X e n o p u s l a e v i s卵 母細胞に発現させると尿酸輸送活性が失われていることが判明した。 この事実か らも、 URAT 1が血中尿酸値の調節に関与していることが明らかとなっている
(En omo t o A. e t a 1. , Na t u r e 4 1 7, 447—
452 (2002) 参照） 。
また、 URAT 1と疾患の関係についても、 URAT 1の尿酸輸送活性を阻害 するプロべネシド （p r o b e n e c i d) 又はべンズブロマ口ン （b e n z b r oma r o n e) 力 高尿酸血症の治療薬であること、 及び高い血中尿酸値が 関与する病態、.例えば、 高尿酸血症、 痛風結節、 痛風関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害の治療薬又は予防薬として有用であることが既に多く報告されている
(山中寿 診断と治療 9 2巻、 1号、 1 25— 1 28 (2004) 参照） 。
また、 例えば、 核酸代謝拮抗剤、 降圧利尿剤、 抗結核薬、 消炎鎮痛薬、 高脂血 症薬、 喘息治療薬、 免疫抑制薬等の薬剤には血中尿酸値が上昇する薬剤があり、 上記血中尿酸値上昇に起因する病態への進行又は悪化が問題となっている。
してみれば、 URAT 1活性阻害作用を有する物質は、 尿酸が関与する病態、 例えば、 高い血中尿酸値が関与する病態、 具体的には、 高尿酸血症、 痛風結節、 痛風関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害等の治療薬又は予防薬、 更には、 血 中尿酸値を低下させることにより、 高脂血症、 糖尿病、 肥満又は心血管疾患、 例 えば高血圧、 冠動脈疾患、 血管内皮障害若しくは虚血性心疾患等の治療薬又は予 防薬としても有用であるといえよう。 さらに他のこれら治療薬又は予防薬と UR A T 1活性阻害作用を有する物質とを併用することは、 より効果的にこれら疾患の治療又は予防に有用であるといえよう。
また、 URAT 1活性阻害作用を有する物質は、 例えば、 核酸代謝拮抗剤、 降 圧利尿剤、 抗結核薬、 消炎鎮痛薬、 高脂血症薬、 喘息治療薬、 免疫抑制薬等の血 中尿酸値を上昇させる薬剤と併用することにより、 血中尿酸値の上昇を防止する ことができるという点で有用であるといえよう。
ところで、 本発明と構造を類似する化合物としては以下の化合物が知られてい る。 例えば、 特公平 7— 76 214号公報には、 バソプレシン拮抗作用を示す化 合物として、 下記一般式で表される化合物が記載されている。
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 置換基として低級 アルキル基を有することのあるアミノ基又は低級アルコキシ基を示す。 R2は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 フユエル低級アルコキシ基、 水酸 基、.低級アルキル基、 低級アルキル基を有することのあるアミノ基、 力ルバモイ ル置換低級アルコキシ基、 置換基として低級アルキル基を有することのあるアミ ノ基置換低級アルコキシ基、 又はフエ-ル環上に置換基としてハロゲン原子を有 することのあるベンゾィルォキシ基を示す。 R3は、 一NR4R5、 -CONR1 1R12を示す。 Wは、 基一 （CH2) p - (pは 3〜5の整数） 又は基一 CH = CH- (CH2) q- (qは 1又は 2) を示す。 ）
しかし、 これら化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、 ま た本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
次に、 既知の尿酸排泄促進薬及び本発明化合物に比較的近似すると思われる化 合物について述べる。 例えば、 US P 26 555 9号明細書には、 尿酸排泄促進 作用を示す化合物として、 下記化合物、 すなわちベンズブロマロンが開示されて
Figure imgf000008_0001
しかし、 この化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、 また 本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。 また、 当該化合物には、 薬 物代謝酵素であるチトクローム P 450 (CYP) の分子種である C Y P 2 C 8、 CYP 2 C 9、 CYP 2 C 1 9及ぴ CYP 3 A 4に対して強い阻害作用があり、 薬物動態学的な薬物相互作用を引き起こす可能性が示唆されている。 （国嶋千代 子他 埼玉医科大学雑誌 J. S a i t ama Me d S c h o o l 第 30巻 第 4号 1 8 7— 1 94 (2004) 参照） 。
発明の開示
現在、 高尿酸血症の治療剤又は予防剤として、 UR AT 1活性阻害作用を有す る尿酸排泄促進剤であるべンズブロマロンが用いられている。 しかし、 ベンズプ ロマロンの URAT 1活性阻害作用は十分なものではない。 また、 CYP阻害作 用があり、 薬物動態学的な薬物相互作用を引き起こす可能性が示唆されている。 従って、 より URAT 1活性阻害作用が強く、 かつ CYP阻害作用がない若しく は非常に弱い高尿酸血症の治療剤又は予防剤の開発が強く望まれていた。 本発明 は、 従来の URAT 1活性阻害剤に比較してより活性が強く、 かつ CYP阻害作 用がない若しくは非常に弱い新たな高尿酸血症の治療剤又は予防剤、 即ち URA T 1活性阻害剤等を提供することを課題とする。
本発明者らは、 従来の高尿酸血症の治療又は予防薬に代わる新たな高尿酸血症 の治療又は予防薬を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、 優れた URAT 1活性阻 害作用を有する窒素含有縮合環化合物を見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 以下の通りである。
< 1 > URAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質を含む URAT- 1活性阻害剤。
< 2 >
CYPが CYP 2 C 9である、 上記く 1 >記載の URAT 1活性阻害剤。
< 3 >
URAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質の CYP 2 C 9 に対する 50%阻害濃度が 1 μΜ以上である、 上記く 1〉又はく 2 >に記載の U RAT 1活性阻害剤。
< 4 >
下記一般式 [1] で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される 塩を含む URAT 1活性阻害剤。
Figure imgf000009_0001
[式中、
R1, 1 2及び1¾3は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 下記グループ Aより選ばれる基であるか、 或いは
3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は 4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ； Yは、
1) 一 CO—、 2) — C S—、 又は
3) 一 S (=0) 2—
であり ；
X1は、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Aより選ばれる基であるか、 又は
(c) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよ い。 )
であり ；
X2は、
1) 酸素原子、
2) 一 N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基である。 ） 、
3) 一 N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 水酸基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、
(c) Ci— 6アルコキシ基 （当該 C — 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ) 、
(d) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキノレ基、 又は
(g) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なりた 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
4) -N (S (=0) 2R6) 一 （式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、
5) 一 N (CONR7R8) ― (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i _6アルキル基であるか、 又は
(c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） 、
6) 硫黄原子、
7) 一 S (=0) 一、
8) — S (=0) 2—、 或いは
9) -CR9R10- (式中、 R9及び R1 Qは、 それぞれ同一若しくは異なって、 (a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C アルキル基であるか、 又は
(c) R9と R10が一緒になつてォキソ基を形成してもよい。 ) であり ；
一 X3— X4—は、
一 (CR11 R12) n— (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R,11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基であるか、 或いは
( c ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になつてォキソ基を形成 するか、 又は
(d) n個の R11及ぴ R12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ）
であり ；かつ
環 Aは、
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ) 、 又は
2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記グループ Aよ り選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ）
である。
[グループ A]
1) ハロゲン原子、
2) — OR 13 (式中、 R13は、
(a) 水素原子、 (b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ- - れてもよい C i_6アルキル基、 又は
(c ) -COR14 (式中、 R14は、 '
a ) 水素原子、
b) 水酸基、
c ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C i 6アルキル基、
d) C i-eアルコキシ基 （当該 C 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及ぴ
(ii) より選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C i 6アルキル基。 ） 、
e ) 炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C i 6アルキル基。 ） 、
f ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 · で置換されてもよい C — 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii)'より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3 ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C卜 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記
(a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同 —Xは異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。卜 6アルキル基。 ） 、
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
8) 一 NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一若しくは異なって、 (a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で詹換さ れてもよい — 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） を形成してもよい。 ) 、
9) — CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、 前記と同義である。 ）'、 10) — NR17COR14 (式中、 R14は、 前記と同義であり、 R17は、
(a) 水素原子、 又は
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基である。 ） 、
1 1) -NR17 S ( = 0) 2R14 (式中、 R14及び R17は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 2) -NR17CONR15R16 (式中、 R15、 R16及ぴ R17は、 前記と同義 である。 ） 、
1 3) -SR13 (式中、 R13は、 前記と同義である。 ） 、
14) — S (=0) R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ) 、
1 5) 一 S (=θ) 2R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
16) — S (=θ) 2NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 ( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい アルキル基。 ) 、
1 8) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記 （a) 及び (b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
1 9) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ) 、
20) シァノ基、 及び
2 1 ) 二トロ基
[グループ B].
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3) Ci— 6アルコキシ基、
4) -NR18R19 (式中、 R18及ぴ R19は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) Ci— 6アルキル基である力 又は
(c) R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からな る窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
5) 一 C〇NR18R19 (式中、 R18及び R19は、 前記と同義である。 ） 、 6) -COR20 (式中、 R20は、
(a) 水素原子、 (b) 水酸基、.
(C) Ci 6アルキル基、 又は
(d) Ci— 6アルコキシ基である。 ） 、
NR21 COR (式中、 R2°は、 前記と同義であり、 R2
(a) 水素原子、 又は
(b) Ci 6アルキル基である。 ） 、
8) -NR21CONR18R19 (式中、 R18、 R19及ぴ R21は、 前記と同義で ある。 ） 、
9) -NR21 S (=0) 2R22 (式中、 R21は、 前記と同義であり、 R22は、 Cト 6アルキル基である。 ） 、 及び
1 0) — S (=0) 2R22 (式中、 R22は、 前記と同義である。 ）
であり、 ここで、 上記 3) 乃至 1 0) における C 6アルキル基及び C 6アル コキシ基は、 更にグループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置 換されてもよく、 また、 上記 4) 、 5) 及び 8) における単環からなる窒素含有 飽和複素環は、 更にグループ B及び アルキル基より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されていてもよい。 ） ]
< 5 >
下記一般式 [2] で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される 塩 o
Figure imgf000017_0001
[式中、 R R2、 R3、 Y、 X1、 X3及び X4は請求項 4と同義であり、 環 A' は、 1) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下… 記グループ Cより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて ί、 る。 ） 、 又は '
2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記グループ ょ り選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されている。 ）
であり、 当該環 A' は少なくとも 1つの一 OR13' (R13' は、 下記グループ Cで定義する。 ） で置換されており ；
X2' は、
1) 酸素原子、
2) — N (R5) - (式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基である。 ） 、
3) — N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 水酸碁、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、
( G) C — 6アルコキシ基 （当該じ 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
( d ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシク口アルキルアルコキシ基、 ( f ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよぃァラルキル基、 又は
(g) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
4) — N (S (=θ) 2R6) 一 （式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、
5) -N (CONR7R8) — （式中、 1 7及び1 8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） 、
6) 硫黄原子、
7) — S (=θ) 一、
8) - S (=θ) 2—、 或いは
9) -CH2- である。
(但し、 X2， が、 一 CH2—である場合、
— X3— χ 4一は、
- (CRX 1R12) n— (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは、
( b ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になつてォキソ基を形成 する力 又は
(c) n個の R 11及ぴ R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上- - の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ）
であり ；
R13' が水素原子であり ；かつ
環 A' 力 S、 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
但し、 R 11及ぴ R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R
R 2及び R3がいずれも水素原子である。 )
[グループ A]
1) ハロゲン原子、
2) —OR13 (式中、 R13は、
(a) 水素原子、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、 又は
(c) -COR14 (式中、 R14は、
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C 6アルキル基、
d) 6アルコキシ基 （当該 C 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより'選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci— 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C 6アルキル基。 ） 、
f ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （i i) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。 .
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C - 6アルキル基。 ） 、
g ) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(i i) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） 、 又は
h ) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3 ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C i 6アルキル基、
4 ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記
( a ) 及び （b ) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
( a ) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、 5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同 - 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 '
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
8) 一 NR15R16 (式中、 R 15及び R 16は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 ひ） 及び （ii) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C 6アルキル基。 ） を形成してもよレ、。 ) 、
9) -CONR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 前記と同義である。 ） 、
10) -NR17COR14 (式中、 R14は、 前記と同義であり、 R17は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基である。 ） 、 1 1) 一 NR17S ( = θ) 2R14 (式中、 R14及び R17は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 2) -NR17CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R17は、 前記と同義 である。 ） 、
1 3) -SR13 (式中、 R13は、 前記と同義である。 ） 、
14) — S (=θ) R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、 '
1 5) — S (=0) 2R14. (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
1 6) — S (=0) 2NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基。 ） 、
1 8) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記 （a) 及び
(b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 6アルキル基。 ） 、
1 9) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基。 ） 、
20) シァノ基、 及ぴ 2 1) 二トロ基 - [グループ B]
1) ロゲン原子、
2) 水酸基、
3) Ci— 6アルコキシ基、
4) -NR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b ) C卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
5) 一 CONR18R19 (式中、 R18及ぴ R19は、 前記と同義である。 ） 、
6) -COR20 (式中、 R20は、
(a) 水素原子、
(b ) 水酸基、
(c) 6アルキル基、 又は
(d) Ci— 6アルコキシ基である。 ） 、
7) .— NR21COR2° (式中、 R20は、 前記と同義であり、 R21は、
(a) 水素原子、 又は
(b ) じ 6アルキル基である。 ） 、
8) 一 NR21CONR18R19 (式中、 R18 R19及び R21は、 前記と同義で ある。 ） 、
9) -NR21 S (=O) 2R22 (式中、 R21は、 前記と同義であり、 R22は、 アルキル基である。 ） 、 及び
10) — S (=0) 2R22 (式中、 R22は、 前記と同義である。 )
であり、 ここで、 上記 3) 乃至 1 0) における — 6アルキル基及び — 6アル コキシ基は、 更にグループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置 換されてもよく、 また、 上記 4) 5) 及び 8) における単環からなる窒素含有 飽和複素環は、 更にグループ B及び〇卜6アルキル基より選ばれる 1個以上の置-— 換基で置換されていてもよい。 ）
[グループ C] ' 1 ) ハロゲン原子、
2) -OR13' (式中、 R13' は、
(a) 水素原子、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci 6アルキル基、 又は
(c) -COR14' (式中、 R14' は、
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C 6アルキル基、
d) 6アルコキシ基 （当該 アルコキシ基は、 下記 （i) 及び (ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) .前記グループ Bより選ばれる置換基、 '
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよいじ 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci-eアル ル基。 ） 、
f ) シクロアルキルアルコキシ基 (当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。 (i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよいじ アルキル基。 ） 、 ' g ) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基。 ） 、
5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、 6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より選ばれ… る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 '
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14' (式中、 R14， は、 前記と同義である。 ） 、
8) -NR15' R16' (式中、 R15' 及び R16， は、 それぞれ同一若しくは異 なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基である力 又は
(c) R15' と R16' 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環か らなる窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） を形成してもよい。 ) 、
9) -NR17' COR14' (式中、 R14' は、 前記と同義であり、 R17， は、 (a) 水素原子、 又は
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基である。 ） 、
10) -NR17' S (=0) 2R14' (式中、 R14' 及び R17， は、 前記と同 C、める。 ) 、
1 1) -NR 17' CONR15' R 16' (式中、 R15， 、 R16， 及び R17， は、 前記と同義である。 ） 、
1 2) -SR13' (式中、 R13' は、 前記と同義である。 ） 、
1 3) . — S (=O) R14' (式中、 R14' は、 前記と同義である。 ） 、 1 4) 一 S (=θ) 2R14' (式中、 R14， は、 前記と同義である。 ）
1 5) -S (=0) 2NR15' R16' (式中、 R15， 及ぴ R16， は、 前記と同 義である。 ） 、
1 6) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — eアルキル基。 ） 、
1 7) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記 （a) 及び (b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基。 ） 、
18) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基。 ） 、
1 9) シァノ基、 及ぴ
20) ニトロ基]
< 6 >
(A) X2' 1
1) -N (R5) ― (式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は (b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ - れてもよい C卜 6アルキル基である。 ） 、
2) -N (COR6) - (式中、 R6は、 '
(a) 水酸基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基、
(c) 6アルコキシ基 （当該 — 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい 一 6アルキル基。 ） 、
( d ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
( e ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
3) — N (S (=θ) 2R6) 一 （式中、 R6は、 前記と同義である。 ) 、 或い は
4) — N (CONR7R8) ― (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基であるか、 又は (c) R7と R.8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又 ¾異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ) ' である場合、
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
(B) X2' 力
1) 一 S (=o) ―、 又は
2) — S (=θ) 2—
である場合、
一 X3— X4—が、 _CH2— CH2—である ；
(C) X2' i 硫黄原子であり、 かつ
Υが、
1) 一 CO—、 又は
2) —C S―、
である場合、
— X3— X4—が、 _CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ； ：
(D) X2， 力 酸素原子であり、 かつ
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) 一 C S—、
である場合、
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 下記グループ Dより選ばれる基であるか、 或いは 3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 - 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は
4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ: Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ；か つ
ー 3— 4ーが、 一 CH2— CH2—である ；
(E) X2， 1
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり、 かつ
Υが、 一 S (=θ) 2—である場合、
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13， が水素原子である ；或いは
(F) X2， 力 一 CH2—である場合、
— X3— X4—が、
― (CR R12) n- (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を'形成 する力 \ 又は
(c) n個の R11及び R12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ）
であり ； R 135 が水素原子であり ；かつ - 環 A， 力 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
但し、 （F) の場合、 R11及び R12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2の ときは、 R R2及ぴ R3がいずれも水素原子である ；
上?己く 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[グループ D]
1 ) ハロゲン原子、
2) —OR13' ， （式中、 R13' ， は、
(a) 水素原子、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基、 又は
(c) -COR14' ， （式中、 R14， ' は、
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい Cェ 6アルキル基、
d) C 6アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及ぴ (ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci 6アルキル基。 ） 、 f ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 - 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。 '
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci— eアルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3 ) .前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基。 ) 、
5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、 (b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ - れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、 '
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14' ， （式中、 R14' ' は、 前記と同義である。 ） 、
8) -NR15' ， R16' ' (式中、 R15' ， 及ぴ R16' ' は、 それぞれ同一若 しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ 6アルキル基である力 \ 又は
(c) R15' ' と R16' ， 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単 環からなる窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C卜 6アルキル基。 ） を形成してもよい。 ) 、
9) -CONR15' ' R16， ， (式中、 R15' ， 及び R16' ， は、 前記と同義 である。 ） 、
10) -NR17' ， COR14' ' (式中、 R14， ， は、 前記と同義であり、 R 17' ' は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— sアルキル基である。 ） 、 1 1) 一 NR17，. ， S ( = 0) 2R14， ， （式中、 R14， ， 及び R17， ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 2) — NR17， ' CONR15' ， R16' ， （式中、 R15， ， 、 R16' ， 及 び R17' ' は、 前記と同義である。 ） 、
1 3) -SR13' ， （式中、 R13' ， は、 前記と同義である。 ） 、
14) 一 S (=θ) R14' ， （式中、 R14， ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 5) — S (=0) 2R14， ， （式中、 R14' ， は、 前記と同義である。 ） 、
16) — S (=0) 2NR15， ， R16， ' (式中、 R15， ' 及び R16' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、
1.8) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、
1 9) シァノ基、 及ぴ
20) ニトロ基
< 7 >
X2' が、
1) -N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は (b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ - れてもよい — 6アルキル基である。 ） 、
2) — N (COR6) 一 （式中、 R6は、 ，
(a) 水酸基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— 6アルキル基、
(c) C^ 6アルコキシ基 （当該 C — 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C — 6アルキル基。 ) 、
( d ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
3) 一 N (S (=0) 2R6) 一 （式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、 或い は
4) -N (CONR7R8) — （式中、 1 7及ぴ1 8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基であるか、 又は (c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる - 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） であり — X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
上記 < 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 8 >
環 A' ±
Figure imgf000037_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 7 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 9 >
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、 6) 一 COOH、
7) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— 6アルキル基、
1 0) — S ( = 0) 2—じ卜 6アルキル基、
1 1) 一 S ( = θ) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一 若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) — 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) — CO—、
2) — C S―、 又は
3) 一 S (=θ) 2—
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
(d) —CO— — 6アルコキシ基である力、、 又は (e) R3と. R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' が、
1) 一 N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) Ci— 6アルキル基である。 ） 、
2) -N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) C 6アルキル基、 又は
(b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 ） ） 、 或いは
3) -N (S (=θ) 2—。 6アルキル基） 一、
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000039_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよいじ 6アルキ ル基、 5) 一 COOH、
6) 一 CO— Ci— sアルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2—〇 — 6アルキル基、 又は
9) 二トロ基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 7 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 10 >
R\ 1 2及び 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C 6アルキル基、
6) 一 CO— C 6アルコキシ基、
7) — S (=θ) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C 6アルキル基である力 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) 一 C S— であり ； .
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO—。卜 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 1
1) 一 N (R5) ― (式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 6アルキル基である。 ） 、
2) 一 N (COR6) 一 （式中、 R6は.、
(a) Ci— eアルキル基、 又は
(b) 炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 ハロゲン原子及び水酸基より'選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 ) ) 、 或いは
3) -N (S (=0) 2— C — 6アルキル基） ―、
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000041_0001
(式中、 R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、 又は
5) ニトロ基、
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 7 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 1 >
X2， が、
1) -s (=o) 一、 又は
2) -S (=0) 2—
であり ；かつ
一 X3_X4—が、 一 CH2— CH2—である ；
上記く 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 2 >
環 A' が、
Figure imgf000042_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基 であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13' (R13' は 請求項 5と同義である。 ） である。 ） である ；
上記 < 1 1 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 3 >
R R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい — 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— C 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— — 6アルキル基、
10) — S (=O) 2— C - 6アルキル基、
1 1) — S ( = O) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) Ci— 6アルキル基である力、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) — CO—、 2) — C S—、 又は
3) - S (=0) 2— 1 であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) '水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C卜 6アルキル基、 若しくは
( d) — CO—〇 — 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、
1) 一 S (=0) ―、 又は
2) 一 S (=0) 2—
であり ；
—X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000044_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、 3) 水酸基、 .
4) 一 COOH及び一 CO— C — 6アルコキシ基より選ばれる同一又は奐なつ た 1以上の置換基で置換されてもよい アルコキシ基、 '
5) 一〇一 CO— Ci— 6アルキル基、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C — 6アルキ ル基、
7) 一 COOH：、
8) — CO—じ 6アルコキシ基、
9) アミノ基、
10) -NH S (=0) 2—じ 6アルキル基、 又は
1 1) 二トロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが、 水酸基、 C — 6アル コキシ基 （当該 C卜 6アルコキシ基は— COOH及ぴ一CO— C 6アルコキシ 基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） 及び一 O— CO— Ci-6アルキル基より選ばれる基である。 ） である ；
上記 < 1 1 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 14 >
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、
6) —CO— Ci— 6ァノレコキシ基、
7) -S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、 (a) C 一- 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単 から なる窒秦含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) — C S—
であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
( a ). 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) 6アルキル基、 若しくは
( d) —CO— Ci— 6アルコキシ基である力 \ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ； '
X2， が、
1) 一 S (=θ) ―、 又は
2) - S (=θ) 2- であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A'
Figure imgf000047_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C 1— 6アルキ ル基、 又は
5) ニト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 1 1 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 5 >
Yが.、
1) 一 CO—、 又は
2) — C S—、
であり ；
X2' 力 s、 硫黄原子であり ；
— X3— X4—が、 — CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
上記 < 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 6 >
環 A' が、
Figure imgf000048_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記く 1 5〉記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 7 >
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、 ·
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
.3) 水酸基、
4) 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい — 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— — 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— C — 6アルキル基、
10) — S ( = 0) 2— C — 6アルキル基、
1 1) — S ( = 0) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは (b) Ci— 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 -
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) — CO—、 又は
2) 一 C S―、
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C — 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 力、 硫黄原子であり ；
— X3_X4—が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力
Figure imgf000050_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci— 6アルキ ノレ基、
5) — COOH、
6) 一 CO— 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2—じ 6アルキル基、 又は
9) ェトロ摹
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 1 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 1 8 >
R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、 6) — CO— C 6アルコキシ基、
7) - S (=θ) 2— NR15R16 (式中、 R 15及ぴ R 16は、 同一若し は異 なって、 '
(a) C卜 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) — C O—、 又は
2) — C S—
であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C L— 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 C O— 6アルコキシ基である力 \ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 力 硫黄原子であり ；
—X3— X4—が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000052_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよいじ 6アルキ ル基、 又は
5) エト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 15 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 19 >
R R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 下記グループ Dより選ばれる基であるか、 或いは
3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は 4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ；
Yは、
1) —CO—、 又は 2 ) — C S—、- - であり ； ' X2' 力 酸素原子であり ；かつ '· 一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—である ；
上記 < 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[グループ D]
1 ) ハロゲン原子、
2) -OR13' ， （式中、 R13， ， は、
(a) 水素原子、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。卜 6アルキル基、 又は
(c) -COR14' ， （式中、 R14' ， は、
a ) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C.i— eアルキル基、
. d) — 6アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び (ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci— eアルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
' (i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、 f ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置 され てもよい。 '
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C — 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい — 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一 Xは異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ — 6アルキル基。 ） 、
5 ) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、 (b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ · れてもよい C 6アルキル基。 ） 、 ¾
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— eアルキル基。 ） 、
7) -COR14' ' (式中、 R14' ' は、 前記と同義である。 ） 、
8) -NR15' ， R16' ， （式中、 R15' ， 及び R16' ， は、 それぞれ同一若 しぐは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基である力、 又は
(c) R15' ' と R16， ， 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単 環からなる窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci 6アルキル基。 ） を形成してもよレ、。 ) 、
9 ) -CONR15' ， R16' ' (式中、 R15， ， 及び R16' ， は、 前記と同義 である。 ） 、
10) -NR17' ' COR14' ， （式中、 R14' ， は、 前記と同義であり、 R 17' ' は、 .
(a) 水素原子、 又は
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i_6アルキル基である。 ） 、 1 1) — NR17.， ， S (=0) 2R14， ， （式中、 R14， ， 及び R17' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 2) — NR17' ， CONR15' 5 R16' ' (式中、 R15， ' 、 R16， ? 及 び R17' ' は、 前記と同義である。 ） 、
1 3) -SR13' ， （式中、 R13， ， は、 前記と同義である。 ） 、
14) -S (=0) R14' ' (式中、 R14' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 5) -S (=θ) 2R14， ' (式中、 R14' ' は、 前記と同義である。 ） 、
1 6) -S (=0) 2NR15， ， R16， ' （式中、 R15' ， 及び R16' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて あよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ &より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i 6ァノレキノレ基。 ） 、
18) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ；） 、
1 9) シァノ基、 及ぴ
20) ニ ト ロ基
< 20 >
環 A' が、
Figure imgf000057_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13' (R13， は、 請求項 5と同義である。 ） である。 ） である ；
上記 < 1 9 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 2 1 >
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、'
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、.
4) C — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい d_6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=O) 2— Ci— 6アルキル基、
10) - S (=O) 2— — 6アルキル基、
1 1) - S (=O) 2— NR15， ' R16， ， （式中、 R15， ， 及び R16， ， は、 同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは (b) C 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15' ， と R16， ' I それらが結合する窒素原子と一緒に って 単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 '
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) -C S - であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— C 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 力 酸素原子であり ；
一 X3_X4—が、 — CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力
Figure imgf000059_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 一 COOH及び一 CO— C卜 6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なつ た 1以上の置換基で置換されてもよい C i - 6アルコキシ基、
5) — O— CO— C — 6アルキル基、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、
7) —COOH、
8) — CO— C — 6アルコキシ基、
9) アミノ基、
1 0) -NH S ( = 0) 2— — 6アルキル基、 又は
1 1 ) 二トロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが、 水酸基、 — 6アル コキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は—COOH及び一 CO— — 6アルコキシ 基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） 及ぴ一 O— CO— — 6アルキル基より選ばれる基である。 ） である ；
上記 < 1 9 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
ぐ 22 >
R1, R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、 -
3) 水酸基、 !
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C^sアルキル基、
6) — CO— C卜 6アルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2— NR15， ， R16， ， （式中、 R15， ， 及び R16， ， は、 同一若しくは異なって、
(a) C 6アルキル基である力 又は
(b) R15' ' と R16' ， 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) 一 C S—
であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— — 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する'炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 力 S、 酸素原子であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ 環 A' 力
Figure imgf000061_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C卜 6アルキ ル基、 又は
5) ニト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記く 1 9 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 23 >
Yが、 一S ( = θ) 2—であり ；
X2' が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
上記 < 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 24 >
環 A' が、
Figure imgf000062_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記く 23 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 25 >
R 1 2及び1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i— 6アルキル基、
6) 一 COOH：、
7) —CO— Ci— 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=θ) 2— Ci— 6アルキル基、
10) - S ( = θ) s— C — eアルキル基、
1 1) — S ( = 0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは (b) c卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単璩から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 ·'
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) 二トロ基
であり ；
Yが、 一S (=0) 2—であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 1
Figure imgf000064_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C — 6アルキ ノレ 、
5) 一 COOH、
6) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2—じ卜 6アルキル基、 又は
9) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 23 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
く 26 >
R\ R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i— 6アルキル基、 6) — CO— 6アルコキシ基、
7) -S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R 15及び R 16は、 同一若しぐは異 なって、 '
(a) — 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、 一 S (=0) 2—であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) 。 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— — 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力
Figure imgf000066_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 '
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci— 6アルキ ル基、 又は
5) 二トロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
上記 < 23 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 27 >
X2， が、 — CH2_であり ；
— X3— χ 4—が、
一 （CRHR12) n— （式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） であり ；
R13， が水素原子であり ；かつ
環 A， I 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
但し、 R 11及び R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、
R2及び R3がいずれも水素原子である ；
上記く 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 28 >
環 A' が、
Figure imgf000067_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 上記く 27 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 29 >
R1, 1^2及び1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C _ 6アルキル基、 6) 一 COOH、
7) 一 CO— C卜 6アルコキシ基、
8) アミノ基、 '
9) -NHS (=0) 2— 0^ 6アルキル基、
1 0) — S ( = 0) 2— 6アルキル基、
1 1) — S ( = O) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) じ卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、
2) 一 C S—、 又は
3) 一 S (=θ) 2—
であり ；
X1力
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
( d) — CO— Ci— 6アルコキシ基であるカヽ 又は (e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 - 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ； ' X2' が、 — CH2—であり ；
— X3—X4—が、
一 （CRHR12) n- (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ）
であり ；かつ
環 A' iK
Figure imgf000069_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよいじ 6アルキ ル基、 5) -COOH,
6) 一 CO— C 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2— Ci— 6アルキル基、 又は
9) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なく ともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 伹し、 R11及び R12がいずれも水素原子であり、 かつ nカ 2のときは、 R R 2及ぴ R 3がいずれも水素原子である ；
上記く 27 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 30 >
R1, 1 2及び 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C _ 6アルキル基、
6) 一 CO— C 6アルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及ぴ R1 6は、 同一若しくは異 なって、
(a) C 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8 ) ニト口基
であり ；
Yが、 1) 一 CO—、 又は
2) — C S— 1 であ.り ； ' X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
( d) — CO— C 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， 1 一 CH2—であり ；
— X3_X4—が、
- (CR 1R12) n— (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000072_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、 又は
5) ニト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ) である ； 但し、 R 11及び R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 尺1、 R 2及び R 3がいずれも水素原子である ；
上記 < 27 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
< 3 1 >
下記群より選ばれる上記く 5 >記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(1) ( 3—クロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 fル) 一メタノン、
(2) (3—プロモー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(3) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(4) (3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、 (5) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一 (4 -■ ヒ ドロキシー 3, 5—ジョードフエ二ノレ） 一メタノン、 4
(6) (3, 5—ジフノレオロー 4ーヒ ドロキシフエニグレ） 一 （2, 3—ジヒ ド 口べンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 _ィル) 一メタノン、
(7) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 fル） 一 （4一 ヒ ドロキシー 3, 5—ジメチノレフエニル） 一メタノン、
(8) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） - (2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] チアジン— 4一ィル) 一メタノン、
(9) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （1—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1 λ 4—ベンゾ [ 1， 4] チアジン一 4—ィル） ーメタノ ン、
(10) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （1， 1—ジォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η_ 1 λ 6—べンゾ [ 1 , 4] チアジン一4—ィル） —メタノン、
(1 1) (3, 5—ジクロロー 4—ヒドロキシフエュノレ） 一 （2, 3—ジヒ ド 口べンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ) 一メタンチオン、
(1 2) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） ― (6 —メチルー 2 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン、
(1 3) (3， 5ージクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 ( 7ーメチノレ一 2 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノン、
(14) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 (5ーメチノレー 2 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(1 5) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 (8ーメチノレー 2 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ) 一メタノン、
(1 6) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ド ロナフト [2， 1 - b] [1 , 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノン、 (1 7) (3,. 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—メ トキシ一-— - 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、
(1 8) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ル） 一 （7—メ トキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(1 9) (3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) ― (6—ヒ ドロキシ ― 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィル) —メタノン、
(20) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒドロキシフエ二ノレ） ― (7—ヒ ドロキシ 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン、
(2 1) 4一 （3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ド、
(22) 2, 6—ジクロロー 4— (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 4—スノレホニノレ） フエノーノレ、
(23) (6— t e r t—プチノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサ ジン一4—ィノレ） 一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、 (24) 4 - (3 , 5ージクロロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ) 一 4 H—ベン ゾ [1 , 4] ォキサジン一 3—オン、
(25) 4一 （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ァミ ド、
(26) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （3， 4—ジヒ ド 口一 2 H—キノリン一 1—ィル） 一メタノン、
(27) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3, 4, 5 —テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1—ィル） 一メタノン、
(28) (4—アミノー 3， 5—ジクロ口フエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(29) (5—クロロー 6—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 一 （2, 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィ —メタノン、 (30) ( 2 ,. 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル) 一 （4-- · —ヒドロキシ一 3， 5—ジニトロフエニル） 一メタノン、
(3 1) ( 3—クロロー 4—ヒ ドロキシ一 5—二トロフエニル） 一 （2，' 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(32) (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （2， 8—ジイソ プロピル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノ ン、
(33) (3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 [6― (ピロリジ ン一 1—スノレホニノレ） ― 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィ ル] —メタノン、
(34) 4一 （3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 Η—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 6—スルホン酸ェチルアミ ド、
(35) 4— (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 Η—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジメチルアミ ド、 (36) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ド 口ピリ ド [3， 2— b] [1， 4] ォキサジン一 4 fル） 一メタノン、
(3.7) 5— (3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 1 , 3， 4， 5ーテトラヒ ドロべンゾ [b] [1, 4] ジァゼピン一 2—オン、
(38) (3, 5—ジクロロ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ド 口べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(39) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4_ィル） 一 （4 ーヒ ドロキシー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ） 一メタノン、
(40) (3—クロ口一 4—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシフエニル） 一 （2， 3 —ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(41) (4一クロロー 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 (42) ( 2 ,. 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン- - ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 1
(43) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 「 （4 一-トロフエニル） 一メタノン、
(44) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フノレオロー
2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] 才キサジン - 4 - -ィル） 一メタノン、
(45) 2— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 ， 4] ォキサジン一 4一カルボ二 ノレ） 安息香酸、
(46) 4— (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—カルボ二 ル） 安息香酸メチル、
(47) 4— （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] 才キサジン一 4—カルボ二 ル） 安息香酸、
(48) 3— （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 ， 4] ォキサジン一 4—力ルポ二 ル） 安息香酸メチル、
(49) 3— （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] 才キサジン一 4一カルボ二 ル） 安息香酸、
(50) (3, 5—ジクロ口一 2, 4—ジヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3 - ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） - -メタノン、
(51) (6—クロ口一 2, 3—ジヒ ドロべ [1, 4] ォキサジン一 4— ィル） _ (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ：ニル） 一メタノン、
(52) (7—クロロー 2, 3—ジヒ ドロべ [ 1， 4] 才キサジン一 4一 ィル） 一 （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエュル） 一メタノン、
(53) [4— (3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3, 4— ジヒ ドロー 2Η—キノキサリン一 1—ィル] 一 （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロ キシフエニル） 一メタノン、
(54) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （3， 4一ジヒ ド 口一2Η—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノン、 (55) 4一 ズ 3， 5—シクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージ ヒ ドロ一 2 Η— <ンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—カルボン酸メチルエス ル、
(56) (3, 5一ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） ― (6—ヒ ド øキシ メチルー 2， 3 - -ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン、
(57) 4― (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一3， 4ージ ヒ ドロ一 2 Η一 ンゾ .[1， 4] ォキサジン一 6—カルボン酸、
(58) 4一 (3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージ ヒ ドロ一 2 Η一 ンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 5—カルボン酸メチルエステル、
(59) 4一 (3, 5—ジクロ口 _ 4—ヒ ドロキシベンゾイスレ） 一 3， 4ージ ヒ ドロ一 2 Η一 ンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 7—力ルボン酸メチルエステル、
(60) 4一 (3, 5—ジクロ口 _ 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージ ヒ ドロ一 2 Η— · ンゾ [1， 4] ォキサジン一 7—力ルボン酸、
(61) 4一 (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ) — 3， 4 _ジ ヒ ド ά— 2 Η—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸メチルエステル、
(62) 4 - (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージ ヒ ド、13— 2 Η—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸、
(63) (3， 5一ジク口口フエニル) — (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 ,
4] ォキサジン- - 4 -ィル） 一メタノン、
(64) (3, 5一ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ-ル） 一 （フエノキサジン 一 10—ィル） 一メタノン、
(65) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フエ二ノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン、
(66) (3, 5—ジクロロー 4—ヒド t∑キシフエ二ノレ） 一 (6 , 8—ジメチ ルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、 (67) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） ― (6—二トロ一 2 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、 (68) (6ーァミノー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4」 ォキサジン一 4一- ィル） 一 (3， 5一ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、 1
(69) (3， 5ージプロモ一 4ーヒ ドロキシフエェノレ） 一 （6—二トロ一 2，
3—ジヒ ドロべ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) —メタノン、
(70) (3, 5ージクロ口 _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (7—二トロ一 2，
3—ジヒ ドロべ 、ハ / [1, 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(71) (7ーァミノ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一 ィル） 一 (3， 5 -ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル) 一メタノン、
(72) N— [4一 （3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 3，
4ージヒ ドロ一 2 H一べンゾ [1， 4] ォキサジン一 7—ィル] —メタンスルホ ンァミ ドゝ
(73) 1一 [4 — (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル) — 3，
4—ジヒ ドロー 2 H —キノキサリン一 1一ィル] —エタノン、
(74) (3 ， 5 —ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （4—メチノレ一 3,
4ージヒ ドロ一 2 H一キノキサリン _ 1—ィル） 一メタノン、
(75) (2 , 3 —ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） ― (4
—ヒ ドロキシ一 3一二トロフエニル） 一メタノン、
(76) (3 ， 5 —ジクロ口 _ 4—ヒ ドロキシフエニル） ― (2—メチノレー 2，
3—ジヒ ドロインドール一 1一ィル） 一メタノン、
(77) (3 ， 5 —ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエュル） 一 （2， 3—ジヒ ド 口インド一ルー 1一ィル) 一メタノン、
(78) (5ーァミノ一 2， 3—ジヒ ドロインドール一 1一ィル） 一 （3, 5 ージクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、
(79) (3， 5—ジブロモ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—フルオロー
2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(80) (3, 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ド ロナフト [2， 1 - b] [1 , 4] ォキサジン一 1—ィル） 一メタノン、 (8 1) ( 3 , - 5—ジプロモー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （ 6—メチルー 2，· 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、 4
(82) (6—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン 4一 ィル） 一 （3， 5—ジブロモ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、
(83) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ). 一 （4一メタンスノレ ホニルー 3， 4ージヒ ドロー 2Η—キノキサリンー 1一ィル） 一メタノン、
(84) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—エタンスノレ ホニルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(85) (3, 5—ジクロ ロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ト リ フノレオ ロメチルー 2， 3ージヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノ ン、
(86) (3， 5—ジクロ口一 4—メ トキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(87) 酢酸 2, 6—ジクロロ一 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一力ノレボニノレ) フエ二ノレエステノレ、
(88) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） ― (4 ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(89) (3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （5—ヒ ドロキシ 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 (90) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） - (8—ヒ ドロキシ —2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(91) [2, 6—ジクロ口一 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキ サジン一 4一カノレポニル） フエノキシ] 酢酸ェチルエステル、
(92) [2， 6—ジクロ口一 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン一 4一カノレポ二ノレ） フエノキシ] 酢酸、
(93) (3, 5—ジクロ ロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (3—メチノレ一 2，
3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一メタノン、 (94) N_ .[2， 6—ジクロロー 4一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] '- - ォキサジン _ 4一力ルポニル) フエニル] メタンスルホンァミ ド、 及び 4
(95) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （7， 8—ジヒ ド 口一 6 H— 5—ォキサー 9ーァザベンゾシク口ヘプテン一 9一ィル） 一メタノン。 < 32 >
上記く 5 >乃至く 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む医薬組成物。
< 3 3 >
上記 < 5 >乃至< 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む U RAT 1活性阻害剤。
< 34 >
上記く 1 >乃至く 3 >のいずれかに記載された U RAT 1活性を阻害しかつ C YPを実質的に阻害しない物質を含む、 血中尿酸値低下剤。
< 35 >
上記 < 4 >に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される塩を 含む、 血中尿酸値低下剤。
< 36 >
上記 < 5〉乃至く 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む血中尿酸値低下剤。
< 37 >
上記く 1〉乃至く 3 >のいずれかに記載された UR AT 1活性を阻害しかつ C YPを実質的に阻害しない物質を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
< 38 >
上記 < 4 >に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される塩を 含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
< 39 > 上記 < 5 >乃至< 3 1〉のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される - 塩を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
< 4 0 > .'
尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風 性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記 < 3 7 >乃至 < 3 9 >のいずれかに記載の、 尿酸が関与する病態の治療又は 予防剤。
< 4 1 >
医薬上有効量の、 上記く 1 >乃至< 3 >のいずれかに記載された U R A T 1活 性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、 尿酸が 関与する病態の治療方法又は予防方法。
< 4 2 >
医薬上有効量の、 上記 < 4 >に記載された一般式 [ 1 ] の化合物又はその医薬 上許容される塩を投与することを含む、 尿酸が関与する病態の治療方法又は予防 方法。
< 4 3 >
医薬上有効量の、 上記く 5 >乃至 < 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 尿酸が関与する病態の治療方法又は 予防方法。
< 4 4 >
尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風 性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記 < 4 1 >乃至 < 4 3 >のいずれかに記載の治療方法又は予防方法。
< 4 5 >
医薬上有効量の、 上記 < 1 >乃至 < 3 >のいずれかに記載された U R A T 1活 性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、 U R A T 1活性阻害方法。 < 46 > .
医薬上有効量の、 上記 < 4 >に記載された一般式 [1] の化合物又はそわ医薬 上許容される塩を投与することを含む、 URAT 1活性阻害方法。
< 47 >
医薬上有効量の、 上記 < 5 >乃至 < 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 URAT 1活性阻害方法。
ぐ 48 >
医薬上有効量の、 上記 < 1 >乃至< 3 >のいずれかに記載された U RAT 1活 性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、 血中尿 酸値の低下方法。
< 49 >
医薬上有効量の、 上記く 4 >に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬 上許容される塩を投与することを含む、 血中尿酸値の低下方法。
< 50 >
医薬上有効量の、 上記 < 5 >乃至 < 31 >のいずれかに記載の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 血中尿酸値の低下方法。
< 5 1 >
尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 上記 < 1 >乃至 < 3 >のいずれかに記載された U RAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害し ない物質の使用。
< 52 >
尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 上記く 4 >に記載さ れた一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
< 53 >
尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 上記 < 5 >乃至 < 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
< 54 > 尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風-… 性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患 ある、 上記 < 5 1 >乃至く 53 >のいずれかに記載の使用。 ，
< 55 >
UR AT 1活性阻害剤を製造するための、 上記 < 1 >乃至 < 3 >のいずれかに 記載された UR AT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質の使用。
< 56 >
URAT 1活性阻害剤を製造するための、 上記 < 4 >に記載された一般式
[1] の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
< 57 >
URAT 1活性阻害剤を製造するための、 上記 < 5 >乃至 < 3 1 >のいずれか に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
< 58 >
血中尿酸値低下剤を製造するための、 上記 < 1 >乃至< 3 >のいずれかに記載 された URAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質の使用。
< 59 >
血中尿酸値低下剤を製造するための、 上記く 4〉に記載された一般式 [1] の 化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
< 60 >
血中尿酸値低下剤を製造するための、 上記 < 5 >乃至< 3 1 >のいずれかに記 載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
< 6 1 >
上記く 1 >乃至く 3 >のいずれかに記載された URAT 1活性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害しない物質を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防のた めの医薬糸且成物。
< 62 > 上記 < 4 >に記載された一般式 [ 1 ] の化合物又はその医薬上許容される塩を-… 含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。 "
< 6 3 > .' 上記 < 5 >乃至< 3 1 >のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
< 6 4 >
尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風 性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患である、 上記 < 6 1 >乃至 < 6 3 >のいずれかに記載の医薬組成物。
< 6 5 >
上記 < 6 1 >乃至< 6 4 >のいずれかに記載の医薬組成物、 及び当該医薬組成 物を高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿 路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患及び虚血性心疾患より選ばれる疾患の治療又は 予防の用途に使用することができる、 或いは使用すべきであることを記載した当 該医薬組成物に関する記载物を含む、 商業パッケージ。 -
< 6 6 >
下記グループ （1 ) 乃至 （1 1 ) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 < 3 2 >記載の医薬組成物。
( 1 ) 高尿酸血症の治療剤及び/ /又は予防剤
( 2 ) 痛風関節炎の治療剤及び 又は予防剤
( 3 ) 痛風腎の治療剤及び 又は予防剤
( 4 ) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及びノ又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 7 ) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤 (9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び Z又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び Z 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 67 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記く 1 >乃至 < 4 >及ぴ< 33 >のいずれかに記載の U RAT 1活性阻害剤。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及ぴ Z又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及びノ又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び Z 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 68 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記 < 34 >乃至 < 36 >のいずれかに記載の血中尿酸値低下剤。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び 又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及ぴノ又は予防剤 (4) 尿路結石の治療剤及びノ又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防斉 U 1
(6) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及びノ又は予防剤 ' ( 7 ) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防斉 IJ
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及ぴ 又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
( 1 0) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， ¾血管障害の治療及びノ 又は予防剤
( 1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 6 9 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 上記く 37 >乃至く 40〉のいずれかに記載の尿酸が関与する病態の治療又は予 防剤。
( 1) 高尿酸血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及ぴ Z又は予防剤
( 5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
(6) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及ぴノ又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を'引き起こす原疾患の治療剤及ぴ 又は 予防剤
( 1 0) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ 又は予防剤
( 1 1) 核酸代謝拮抗剤 < 70 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさ らに含む、 上記く 4 1 >乃至く 44 >のいずれかに記載の尿酸が関与する病態の 治療方法又は予防方法。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及びノ又は予防剤
( 3 ) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び 又は予防剤
(6) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及ぴ Z又は予防剤
( 7 ) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び /又は 予防剤
(1 0) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 7 1 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさ らに含む、 上記 < 45 >乃至 < 47 >のいずれかに記載の UR AT 1活性阻害方 法。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び 又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及ぴ 又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び /又は予防剤 (7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤 -
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤 j
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 72 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤を投与することをさ らに含む、 上記 < 48〉乃至 < 50 >のいずれかに記載の血中尿酸値の低下方法。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び 又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及びノ又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及びノ又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び Z 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 73 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 上記く 5 1 >乃至 < 5 4〉のいずれかに記載の使用。 (1) 高尿酸血症の治療剤及び 又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤 3
(3) 痛風腎の治療剤及び 又は予防剤 ，
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び 又は予防剤.
(6) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及びノ又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び 又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び Z 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 74 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 URAT 1活性阻害剤を製造するための、 上記 < 55〉乃至く 5 7 >のいずれか に記載の使用。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び 又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び 又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及ぴ 又は予防剤
( 7 ) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び 又は 予防剤 (10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び / · 又は予防剤 3
(1 1) 核酸代謝拮抗剤 -
< 75 >
下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するための、 血中尿酸値低下剤を製造するた の、 上記 < 58 >乃至く 60 >のいずれかに記 載の使用。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び 又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 7 ) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び 又は予防剤
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び Z又は 予防剤
(1 0) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び/ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
< 76 >
血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するための、 上 記 < 3 2 >記載の医薬組成物。
< 77 >
血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するための、 上 記 < 1 >乃至 <4>及びく 3 3 >のいずれかに記載の UR AT 1活性阻害剤。
< 78 > 血中尿酸値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、 上記く 45 >乃至ぐ- - 4 7〉のいずれかに記載の U RAT 1活性阻害方法。
< 79 >
血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するための、 U RAT 1活性阻害剤を製造するための、 上記 < 5 5 >乃至 < 57 >のいずれかに 記載の使用。
< 80 >
血中尿酸値が上昇する薬剤と上記 < 1 >乃至 <4>及ぴ< 3 3 >のいずれかに 記載の UR AT 1活性阻害剤を併用投与することを含む、 血中尿酸値の上昇を抑 制する方法。
また、 本発明者らは、 上記化合物の結晶も合わせて見出した。 すなわち本発明 は、 以下の結晶及びそれを含む医薬組成物も包含する。
< 8 1 >
下記群より選ばれる窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容される塩の結晶。 (1) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 2. 94° 、 1 7. 36° 、 23. 50° 、 26. 10° 及び 26. 94° に特徴的回折ピー クを有する （3—クロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一^ Tル） 一メタノン （実施例 1) 、
(2) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 6. 96° 、 1 7. 54。 、 2 1. 66° 、 25. 68° 及ぴ 26. 6 2° に特徴的回折ピー クを有する （3—プロモー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン （実施例 2) 、
(3) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 40° 、 1 4. 90° 、 22. 68° 、 22. 9 2° 及ぴ 26. 46° に特徴的回折ピーク を有する （3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエ-ル） 一 （2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 3) 、 (4) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 40° 、
4. 9 2° 、 1 6. 64° 、 22. 6 8° 及び 26. 1 2° に特徴的回折 ーク を有する （3, 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3,—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] 才キサジン一 4一^ fル） 一メタノン (実施例 4 ) 、
(5) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 28° 、 1
5. 84° 、 23. 10° 、 29. 54° 及び 3 7. 16° に特徴的回折ピーク を有する (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] 才キサジン一 4一^ ίル) - (4 - ヒ ドロキシー 3， 5 _ジョードフエニル) 一メタノン (実施例 5 ) 、
(6) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 5. 58° 、 1 7. 92° 、 1 8. 48° 、 1 9. 86° 及び 25. 90° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジフノレオ口一 4ーヒ ドロキシフエニル) - (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4 ル） 一メタノン (実施例 6 ) 、
(7) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 2. 46° 、 23. 38° 、 23. 98° 、 24. 32° 及び 25. 24° に特徴的回折ピー クを有する (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一 (4 —ヒドロキシ一 3, 5—ジメチルフエニル） 一メタノン （実施例 7) 、
(8.) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 6. 62° 、 1 8. 64° 、 1 9. 20° 、 2 1. 60° 及び 23. 14° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル) — (1, 1—ジォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1 6_ベンゾ [ 1， 4] チアジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 10) 、
(9) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 1. 58° 、 14. 36° 、 22. 1 8° 、 22. 48。 及び 23. 36° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） - (6—メチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 1 2) 、 (10) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 1. 82° く 14. 88° 、 22. 6 2。 、 25. 56° 及び 26. 6 2° に特徴的回 )fピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （5—メチル一2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 1 4) 、
(1 1) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 7. 02° 、 14. 14° 、 21. 30° 、 2 1. 80° 及び 26. 5 6° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （8—メチルー 2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 1 5) 、
(1 2) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 2. 40° 、 18. 36° 、 21. 34° 、 23. 66° 及ぴ 24. 24° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5ージクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 （2, 3—ジヒ ド ロナブト [2， 1一 b] [1， 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノン （実施例 16) 、
(1 3) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 10. 54° 、 1 1. 24° 、 2 1. 24° 、 2 1. 60° 及び 24. 3 8。 に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4—ヒドロキシフエニル） 一 （6—メ トキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィ —メタノン （実施例 1 7) 、
(14) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 2. 32° 、
13. 52° 、 22. 70。 、 24. 88° 及び 26. 1 0° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 （7—メ トキシ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィ Λ^) —メタノン （実施例 18) 、
(1 5) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 1. 1 6° 、
14. 58° 、 2 1. 3 8° 、 22. 54° 及び 22. 76° に特徴的回折ピー クを有する （3 , 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6〜ヒ ドロキシ- - - 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン' （実施 例 1 9 ) 、 -
( 1 6) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0 ) において、 1 5. 4 6° 、 2 0. 9 0° 、 2 2. 9 2° 、 24. 6 8° 及ぴ 2 5. 2.4° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （7—ヒ ドロキシ — 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施 例 20 ) 、
( 1 7) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ ) において、 1 3. 4 8° 、 1 5. 5 2° 、 1 9. 1 8° 、 20. 5 8° 及ぴ 2 1. 8 0° に特徴的回折ピー クを有する 4— (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルァミ ド (実施例 2 1) 、
(1 8) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ ) において、 1 1. 6 6° 、 2 2. 2 0° 、 2 2. 4 8° 、 24. 6 8° 及び 2 5. 5 2° に特徴的回折ピー クを有する （3 , 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （3 , 4—ジヒ ド ロー 2 H—キノリン一 1一ィル） 一メタノン （実施例 2 6) 、
(1 9) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ ) において、 1 7. 6 0° 、 2 1. 7 8。 、 2 2. 7 8° 、 24. 9 6° 及ぴ 3 2. 9 8° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル) - (2， 3, 4 , 5 —テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン— 1一ィル) 一メタノン （実施例 2 7) 、
(2 0) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 (2 Θ ) において、 1 2. 1 6° 、 1 4. 9 0。 、 2 2. 1 6° 、 2 3. 4 6° 及ぴ 24. 5 2° に特徴的回折ピー クを有する （3—クロ口一 4—ヒ ドロキシー 5—二トロフエニル） 一 （2, 3 - ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 3 1) 、
(2 1) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0 ) において、 1 1. 5 8° 、
1 4. 7 8° 、 1 8. 8 0° 、 2 3. 6 6° 及び 2 5. 5 2° に特徴的回折ピー クを有する （3 " 5—ジクロロ一 4ーヒドロキシフエ-ル） 一 （2， 3—ジヒ ドロピリ ド [3， 2— b] [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノン (^施例
3 6) 、 -'
(2 2) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ ) において、 1 9. 9 4° 、 2 1. 8 6° 、 2 2. 5 2。 、 2 3. 84° 及ぴ 2 6. 1 4° に特徴的回折ピー クを有する （3 , 5—ジクロロ _ 2—ヒドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ド 口べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 3 8 ) 、
(2 3) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ ) において、 7. 5 8° 、 1 2. 1 0° 、 1 5. 24° 、 2 2. 30° 及び 24. 4 0° に特徴的回折ピー クを有する （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4 fル） ― (4 ーヒ ドロキシー 3—トリフルォロメチルフエエル） 一メタノン (実施例 3 9 ) 、 (24) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 ( 2 Θ ) において、 1 0. 0 6° 、 1 7. 1 0° 、 1 7. 4 8° 、 2 1. 7 8° 及び 2 2. 2 6° に特徴的回折ピー クを有する （3—クロ口一 4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシフエ二ル） 一 （2, 3 ージヒドロべンゾ [ 1 , 4] 才キサジン一 4 fル） 一メタノン （実施例 4 0) 、 (2 5) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0 ) において、 1 9. 0 6° 、 20. 7 6° 、 2 2. 3 0° 、 2 6. 5 8° 及ぴ 2 7. 6 0° に特徴的回折ピー クを有する （4一クロ口一 3—ヒ ドロキシフエュル） _ (2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 4 1) 、
(2 6) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0 ) において、 1 1. 7 0° 、 2 2. 44° 、 2 2. 7 4。 、 2 3. 5 8。 及ぴ 2 3. 9 0° に特徴的回折ピー クを有する （3 , 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （6—フルオロー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン _4一ィル） 一メタノン （実施例
44) 、
(2 7) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ ) において、 7. 2 6° 、 2 2. 6 2° 、 2 5. 1 2° 、 2 5. 70° 及ぴ 2 7. 9 2° に特徴的回折ピー クを有する ( 3，· 5ージクロロ一 2 , 4ージヒ ドロキシフエニル) 一 （2, 3— ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 5 '0) 、 (28) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 1. .72° 、 21. 78° 、 22. 54° 、 22. 82° 及び 23. 68° に特徴的回折ピー クを有する (6—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4 - ィル） 一 （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノン （実施例 5 1) 、
(29) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 21. 04° 、 22. 22° 、 23. 74° 、 24. 72° 及ぴ 27. 38° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 （6—ヒ ドロキシ メチノレ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ) —メタノン (実施例 56) 、
(30) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 14. 80° 、 16. 44° 、 22. 28。 、 22. 76° 及び 24. 14° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6， 8—ジメチ ルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実 施例 66) 、
(31) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 14. 52° 、 21. 52° 、 21. 88° 、 27. 84° 及び 30. 92° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—二トロー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) —メタノン (実施例 6 7) 、
(32) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 7. 16° 、 14. 40° 、 20. 96° 、 27. 58° 及び 34. 62° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—ニトロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 6 9) 、 (3 3) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 5. 48° 1 9. 24° 、 22. 48° 、 25. 54° 及び 30. 30° に特徴的回 ピー クを有する 1一 [4 - (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィル) ― 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—キノキサリン一 1一ィル] —エタノン (実施例 73 ) 、 (34) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 10. 48° 、 1 1. 32° 、 20. 1 8° 、 22. 84° 及び 25. 76° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (2—メチノレー 2, 3—ジヒ ドロインドール一 1一ィル) —メタノン (実施例 76 ) 、
(3 5) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 2. 1 0° 、 22. 48° 、 23. 40° 、 24. 42° 及ぴ 25. 9 8° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ド 口インドールー 1一^ レ) 一メタノン (実施例 77) 、
(36) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 9. 30° 、 14. 52° 、 18. 64° 、 23. 96° 及び 27. 1 2° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジプロモー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 (6一フルォ口一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 _ィル） 一メタノン （実施例
79.) 、
(3 7) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 8. 92° 、 1 7. 98° 、 18. 26° 、 2 1. 10° 及び 23. 40° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエニル) 一 （2， 3—ジヒ ド 口ナフト [2, 1— b] [1 , 4] ォキサジン一 1—ィル) 一メタノン (実施例
80) 、
(38) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 7. 1 2° 、 14. 3 2° 、 21. 6 2° 、 2 1. 92° 及び 22. 80° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジブロモ一 4一ヒ ドロキシフエニル) ― (6—メチル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4 _ィル） 一メタノン （実施例 8 1) 、 (39) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 7. 22° 、 - 14. 54。 、 22. 34° 、 29. 08° 及び 3 3. 22° に特徴的回き斤ピー クを有する (6—クロロー 2, 3ージヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一 ィル） 一 （3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエュル) 一メタノン (実施例 8 2) 、
(40) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 7. 58° 、 1 9. 00° 、 21. 04° 、 2 1. 52° 及ぴ 23. 24。 に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 （6—トリフルォ ロメチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノ ン （実施例 85) 、 及び
(41) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 5. 76° 、 16. 38° 、 24. 1 2° 、 25. 88° 及び 27. 6 2° に特徴的回折ピー クを有する酢酸 2 , 6—ジクロロー 4一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一カルボニル） フエニルエステル （実施例 87) 。
< 82 >
上記 < 8 1〉記載の結晶を含む医薬組成物。
本発明の窒素含有縮合環化合物は、 URAT 1の活性を効果的に阻害するので、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿路結 石、 腎機能障害、 冠動脈疾患、 虚血性心疾患等の尿酸が関与する病態の治療剤又 は予防剤として有効である。 また、 従来の高尿酸血症の治療又は予防薬とは異な り、 CYPを実質的に阻害しないので、 薬物動態学的な薬物相互作用を引き起こ す可能性が極めて低く、 従って、 副作用の軽減という効果も期待される。
図面の簡単な説明
図 1
( 3 _クロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1，
4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノン (実施例 1 ) の粉末 X線の回折パターン。 図 2 ( 3—ブロモー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 2) の粉末 X線の回折パ^ーン 図 3 , (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン (実施例 3 ) の粉末 X線の回折パ ターン。
図 4
(3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) —メタノン (実施例 4) の粉末 X線の回折パ ターン。
図 5
(2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 （4ーヒ ドロキ シー 3, 5—ジョードフエ二ノレ) 一メタノン (実施例 5 ) の粉末 X線の回折パタ ーン。
図 6
(3， 5—ジフノレオ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 6) の粉末 X線の回折パ ターン。
図 7
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） ― (4ーヒ ドロキ シー 3, 5ージメチルフエニル) 一メタノン （実施例 7) の粉末 X線の回折パタ ーン。
図 8
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （1， 1ージォキソ一 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H— 1 λ 6—べンゾ [ 1 , 4] チアジン一 4一ィル） 一メタノン (実施例 1 0) の粉末 X線の回折パターン。
図 9 (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (6—メチノレ一 2， 3—ジヒ -— ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノン (実施例 1 2 ) 粉末 X線の回折パターン。 ' 図 1 0
(3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （5—メチノレー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 14 ) の粉末 X線の回折パターン。
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （8—メチノレー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 fル） 一メタノン （実施例 1 5) の粉末 X線の回折パターン。
図 1 2
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロナフト [2, 1一 b] [1， 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノン (実施例 1 6 ) の 粉末 X線の回折パターン。
図 1 3
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) - (6—メ トキシ一 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） メタノン （実施例 1 7) の粉 末 X線の回折パターン。
図 14
(3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） — (7—メ トキシ一 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン (実施例 1 8) の粉 末 X線の回折パターン。
図 1 5
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） (6—ヒ ドロキシー 2， 3 ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル) —メタノン （実施例 1 9) の 粉末 X線の回折パターン。 図 1 6 .
(3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—ヒ ドロキシー 2 3— ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 20 ) の 粉末 X線の回折パターン。
図 1 7
4— (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ド （実施例 2 1) の粉末 X線の回折パターン。
図 1 8
(3， 5—ジクロ口 _ 4—ヒ ドロキシフエェノレ） 一 （3， 4ージヒ ドロー 2 H— キノリ ン一 1一^ fル） 一メタノン （実施例 26) の粉末 X線の回折パターン。 図 1 9
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） - (2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1一^ fル） 一メタノン （実施例 27) の粉末 X線の 回折パターン。
図 20
( 3—クロ口一 4ーヒ ドロキシー 5 _ニトロフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 3 1) の粉末 X線の 回折パターン。
図 2 1
(3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 （2， 3—ジヒ ドロピリ ド [3， 2— b] [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 36) の 粉末 X線の回折パターン。
図 22
(3， 5—ジクロロー 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ
[1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 38) の粉末 X線の回折 パターン。 図 23 .
(2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 （4—ヒ 、ロキ シ一 3—トリフルォロメチルフエニル) 一メタノン (実施例 3 9 ) の粉末 X線の 回折パターン。
図 24
(3—クロ口一 4—ヒ ドロキシー 5—メ トキシフエ-ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 40 ) の粉末 X線 の回折パターン。
図 25
(4—クロ口 _ 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1 ,
4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 4 1) の粉末 X線の回折パター ン。
図 26
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フノレオロー 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 44) の粉 末 X線の回折パターン。
図.27
(3， 5—ジクロ口一 2， 4ージヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 50) の粉末 X線の 回折パターン。
図 28
(6—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル) 一メタノン （実施例 5 1) の粉 末 X線の回折パターン。
図 2 9 (3， 5—ジク pロー 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 ( 6—ヒ ドロキシメチノレ一 2 - 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 5 6) の粉末 X線の回折パターン。
図 30
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (6, 8—ジメチノレー 2， 3 ージヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 66) の粉末 X線の回折パターン。
図 3 1
(3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—二トロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン (実施例 67 ) の粉末 X線の回折パターン。
図 32
(3, 5—ジブロモ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—二トロー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 69 ) の粉末 X線の回折パターン。
図 33
1— [4ー （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3 , 4—ジヒ ド ロー 2 H—キノキサリン一 1—ィル] 一エタノン （実施例 73) の粉末 X線の回 折パターン。
図 34
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2—メチノレ一 2， 3—ジヒ ドロインドールー 1—ィル） 一メタノン （実施例 76) の粉末 X線の回折パター ン。
図 35
(3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロインドー ルー 1 fル） 一メタノン (実施例 77) の粉末 X線の回折パターン。
図 36 ( 3 , 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フルオロー 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン (実施例 7 9) の粉 末 X線の回折パターン。 ' 図 3 7
( 3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロナフト [ 2， 1一 b ] [ 1， 4] ォキサジン一 1—ィル) 一メタノン (実施例 8 0 ) の 粉末 X線の回折パターン。
図 3 8
( 3， 5—ジブロモ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン τ 4一ィル） 一メタノン (実施例 8 1 ) の粉末 X線の回折パターン。
図 3 9
(6—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 ( 3 , 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノン （実施例 8 2) の粉 末 X#泉の回折パターン。
図 4 0
( 3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—トリフノレオロメチノレー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン (実施例 8 5 ) の粉末 X線の回折パターン。
図 4 1
酢酸 2， 6—ジクロロー 4一 （2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン
— 4一力ルポニル） フエ-ルエステル (実施例 8 7 ) の粉末 X線の回折パターン c 発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「じ卜 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアル キル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一プチル基、 ペンチノレ基、 イソペンチル基、. ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等が挙げ- られる。 好ましくは、 C — 4アルキル基である。 特に好ましくは、 メチル塞、 ェ チル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基である。
「C i一 4アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアル キル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 イソプチノレ基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基等が挙げられる。 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基である。
「C 2 _ 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいァ ノレケニノレ基であり、 例えば、 ビュル基、 n—プロぺニル基、 イソプロぺニノレ基、 n—ブテニノレ基、 イソブテュル基、 s e c—ブテ-ノレ基、 n—ペンテ二ノレ基、 ィ ソペンテ二ノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレ基、 n —へキセェノレ基、 イソへキセニノレ 基、 1 ， 1ージメチルブテュル基、 2 , 2—ジメチルプテュル基、 3， 3—ジメチ ルプテュル基、 3 , 3—ジメチルプロぺニル基、 2—ェチルブテュル基等が挙げ られる。 好ましくは、 炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基 である。 特に好ましくは、 ビニル基、 n—プロぺ-ル基、 イソプロぺ-ル基であ る。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であ る。
「0 ^ 6アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「 卜 6アルキ ル基」 であるアルコキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 プトキシ基、 イソプトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチノレォキシ基、 へキシノレオキシ基等が挙げられる。 好ましくは、 そのアルキル基部分が上記定義の 「C i _4アルキル基」 であるアル コキシ基である。 特に好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基である。
4アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「 アルキ ル基」 であるアルコキシ基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソプトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基等が挙げられる。 特に好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ -
¾で ¾>る。
「炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、 具体的には、 ァリール基、 シ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 或いはそれらを構成する環の 2つ以上が 縮合した縮合炭素環由来の基等を意味する。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントリル基、 ァズレニル基、 フエナ ントリル基、 ペンタレニル基等が挙げられる。 好ましくは、 フエニル基である。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル基であり、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数
3乃至 6個のシクロアルキル基であり、 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロ プチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基である。 特に好ましくは、 シク 口プロピル基、 シクロへキシノレ基である。
「シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルケニル基であり、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 ί歹 !jえば、 シクロプロ ぺニル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテュル基、 シクロペンタジェニル基、 シクロへキセ-ノレ基、 シクロへキサジェニノレ基 （2 , 4—シクロへキサジェン一 1一^ fル基、 2， 5—シクロへキサジェン一 1—ィル基等） 、 シクロヘプテュル 基、 シクロオタテュル基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 3乃至 6個のシク ロアルケニル基であり、 特に好ましくは、 シクロへキセニル基である。
これら 「ァリール基」 、 「シクロアルキル基」 、 「シクロアルケニル基」 を構 成する環の 2つ以上が縮合した縮合炭素環由来の基としては、 例えば、 インデニ ル基、 インダニル基、 フノレオレニル基、 1， 4—ジヒ ドロナフチル基、 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロナフチル基 （ 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 2—ナフチ ル基、 5， 6， .7 , 8—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル基等） 、 ペルヒ ドロナフチ-— ル基等が挙げられる。
なお、 「炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環」 とは上記定義の 「炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基」 を構成する環である。 「ァラルキル基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の 「ァリール基」 で、 力 つそのアルキル部位が上記定義の r c ^ 6アルキル基」 であるァリールアルキル 基であり、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4一 フエニルプチル基、 6—フエ-ルへキシル基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素 数 7乃至 1 4個のァラルキル基である。 特に好ましくは、 ベンジル基である。
「ァラルコキシ基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の 「ァリール基」 で、 かつそのアルコキシ部位が上記定義の 「C — 6アルコキシ基」 であるァリールァ ルコキシ基であり、 例えば、 ベンジルォキシ基、 3—フエ-ルプロピルォキシ基、 4—フエニノレブチノレオキシ基、 6—フエ二ノレへキシノレオキシ基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 7乃至 1 4個のァラルコキシ基である。 特に好ましくは、 ベ ンジノレォキシ基である。
「シクロアルキルアルコキシ基」 とは、 そのシク口アルキル部位が上記定義の
「、ンクロアルキル基」 で、 かつそのアルコキシ部位が上記定義の — 6アルコ キシ基」 であるシクロアルキルアルコキシ基であり、 例えば、 シクロプロピルメ トキシ基、 シクロブチルメ トキシ基、 シクロペンチルメ トキシ基、 シクロへ'キシ ルメ トキシ基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 4乃至 8個のシクロアルキル アルコキシ基である。 特に好ましくは、 シクロプロピルメ トキシ基、 シクロへキ シルメ トキシ基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 そのァリール部位が上記定義の Γァリール基」 で あるァリールォキシ基であり、 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 ビフ ェニルォキシ基等が挙げられる。 好ましくは、 フエノキシ基である。
「窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なく とも 1つのへテロ原子 を有する飽和若しくは不飽和の複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸 素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個のへテ- ロ原子を有する飽和若しくは不飽和 (部分的不飽和及び完全不飽和を含む：！ の単 環である 5員若しくは 6員の複素環基、 或いはそれらの複秦環同士の 2つ以上が 縮合した縮合環基又はそれらの複素環とベンゼン、 シクロペンタン及ぴシク口へ キサンより選ばれる炭素環が縮合した縮合環基を意味する。
「飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」 としては、 例えば、 ピロリ ジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 ィミダゾリジニル 基、 ビラゾリジニル基、 1， 3—ジォキソラュル基、 1， 3—ォキサチオラニル 基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラヒ ドロビラュル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、 ジォキサニル基、 モル ホリニル基、 チオモルホリニル基、 2—ォキソピロリジニル基、. 2—ォキソピぺ リジニル基、 4—ォキソピペリジニル基、 2， 6—ジォキソピペリジニル基等が 挙げられる。
「不飽和の単環である 5員若しくは 6員の複素環基」 としては、 例えば、 ピロ リル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 1， 2—ジヒ ドロ一 2—ォキ ソイミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 トリァゾリル基 （例えば、 1， 2 , 4—トリァゾ リル基、 1， 2 , 3—トリアゾリル基等） 、 テトラゾリル基、 1， 3， 4ーォキ サジァゾリル基、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル基、 1 , 3， 4—チアジアゾリ ル基、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピリミジニ ル基、 3， 4ージヒ ドロ一 4一ォキソピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラジ ニル基、 1 , 3， 5—トリアジニル基、 ィミダゾリエル基、 ピラゾリニル基、 ォ キサゾリニル基 （例えば、 2—ォキサゾリニル基、 3—ォキサゾリニル基、 4一 ォキサゾリニル基等） 、 イソォキサゾリニル基、 チアゾリニル基、 イソチアゾリ -ル基、 ビラ二ル基、 2—ォキソビラ二ル基、 2—ォキソ一 2， 5—ジヒ ドロフ ラニル基、 1， 1—ジォキソー 1 H—イソチアゾリル基等が挙げられる。 「縮合環である複素環基」 としては、 例えば、 インドリル基 （例えば、 4ーィ · ンドリル基、 7—インドリル基等） 、 イソインドリル基、 1 , 3—ジヒ ド ώ一 1， 3—ジォキソイソインドリル基、 ベンゾフラニル基 （例えば、 4一ベンゾフラ二 ル基、 7—ベンゾフラニル基等） 、 インダゾリル基、 イソべンゾフラニル基、 ベ ンゾチオフェニル基 （例えば、 4 _ベンゾチオフェニル基、 7—ベンゾチォフエ ニル基等） 、 ベンズォキサゾリル基 （例えば、 4一べンズォキサゾリル基、 7— ベンズォキサゾリル基等) 、 ベンズイミダゾリル基 (例えば、 4一べンズィミダ ゾリル基、 7—ベンズイミダゾリル基等） 、 ベンゾチアゾリル基 （例えば、 4— ベンゾチアゾリル基、 7—ベンゾチアゾリル基等） 、 インドリジニル基、 キノリ ル基、 イソキノリル基、 1， 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソキノリル基、 キナゾリ二 ル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 フタラジェル基、 キノリジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 インドリニル基、 イソインドリュル基、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノリル基、 2一ォキソ一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノリル基、 ベンゾ [ 1 , 3 ] ジォ キソリル基、 3 , 4ーメチレンジォキシピリジル基、 4， 5—エチレンジォキシ ピリミジニル基、 クロメニル基、 クロマユル基、 イソクロマニル基等が挙げられ る。 .
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 「単環からなる窒素含有飽和複素 環」 とは、 例えば、 ピぺリジン、 モルホリン、 ピぺラジン、 ピロリジン等の少な くとも 1個の窒素原子を有する飽和の 5員若しくは 6員の単環からなる複素環を 意味する。
「同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい」 とは、 無置換である 力 又は最低 1つから許容されうる最大数までの置換基で置換されることを意味 する。 例えば、 メチル基の場合は、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいこと を意味し、 ェチル基の場合は 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいことを意味 する。 2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一でも異な つてもよく、 また、 置換基の位置は任意であって、 特に制限されるものではない。… 好ましくは 「同一又は異なった 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい」 'である。 次に、 各基についての好適な基は以下の通りである。
R\ 1 2及び1 3は、 好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) -OR13 (R13は、 前記と同義である。 ） 、
4) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されてもよいじ 6アルキル基、
5) -COR14 (R14は、 前記と同義である。 ） 、
6) -NR15R16 (R15及び R16は、 前記と同義である。 ） 、
7) 一 NR17S (=0) 2R14 (R14及び R17は、 前記と同義である。 ） 、
8) — S (=0) 2R14 (R14は、 前記と同義である。 ） 、
9) — S (=0) 2NR15R16 (R15及び R16は、 前記と同義である。 ） 、 10) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C 6アルキル基。 ） 、 又は
1 1) ニトロ基である力、、 或いは、
1 2) R1と R2又は R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって 炭素数 3乃至 14の不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で、 好ましくは、 2又は 3つの置換基で置換 されてもよい。 ） を形成する。
R1, 1 2及び1 3は、 より好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 2) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、 '
4) d— 6アルコキシ基 （好ましくは アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子である。 ） 及ぴ水酸基より選ばれる 同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい C — 6アルキル基 （好まし くはじ アルキル基 （好ましくはメチル基、 イソプロピル基、 t e r t一プチ ル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基である。 ） 、
6) 一 COOH：、
7) —CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— — 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— — 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=0) 2 一 C 4アルキル基であり、 より好ましくは一NHS (=0) 2—メチル基であ る。 ） 、
1 0) — S ( = θ) 2— C — 6アルキル基 （好ましくは一 S ( = θ) 2— C — 4 アルキル基であり、 より好ましくは— S ( = θ) 2—ェチル基である。 ） 、
1 1) — S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 それぞれ同一 若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 一 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基、 ェチル基である。 ） であるカヽ 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピペリジン、 ィミダゾリジン、 ピぺラジン等が挙げられ、 好ましくはピロリジンである。 ） を形成してもよ い。 ) 、 12) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （好ましくはァリー-… ル基であり、 より好ましくはフエニル基である。 ） 、 又は *
13) 二トロ基 ' である。
R\ R2、 R3のそれぞれについては、 以下のものがより好ましい。
R1は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) 水酸基、
3) C 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好ましくは メチル基、 イソプロピル基である。 ） 、
4) — COOH、 又は
5) —CO— C 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO—じ アルコキシ基で あり、 より好ましくは一CO—メ トキシ基である。 )
である。
R2は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子 （好ましくは塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは — 4アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) Ci— 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好ましくは メチル基である。 ） 、
6) 一 COOH、
7) 一 CO— C 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— Ci— 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
8) アミノ基、 9) -NHS. (=0) 2— C — 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=θ) 2 ' 一〇 — 4アルキル基であり、 より好ましくは一 NHS (=θ) 2—メチル £であ る。 ） 、 又は
1 0) ニトロ基
である。
R3は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、
4) アルコキシ基 （好ましくは — 4アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子である。 ） 及ぴ水酸基より選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい C - 6アルキル基 （好まし くはじ 4アルキル基 （好ましくはメチル基、 t e r t一プチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基である。 ） 、
6) 一 COOH、
7) —CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— — 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
8) アミノ基、
9 ) — S (=θ) 2— C — 6アルキル基 （好ましくは一 S (=0) 2— C — 4ァ ルキル基であり、 より好ましくは一 S (=0) 2—ェチル基である。 ） 、
10) — S ( = 0) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一 若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) C卜 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基、 ェチル基である。 ） である力、 又は (c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 イミダゾリ ン、 ピぺラジン等が挙げられ、 好ましくはピロリジンである。 ） を形成してもよ い。 ) 、
1 1) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （好ましくはァリー ル基であり、 より好ましくはフエニル基である。 ） 、 又は
1 2) ニトロ基
である。
R\ 1 2及び1 3は、 特に好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、
4) — 6アルコキシ基 （好ましくは アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子である。 ） 及び水酸基より選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい C - 6アルキル基 （好まし くはじ アルキル基 （好ましくはメチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチ ル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基である。 ） 、
6) — CO— アルコキシ基 （好ましくは一 CO— Ci—4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
7) -S (=O) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一若 しくは異なって、
(a) じ 6アルキル基 （好ましくは Ci_4アルキル基であり、 より好まし くはェチル基である。 ） であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環から なる窒素含有飽和複素環 （好ましくはピロリジンである。 ） を形成してもよ い。 ) 、 又は 8) 二 ト ロ基 .
である。 ' R\ R2、 R3のそれぞれについては、 以下のものが特に好ましい。
R1は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) 水酸基、
3) 〇 6アルキル基 （好ましくは。卜 アルキル基であり、 より好ましくは メチル基、 イソプロピル基である。 ） 、 又は
4) 一 CO— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— Ci— 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 )
である。
R2は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子 （好ましくは塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、
4) 。 6アルコキシ基 （好ましくは 4アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
. 5) 〇 6アルキル基 （好ましくはじ アルキル基であり、 より好ましくは メチル基である。 ；） 、 、
6) — CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、 又は
7) ニ トロ基
である。
R3は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、 4) Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは Ci—4アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子である。 ） 及ぴ水酸基より選ばれる 同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい C _ 6アルキル基 （好まし くは Ci_4アルキル基 （好ましくはメチル基、 t e r t—ブチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基である。 ） 、
6) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
7) — S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一若 しくは異なって、
(a) 一 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはェチル基である。 ） である力、、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環 （好ましくはピロリジンである。 ） を形成してもよ い。 ) 、 又は
8) ニトロ基
である。
Yは、 好ましくは、 一 CO—、 一 C S—である。
X1は、 好ましくは、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基 （好ましくは Ci-4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 若しくは
(d) 一 CO— Ci— eアルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ 基であり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） であるか、 又は (e) R3と. R4 (R3は、 前記と同義である。 ） I それらが結合する炭素 原子と一緒になって炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環 （好ましく は芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環である。 ） を形成してもよ い。 )
である。
X1は、 より好ましくは、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基 （好ましくは アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 若しくは
. ( d) 一 CO— C^ 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— C — 4アルコキシ 基であり、 より好ましくは一CO—メ トキシ基である。 ） であるカ 又は
(e) R3と R4 (R3は、 前記と同義である。 ） が、 それらが結合する炭素 原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環 （好ましく は芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環である。 ） を形成してもよ い。 ）
である。
X2は、 好ましくは、
1) 酸素原子、
2) — N (R5) ― (式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) C1-6アルキル基 （好ましくは Ci— 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） ） 、
3) 一 N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) C卜 6アルキル基 （好ましくは Ci_4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 又は (b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （好ましくはァリ ール基であり、 より好ましくはフエニル基であり、 当該炭素環基は、 ハロゲン原 子 （好ましくは塩素原子である。 ） 及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1 以上の置換基で置換されてもよい。 ） 、
4) — N (S (=0) 2—じ 6アルキル基） 一 （好ましくは一 N (— S (= O) 2— C — 4アルキル基） 一であり、 より好ましくは一 N (- S (=0) 2— メチル基） 一である。 ） 、
5) 硫黄原子、
6) 一 S (=0) 一、
7) 一 S (=0) 2—、 或いは
8) -CH2- である。
X2' は、 好ましくは、
1) 酸素原子、
2) 一 N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) Ci— 6アルキル基 （好ましくは 一 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、
3) 一 N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 又は
(b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （好ましくはァリ ール基であり、 より好ましくはフエニル基であり、 当該炭素環基は、 ハロゲン原 子 （好ましくは塩素原子である。 ） 及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1 以上の置換基で置換されてもよい。 ） 、 4) 一 N (S .(=O) 2— 6アルキル基） 一 （好ましくは一 N (- S (= - O) 2— アルキル基） 一であり、 より好ましくは一 N (— S (=0)' 2- メチル基） 一である。 ） 、 '
5) 硫黄原子、
6) — S (=0) 一、
7) — S (=0) 2—、 或いは
8) 一 CH2—
である。
X2' は、 より好ましくは酸素原子である。
—X3— X4—は、 好ましくは、
― (CRHR12) n - (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは、
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12がー緖になってォキソ基を形 成するか、 又は
. (c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （好ましくは芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環であ る。 ） を形成してもよい。 ）
である。
—X3— X4—で示される一 （CRHR12) n—における nは、 好ましくは 2 又は 3であり、 より好ましくは 2である。
一 (CRX 1R12) n—として、 具体的には、
1) 一 CH2 -、
2) -CH (CH3) 一、
3) -CH (CH2 CH3) 一、
4) 一 CH (CH (CH3) 2) -、 5) 一 CH2— CH2—、
6) — CH (CH3) — CH2—、
7) — CH (CH2 CH3) —CH2—、
8) -CH (CH (CH3) 2) —CH2—、
9) 一 CH2— CH (CH3) 一、
10 ) -CH2一 CH ( C H 2 C H 3 ) 一、
1 1 ) -CH2一 CH (CH (CH3) 2) 一
1 2 ) -CH2
1 3 ) -CH2一 CH (CH3) — CH2—、
14 ) -CH2 -CH2-CH (CH3) ―、
1 5 ) — CO -ヽ
1 6 ) 一 CO - - C H2—、
1 7 ) -CH2一 CO—、
18 ) 一 CO - - C H 2—、
1 9 ) 一 CO - -GH2— CH2—ヽ
20 ) 一 C H 2 — CO— CH2—、
21 ) 一 C H 2一 CH2— CO—、
22
Figure imgf000120_0001
等が挙げられる。
— X3— X4—は、 より好ましくは一 CH2— CH2—である。
環 Aは、 好ましくは、 炭素数 3乃至 14の不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で、 好ましくは、 2又は 3つの置換基で置換されている。 ） 、 又は窒素原子、 酸素原子及ぴ硫黄原 子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する不飽和の複素環基 （当該複 素環基は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で、 好-… ましくは、 2又は 3つの置換基で置換されている。 ） である。
環 Aは、 より好ましくは、
Figure imgf000121_0001
(式中、 R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2 ) 前記グループ Aより選ばれる基
である。 ） である。
環 A上の R 23乃至 R 27は、 好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) -OR13 (R13は、 前記と同義である。 ） 、
4 ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されてもよい C 6アルキル基、
5) —C OR 14 (R 14は、 前記と同義である。 ） 、
6) 一 NR15R16 (R15及び R16は、 前記と同義である。 ） 、
7) 一 NR17S (=θ) 2R14 (R14及び R17は、 前記と同義である。 ） 、 又は
8) ニト口基
である。
環 A上の R 23乃至 R 27は、 より好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 4) ー〇00 及びー00—〇1—6ァルコキシ基 （好ましくは一 CO— C — 4 アルコキシ基であり、 より好ましくは一 CO—エトキシ基である。 ） より lばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい — 6アルコキシ基 （好 ましくは Ci—4アルコキシ基 （好ましくはメ トキシ基である。 ） 、 カルボキシメ トキシ基、 （エトキシカルボニル） メ トキシ基である。 ） 、
5) — O— CO— C^ 6アルキル基 （好ましくは一 O— CO— Ci— 4アルキル 基であり、 より好ましくは一 O— CO—メチル基である。 ） 、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい Ci— 6アルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、
7) — COOH、
8) —CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— C — 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
9) ア ノ基、
10) -NH S (=θ) 2— Ci— 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=0) s— Ci アルキル基であり、 より好ましくは一NHS (=0) 2—メチル基であ る。 .） 、 又は
1 1 ) 二トロ基
である。
環 A上の R23乃至 R27のそれぞれについては、 以下のものがより好ましい。 環 A上の R 23は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) 水酸基、 又は
3) -COOH
である。
環 A上の R 24は、 より好ましくは、
1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C 一 6アルコキシ基 （好ましくは C — 6アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい アルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、
6) 一 COOH、
7) 一 CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、 又は
8) ニトロ基
である。
環 A上の R 25は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) —COOH及ぴ— CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— C — 4 アルコキシ基であり、 より好ましくは一 CO—エトキシ基である。 ） より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい Ci-eアルコキシ基 （好 ましくは Ci_4アルコキシ基 （好ましくはメ トキシ基である。 ） 、 カルボキシメ トキシ基、 （エトキシカルボニル） メ トキシ基である。 ） 、
5) — O— CO— Ci— 6アルキル基 （好ましくは一 O— CO—じ 4アルキル 基であり、 より好ましくは一 O— CO—メチル基である。 ） 、
6) — COOH、
7) — CO—Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
8) アミノ基、 9) -NHS (=0) 2— C — 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=0) 2 一 アルキル基であり、 より好ましくは一 NHS (=0) 2—メチル基であ る。 ） 、 又は .
10) 二トロ基
である。
環 A上の R26は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) アルコキシ基 （好ましくは C — 6アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい Ci— eアルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、
6) — COOH、
7) — CO— — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— 一 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、 又は
8) 二トロ基
である。
環 A上の R 27は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) 水酸基、 又は
3) -C OOH
である。
このような環 Aとしては、
Figure imgf000125_0001
SZZZ0/S00Zdf/X3d 0917.S0/900Z OAV
Figure imgf000126_0001
等が挙げられる。
環 A上の R23乃至 R27は、 特に好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、 1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい。 6アルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5) ニト口基
である。
環 A上の R23乃至 R27のそれぞれについては、 以下のものが特に好ましい。 環 A上の R 23は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、 又は
2) 水酸基
である。
環 A上の R 24は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 . 4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい — 6アルキル基 （好ましくはじ 4アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5) 二トロ基
である。
環 A上の R 25は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 又は
4) ュトロ基
である。
環 A上の R 26は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい Ci— eアルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5) 二トロ基
である。
環 A上の R 27は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、 又は
2) 水酸基
である。
環 A' は、 好ましくは、 炭素数 3乃至 14の不飽和の炭素環基 （当該炭素環基 は、 前記グループ Cより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で、 好ましく は、 2又は 3つの置換基で置換されている。 ） 、 又は窒素原子、 酸素原子及び硫 黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を有する不飽和の複素環基 （当- · 該複素環基は、 前記グループ Cより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で、 好ましくは、 2又は 3つの置換基で置換されている。 ） であり、 当該環 Α'. は、 少なくとも 1つの一 OR13' (R13， は、 前記と同義である。 ） で置換されて いる。
環 A' は、 好ましくは、
Figure imgf000128_0001
(式中、 R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13， (R13' は、 前記と同義である。 ） である。 ） である。
環 A， 上の R23乃至 R27は、 好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) -OR13' (R13， は、 前記と同義である。 ） 、
4) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なってもよい 1以上の置換基で置 換されてもよい C i_6アルキル基、
5) -COR14' (R14' は、 刖記と同義でめな。 ) 、
6) 一 NRi5， R 1 6， ( p 15， 及び R1'6' は、 前記と同義である。 ） 、
7) 一 NR17， S (=θ) 2RX 4' (R14， 及び R17， は、 前記と同義であ る。 ） 、 又は
8) ニトロ基 であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13' (R13， は;— · 前記と同義である。 ） である。 1
環 A， 上の R23乃至 R27は、 より好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、
I) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 一 COOH及び— CO— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— C — 4 アルコキシ基であり、 より好ましくは一 CO—エトキシ基である。 ） より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい — 6アルコキシ基 （好 ましくは d _4アルコキシ基 （好ましくはメ トキシ基である。 ） 、 カルボキシメ トキシ基、 （エトキシカルボニル） メ トキシ基である。 ） 、
5) — O— C O— C卜 6アルキル基 （好ましくは一 O— CO— Ci アルキル 基であり、 より好ましくは一 0_ CO—メチル基である。 ） 、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい C — 6アルキル基'（好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、
7) — COOH、
8) —CO— C卜 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、
9) アミノ基、
10) -NHS (=0) 2— — 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=0) 2— C卜 4アルキル基であり、 より好ましくは一 NHS (=0) 2—メチル基であ る。 ） 、 又は
I I) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なく ともいずれか 1つが、 水酸基、 — 6アル コキシ基 （好ましくは — 4アルコキシ基であり、 より好ましくはメ トキシ基で あり、 当該 C丄— 6アルコキシ基は、 —COOH及び— CO— Ci— 6アルコキシ基 (好ましくは一 CO— アルコキシ基であり、 より好ましくは一 CO—エト - キシ基である。 ） より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。 ） 及ぴー O— CO— Ci— 6アルキル基 （好ましくは一O— CO— ct一 4ァ ルキル基であり、 より好ましくは一O— CO—メチル基である。 ） より選ばれる 基である。
環 A， 上の R23乃至 R27のそれぞれについては、 以下のものがより好ましい。 環 A' 上の R23は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) 水酸基、 又は
3) -COOH
である。
環 A， 上の R24は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは Ci— 6アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい C 6アルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、
6) — COOH、
7) 一 CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO—じ 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、 又は
8) ニトロ基
である。
環 A' 上の R25は、 より好ましくは、
1) 水素原子、 2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 *
4) 一 COOH及び一 CO— C 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— G — 4 アルコキシ基であり、 より好ましくは一 CO—エトキシ基である。 ） より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい アルコキシ基 （好 ましくは 4アルコキシ基 （好ましくはメ トキシ基である。 ） 、 力ルポキシメ トキシ基、 （エトキシカルボニル） メ トキシ基である。 ） 、
5) —O— CO— C — 6アルキル基 （好ましくは— O— CO— C — 4アルキル 基であり、 より好ましくは一 O— CO—メチル基である。 ） 、
6) 一 COOH、
7) — CO— アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ) 、
8) アミノ基、
9) -NHS (=θ) 2—。卜 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=0) 2 一 C i_4アルキル基であり、 より好ましくは一 NHS (=0) 2—メチル基であ る。 ） 、 又は
10) ニトロ基
である。
環 A' 上の R 26は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは — 6アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい アルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 6) -C OOHN
7) — CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキジ基で あり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） 、 又は -
8) 二トロ基である。
環 A' 上の R27は、 より好ましくは、
1) 水素原子、
2) 水酸基、 又は
3) — COOHである。
このような環 A ' としては、
Figure imgf000133_0001
等が挙げられる, 環 A， 上の R23乃至 R27は、 特に好ましくは、 それぞれ同一又は異なって、 -
1) 水素原子、 *
2) ハロゲン原子、 ，
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい Ci— 6アルキル基 （好ましくは C -4アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5) ニトロ基
であり、 R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。
環 A' 上の R23乃至 R27のそれぞれについては、 以下のものが特に好ましい。 環 A， 上の R 23は、 特に好ましくは、
1.) 水素原子、 又は
2) 水酸基
である。
環 A， 上の R24は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい — 6アルキル基 （好ましくは Ci—4アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5 ) ニト口基
である。
環 A， 上の R 25は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 又は 4) 二トロ基 .
である。 * 環 A， 上の R26は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい C卜 6アルキル基 （好ましくは アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5) ニトロ基
である。
環 A， 上の R 27は、 特に好ましくは、
1) 水素原子、 又は
2) 水酸基
である。
化合物 [1] のうち、 化合物 [2] が好ましい。 中でも、
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、
4) 6アルコキシ基 （好ましくは アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子である。 ） 及び水酸基より選ばれる 同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい C i _ 6アルキル基 （好まし くは Ci— 4アルキル基 （好ましくはメチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチ ル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基である。 ） 、
6) 一 COOH：、 7) 一 co— ς 6アルコキシ基 （好ましくは一 c〇一〇 4アルコキシ基で - . あり、 より好ましくは一 co—メ トキシ基である。 ） 、 *
8) アミノ基、 .
9) -NHS (=〇） 2—じ 6アルキル基 （好ましくは一 NHS (=0) 2 一 アルキル基であり、 より好ましくは一NHS (=0) 2—メチル基であ る。 ） 、
10) — S (=0) 2—。 6アルキル基 （好ましくは一 S (=o) 2-C1_4 アルキル基であり、 より好ましくは一 S ( = 0) 2—ェチル基である。 ） 、
1 1) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一 若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) じ 6アルキル基 （好ましくは Ci— 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基、 ェチル基である。 ） である力 \ 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 イミダゾリジン、 ピぺラジン等が挙げられ、 好ましくはピロリジンである。 ） を形成してもよ い。 ·） 、
12) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （好ましくはァリー ル基であり、 より好ましくはフエニル基である。 ） 、 又は
13) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO
2) 一 C S
3) 一 s (
であり ；
X1が、 1) 窒素原子、. 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、 <
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C — 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 若しくは
(d) —CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— — 4アルコキシ 基であり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） であるか、 又は
(e) R3と R4 (R3は、 前記と同義である。 ） 力 それらが結合する炭素 原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環 （好ましく は芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環である。 ） を形成してもよ い。 )
であり ；
X2' が、
1) 酸素原子、
2) — N (R5) - (式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) — 6アルキル基 （好ましくは C — 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） ） 、
3) -N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 一 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 又は
(b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しぐは不飽和の炭素環基 （好ましくはァリ ール基であり、 より好ましくはフエニル基であり、 当該炭素環基は、 ハロゲン原 子 （好ましくは塩素原子である。 ） 及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1 以上の置換基で置換されてもよい。 ） 、 4) 一 N (S ,(=0) 2— 6アルキル基） 一 （好ましくは一 N (— S (= O) S— C アルキル基） 一であり、 より好ましくは— N (- S ( = θ) 一 メチル基） 一である。 ） 、
5 ) 硫黄原子、
6) 一 S (=θ) 一、
7) 一 S (=0) 2—、 或いは
8) 一 CH2—
であり ；
一 X3— X4—が、
— (C R H R 1 2) n- (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R1 1及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは、
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 成する力 又は
( c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （好ましくは芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環であ る。 ） を形成してもよい。 ）
であり ；かつ
環 A' 力 S、
Figure imgf000138_0001
(式中、 R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、 3) 水酸基、 .
4) —COOH及ぴ一 CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— fi 4 アルコキシ基であり、 より好ましくは一 CO—エトキシ基である。 ） より選ばれ る同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい C — 6アルコキシ基 （好 ましくは アルコキシ基 （好ましくはメ トキシ基である。 ） 、 カルボキシメ トキシ基、 （エトキシカルボニル） メ トキシ基である。 ） 、
5) — O— CO— C — 6アルキル基 （好ましくは一 O— CO— 4アルキル 基であり、 より好ましくは一O— CO—メチル基である。 ） 、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい — 6アルキル基 （好ましくは アルキル基であ り、 より好ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、
7) -COOHs
8) —CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ基で あり、 より好ましくは一CO—メ トキシ基である。 ） 、
9) アミノ基、
10) -NHS ( = θ) 2—じ 6アルキル基 （好ましくは一 NHS ( = 0)
2—。 4アルキル基であり、 より好ましくは一 NHS (=0) 2—メチル基であ る。 ） 、 又は
1 1) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なく ともいずれか 1つが、 水酸基、 — 6アル コキシ基 （好ましくは Ci— 4アルコキシ基であり、 より好ましくはメ トキシ基で あり、 当該 C — 6アルコキシ基は、 一 COOH及び一 CO— Ci— 6アルコキシ基 (好ましくは一 CO— 一 4アルコキシ基であり、'より好ましくは一 CO—ェト キシ基である。 ） より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい） 及び一 O— CO— C — 6アルキル基 （好ましくは一 O— CO—。 4アル キル基であり、 より好ましくは一 O— CO—メチル基である。 ） より選ばれる基 である。 ） である ； (但し、 X2' 力 一 CH2—である場合、
一 X3— X4—は、 ！：
― (CRHR12) n— （式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R,11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形成 するカヽ 又は
(c) n個の R 11及ぴ R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （好ましくは芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環であ る。 ） を形成してもよい。 ）
であり ；
R13' が水素原子であり ；かつ
環 A' 1 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
伹し、 R11及び R12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R R2及び R3がいずれも水素原子である。 ）
化合物が好ましい。
とりわけ、
R1, 1 2及ぴ113が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
. 2) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。 ） 、
3) 水酸基、
4) — 6アルコキシ基 （好ましくは アルコキシ基であり、 より好まし くはメ トキシ基である。 ） 、
5 ) ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子である。 ） 及ぴ水酸基より選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい d— 6アルキル基 （好まし くは 4アルキル基 （好ましくはメチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチ- . ル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基である。 ）
6) — CO— C — 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— 一 4アルコキシ基で あり、 より好ましくは一CO—メ トキシ基である。 ） 、
7) - S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) Ci— 6アルキル基 （好ましくは — 4アルキル基であり、 より好まし くはェチル基である。 ） であるカ 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環 （好ましくはピロリジンである。 ） を形成してもよ い。 ) 、 又は
8) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) -C S - であり ；
X1が、 C 4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基 （好ましくはじ アルキル基であり、 より好まし くはメチル基である。 ） 、 若しくは
( d) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基 （好ましくは一 CO— アルコキシ 基であり、 より好ましくは一 CO—メ トキシ基である。 ） であるか、 又は
(e) R3と R4 (R3は、 前記と同義である。 ） 力 それらが結合する炭素 原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環 （好ましく は芳香族炭化水素であり、 より好ましくはベンゼン環である。 ） を形成してもよ- - い。 ) * であり ； .
X2' 力 s、 酸素原子であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2_であり，；かつ
環 A' が、
Figure imgf000142_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子であ る。 ） で置換されてもよい アルキル基 （好ましくは C アルキル基 （好 ましくはメチル基である。 ） 、 トリフルォロメチル基である。 ） 、 又は
5) ュトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る；
化合物がより好ましい。
特に、 下記群より選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
(1) ( 3—クロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン— 4一ィル) —メタノン、
(2) ( 3—プロモー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン、 (3) (3, 5—ジクロロ— 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 (2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(4) (3, 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 (2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(5) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル)
Figure imgf000143_0001
ヒ ドロキシー 3， 5—ジョードフエニル） 一メタノン、
( 6 ) (3， 5—ジフノレオロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) (2 , 3—ジヒ ド 口べンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、
(7) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル)
Figure imgf000143_0002
ヒ ドロキシ— 3， 5—ジメチルフエニル) 一メタノン、
(8) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 ( 2 , 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1, 4] チアジン一 4一ィル) 一メタノン、
(9) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 ( 才キソ一 2
3—ジヒ ドロー 1 H— 1 λ4—ベンゾ [1 , 4] チアジン一 4一ィル） ーメタノ ン、
(10) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （1， 1一ジォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1 え 6—べンゾ [ 1， 4] チアジン— 4一ィル) 一メタノン、
(1 1) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ― (2, 3 _ジヒド 口べンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタンチオン、
(1 2) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 (6—メチル一 2: 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(1 3) (3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (7—メチノレ一2: 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(14) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （5—メチル一2 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、 (1 5) (3,. 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （ 8—メチノレ一2f 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、 *
(1 6) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ド ロナフト [2， 1 - b] [1， 4] ォキサジン一 1—ィル） 一メタノン、
(1 7) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (6—メ トキシ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(18) (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ 'ドロキシフエ-ノレ） 一 （7—メ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン、
(1 9) (3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (6—ヒ ドロキシ — 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 fル） 一メタノン、
(20) (3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (7—ヒ ドロキシ ― 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4—ィル) —メタノン、
(21) 4— (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ド、 (22) 2， 6—ジクロ口一 4一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサ ジン一 4—スノレホニ/レ） フエノーノレ、
(23) ( 6— t e r t—プチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 4—ィノレ） 一 （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、
(24) 4— (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 4H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン、
(25) 4— (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—ス ホン酸アミ ド、
(26) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （3， 4—ジヒ ド ロー 2 Η—キノリン一 1一ィル） 一メタノン、
(27) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 (2, 3， 4， 5 ーテトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1一ィル) —メタノン、 (28) (4ーァミノ一 3， 5、ジクロロブェニノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべ- - ンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 fル） 一メタノン、 *
(29) ( 5 _クロロー 6—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 一 （2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン、
(30) (2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 （4 —ヒ ドロキシ一 3， 5—ジニトロフエニル） 一メタノン、
(3 1) ( 3—クロ口 _ 4ーヒ ドロキシ一 5—ニ ト ロフエ二ノレ） 一 （2, 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(32) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 8—ジイソ プロピル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） ーメタノ ン、
(33) (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 [6— (ピロリジ ン一 1一スルホニル） 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィ ル] —メタノン、
(34) 4一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スノレホン酸ェチルアミ ド、 (35) 4一 （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スノレホン酸ジメチルアミ ド、 (36) (3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ド 口ピリ ド [3, 2 - b] [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(37) 5— (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 1， 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] [1, 4] ジァゼピン一 2—オン、
(38) (3， 5—ジクロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ド 口べンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(39) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一 （4 ーヒ ドロキシ一 3—トリフルォロメチルフエニル） 一メタノン、 (40) ( 3—クロ口一 4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシフエ-ル） 一 （2， 3 ージヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一^ ノレ） 一メタノン、 *
(41) (4—クロ口一 3—ヒ ドロキシフエェノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(42) (2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(43) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一 （4 一二トロフエ二ノレ） 一メタノン、
(44) (3， 5—ジクロ口 _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フノレオ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4 ] ォキサジン一 4ーィノレ） 一メタノン、
(45) 2― (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一力ノレボニ ル） 安息香酸、
(46) 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン _ 4一カノレポ二 ル） 安息香酸メチル、
(47) 4— ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—カノレポ二 ル） 安息香酸、
(48) 3— （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—カノレポ二 ル） 安息香酸メチル、
(49) 3— （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一カルボ二 ル） 安息香酸、
(50) (3, 5—ジクロロー 2， 4ージヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(5 1) (6—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4— ィル) 一 （3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(52) (7—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一 ィル） 一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、 (53) [4一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4一 ジヒ ドロ一 2H—キノキサリン一 1一ィル] ― (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロ キシフエエル） 一メタノン、
(54) (3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ-ル） 一 （3, 4—ジヒ ド ロー 2 H—キノキサリン一 1一ィル) 一メタノン、
(55) 4一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3 , 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—力ルボン酸メチルエステル、
(56) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—ヒ ドロキシ メチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 (5 7) 4— (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） - 3 , 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—力ルボン酸、
(58) 4一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 5—力ルボン酸メチルエステル、
(59) 4 - (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） - 3 , 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 7—力ルボン酸メチルエステル、
(60) 4— (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一3， 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 7—力ルボン酸、
(6 1) 4— (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） - 3 , 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—力ノレボン酸メチノレエステル、 (6 2) 4— (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸、
(6 3) (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 ,
4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、 .
(64) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （フエノキサジン - 10 fル） 一メタノン、
(65) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フエ二ノレ一
2， 3ージヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、 (66) ( 3 ,. 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6， 8—ジメチ -- . ルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4_ィル） 一メタノレ、
(67) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ニトロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ) 一メタノン、
(68) (6—アミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4― ィノレ） 一 （3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノン、
(69) (3， 5—ジブロモ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—二トロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一メタノン、
(70) (3， 5—、 クロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （7—ニトロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、
(71) (7—アミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4— ィノレ） - (3， 5—ジクロ口 _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、
(72) Ν— [4— (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 Η—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 7 _ィル] 一メタンスノレホ ンァミ ド、
(73) 1— [4一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 Η—キノキサリン一 1—ィル] —エタノン、
(74) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 (4—メチルー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 Η—キノキサリン一 1—ィル） 一メタノン、
(75) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 （4 ーヒ ドロキシ一 3—二トロフエ二ノレ） 一メタノン、
(76) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒドロキシフエニル） - (2—メチル一2， 3—ジヒ ドロインドーノレ一 1ーィノレ） 一メタノン、
(77) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ド 口イン ドー/レ一 1—ィノレ） 一メタノン、
(78) (5—アミノー 2, 3—ジヒ ドロイ ン ドールー 1—ィル） 一 （3， 5 ージクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、 (79) (3, 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （6—フノレオロー- - 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 ¾
(80) (3， 5—ジプロモ一 4ーヒ ドロキシフエニル） - (2, 3—ジヒ ド ロナフト [2, 1 - b] [1， 4] ォキサジンー 1一ィル） 一メタノン、
(8 1) (3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—メチノレー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ) 一メタノン、
(8 2) (6—クロロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4— ィル) ― (3， 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノン、
(8 3) (3， 5—ジクロ ロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （4—メタンスノレ ホニノレー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノン、
(84) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエュノレ） 一 （6—エタンスノレ ホニノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、
(8 5) (3， 5ージクロロ一 4—ヒ ドロキシフ ニル) - (6—トリフルォ ロメチル _ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジンー4ーィノレ） ーメタノ ン、
(86) (3， 5—ジクロ口一 4—メ トキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(8 7) 酢酸 2, 6—ジクロ口一 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—カノレポ二ノレ） フエ二ノレエステノレ、
(88) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一 （4 ーヒ ドロキシフエニル） 一メタノン、
(8 9) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） - (5—ヒ ドロキシ 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(90) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （8—ヒ ドロキシ -2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(9 1) [ 2， 6—ジクロロ一 4— (2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン— 4一カルボニル） フエノキシ] 酢酸ェチノレエステル、 (92) [2, .6—ジクロロー 4一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキ ー - サジン一 4一力ルポニル） フエノキシ] 酢酸、 *
(93) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （3—メチノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(94) N— [2, 6—ジクロロー 4_ (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—カルボニル) フエニル] メタンスルホンァミ ド、 及び
(95) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7， 8—ジヒ ド 口一 6 H— 5一ォキサ一 9ーァザべンゾシクロヘプテン一 9—ィル） 一メタノン。 なお、 本発明の窒素含有縮合環化合物は、 X2' の種類により以下の 6タイプ (Aタイプ〜 Fタイプ) に分けられ、 それぞれについて好ましい化合物を以下に 挙げる。
Aタイプ
Aタイプは、 化合物 [2] のうち、
X2， が、
1) — N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい アルキル基である。 ） 、
2) -N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 水酸基、
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基、
(c) 6アルコキシ基 （当該 アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C — 6アルキル基。 ） 、 ( d ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ · れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
(f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
3) — N (S (=0) 2R6) 一 （式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、 或い は
4) — N (CONR7R8) — （式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— eアルキル基であるか、 又は
(c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
化合物である。
このうち、
環 A' 力
Figure imgf000152_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が好ましい。
なかでも、
R\ R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 〇 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい アルキル基、
6) — COOH、
7) —CO— C 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=〇） 2— C 6アルキノレ基、
10) — S ( = 0) 2— C 6アルキル基、
1 1) -S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは (b ) c 6アルキル基であるか、 又は
(c ) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単瘰から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 - 12) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) — CO—、
2) — C S—、 又は
3) 一 S (=0) 2—
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) C R4 (式中、 R4は、
( a ) 水素原子、
(b) 水酸基、
( c ) C卜 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— C — 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' が、
1) 一 N (R5) ― (式中、 R5は、
( a) 水素原子、 又は
( b ) C 6アルキル基である。 ） 、
2) 一 N (COR6) — （式中、 R6は、
( a ) d— 6アルキル基、 又は (b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は- - ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 ） ） 、 或いは - 3) 一 N (S (=0) 2— C — 6アルキル基） 一、
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000154_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C — 6アルキ ル基、
5) —COOH、
6) —CO—。 — 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=θ) 2— C — 6アルキル基、 又は
9) ニトロ基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る；
化合物がより好ましい。
とりわけ、 R 1 2及ぴ1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 j
2) ハロゲン原子、 -'
3) 水酸基、
4) 。 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i— 6アルキル基、
6) 一 CO— C卜 6アルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) じ 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) 一 C S—
であり ；
XH CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) アルキル基、 若しくは ■
(d) — CO— Ci— 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ； X2， ίΚ . -
1) -N (R5) 一 （式中、 R5は、 1
(a) 水素原子、 又は
(b) C卜 6アルキル基である。 ） 、
2) -N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) — 6アルキル基、 又は
(b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 ） ） 、 或いは
3) -N (S (=0) 2— C — 6アルキル基） 一、
であり ；
— X3— X4—が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000156_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい アルキ ル基、 又は
5) ニトロ基、
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ； 化合物が特に好ましい。
Bタイプ
Bタイプは、 化合物 [2] のうち、
X2' が、
1) — s (=o) 一、 又は
2) — S (=θ) 2—
であり ；かつ
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—
化合物である。
このうち、
環 A' が、
Figure imgf000157_0001
又は
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2 ) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13' (R13， は、 前記と同義である。 ） である。 ） である ；
化合物が好ましい。
なかでも、
R1, 1 2及ぴ1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、 4) C — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C 6アルキル基、 ，
6) 一 COOH、
7) 一 CO— C — 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=θ) 2— C — 6アルキル基、
10) - S (=0) 2— C — 6アルキル基、
1 1) — S (=θ) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) Ci-eアルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 '
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、
2) — C S—、 又は
3) — S (=0) 2- であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、 ' (c) Ci— eアルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— C 6アルコキシ基であるか、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数, 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、
1) -S (=O) 一、 又は
2) — S (=O) 2—
であり ；
— X3— X4—が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000159_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) — COOH及ぴー CO— Ci— 6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なつ た 1以上の置換基で置換されてもよい C卜 6アルコキシ基、
5) — O— CO— C — 6アルキル基、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、
7) 一 COOH、
8) — C O— C卜 6アルコキシ基、 2259
9) アミノ基、
10) —NHS ( = 0) 2— 6アルキル基、 又は
1 1) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが、 水酸基、 — 6アル コキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は— COOH及び一 CO— 6アルコキシ 基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） 及び一 O— CO— アルキル基より選ばれる基である。 ） である ；
化合物がより好ましい。
とりわけ、
R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C卜6アルキル基、
6) 一 CO— C — 6アルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C i— eアルキル基である力 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) ニト口基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) 一 C S— であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
' (a) 水素原子、
(b) 水酸基、 ' (c) C 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— C卜 6アルコキシ基であるか、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， 力
1) 一 S (=θ) 一、 又は
2) -S (=θ) 2—
であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力
Figure imgf000161_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C - 6アルキ ル基、 又は
5) ュトロ基、 であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が特に好ましい。
Cタイプ
Cタイプは、 化合物 [2] のうち、
Yが、
1) —CO—、 又は
2) — C S—、
であり ；
X2， 力 S、 硫黄原子であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
化合物である。
このうち、
環 A， 力
Figure imgf000162_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が好ましい。
なかでも、 R R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C _ 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) 一 NHS (=0) 2— C^ 6アルキル基、
10) — S (=θ) 2—じ 6アルキル基、
1 1) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) Ci— 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) 一 C S―、
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは 2) CR4 (式.中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、 '
( c ) — 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— 卜 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， 力 硫黄原子であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力
Figure imgf000164_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、
5 ) —COOH：、
6) 一 CO— C卜 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2— Ci— 6アルキル基、 又は
9) 二トロ基 であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ - る ；
化合物がより好ましい。
とりわけ、
R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、
6) —CO— C^ 6アルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C卜 6アルキル基であるか、.又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) — C S—
であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基、 若しくは (d) —CQ—じ 6アルコキシ基であるカ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、 硫黄原子であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000166_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C — 6アルキ ノレ基、 又は
5) ェトロ基、
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が特に好ましい。
Dタイプ
Dタイプは、 化合物 [2] のうち、
R 1 2及び1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Dより選ばれる基であるか、 或いは 3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は
4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ； Yは、
1) —CO—、 又は
2) —C S—、
であり ；
x2' 力 s、 酸素原子であり ；かつ
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—である ；
化合物である。
このうち、
環 A' 力
Figure imgf000167_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13' (R13' は、 前記と同義である。 ） である。 ） である ；
化合物が好ましい。
なかでも、 R 1 2及ぴ1 3が、 それぞれ同一又は異なって、 -
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、 ，
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい Cェ— 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) ーじ0—〇1—6ァルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— 6アルキル基、
10) — S (=0) 2— Ci— 6アルキル基、 .
1 1) 一 S (=0) 2— NR15， ' R16， ， （式中、 R15， ， 及ぴ R16， ' は、 同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) じ 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15' ' と R16' ' 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭 数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) -co- s 又は
2) 一 C S—
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは 2) CR4 (式.中、 R4は、
(a) 水素原子、 ¾
(b) 水酸基、 '
(c) じ 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— Ci— 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 力 酸素原子であり ；
一 X3— X4—が、 _CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000169_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) —COOH及び一 — — 6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なつ た 1以上の置換基で置換されてもよい アルコキシ基、
5) —O— CO— Ci— 6アルキル基、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C — 6アルキ ル基、
7) — COOH、
8) 一 CO— C^ 6アルコキシ基、 9) アミノ基、
10) — NHS (=0) 2— Ci— 6アルキル基、 又は
1 1) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが、 水酸基、 C — 6アル コキシ基 （当該 C — 6アルコキシ基は一 COOH及び一 CO—じ 6アルコキシ 基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） 及ぴー O— C O— Cェ— 6アルキル基より選ばれる基である。 ） である ；
化合物がより好ましい。
とりわけ、
R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C _ 6アルキル基、
6) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
7) — S (=θ) 2- R155 ， R16' ， （式中、 R15' ， 及び R16， ， は、 同一若しくは異なって、
(a) 〇 — 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15' ， と R16' ' 力 それらが結合する窒素原子と一緒になって 単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) ニト口基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) -C S - であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、 '
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— Ci— 6アルコキシ基であるカ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 1 酸素原子であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000171_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい アルキ ル基、 又は
5) ニト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が特に好ましい。 Eタイプ
Eタイプは、 化合物 [2] のうち、 ' Yが、 一 S (=O) 2—であり ； , X2' が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
一 X3_X4—が、 一 CH2— CH2_であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
化合物である。
このうち、
環 A' が、
Figure imgf000172_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が好ましい。
なかでも、
R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、 3) 水酸基、 .
4) C — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i _ 6アルキル基、
6) — COOH、
7) — CO— C 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=O) 2— 6アルキル基、
10) - S (=0) 2— Ci— 6アルキル基、
1 1) — S (=θ) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、.若しくは
(b) じ 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) 二トロ基
であり ；
Yが、 一 S (=0) 2—であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— C — 6アルコキシ基である力、、 又は (e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000174_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい 6アルキ ル基、
5) — COOH、
6) ー〇0—〇1—6ァルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2— C — 6アルキル基、 又は
9) 二トロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ； 化合物がより好ましい。
とりわけ、
R\ R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、 ' 1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i一 6アルキル基、
6) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基、
7) 一 S (=θ) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) ニトロ基
であり ；
Yが、 一S (=0) 2—であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) アルキル基、 若しくは
( d) 一 CO— — 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、 1) 酸素原子、.又は
2) 硫黄原子
であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり
環 A' が、
Figure imgf000176_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C 6アルキ /レ基、 又は
5) ニト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
化合物が特に好ましい。
Fタイプ
Fタイプは、 化合物 [2] のうち
X2' が、 一 CH2—であり ；
— X3— X4—が、
- (CRUR12) n - (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは (b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 · 成するカ 又は
(c) n個の R 11及ぴ R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ；
R13' が水素原子であり ；かつ
環 A' 力 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
但し、 R 11及び R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R
R2及び R3がいずれも水素原子である ；
化合物である。
このうち、
環 A' が、
Figure imgf000177_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 化合物が好ましい。
なかでも、
R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、 1) 水素原子、.
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) じ 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C _ 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— C 6ァノレコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— C — 6アルキル基、
1 0) — S ( = 0) 2— Ci— 6アルキル基、
1 1) - S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) C卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、
2) — C S—、 又は
3) 一 S (=θ) 2 - であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは 2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— C — 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、 一 CH2—であり ；
一 Χ 3 _ χ 4—が、
- (CR1 XR12) n- (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは
( b ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R11及び R12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000179_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、 1) 水素原子、.
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci- 6アルキ ル基、
5) — COOH：、
6) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=θ) 2—〇ぃ 6アルキル基、 又は
9) ニトロ基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 但し、 R 11及び R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R1 R 2及び R 3がいずれも水素原子である ；
化合物がより好ましい。
とりわけ、
R1, R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i— 6アルキル基、
6) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
7) -S (=O) 2-NR15R16 (式中、 R 15及び R 16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C 6アルキル基である力 \ 又は (b) R15 R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) 一 C S—
であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) 一 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、 — CH2—であり ；
一 X3— X4—が、
一 （CRHR12) n- (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは
( b ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になってォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ) を形成してもよい。 ) であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000182_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci— 6アルキ ル基、 又は
5) ニトロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 但し、 R11及ぴ R12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R R 2及び R 3がいずれも水素原子である ；
化合物が特に好ましい。
本発明の窒素含有縮合環化合物は、 結晶として得ることもできる。 例えば、
(1) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 2. 94° 、 1 7. 36° 、 23. 50° 、 26. 10° 及び 26. 94° に特徴的回折ピー クを有する （ 3—クロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 1) 、
(2) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 6. 96° 、 1 7. 54° 、 21. 66° 、 25. 68。 及び 26. 62° に特徴的回折ピー クを有する (3—プロモー 4—ヒ ド キシフエ二ノレ) 一 （2， 3—ジヒ ドロベン - ゾ [1 , 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一メタノン （実施例 2) 、
(3) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 40°' 、 1 4. 90° 、 22. 6 8° 、 22. 9 2° 及ぴ 26. 46° に特徴的回折ピーク を有する （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 ( 2 , 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1, 4] ォキサジン—4 _ィル) —メタノン (実施例 3 ) 、
(4) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 40° 、 1
4. 9 2。 、 1 6. 64° 、 22. 68° 及び 26. 1 2° に特徴的回折ピーク を有する （3, 5—ジブロモ _ 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 4) 、
(5) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 28° 、 1
5. 84° 、 2 3. 1 0° 、 29. 54° 及び 3 7. 1 6° に特徴的回折ピーク を有する （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一 （4— ヒ ドロキシー 3 , 5—ジョードフエニル） 一メタノン (実施例 5) 、
(6) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 5. 58° 、
1 7. 92° 、 1 8. 48° 、 1 9. 86° 及び 25. 90° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジフノレオロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン （実施例 6) 、
(7) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 2. 46° 、 23. 38° 、 23. 98° 、 24. 32。 及ぴ 25. 24° に特徴的回折ピー クを有する （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 （4 —ヒ ドロキシ一 3， 5ージメチルフエニル) 一メタノン （実施例 7) 、
(8) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 6. 62° 、
1 8. 64° 、 1 9. 20° 、 21. 60° 及び 23. 14° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル) - ( 1 , 1一ジォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 λ 6—ベンゾ [ 1， 4] チアジン一 4一ィル） 一メタノン (実施例 1 0) 、 (9) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 1. 58° 、 14. 36° 、 22. 18° 、 22. 48° 及び 23. 36° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 （6—メチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 1 2) 、
(10) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 1. 82° 、 14. 88° 、 22. 62° 、 25. 56° 及び 26. 62° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （5—メチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン （実施例 1 4) 、
(11) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 7. 02° 、 14. 14。 、 21. 30° 、 21. 80° 及び 26. 56° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （8—メチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 1 5) 、
(12) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 2. 40° 、 18. 36° 、 21. 34° 、 23. 66° 及び 24. 24° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ド 口ナフ 1、 [2, 1一 b] [1， 4] ォキサジン一 1一ィル) 一メタノン （実施例 16) 、
(13) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 10. 54° 、 11. 24° 、 21. 24° 、 21. 60° 及び 24. 38° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—メ トキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 17) 、
(14) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 12. 32° 、
13. 52° 、 22. 70° 、 24. 88° 及ぴ 26. 10° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4—ヒドロキシフエエル） 一 （7—メ トキシ一 - 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 1 8) ヽ
(1 5) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 1. 1 6° 、 14. 58° 、 2 1. 38° 、 22. 54° 及び 22. 76° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） - (6—ヒ ドロキシ ― 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン （実施 例 1 9 ) 、
(1 6) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 5. 46° 、 20. 90° 、 22. 92° 、 24. 68° 及び 25. 24° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （7—ヒ ドロキシ ― 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン （実施 例 20 ) 、
(1 7) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 3. 48° 、 1 5. 52。 、 1 9. 1 8° 、 20. 58° 及び 21. 80° に特徴的回折ピー クを有する 4一 （3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ド (実施例 2 1) 、
(1 8) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 1. 66° 、 22. 20° 、 22. 48° 、 24. 68° 及び 25. 5 2° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （3， 4一ジヒ ド ロー 2 H—キノリン一 1一ィル） 一メタノン （実施例 26) 、
(1 9) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 7. 60° 、 21. 78° 、 22. 78° 、 24. 96° 及び 32. 9 8° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3, 4, 5 ーテトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1一ィル） 一メタノン （実施例 27) 、 · ( 20) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 (2 Θ) において、 1 2. 1 6° 、 1 4. 90° 、 22. 1 6° 、 23, 46° 及び 24. 5 2° に特徴的回折ピー クを有する （ 3—クロロー 4ーヒ ドロキシ一 5—ニトロフエ二ノレ） - (2，,， 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 3 1 ) 、 ( 2 1) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 1. 5 8° 、 1 4. 78° 、 1 8. 80° 、 23. 66。 及び 25. 5 2° に特徴的回折ピー クを有する (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル) — (2， 3—ジヒ ド 口ピリ ド [3， 2— b] [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 3 6) 、
(22) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 9. 94° 、
2 1. 86° 、 22. 5 2° 、 23. 84° 及び 26. 14° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ド 口べンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (実施例 38 ) 、
(23) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 7. 58° 、 1 2. 10° 、 1 5. 24° 、 22. 30° 及び 24. 40° に特徴的回折ピー クを有する （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一 （4 ーヒ ドロキシー 3—トリフルォロメチルフエニル） 一メタノン （実施例 39) 、
(24) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 1 0. 06° 、
1 7. 10° 、 1 7. 48。 、； 21. 78° 及び 22. 26° に特徴的回折ピー クを有する （ 3—クロ口一 4—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシフエニル） 一 （2, 3 ージヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 40) 、
(25) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 9. 06° 、
20. 76° 、 22. 30° 、 26. 58° 及び 27. 60° に特徴的回折ピー クを有する （4一クロ口一 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 41) 、
(26) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 0) において、 1 1. 70° 、
2 2. 44° 、 22. 74° 、 23. 58° 及び 23. 90° に特徴的回折ピー クを有する （3，. 5—ジクロ口〜 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6—フルオロー- - - 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （実施例 44) 、 ,
(27) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 7. 26° 、 22. 62° 、 25. 1 2° 、 25. 70。 及ぴ 27. 9 2° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロ _ 2， 4—ジヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例 50) 、 (28) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 1 1. 7 2° 、 2 1. 78。 、 22. 54° 、 22. 82° 及ぴ 23. 68° に特徴的回折ピー クを有する （6—クロロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一 ィル） ― (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一メタノン （実施例 5 1) 、
(29) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 2 1. 04° 、 22. 22° 、 23. 74° 、 24. 72° 及び 27. 38° に特徴的回折ピー クを有する (3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル) - (6—ヒ ドロキシ メチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン (実施例 56) 、
(30) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 14. 80° 、 1 6. 44° 、 22, 28° 、 22. 76 ° 及び 24. 14° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ-ル） - (6, 8—ジメチ ルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノン （実 施例 6 6) 、
(3 1) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 14. 5 2° 、 21. 52° 、 2 1. 8 8° 、 27. 84° 及び 30. 9 2° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6—二トロー 2， 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン （実施例 6 7) 、 (32) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 7. 16° 、 - 14. 40。 、 20. 96° 、 27. 58° 及ぴ 34. 62° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジプロモ一 4ーヒ ドロキシフエ-ル） 一 （6—二トロー 2，
3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン (実施例 6 9) 、
(33) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 15. 48° 、 19. 24° 、 22. 48° 、 25. 54° 及ぴ 30. 30° に特徴的回折ピー クを有する 1一 [4— (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル) — 3，
4—ジヒ ドロー 2 H—キノキサリン一 1一ィル] —エタノン （実施例 73) 、 (34) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 10. 48° 、 1 1. 32° 、 20. 18° 、 22. 84° 及び 25. 76° に特徴的回折ピー クを有する (3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 (2—メチルー 2， 3—ジヒ ドロインドール一 1一ィル) 一メタノン （実施例 76) 、
(35) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 12. 10° 、 22. 48° 、 23. 40° 、 24. 42° 及び 25. 98° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） - (2, 3—ジヒ ド 口インドールー 1—ィル） 一メタノン （実施例 77) 、
(36) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 9. 30° 、 14. 52。 、 18. 64° 、 23. 96° 及び 27. 1 2° に特徴的回折ピー クを有する （3, 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6—フルオロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （実施例
79) ヽ
(37) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 8. 92° 、 17. 98° 、 18. 26° 、 21. 10° 及び 23. 40° に特徴的回折ピー クを有する （3， 5—ジプロモー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2， 3—ジヒ ド 口ナフ 1、 [2, 1一 b] [1， 4] ォキサジン一 1—ィル) 一メタノン (実施例
80) 、 (38) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 7. 1 2° 、 -… 14. 32。 、 21. 62。 、 21. 92° 及び 22. 80° に特徴的回 |l ピー クを有する （3， 5—ジプロモー 4—ヒドロキシフエ二ノレ） - (6—メチ/レ一2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル 一メタノン （実施例 8 1) 、
(39) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （2 Θ) において、 7. 22° 、 14. 54° 、 22. 34° 、 29. 08° 及び 33. 22° に特徴的回折ピー クを有する （6—クロロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジンー4一 ィル） ― (3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一メタノン （実施例 8 2) 、
(40) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 17. 58° 、 19. 00° 、 21. 04。 、 21. 52° 及び 23. 24° に特徴的回折ピー クを有する (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル) 一 (6—トリフルォ ロメチノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—イスレ） ーメタノ ン （実施例 85) 、
(41) 粉末 X線結晶回折で測定した回折角 （20) において、 15. 76° 、 16. 38° 、 24. 1 2° 、 25. 88° 及び 27. 62° に特徴的回折ピー クを有する酢酸 2， 6—ジクロロ一 4一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—カルボニル） フエニルエステル （実施例 87)
等が挙げられる。
「その医薬上許容される塩」 とは、 化合物 [1] 及び [2] (以下、 これらを まとめて本発明化合物ともいう） と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩 でもよく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 '臭化水素酸等の無機酸との塩；シユウ 酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸等の有機酸との塩；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カル シゥム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩基との塩；メチル ァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 エチレン- ジ： Γミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 グァニジン、 コリシ、 シ ン； rtニン等の有機塩基との塩； リジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸との 塩等が挙げられる。
本発明においては、 本発明化合物の含水物、 水和物及ぴ溶媒和物も包含される。 また、 本発明化合物においては種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体 として E体及ぴ Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに 基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在し、 また互変 異性体も存在し得る。 従って、 本発明には、 これらすベての異性体及ぴそれらの 混合物が包含される。 また、 本発明は、 本発明ィ匕合物の他に、 均等化合物として それら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包含する。
ここで、 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 カロ 水分解や加溶媒分解によって、 又は生理的条件下で分解することによって、 医薬 的に活性を示す誘導体である。 プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収 改善のため、 或いは、 標的部位へのターゲテイングのために利用される。 化学的 又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、 当該基を化合物にどの ように導入するのかは、 医薬分野において十分確立されているので、 本発明にお いてもそのような公知の技術が採用されてよい。 プロドラッグ化のための修飾部 位としては、 例えば、 本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チ オール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。 例えば、 一般式 [2]で表わさ れる本発明化合物の一 OR 13又は一 OR13' が水酸基である場合等が挙げられ る。
例えば、 水酸基に対しては、 —CO— Ci— 6アルキル基、 一 co2—じ卜 6ァ ルキル基、 一 CONH— — 6アルキル基、 一 CO— C2— 6アルケュル基、 一 C 02— C2— 6アルケニル基、 一 C〇NH— C2— 6アルケニル基、 一 CO—ァリール 基、 —C〇2—ァリ ル基、 — CONH—ァリ一ル基、 一 CO—複素環基、 — C
02—複素環基、 —CONH—複素環基 （当該 Ci_6アルキル基、 C2— 6アルケ- ル基、 ァリール基、 複素環基は、 それぞれハロゲン原子、 c 6アルキル基、 水 酸基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 一Ρθ3 Η2、 ― S 03Η、 一 CO—ポリエチレングリコール残基、 — C02—ポリエチレ ングリコール残基、 一 CO—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、 —C02—ポリエチレンダリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されてい てもよい。 ） 等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。
了ミノ基に対しては、 —CO— C 6アルキル基、 一 C02— — 6アルキル 基、 一 CO— c2— 6アルケニル基、 — co2— C2_6アルケニル基、 一 CO—ァ リール基、 — co2—ァリール基、 一 CO—複素環基、 一 co2—複素環基 （当 該 — 6アルキル基、 c2— 6ァルケ-ル基、 ァリール基、 複素環基は、 それぞれ ハロゲン原子、 C卜 6アルキル基、 水酸基、 C — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 一 PO3H2、 一 S03H、 一 CO—ポリエチレンダリ コール残基、 一 co2_ポリエチレングリコール残基、 一 CO—ポリエチレング リコールモノアルキルエーテル残基、 —co2—ポリエチレングリコールモノァ ルキルエーテル残基、 一 P03H2等で置換されていてもよい。 ） 等の置換基が 導入されている誘導体が挙げられる。
カルボキシル基に対しては、 Ci— 6アルコキシ基、 ァリールォキシ基 （当該 C i— 6アルコキシ基、 ァリールォキシ基は、 それぞれハロゲン原子、 Ci— 6アルキ ル基、 水酸基、 — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 一 P03H2、 一 S03H、 ポリエチレングリコール残基、 ポリエチレングリコー ルモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。 ） 等の置換基が導入さ れている誘導体が挙げられる。
「医薬組成物」 とは、 医薬としての有効成分と医薬上許容される担体等からな る所謂 「組成物」 の他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本発明の医薬 組成物は、 医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよ いことは勿論である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医 薬組成物であると言うこともできる。 また、 本発明の医薬組成物は、 ヒ トに限らず、 他の哺乳動物 （マウス、 ラッ卜-; ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル等） に投与 るこ とができる。 したがって、 本発明の医薬組成物は、 ヒ トは勿論のこと動物用医薬 品としても有用である。
「CYPを実質的に阻害しない」 とは、 薬物代謝酵素であるチトクローム P 4
50 (CYP) 、 好ましくは、 CYP 2D 6、 CYP 2 C 8、 CYP 2 C 9、 C YP 2 C 1 9又は CYP 3 A 4、 更に好ましくは、 CYP 2C 9としての機能を 実質的に阻害しないことを意味し、 例えば、 後述する試験例 2の条件に基づいて、 好ましくは、 試験例 2の条件下で、 C Y Pに対する 50 %阻害濃度が 1 β Μ以上、 好ましくは 3 /ζΜ以上、 より好ましくは 1 0 以上、 更により好ましくは 25 χΜ以上、 特に好ましくは 50 以上であることを意味する。
「URAT 1活性を阻害する」 とは、 URAT 1の尿酸トランスポーターとし ての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、 例 えば、 後述する試験例 1の条件に基づいて、 UR AT 1の機能を特異的に阻害す ることを意味し、 好ましくは、 後述する試験例 1の条件下で、 U RAT Iに対す る 50%阻害濃度が 3 未満、 より好ましくは、 Ι μΜ未満、 更に好ましくは 0. 3 μΜ未満、 より更に好ましくは 0. Ι μΜ未満、 さらにより更に好ましく は 0. 03 未満であることを意味する。 UR AT 1活性阻害剤として、 UR AT Iの生体内基質、 例えば尿酸等は含まない。
「血中尿酸値を低下させる」 とは、 血中 （血清中又は血漿中を含む） の尿酸
(尿酸塩を含む） を低下させることを意味し、 好ましくは高い血中尿酸値を低下 させること、 更に好ましくは、 血清尿酸値を SmgZd L未満 （血清尿酸値とし て好ましくは 7mgZd 1未満、 更に好ましくは 6mg/d L未満） に低下させ ることを意味する。
「尿酸が関与する病態」 とは、 血中 （血清中又は血漿中を含む） 又は尿中等の 体内における尿酸 （尿酸塩を含む） が関与する病態を意味し、 具体的には、 高い 血中 （血清中又は血漿中を含む） 尿酸値又は尿中尿酸値に起因する病態、 例えば、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患、 虚血性心疾患等が挙げられる。
例えば、 「高い血中尿酸値」 とは、 血清尿酸値が 6 m g / d L以上、 好ましく は 7 m g / d L以上、 より好ましくは 8 m g / d L以上であることを意味する。 また、 「高い血中尿酸値に起因する病態」 とは、 高い血中尿酸値を原因とする又 は高い血中尿酸値が寄与している病態である。 例えば、 「高尿酸血症 ·痛風の治 療ガイ ドライン （第 1版） 」 （痛風と核酸代謝、 第 2 6卷、 補冊 1 、 2 0 0 2年。 日本痛風 ·核酸代謝学会） によれば、 性 ·年齢を問わず、 血漿中の尿酸溶解濃度 である T m g /Z d Lを正常上限とし、 これを超えるものを高尿酸血症と定義して おり、 また、 高尿酸血症 ·痛風の治療、 痛風関節炎の発症の予防には、 血清尿酸 値を 6 m g / d L以下にコントロールすることが望ましいと言及している。
「医薬上許容される担体」 としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは 無機担体物質が用いられ、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 甘味剤、 着色剤等の製剤添加物を用いることもできる。 上記 賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セ ルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 上記滑沢剤の好適な例としては、 ス テアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等 が挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、 結晶セルロース、 白糖、 D—マ ンニトーノレ、 デキス トリ ン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等の高分子化合物が挙げられる。 上 記崩壊剤の好適な例と しては、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボ キシメチ/レセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 力ノレボキシ メチルスターチナトリウム等が挙げられる。 上記溶剤の好適な例としては、 注射 用水、 ァノレコーノレ、 プロピレングリ コール、 マクロゴーノレ、 ゴマ油、 トウモロコ シ油、 プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。 上記溶解補助剤の 好適な例と しては、 ポリエチレングリ コール、 プロピレングリ コール、 D—マン 二トール、 安息香酸ベンジノレ、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロー- ル、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が挙げられ る。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァミン、. ラウ リル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ ユウム、 塩化ベンゼトェゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポ リビュルァノレコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルポキシメチルセノレロースナト リウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセルロース等が挙げられる。 上記 等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール 等が挙げられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。 上記無痛化剤の好適な例としては、 ベン ジルァルコール等が挙げられる。 上記防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安 息香酸エステル類、 クロ口プタノ一ノレ、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコ ール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙げられる。 上記抗酸化剤の好適な例とし ては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸等が挙げられる。 上記甘味剤の好適な例として は、 アスパルテーム、 サッカリンナトリウム、 ステビア等が挙げられる。 上記着 色剤の好適な例としては、 食用黄色 5号、 食用赤色 2号及び食用青色 2号等の食 用色素、 食用レーキ色素、 酸化鉄等が挙げられる。
本発明化合物は、 医薬上許容される担体と共に、 医薬組成物、 U R A T 1活性 阻害剤、 血中尿酸値低下剤、 或いは尿酸が関与する病態の治療又は予防薬の有効 成分として含有されうる。
本発明化合物を、 医薬組成物、 U R A T 1活性阻害剤、 血中尿酸値低下斉 lj、 或 いは尿酸が関与する病態の治療薬又は予防薬として用いる場合、 全身的或いは局 所的に、 経口若しくは非経口で投与することができる。 投与量は年齢、 体重、 症 状、 治療効果等により異なるが、 例えば、 通常成人一人当たり、 1回に 0 . l m g乃至 l gの範囲で、 1日 1回乃至数回投与することができる。 また、 本発明化 合物は、 ヒ トはもちろんのこと、 ヒ ト以外の動物、 特に哺乳類の前記疾患の治療 及び予防薬にも用いることができる。 本発明化合物を高脂血症、 糖尿病、 肥満又 は心血管疾患、 例えば高血圧、 冠動脈疾患、 血管内皮障害若しくは虚血性心疾患- 等の治療薬又は予防薬として用いる場合も同様である。
本発明化合物は、 経口投与のための固体組成物及び液体組成物、 若しくは非経 口投与のための注射剤等の製剤とするために、 適当な希釈剤、 分散剤、 吸着剤、 溶解剤等の添加剤を混合することができる。 また、 本発明の医薬組成物は、 例え ば、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射斉 U、 点目艮剤、 液剤、 カプセル剤、 ト ローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 学し剤、 シロップ剤等の公知の 形態を有していてよい。
本発明の医薬組成物、 U R A T 1活性阻害剤、 血中尿酸値低下剤、 或いは尿酸 が関与する病態の治療又は予防薬が、 例えば、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤等の固 形製剤である場合、 添加剤としては、 例えば、 乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微晶性セルロース、 澱粉、 ポリ ビュルピロリ ド ン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水ケィ酸末等が挙げられる。 錠剤又 は丸剤に調製する場合は、 必要により、 白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセ ルロース又はヒ ドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性 物質のフィルムで皮膜してもよいし、 二以上の層からなる多層錠であってもよい。 本発明の医薬組成物、 U R A T 1活性阻害剤、 血中尿酸値低下剤、 或いは尿酸 が関与する病態の治療又は予防薬としては、 本発明化合物を溶媒に溶解し、 さら に添加剤を加えて得られる液状、 半固形状又は固形状の内容物を充填したカプセ ル剤も挙げられる。 前記溶媒としては、 例えば、 精製水、 エタノール又は植物油 等が挙げられ、 中でもエタノール又は精製水とエタノールの混合液を用いるのが 好ましい。 添加剤としては、 カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に 制限なく用いることができる。 前記添加剤としては、 例えば、 プロピレングリコ ール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール 2 0 0 - 6 0 0等の低分子量ポ リエチレングリコーノレ、 ポリエチレングリコール 2 0 0〜 6 0 0等の低分子量ポ リエチレンダリコールの脂肪酸エステル、 中鎖脂肪酸トリグリセライド；ステア
Vルアルコール、 セタノール、 ポリエチレングリコール等のアルコールノ多価ァ ル ール類又はそのエステノレ体； ゴマ油、 大豆油、 落花生油、 コーン油、 硬化油 パラフィン油、 サラシミツロウ等の油脂類；タエン酸トリエチル、 トリア1 チン、 ステアリン酸、 パルミチン酸、 ミリスチン酸等の有機カルボン酸若しくは脂肪酸 及びそれらの誘導体等を挙げることができ、 液状又は半固形状の内容物の作製に 適したものである。 本発明のカプセル剤においては、 添加剤としてプロピレング リコール脂肪酸エステル類を用いることが好ましい。 プロピレングリコール脂肪 酸エステル類としては、 例えば、 プロピレングリコールモノカプリレート （C a pmu 1 P G- 8 (商品名） 、 S e f o 1 21 8 (商品名） 、 C a p r y o 1 9 0 (商品名） ） 、 プロピレングリコールモノラゥレート （L a u r o g l y c o 1 FCC (商品名） ） 、 プロピレングリコールモノォレアート （My v e r o 1 P-O 6 (商品名） ） 、 プロピレングリコールミ リステート、 プロピレン グリコーノレモノステアラート、 プロピレングリコ一ノレリシノレート (P r o p y mu 1 s (商品名） ） 、 プロピレングリコールジカプリレート Zジカプラート (C a p t e X (登録商標） 200 (商品名） ） 、 プロピレングリコールジラウ レート、 プロピレングリコーノレジステアラート、 及びプロピレングリコールジォ クタノエート （C a p t e x (登録商標） 800 (商品名） ) が挙げられる。 本 発明のカプセル剤を構成する素材は、 特に限定されないが、 例えば、 寒天、 アル ギン酸塩、 デンプン、 キサンタン、 デキス トラン等の天然由来の多糖類；ゼラチ ン、 カゼィン等のタンパク ； ヒ ドロキシデンプン、 プルラン、 ヒ ドロキシプロピ ノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロース、 ポリ ビニノレアノレコール若 しくはその誘導体、 ポリアク リル誘導体、 ポリビュルピロリ ドン若しくはその誘 導体、 ポリエチレンダリコール等の化学処理品が挙げられる。
本発明の医薬組成物、 U RAT I活性阻害剤、 血中尿酸値低下剤、 或いは尿酸 が関与する病態の治療又は予防薬が、 例えば薬剤的に許容される乳濁剤、 溶解剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリ キシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、 用いる希釈剤としては、 例えば、 精製水、 エタノール、 植物油、 乳化剤等が挙げ られる。 又、 この液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、 懸濁剤、 甘味剤、 風- 味剤、 芳香剤、 防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。 S 本発明の医薬組成物、 U R A T I活性阻害剤、 血中尿酸値低下剤、 或いは尿酸 が関与する病態の治療又は予防薬が注射剤等の非経口製剤である場合は、 添加剤 として無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤、 乳化剤等を用い る。 水性の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤としては、 例えば、 注射用蒸留水；生理食 塩水、 シクロデキス トリン及びその誘導体； トリエタノールァミン、 ジエタノー ルァミン、 モノエタノールァミン、 トリェチルァミン等の有機アミン類あるいは 無機アルカリ溶液等がある。 水溶性の溶液剤を用いる場合、 例えば、 プロピレン グリコール、 ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、 エタノー ルのようなアルコール類等をさらに添加してもよい。 又、 可溶化剤として、 例え ば、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤 （混 合ミセル形成） 、 レシチン又は水添レシチン （リボソーム形成） 等も用いられる。 又、 本発明の非経口製剤は、 植物油等非水溶性の溶解剤と、 レシチン、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー ル等を含むェマルジヨン製剤にすることもできる。
本発明化合物、 本発明の医薬組成物、 U R A T 1活性阻害剤、 血中尿酸値低下 剤、 或いは尿酸が関与する病態の治療又は予防薬は、 他の医薬組成物又は薬剤 (以下、 併用薬剤ともいう） と併用することができる。
「併用」 とは、 有効成分として複数の医薬を組み合わせて使用することを意味 し、 具体的には、 配合剤としての使用、 キットとしての使用、 各々同一若しくは 異なる投与経路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせての使用等 が挙げられる。
本発明化合物、 本発明の医薬組成物、 U R A T 1活性阻害剤、 血中尿酸値低下 剤、 或いは尿酸が関与する病態の治療又は予防薬、 及び併用薬剤の投与時期は限 定されず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて 投与してもよい。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずれば よく、 投与対象、.投与対象の年齢及び体重、 症状、 投与時間、 剤形、 投与方法、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用薬剤の投与形態は、 #に限 定されず、 投与時に本発明化合物、 医薬組成物、 URAT 1活性阻害剤、 血中尿 酸値低下剤、 或いは尿酸が関与する病態の治療又は予防薬と併用薬剤とが組み合 わされていればよい。
併用薬剤としては、
(1) 高尿酸血症の治療剤及びノ又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及びノ又は予防剤
( 7 ) 糖尿病又は糠尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及ぴノ又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全、 心血管障害、 脳血管障害の治療及ぴ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
が挙げられ、 これら 1乃至 3剤と本発明化合物とを組み合わせて用いることがで さる。
「高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤」 としては、 例えば、 キサンチンォキ シダーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、 尿酸排泄促進薬等が挙げられ、 具体的には ァロプリノーノレ、 プロベネシド、 プコローム、 フエブキソスタツト、 ベンズブロ マロン、 ォキシプリノール等が挙げられる。 「痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤」 としては、 例えば、 インドメタシン ' ナプロキセン、 フェンプフェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン等の
NSAIDs、 コルヒチン、 副腎皮質ステロイド等が挙げられる。 .'
「痛風腎の治療剤及び/又は予防剤」 としては、 例えば、 キサンチンォキシダ —ゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、 尿酸排泄促進薬、 クェン酸製剤、 重曹等の尿ァ ルカリ化剤等が挙げられ、 具体的にはァロプリノーノレ、 プロベネシド、 プコロー ムヽ フエブキソスタツト、 ベンズブロマロン、 ォキシプリ ノールが挙げられる。
「尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤」 としては、 例えば、 クェン酸製剤、 重 曹等の尿アルカリ化剤等が挙げられる。
「高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤」 としては、 例えば、 ル ープ利尿薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮 抗薬、 C a拮抗薬、 j3遮断薬、 ， 遮断薬、 a遮断薬等が挙げられ、 より具体 的には、 例えば、 フロセミ ド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル徐放剤、 マレ イン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリノレ、 シラザプリル、 リシノプ リル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダプリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸キナプリ ル、 トランドラプリル、 ペリンドプリルエルブミン、 口サルタンカリ ウム、 カン デサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸二カルジピン徐放剤、 ニノレバ ジピン、 エフェジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチアゼ ム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 ェソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 べシノレ酸アムロジピン、 フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ノレ、 塩酸プロプラノロール徐 放剤、 ピンドロール、 ピンドロール徐放剤、 塩酸インデノロール、 塩酸カルテオ ロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸プニト口ロール 徐放剤、 ァテノロール、 塩酸ァセプトロール、 酒石酸メ トプロロール、 酒石酸メ トプロロール徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸チリ ソロール、 カルベジロール、 フマル酸ビソプロロール、 塩酸べタキソロール、 塩酸セリプロ ロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベタロール、 塩 酸ァロチノローノレ、 塩酸ァモスラロール、 塩酸プラゾシン、 塩酸テラゾシン、 メ シル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥラピジ 、 メ シル酸フェントラミン等が挙げられる。
「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤」 としては、 例えば、 スタチン系の薬剤、 陰イオン交換樹脂、 プロプコール、 ニコチン酸製剤、 フイブ ラート系薬剤、 エイコサイペンタエン酸製剤等が挙げられ、 より具体的には、 例 えば、 口パスタチン、 シンパスタチン、 プラバスタチン、 フルパスタチン、 アト ノレパスタチン、 セリバスタチン、 コレスチミ ド、 コレスチラミン、 ニセリ トロー ノレ、 ニコモール、 フエノフイブラート、 ベザフイブラート、 ク リノフィプラート、 クロフイブラート、 ィコサペント酸ェチル等が挙げられる。
「糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤」 としては、 例えば、 ィ ンスリ ン製剤、 スルホニル尿素薬、 インスリン分泌促進薬、 スルホンァミド薬、 ビグアナイド薬、 αダルコシターゼ阻害薬、 インスリン抵抗性改善薬、 アンジォ テンシン変換酵素阻害薬、 アルドース還元酵素阻害薬、 抗不整脈薬等が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 インスリン、 クロルプロノ ミ ド、 ダリベンクラミ ド、 グリビジド、 トルブタミ ド、 グリクロビラミ ド、 ァセトへキサミド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 ダリクラジド、 ナテグリ二ド、 グリブゾール、 塩酸メ トホルミ ン、 塩酸ブホルミン、 ポグリボース、 ァカルボース、 塩酸ピオグリタゾン、 メキ シレチン等が挙げられる。
「肥満症又は肥'満症合併症の治療剤及び 又は予防剤」 としては、 例えば、 マ ジンドール、 ァカルボース、 ボグリボース、 オルリスタツト等が挙げられる。
「尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は予 防剤」 としては、 例えば、 慢性腎疾患、 多発性嚢胞腎、 妊娠中毒症、 鉛腎症、 高 乳酸血症、 ダウン症候群、 サルコイ ドーシス、 糖原病 I型 （高乳酸血症を介す る） 、 脱水等の治療剤又は予防剤等が挙げられる。
「高尿酸血症が引き起こす腎不全、 心血管障害、 脳血管障害の治療及び Ζ又は 予防剤」 としては、 例えば、 ループ利尿剤 （例えば、 フロセミ ド） 、 クェン酸製 剤、 重炭酸ナトリウム、 陽イオン交換樹脂、 水酸化アルミニウム、 アルファカル- シドール、 一遮断剤 （例えば、 塩酸プロプラノロール） 、 八〇£阻害剤 (例ぇ ば、 カプトプリル） 、 強心剤 （例えば、 ジゴキシン） 、 狭心症治療剤 （例えば、 硝酸イソソルビド） 、 C a拮抗剤 （例えば、 塩酸ジルチアゼム） 、 尿酸生成抑制 薬 （例えば、 ァロプリノール） 、 アミノ酸製剤、 高アンモニア血症改善剤、 抗不 整脈治療剤 （例えば、 メキシレチン） 、 貧血治療剤 （例えば、 メピチォスタン、 エリスロポエチン） 、 その他、 「高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予 防剤」 、 「高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤」 、 「糖尿病 又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤」 、 「肥満症又は肥満症合併症の治 療剤及びノ又は予防剤」 等が挙げられる。
「核酸代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 ァザチォプリン、 ミゾリビン、 マイコ フエノ リック酸等が挙げられる。
また、 本発明化合物、 本発明の医薬組成物、 U R A T 1活性阻害剤、 血中尿酸 値低下剤、 或いは尿酸が関与する病態の治療又は予防薬は、 血中尿酸値が上昇す る薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制することもできる。
「血中尿酸値が上昇する薬剤」 としては、 核酸代謝拮抗剤、 降圧利尿剤、 抗結 核薬、 消炎鎮痛剤、 高脂血症薬、 喘息治療薬、 免疫抑制薬、 サリチル酸、 ピラジ ナミ ド、 エタンプトール、 ニコチン酸、 エタノール、 サイクロスポリン等が挙げ られる。
本発明化合物の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがある） は、 医薬組 成物中に含まれていればよく、 好ましくは、 本発明の結晶を実質的に大部分含む。
「本発明の結晶を実質的に大部分含む」 とは、 本発明化合物の結晶を 8 0 %以 上、 好ましくは 9 0 %以上、 さらに好ましくは 9 5 %以上含むことを意味する。 次に、 本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。 しかしながら本発明はこ れらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。 本発明化合物を製 造するに際し、 反応の順序は適宜変更し得る。 合理的と思われる工程または部位 から反応を行えばよい。 また、 各工程閘に適宜置換基変換 （置換基の変換又は更なる修飾） 工程が揷入されていてもよい。 反応性官能基がある場合は、 適宜保護、 脱保護を行えばよい。 また、 反応の進行を促進するために、 例示した試薬以外の試薬を適宜用いること ができる。 また、 製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合 成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は、 結晶化、 再結晶化、 カラムクロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、 場合によ つては、 単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、 「室温」 とは 1〜4 0 °Cを意味する。
製造方法 1
化合物 [ 1 ] において、 X 2が酸素原子であり、 かつ Yが C = 0である化合物 は、 以下の工程で製造することができる。
Figure imgf000203_0001
第 1工程 (CI,Br, l)AX-(CI'BrJ) B
Figure imgf000203_0002
第 2工程
Figure imgf000203_0003
第 3工程
第 4
Figure imgf000203_0004
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1工程
化合物 1を溶媒中、 塩基存在下で、 酸ハロゲン化物 Bとアミ ド化反応させるこ とにより、 化合物 2を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン- ジォキサン 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口- - ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 Ν ,, Ν— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水等の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応における好 ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル、 水又はテ トラヒ ドロフランである。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメ チルァミノピリジン、 Ν—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属 ；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素アル力リ 金属等が挙げられ、 好ましくはトリエチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウム 又は炭酸水素ナトリゥムである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 8 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至室温である。
反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
第 2工程
化合物 2を溶媒中、 塩基存在下で、 必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等の存在下、 環化反応させることにより、 化合物 3を得ることが できる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N , N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これ らは単独又は 2 ¾以上を混合して使用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、 アセトン又は N , N—ジメチルホルムアミ ドである。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4 ジメ チルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭 酸力リゥム等の炭酸アル力リ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の 炭酸水素アル力リ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アル力リ 金属；水素化ナトリウム、 水素化カリゥム等の水素化アルカリ金属；ナトリウム ェトキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアル力 リ金厲アルコキシド； n—ブチルリチウム、 s 一ブチルリチウム等のアルキルリ チウム ； リチウムジィソプロピルアミ ド、 ナトリゥムアミ ド、 リチウムビストリ メチルシリルアミ ド等のアルカリ金属アミ ド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリ ゥムである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 1時間乃至 2 4時間であ る。
第 3工程
化合物 3を溶媒中、 還元剤を用いて還元反応させることにより、 化合物 4を得 ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； メタノール、 エタノー ノレ、 イソプロピノレアルコール、 t e r tープタノール等のアルコール系溶媒等が 挙げられ、 好ましくはトルエン、 ジェチルエーテル又はテトラヒ ドロフランであ る。
反応に用いる還元剤としては、 例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化 ホウ素ナトリウム、 ジボラン、 ジイソプチル水素化アルミニウム、 ポラン一テト ラヒ ドロフラン錯体、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリ- ゥム等が挙げられ、 好ましくは水素化ビス ( 2—メ トキシェトキシ） .アル ¾ユウ ムナトリゥム、 水素化アルミニウムリチウム又はポランーテトラヒ ドロフラン錯 体である。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 3 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
第 4工程
カルボン酸化合物 Cを溶媒中で、 ォキサリルクロリ ド、 塩化チォニル等と反応 させることにより酸塩化物とした後、 溶媒中、 必要に応じて塩基存在下で、 化合 物 4とアミ ド化反応させることにより、 化合物 5を得ることができる。
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテ ル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチノレ等のエステル系溶媒等が 挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 又は触媒量 の N , N—ジメチルホルムアミ ドを含む塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 1 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチルである。
反応温度は、 約一 2 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 8 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは糸勺 3 0分乃至 2 4時間であ る。 '
アミ ド化反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 1 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテノレ系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒；酢酸；チル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； ァセ トン、
N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が拳げら れ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応におけ る好ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド又はテトラヒ ドロフランである。
本反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリエチノレアミン、 ピリジン、 4—ジ メチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ 金属等が挙げられる。 本反応は好ましくは、 塩基の非存在下で行うか、 或いはト リエチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム又は炭酸水素 ナトリウム存在下で行う。
反応温度は、 約 0°C乃至 1 20°Cで、 好ましくは約 0°C乃至 9 5°Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 48時間で、 好ましくは約 30分乃至 24時間であ る。
また、 化合物 4とカルボン酸化合物 Cを、 例えば、 水溶性カルポジイミ ド （W S C ■ HC 1 ： 1—ェチルー 3— (3， ージメチルァミノプロピル） カルポジィ ミ ド塩酸塩） 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 ジフエニルホスホ リルアジド （DPPA) 、 カルボニルジイミダゾール (CD I ) 、 1—ヒ ドロキ シ一 1 H—べンゾトリアゾール （HOBT) 、 4ージメチルァミノピリジン （D MAP) 等を用いて縮合反応させることにより、 化合物 5を得ることもできる。 或いは、 カルボン酸化合物 Cをトリエチルァミン等の塩基存在下、 クロ口ギ酸ェ チノレ、 クロロギ酸イソプロピ/レ、 クロロギ酸イソプチノレ等のクロロギ酸エステノレ と反応させて混合酸無水物とした後、 化合物 4と塩基存在下で反応させることに より、 化合物 5-を得ることもできる。 X4が一 CH2—以外である化合物については、 公知化合物を用いて、 第 4ェ 程と同様の方法により、 対応する化合物を得ることができる。 f また、 第 1工程と第 2工程は、 S y n t h e s i s , 1 0， 85 1 - 8 5 2 (1 984) に従い、 1工程で化合物 3を得ることができる。
製造方法 2
化合物 [1] において、 X 2が酸素原子であり、 かつ Yが c = oである化合物 は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000209_0001
第 5工程 Cl -S i -
Figure imgf000209_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 5工程
化合物 1を溶媒中、 塩基存在下で、 t e r t—プチルクロロジメチルシランを 用いてシリル化反応させることにより、 化合物 6を得ることができる。
反応に用いる-溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口- ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これ らは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応における好まし い溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミダゾ ール、 4—ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸 化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素 化ナトリウム、 水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、 炭酸 力リゥム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭 酸水素アルカリ金属等が挙げられる。 本反応における好ましい塩基は、 ィミダゾ ールである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至室温である。
反応時間は、 約 1 0分乃至 2 4時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 1 2時間であ る。
第 6工程
カルボン酸化合物 Cを溶媒中で、 ォキサリルクロリ ド、 塩化チォニル等と反応 させることにより酸塩化物とした後、 溶媒中、 必要に応じて塩基存在下で、 化合 物 6とアミ ド化反応させることにより、 化合物 7を得ることができる。
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテ ル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒等が 挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 1， 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 又は触媒量 の N , N—ジメチルホルムアミ ドを含む塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン - · 1， 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチルである。 ，
反応温度は、 約一 2 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 8 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
アミ ド化反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のヱステル系溶媒； アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げら れ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応におけ る好ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル又はテ トラヒ ドロフランである。
本反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージ メチルアミノビリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アル力リ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素アル力リ 金属等が挙げられる。 本反応は好ましくは、 塩基の非存在下で行うか、 或いはト リエチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム存在下で 行う。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 9 5 °Cである。
反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
また、 化合物 · 6とカルボン酸化合物 Cを、 例えば、 水溶性カルポジイミド （W
S C · H C 1 ： 1—ェチルー 3— （3， 一ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミ ド塩酸塩） 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D C C ) 、 ジフエニルホスホ… リルアジド （D P P A) 、 力ルポニルジイミダゾール ( C D I ) 、 1ーヒ，ドロキ シー 1 H—ベンゾトリアゾール （H O B T ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （D MA P ) 等を用いて縮合反応させることにより、 化合物 7を得ることもできる。 或いは、 カルボン酸化合物 Cをトリエチルァミン等の塩基存在下、 クロ口ギ酸ェ チル、 クロロギ酸イソプロピノレ、 クロロギ酸イソブチノレ等のクロロギ酸エステノレ と反応させて混合酸無水物とした後、 化合物 6と塩基存在下で反応させることに より、 化合物 7を得ることもできる。
第 7工程
化合物 7を溶媒中、 脱シリル化させることにより、 化合物 8を得ることができ る。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； メタノール、 エタノーノレ、 イソプロピルアルコール、 t e r tーブタノ一ノレ等の アルコール系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒； アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒 等が挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本 反応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミ ドである。
反応に用いる試薬としては、 例えば、 炭酸カリウム、 テトラプチルアンモユウ ムフルオリ ド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
第 8工程 - 化合物 8を溶媒中、 塩基存在下、 ハロゲン化物 Dで環化反応させることによりか 化合物 9を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これ らは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応における好まし い溶媒は、 N , N—ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4·ージメ チルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ 金属等が挙げられる。 本反応における好ましい塩基は、 炭酸カリウムである。
応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0でで、 好ましくは室温乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3時間乃至 2 4時間であ る。
製造方法 3
化合物 [ 1 ] において、 X 2が炭素原子又は硫黄原子であり、 かつ Yが c = o である化合物は、 以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 9工程
公知化合物 1 0を溶媒中、 還元剤を用いて還元反応させることにより、 化合物 1 1を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、 エタノー ル、 イソプロピルアルコール、 t e r tーブタノール等のアルコール系溶媒等が 挙げられ、 好ましくはトルエン、 ジェチルエーテル又はテトラヒ ドロフランであ る。
反応に用いる還元剤としては、 例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化 ホウ素ナトリウム、 ジポラン、 ジイソプチル水素化アルミニウム、 ボランーテト ラヒ ドロフラン錯体、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミ-ゥムナトリ ゥム等が挙げられ、 好ましくは水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミユウ ムナトリゥム、 水素化アルミニウムリチウム又はポランーテトラヒ ドロフラン錯 体である。 5 反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 3 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
第 1 0工程
カルボン酸化合物 Cを溶媒中で、 ォキサリルクロリ ド、 塩化チォニル等と反応 させることにより.酸塩化物とした後、 溶媒中、 必要に応じて塩基存在下で、 化合 物 1 1とアミ ド化反応させることにより、 化合物 1 2を得ることができる。
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテ ル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒等が 挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 又は触媒量 の N， N—ジメチルホルムアミ ドを含む塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチルである。
反応温度は、 約一 2 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 8 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
アミ ド化反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテノレ系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジク ΰロェタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチノレ等のエステル系溶媒； アセ トン、
Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスノレホキシド等の極性溶媒等が挙げら れ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応におけ- る好ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ヱチル N, N—ジメチルホルムアミ ド又はテトラヒドロフランである。 .
本反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチ ルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ.金属；水素化ナトリウム、 水 素化力リゥム等の水素化アル力リ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭酸 アル力リ金属；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素アル力リ金 属等が挙げられる。 本反応は好ましくは、 塩基の非存在下で行うか、 或いはトリ ェチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥム又は炭酸水素ナ トリゥム存在下で行う。
反応温度は、 約 0°C乃至 1 20°Cで、 好ましくは約 0°C乃至 95°Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 48時間で、 好ましくは約 30分乃至 24時間であ る。
また、 化合物 1 1とカルボン酸化合物 Cを、 例えば、 水溶性カルポジイミ ド
(WS C ■ HC 1 ： 1ーェチルー 3— (3， ージメチルァミノプロピル) カルボ ジイミ ド塩酸塩） 、 ジシクロへキシルカルボジイミド （DCC) 、 ジフエニルホ スホリルアジド （D P PA) 、 カルボ二ルジィミダゾール (CD I ) 、 1ーヒド 口キシ一 1 H—ベンゾトリアゾール （HOBT) 、 4—ジメチ アミノビリジン (DMAP) 等を用いて縮合反応させることにより、 化合物 1 2を得ることもで きる。 或いは、 カルボン酸化合物 Cをトリエチルァミン等の塩基存在下、 クロ口 ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプロピル、 クロロギ酸イソプチル等のクロ口ギ酸ェ ステルと反応させて混合酸無水物とした後、 化合物 1 1と塩基存在下で反応させ ることにより、 化合物 1 2を得ることもできる。
X4がー CH2—以外である化合物については、 公知化合物を用いて、 第 10 工程と同様の方法により、 対応する化合物を得ることができる。
製造方法 4 化合物 [ 1 ] において、 x 2が s = o又は s ( = o) 2であり、 かつ Yが c = oである化合物は、 以下の工程により製造することができる。 *
第 1
Figure imgf000217_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1 1工程
化合物 1 3を溶媒中、 酸化剤を用いて酸化反応させることにより、 化合物 1 4 を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； メタノーノレ、 エタノール、 イソプロピノレアノレコーノレ、 t e r t—ブタノ一ノレ等の アルコール系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒； アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水、 酢酸等 の極性溶媒等が挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することが できる。 本反応における好ましい溶媒は、 塩化メチレン又はクロ口ホルムである。 反応に用いる酸化剤としては、 例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 t e r t〜プチルヒドロペルォキシド等が挙げられ、 好 ましくは 3—クロ口過安息香酸である。
反応温度は、 約 0°C乃至 80°Cで、 好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、 約 1 0分乃至 48時間で、 好ましくは約 2時間乃至 24時間であ る。
製造方法 5
化合物 [1] において、 X2が NR5、 N (COR6) 、 N (S (=θ) 2R 6) 又は N (CONR7R8) であり、 かつ Yが C = 0である化合物は、 以下のェ 程により製造することができる。
Figure imgf000218_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1 2工程
カルボン酸化合物 Cを溶媒中で、 ォキサリルクロリ ド、 塩化チォニル等と反応 させることにより酸塩化物とした後、 溶媒中、 必要に応じて塩基存在下で、 公知 化合物 1 5とアミ ド化反応させることにより、 化合物 1 6を得ることができる。 酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン-、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテ ル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩ィ匕炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化- 炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒等が 挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 1， 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 又は触媒量 の N , N—ジメチルホルムアミ ドを含む塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチルである。
反応温度は、 約一 2 0 °C乃至 1 2 0でで、 好ましくは約 0 °C乃至 8 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
アミ ド化反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； アセ トン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げら れ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応におけ る好ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド又はテトラヒドロフランである。
本反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージ メチルアミノビリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素アル力リ 金属等が挙げられる。 本反応は好ましくは、 塩基の非存在下で行うか、 或いはト リエチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム又は炭酸水素 ナトリゥム存在下で行う。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 9 5 °Cである。 22259 反応時間は、 約 1 0分乃至 48時間で、 好ましくは約 30分乃至 24時間であ- る。 · , また、 公知化合物 1 5とカルボン酸化合物 Cを、 例えば、 水溶性カルポジィミ ド （WSC ' HC l : 1—ェチルー 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カル ボジイミ ド塩酸塩） 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 ジフエエル ホスホリルアジド （DP PA) 、 カルボニルジイミダゾール （CD I) 、 1ーヒ ドロキシー 1 H—べンゾトリアゾール （HOBT) 、 4ージメチルァミノピリジ ン （DMAP) 等を用いて縮合反応させることにより、 化合物 1 6を得ることも できる。 或いは、 カルボン酸化合物 Cをトリエチルァミン等の塩基存在下、 クロ ロギ酸ェチノレ、 クロロギ酸イソプロピノレ、 クロロギ酸イソブチノレ等のクロロギ酸 エステルと反応させて混合酸無水物とした後、 公知化合物 1 5と塩基存在下で反 応させることにより、 化合物 16を得ることもできる。
R5、 COR6、 S (=O) 2R6又は CONR7R8は、 第 1 2工程の前後いず れでも、 X2の窒素原子に導入可能であり、 合理的と思われる順序で反応を行え ばよい。
製造方法 6
化合物 [1] において、 Yが C = Sである化合物は、 以下の工程により製造す ることができる。
第 1
Figure imgf000221_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1 3工程
化合物 1 7を溶媒中で、 ローソン試薬、 五硫化二リン等と反応させることによ り、 化合物 1 8を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジオキサン、 1 , 2—ジメ トキシエタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； メタノー/レ、 エタノーノレ、 イソプロピノレアノレコーノレ、 t e r t—ブタノ一ノレ等の アルコール系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒； アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒 等が挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本 反応における好ましい溶媒は、 テトラヒ ドロフラン又はトルエンである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 2 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 2 4時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 1 2時間であ る。 - 製造方法 7 9 化合物 [ 1 ] において、 Yが s (= o) 2である化合物は、 以下の工程により 製造することができる。 ，
第 1
Figure imgf000222_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
第 1 4工程
化合物 1 9を溶媒中、 必要に応じて塩基存在下で、 公知酸塩化物 Eとアミ ド化 反応させることにより、 化合物 2 0を得ることができる。
アミ ド化反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテノレ系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； アセ トン、
N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げら れ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応におけ る好ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル、 N，
N—ジメチルホルムァミ ド又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる-塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメ チルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、. 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸水素アル力リ 金属等が挙げられる。 好ましくは本反応は、 塩基の非存在下で行うか、 或いはト リェチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリゥム、 水素化ナトリゥム又は炭酸水素 ナトリゥム存在下で行う。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 9 5 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
製造方法 8
化合物 [ 1 ] において、 X 2が酸素原子であり、 かつ Yが C = 0である化合物 は、 以下の工程で製造することができる。
Figure imgf000224_0001
第 1 5工程 (CI, Br,
Figure imgf000224_0002
22
Figure imgf000224_0003
第 1 6工程
第 1
第 1
第
第
Figure imgf000224_0004
(式中、 T B D M Sは t e r tーブチルジメチルシリル基である。 一 OM sは一 -- O S ( = 0 ) 2— C H 3である。 他の記号は前記と同義である。 ） 1 第 1 5工程
化合物 2 1を溶媒中、 塩基存在下で、 必要に応じてヨウ化ナトリウム、 ヨウ化 力リゥム等の存在下で、 ハロゲン化物 Fと反応させることにより、 化合物 2 2を 得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これ らは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応における好まし い溶媒は、 アセトン又は N， N—ジメチルホルムアミ ドである。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメ チルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等の 炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アル力リ 金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；ナトリウム エトキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアル力 リ金属アルコキシド； n—プチルリチウム、 s _ブチルリチウム等のアルキルリ チウム ； リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリゥムアミ ド、 リチウムビス トリ メチルシリルアミ ド等のアルカリ金属アミ ド等が挙げられ、 好ましくは水素化ナ トリゥム又は炭酸カリゥムである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 3 0 °Cである。 05 022259 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 1時間乃至 2 4時間であ- る。 * 第 1 6工程
化合物 2 2を溶媒中で還元反応させることにより、 化合物 2 3を得ることがで さる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； メタノール、 エタノー ノレ、 ィソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等のアルコール系溶媒；酢 酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジ メチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これら は単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応における好ましい 溶媒は、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル又はエタノールである。
還元反応としては、 例えば貴金属触媒 （例えば、 パラジウム炭素、 パラジウム 硫酸バリウム、 パラジウムブラック、 白金炭素、 酸化白金、 ロジウム炭素、 ラネ 一ニッケル等） 等による水素化反応や、 二塩化すず、 鉄、 ハイドロサルフアイト ナトリウム等による還元反応等が挙げられ、 好ましくは、 貴金属触媒 （パラジゥ ム炭素） による水素化反応である。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
第 1 7工程
カルボン酸化合物 Cを溶媒中で、 ォキサリルクロリ ド、 塩化チォニル等と反応 させることにより酸塩化物とした後、 溶媒中、 必要に応じて塩基存在下で、 化合 物 2 3とアミ ド化反応させることにより、 化合物 2 4を得ることができる。
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテ 2005/022259 ル系溶媒；ベン ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化- メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が 挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応 における好ましい溶媒は、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチル、 又は触媒量 の N， N—ジメチルホルムアミ ドを含む塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 1 ， 2—ジメ トキシェタン、 酢酸ェチルである。
反応温度は、 約一 2 0 °C乃至 1 2 0 °Cで、 好ましくは約 0 °C乃至 8 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
アミ ド化反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテノレ系溶 媒；ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒； アセ トン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げら れ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応におけ る好ましい溶媒は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 酢酸ェチル又はテ トラヒ ドロフランである。
本反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージ メチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭 酸アルカリ金属 ；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素カリゥム等の炭酸水素アル力リ 金属等が挙げられる。 本反応は好ましくは、 塩基の非存在下で行うか、 或いはト リェチルァミン、 ピリジン、 水酸化ナトリゥム又は炭酸水素ナトリゥム存在下で 行う。 P2005/022259 反応温度は、 約 0 °C乃至 1 20でで、 好ましくは約 0 °C乃至 95 °Cである。 - 反応時間は、 約 10分乃至 48時間で、 好ましくは約 30分乃至 24時間であ る。 ' また、 化合物 23とカルボン酸化合物 Cを、 例えば、 水溶性カルポジィミ ド (WSC' HC l ： 1—ェチルー 3— (3， ージメチルァミノプロピル） カルボ ジイミ ド塩酸塩） 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 ジフエニルホ スホリルアジド （D P P A) 、 カルボ二ルジィミダゾール (CD I ) 、 1ーヒ ド 口キシー 1 H—べンゾトリアゾール （HOBT) 、 4ージメチルァミノピリジン (DMAP) 等を用いて縮合反応させることにより、 化合物 24を得ることもで きる。 或いは、 カルボン酸化合物 Cをトリエチルァミン等の塩基存在下、 クロ口 ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプロピル、 クロロギ酸イソブチル等のクロ口ギ酸ェ ステルと反応させて混合酸無水物とした後、 化合物 23と塩基存在下で反応させ ることにより、 化合物 24を得ることもできる。
第 18工程
化合物 24を溶媒中、 脱シリル化させることにより、 化合物 25を得ることが できる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； メタノール、 エタノーノレ、 イソプロピルアルコール、 t e r t—プタノール等の アルコール系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒； アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒 等が挙げられ、 これらは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本 反応における好ましい溶媒は、 テトラヒ ドロフラン又は N, N—ジメチルホルム アミ ドである。 - 2259 反応に用いる試薬としては、 例えば、 炭酸カリウム、 テトラプチルアンモユウ -… ムフルオリ ド等が挙げられ、 好ましくはテトラブチルアンモ -ゥムフルオリ ドで ある。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 8 0 °Cである。
反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。
第 1 9工程
化合物 2 5は、 化合物 2 6に変換することができる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これ らは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応は好ましくは、 無溶媒で行うか、 或いは塩化メチレン又はクロロホルム中で行う。
反応に用いる試薬としては、 例えば、 ト リフエニルホスフィン存在下で四塩化 炭素； トリフエニルホスフィン存在下で N—クロロコハク酸イミ ド （N C S ) ； 塩化チォニル； トリフエニルホスフィン存在下で四臭化炭素； トリフエ-ルホス フィン存在下で N—ブロモコハク酸イミド （N B S ) ；三臭化リン ；臭化リン ； トリフエニルホスフィンとイミダゾール存在下でヨウ素；塩基 （ピリジン、 トリ ェチルァミン等） 存在下でメタンスルホユルクロリ ド等が挙げられ、 好ましくは 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン等） 存在下でメタンスルホニルクロリ ドであ る。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 釣 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。 T JP2005/022259 第 2 0工程 - 化合物 2 6を溶媒中、 塩基存在下で、 必要に応じてヨウ化ナトリウム、 ヨウ化 力リゥム等の存在下で、 環化反応させることにより、 化合物 2 7を得ることがで さる。
反応に用いる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼ ン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒； 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；アセトン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、 これ らは単独又は 2種以上を混合して使用することができる。 本反応における好まし い溶媒は、 テトラヒ ドロフラン又は N， N—ジメチルホルムアミ ドである。
反応に用いる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメ チルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリゥム、 炭 酸カリゥム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素カリゥム等の 炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸力リゥム等のカルボン酸アル力リ 金属；水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の水素化アル力リ金属；ナトリウム エトキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアル力 リ金属アルコキシド； n—プチルリチウム、 s 一ブチルリチウム等のアルキルリ チウム ； リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリゥムアミ ド、 リチウムビストリ メチルシリルアミ ド等のアルカリ金属アミ ド等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリ ゥム又は水素化ナトリウムである。
反応温度は、 約 0 °C乃至 1 5 0 °Cで、 好ましくは室温乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 約 1 0分乃至 4 8時間で、 好ましくは約 3 0分乃至 2 4時間であ る。 - 本発明の結晶は、 本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化する- ことによって製造することもできる。 * ここで、 結晶化法としては、 例えば、 溶液からの結晶化法、 蒸気からの結晶化 法、 溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 としては、 化合物の溶解度に関係する因子 （溶媒組 成、 p H、 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） 又は溶媒の量を変化させること によって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、 具体的には、 例えば、 濃縮法、 徐冷法、 反応法 （拡散法、 電解法） 、 水熱育成法、 融剤法などが挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水素系 溶媒 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素系溶媒 （例、 へキサン、 ヘプ タン、 シク口へキサン等) 、 エーテル系溶媒 (例、 ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル系溶媒 （例、 ァセトニトリノレ等) 、 ケトン系溶媒 (例、 ァセ トン等) 、 スルホキシド系溶媒 (例、 ジメチルスルホキシド等) 、 酸アミ ド系溶媒 （例、 N , N—ジメチルホル ムアミ ド等） 、 エステル系溶媒 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール系溶媒 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 n—プタノール等) 、 水な どが用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 ： 1 0 0 (容積比） ） で混合して用いられる。
該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば、 気化法 （封管法、 気流法） 、 気 相反応法、 化学輸送法などが挙げられる。
該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えば、 ノルマルフリージング法 （引 上げ法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロ ートゾーン法） 、 特殊成長法 （V L S法、 液相エピタキシー法） などが挙げられ る。
結晶化法の好適な例としては、 本発明化合物を 2 0〜 1 2 0 °Cの温度下に、 適 当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒など） に溶解し、 得られる溶液を溶解時の温度以下 （例えば、 0〜50°C、 好ましくは 0〜 2 '- 0°C) に冷却する方法などが挙げられる。 ! このようにして得られる本発明の結晶は、 例えば、 ろ過などによって単離する ことができる。
実施例
次に、 本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
なお、 実施例中の室温は 1 ~40°Cを意味する。
実施例 1
( 3—クロ口一 4ーヒ ドロキシフエェノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3—クロロー 4—メ トキシベンゾイルク口リ ドの製造
3—クロロー 4ーメ トキシ安息香酸 （2. 0 g) にクロ口ホルム （2 OmL) を加え、 氷冷下でォキサリルクロリ ド （1. 84mL) と N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1滴） を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 濃縮し、 トルエンで共沸 して、 表題化合物 （2. 06 3 g) を得た。
工程 2
3， 4—ジヒドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジンの製造
Au s t r a l i a n j o u r n a l o f c h em i s t r y, 9， 3 97-405 (1 9 56) を参考にして合成した。 具体的には， 水素化アルミ二 ゥムリチウム （3 g) をテトラヒ ドロフラン （1 20mL) に懸濁させ、 氷冷下、 2H- 1 , 4一べンズォキサジン一 3 (4Ή) —オン （6 g) を少量ずつ加えた。 10時間加熱還流した後、 氷冷下で水 （3mL) 、 1 5°/。水酸化ナトリウム水 (3mL) 、 水 （9mL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを 加え乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n 5022259 一へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 オレンジ色油状の表題化合物 .
(4. 9 239 g) を得た。 * 工程 3 .
(3—クロ口一 4ーメ トキシフエエル） 一 （2, 3〜ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] 才キサジン ( 5 25 m g ) をクロ 口ホルム （l OmL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （0. 65mL) と 3—クロロー 4ーメ トキシベンゾイルクロリ ド （836mg) を加えた。 室温で 1 2時間撹拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一 酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1. 1 80 g) を白色固体とし て得た。
工程 4
( 3—クロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1，
4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
(3—クロロー 4—メ トキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1，
4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン （1. 1 75 g) をクロロホノレム （ 10 mL) に溶解した。 一 45。Cで三臭化ホウ素 （1. 0M塩化メチレン溶液、 7.
74mL) を滴下した後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られたクロ口ホルム層を水と飽和炭酸水素ナト リウム水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲル クロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 6 5 : 35) で精製して、 表 題化合物 （1 24mg) を白色結晶として得た。
実施例 2
(3—プロモ一4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 _ィル） 一メタノンの製造
工程 1 -
3一ブロモ一 4一ヒ ドロキシベンゾイルク口リ ドの製造 22259
3—プロモー 4ーヒドロキシ安息香酸 （3. 25 g) に 1, 2—ジメ トキシェ - タン （30mL) を加え、 80°Cに加温し溶解した。 塩化チォニル （1. 6m L) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸した 後、 乾固して、 表題化合物 （3. 6181 g) を白色固体として得た。
工程 2
( 3—プロモー 4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3, 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン （203mg) と 3—プロモー 4—ヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド （35 3mg) を酢酸ェチル （4mL) に溶解し、 95 °Cにて終夜撹拌した。 反応液を 室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （236. 7mg) をべ 一ジュ色結晶として得た。
実施例 3
(3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノンの製造
工程 1
3, 5—ジクロロ一 4ーヒドロキシベンゾイルク口リ ドの製造
3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシ安息香酸 （1. 242 g) に 1, 2—ジメ トキシェタン （30mL) を加え、 80°Cに加温し溶解した。 塩化チォ -ル （0. 57mL) を加え、 80 °Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共 沸した後、 乾固して、 表題化合物 （1. 358 g) を白色固体として得た。
工程 2
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ ^ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1, 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3 , 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （1 35mg) と 3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレクロリ ド
(225mg) を酢酸ェチル （3. 2mL) に溶解し、 95 °Cにて終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （282mg) 一- . を白色結晶として得た。 *
実施例 4 ,
(3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3, 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシベンゾイルクロリ ドの製造
3, 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシ安息香酸 （2. 96 g) に 1， 2—ジメ ト キシェタン （20mL) を加え、 80°Cに加温し溶解した。 塩化チォニル （1. lmL) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸 した後、 乾固して、 表題化合物 （3. 1562 g) を白色固体として得た。
工程 2
(3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （270m g) と 3， 5—ジプロモー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレクロリ ド
(629mg) を酢酸ェチル （10mL) に溶解し、 95 °Cにて終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （700. 9m g) を淡オレンジ色結晶として得た。
実施例 5
(2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4一ィル） 一 （4ーヒドロキ シー 3， 5—ジョードフエニル） 一メタノンの製造
工程 1
4ーヒ ドロキシー 3， 5一ジョードベンゾイルク口リ ドの製造
4—ヒドロキシ一 3, 5—ジョード安息香酸 （2. 34 g) に 1， 2—ジメ ト キシェタン （12mL) を加え、 80°Cに加温し溶解した。 塩化チォニル （0.
66mL) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共 05022259 沸した後、 乾固して、 表題化合物 （2. 4922 g) をクリーム色固体として得-… た。 ¾ 工程 2 '
(2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） ― (4ーヒ ドロキ シー 3, 5—ジョードフエニル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキ サジン （406m g) と 4ーヒ ドロキシ一 3， 5—ジョードベンゾィノレクロリ ド
(1. 26 g) を齚酸ェチル （1 5mL) に溶解し、 95 °Cにて終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （1. 2887 g) を淡オレンジ色結晶として得た。
実施例 6
(3, 5—ジフノレオロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3, 5—ジフノレオロー 4ーメ トキシベンゾィノレクロリ ドの製造
3， 5—ジフルオロー 4—メ トキシ安息香酸 （2 g) にクロ口ホルム （20m L) を加え、 氷冷下でォキサリルクロリ ド （1. 87mL) と N, N—ジメチル ホルムアミ ド （1滴） を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸して、 表題化合物を油状物として得た。
工程 2
(3， 5—ジフノレオロー 4—メ トキシフエ二ノレ) 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3, 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （300mg) をクロ口ホルム （6mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチル ァミン （0. 371 mL) と 3 , 5—ジフルオロー 4—メ トキシベンゾイルク口 リ ド （459m-g) を加えた。 室温で 12時間撹拌した後、 反応液をシリカゲル クロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 表題化 - . 合物 （709mg) を油状物として得た。 *
工程 3
(3， 5—ジフノレオロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノンの製造
(3, 5—ジフノレオ口一 4—メ トキシフエ二ノレ） ― (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン （672mg) を塩化メチレン (7mL) に溶解した。 一 78°Cに冷却し、 三臭化ホウ素 （1. 0M塩化メチレ ン溶液、 3. 3mL) を滴下した後、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を水に注 ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキ サン一酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製して、 表題化合物 （258mg) を白色結晶 として得た。
実施例 7
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 （4ーヒドロキ シー 3， 5—ジメチルフエニル） 一メタノンの製造
工程 1
4一ベンジルォキシー 3, 5—ジメチルベンゾイルクロリ ドの製造
4一ベンジルォキシ一 3, 5—ジメチル安息香酸 （256mg) に塩化メチレ ン （8mL) を加え、 氷冷下でォキサリルクロリ ド （0. lmL) と N， N—ジ メチルホルムアミ ド （1滴） を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液を減圧濃 縮し、 トルエンで共沸して、 表題化合物 （276. 7mg) を淡黄色固体として 得た。
工程 2
(4—ベンジルォキシー 3， 5—ジメチルフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造 9 荬施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ · サジン （1 35mg) を塩化メチレン （7mL) に溶解し、 氷冷下でトリ チル ァミン （0. 1 7 m L) と 4一ベンジルォキシー 3， 5—ジメチルベンゾイルク ロリ ド （275mg) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 反応液をシリカゲルク 口マトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 表題化合 物 （3 78. 3mg) を油状物として得た。
工程 3
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 （4—ヒ ドロキ シー 3， 5—ジメチルフエ二ノレ) ーメタノンの製造
(4一べンジノレォキシ一 3， 5—ジメチノレフエ-ノレ） 一 （2, 3—ジヒドロべ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一^ル） 一メタノン （370. 1 m g) をテトラ ヒ ドロフラン （10mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素
(37mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混 合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を 合わせて減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチノレから結晶化して、 表題化合物
(220. lmg) を白色結晶として得た。
実施例 8
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1, 4] チアジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
4一ベンジルォキシー 3， 5—ジクロ口安息香酸ェチルの製造
3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシ安息香酸ェチノレ （ 5 5. 64 g) を N, N ージメチルホルムァミ ド （28 OmL) に溶解し、 炭酸力リウム （42. 56 g) を加えた。 氷冷下、 ベンジルブロミド （36 mL) を滴下し、 70°Cで終夜 攪拌した。 溶媒を留去した後、 反応液を水一酢酸ェチル間で分液した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 得られた残 22259 渣を n—へキサ より再結晶して、 表題化合物 （32. 45 g) を得た。 また、 -- . 濾液を濃縮して、 表題化合物 （42. 1 9 g) を得た。 '
工程 2
4一ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロロ安息香酸の製造
4_ベンジルォキシー 3， 5—ジクロロ安息香酸ェチル （42. 1 9 g) をメ タノール （70mL) とテトラヒ ドロフラン （140mL) に溶解した。 水冷下、 2N水酸化リチウム水 （1 30mL) を滴下し、 室温で終夜攪拌した。 少量の不 溶物を濾過して取り除き、 ろ液を濃縮した後、 水を加え、 氷冷下で 1N塩酸を滴 下して酸性にした。 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （34. 83 g) を得 た。
工程 3
4一ベンジルォキシー 3， 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ドの製造
4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロロ安息香酸 （34. 8 3 g) にクロロホ ルム （1 75mL) を加え、 氷冷下でォキサリルクロリ ド （1 5. 3mL) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （2滴） を加えた。 室温で 4時間攪拌した後、 不溶物 を濾過することで取り除き、 ろ液を濃縮し、 トルエンで共沸して、 表題化合物
(37. 371 g) を淡黄色固体として得た。
工程 4
3， 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] チアジンの製造
水素化アルミニウムリチウム （l g) をテトラヒドロフラン （40mL) に懸 濁させ、 氷冷下、 4H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 3—オン （2 g) を少量ず つ加えた。 8時間加熱還流した後、 氷冷下で水 （lmL) 、 1 5%水酸化ナトリ ゥム水 （lmL) 、 水 （3mL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリ ゥムを加え乾燥した後、 濃縮して、 表題化合物 （1. 9 1 8 1 g) を黄色油状物 として得た。
工程 5 P T/JP2005/022259
(4一ベンジルすキシー 3， 5—ジクロ口フエ-ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン- . ゾ [1， 4] チアジン— 4—ィル) —メタノンの製造 *
3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] チアジン （ 1 g) をクロロホノレム ( 1 9mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （1. lmL) と 4—ベンジ ノレォキシ一 3， 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド （2. 08 g ) を加えた。 室温 で終夜撹拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢 酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、 表題化合物 （2. 3350 g) を油状物として 得た。
工程 6
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1, 4] チアジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
(4一ペンジノレオキシー 3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] チアジン一 4一^ fノレ） 一メタノン （223. 7mg) をトルエン (2mL) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 （2mL) を加えた。 80°じで1. 5時間加熱攪拌した後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （1 0 1. 6mg) を白色結晶として得た。
実施例 9
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （1一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 4—べンゾ [1 , 4] チアジン一 4—ィル） 一メタノンの製造 工程 1
(4—ベンジルォキシ一 3 , 5—ジクロロフエニル） - (1一ォキソ一 2, 3— ジヒ ドロー 1 H— 1え4一べンゾ [1 , 4] チアジン一 4—ィル） 一メタノンの 製造
実施例 8の工程 5で得られた （4一ベンジルォキシー 3， 5—ジクロ口フエ二 ル） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] チアジン一 4一ィル） 一メタノン
(426m g) をクロ口ホルム （ 1 OmL) に溶解し、 氷冷下、 3—クロ口過安 息香酸 （1 7 lmg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナ 9 トリウム水を力 Uえ、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 · 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン 酢酸 ェチル = 1 ： 3) で精製して、 表題化合物 （398. 4mg) を白色ァモルファ スとして得た。
工程 2
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ― (1一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 λ 4—べンゾ [1， 4] チアジン一 4—ィル) 一メタノンの製造
(4一ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 （1一ォキソ一 2， 3 ージヒ ドロ一 1 Η— 1 λ 4—ベンゾ [ 1， 4] チアジン一 4一ィル） 一メタノン (210. 9m g) をトルエン （2mL) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 (2mL) を加えた。 80°Cで 1. 5時間加熱攪拌した後、 濃縮した。 得られた 固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （157. 5mg) を淡水色結晶 として得た。
実施例 10
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （1， 1ージォキソー 2， 3 ージヒ ドロー 1 H— 1え 6—べンゾ [1， 4] チアジン一 4一ィル) 一メタノン の製造
工程 1
(4 _ベンジルォキシー 3 , 5—ジクロロフエニル） 一 （1， 1—ジォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 λ 6—ベンゾ [1， 4] チアジンー4一ィル） 一メタノ ンの製造
実施例 8の工程 5で得られた （4一ベンジルォキシ一 3 , 5—ジクロ口フエ二 ル） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] チアジン一 4—ィル） 一メタノン
(496. 6mg) をクロ口ホルム （ 15 mL) に溶解し、 氷冷下、 3—クロ口 過安息香酸 （597mg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 不溶物を濾過により取 り除いた後、 ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製して、 表題化 合物 （36 3. 9mg) を白色固体として得た。
工程 2 ' (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （1， 1—ジォキソー 2, 3 ージヒ ドロ一 1 H— 1 λ 6—べンゾ [ 1， 4] チアジン一 4—ィル） 一メタノン の製造
(4一ベンジルォキシー 3 , 5—ジクロロフエ-ル） 一 （1， 1ージォキソー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1 λ 6—べンゾ [1, 4] チアジン一 4一ィル） 一メ タノン （245mg) をトルエン （2. 5mL) に溶解し、 室温でトリフルォロ 酢酸 （2. 5mL) を加えた。 80°Cで 2時間加熱攪拌した後、 濃縮した。 得ら れた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （1 1 2mg) を白色結晶と して得た。
実施例 1 1
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタンチオンの製造
工程 1
(4—ペンジノレオキシー 3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （0. 4 g) をクロ口ホルム （20mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチル ァミン （0. 5mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4一べンジルォキシ一 3， 5—ジクロロべンゾイルクロリ ド （0. 947 g) を加えた。 室温で終夜撹拌し た後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル二 6 : 1) で精製して、 表題化合物 （1. 06 35 g) を白色固体として得た。 工程 2
(4—ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロ口フエェノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタンチオンの製造 9
(4一べンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロロフェェノレ） 一 （2， 3—ジヒドロべ-… ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （400mg) とロー ン試 薬 （2 35mg) をテトラヒ ドロフラン （3mL) に懸濁させ、 9 5°Cで 2時間 加熱攪拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェ チル = 6 ： 1) で精製して、 表題化合物 （372. 4mg) をオレンジ色ァモル ファスとして得た。
工程 3
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタンチオンの製造
(4一ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロロフエ-ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタンチオン (36 6. 8 m g) をト ルェン （4mL) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 （4mL) を加えた。 8 0°Cで 2時間加熱攪拌した後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化 して、 表題化合物 （84. 6mg) をオレンジ色結晶として得た。
実施例 1 2
(3, 5—ジクロロ _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
6—メチル一3， 4ージヒドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジンの製造 水素化アルミユウムリチウム （0. 8 g) をテトラヒドロフラン （50m L) に懸濁させ、 氷冷下、 6—メチル一4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—ォ ン （1. 76 g) を少量ずつ加えた。 6時間加熱還流した後、 氷冷下で水 （0.
8mL) 、 1 5%水酸化ナトリウム水 （0: 8mL) 、 水 （2. 4mL) を順次 加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル =3 ：
1) で精製しで、 表題化合物 （1. 5 71 9 g) をオレンジ色油状物として得た。 工程 2 TJP2005/022259
(3, 5—ジクロロ _4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） ― （6—メチノレー 2， 3—ジヒ - ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造 1
6—メチノレー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4 ] ォキサジン （298 mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3 , 5—ジクロロ一 4ーヒドロキシベンゾ イルクロリ ド （451mg) を酢酸ェチル （7mL) に溶解し、 95°Cにて終夜 撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （6 06. 4 m g) を淡オレンジ色結晶として得た。
実施例 1 3
(3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
7—メチルー 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンの製造
2—アミノー 5—メチルフエノーノレ （2. 463 g) とべンジノレ ト リ ェチルァ ンモニゥムクロリ ド （4. 56 g) をクロロホルム （5 OmL) に懸濁させ、 氷 冷下で炭酸水素ナトリウム （ 13. 44 g) とクロロアセチルクロリ ド （1. 9 mL) を加え、 1時間氷冷下で攪拌し続けた。 その後、 55°Cで終夜加熱攪拌し た。 反応液を濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル 層を 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化 して、 表題化合物 （1. 7636 g) を黄土色固体として得た。
工程 2
7—メチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジンの製造
水素化アルミニウムリチウム （0. 8 g) をテトラヒドロフラン （50m L) に懸濁させ、 永冷下、 7—メチルー 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—ォ ン （1. 76 g) を少量ずつ加えた。 6時間加熱還流した後、 氷冷下で水 （0.
8mL) 、 1 5%水酸化ナトリウム水 （0. 8mL) 、 水 （2. 4mL) を順次 加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮した。 得ら 22259 れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1. 5038 g) を赤茶色油状物として得 fこ。 工程 3 '
(3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノンの製造
7—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン （298 mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロ口一 4ーヒドロキシベンゾ. イルクロリ ド （45 1mg) を酢酸ェチル （7mL) に溶解し、 95°Cにて終夜 撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 （609. 3mg) を非晶質の白色固体とし て得た。
実施例 14
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （5—メチノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノンの製造
工程 1
2—クロロー N— (2—ヒドロキシ一 6—メチノレフエ二ノレ） 一ァセトアミドの製 造 .
2—アミノー 3—メチルフエノール （737mg) をテトラヒ ドロフラン （2 OmL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （lmL) とクロロアセチルクロ リ ド （0. 5 m L) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した後、 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物 （1. 221 7 g) を黄土色固体として得た。
工程 2
5—メチル一 4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンの製造
2—クロ口一N— （2—ヒ ドロキシー 6—メチノレフエ二ノレ） 一ァセトアミ ド
(1. 221 7 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （7mL) に溶解し、 室温 P T/JP2005/022259 で炭酸カリウム .（0· 99 g) とヨウ化ナトリウム （触媒量） を加えた。 80°C -… で終夜攪拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸と水で順次洗浄し、 引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物 (8 1 3. 5mg) を淡黄色固体として得た。
工程 3
5—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジンの製造 水素化アルミニウムリチウム （0. 4 g) をテトラヒドロフラン （40m L) に懸濁させ、 氷冷下、 5—メチルー 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—ォ ン （8 10m g) を少量ずつ加えた。 7時間加熱還流した後、 氷冷下で水 （0. 4mL) 、 1 5%水酸化ナトリウム水 （0. 4mL) 、 水 （1. 2mL) を順次 加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル == 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （471. 7mg) を赤褐色油状物として得た。 工程 4
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （5—メチノレー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
5—メチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン （224 mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3, 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾ イルクロリ ド （3 38mg) を酢酸ェチル （ 3. 5mL) に溶解し、 9 5°Cにて 終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物
(33 1. 9mg) を灰色結晶として得た。
実施例 1 5
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (8—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
4ーブロモ一 2—メチルフエノールの製造 o—クレゾ一ノレ ( 5 g) を酢酸 （50mL) と 48%臭化水素水 （25mL) - に溶解し、 室温でジメチルスルホキシド （25mL) を滴下した。 室温で 時間 攪拌した後、 反応液に炭酸ナトリウムを加えて中性にした。 水を加えた後、. ェチ ルエーテルで抽出した。 得られたェチルエーテル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 精製せずに次の工程に用 いた。
工程 2
4—ブロモー 2—メチノレ一 6—二トロフエノ一ノレの製造
工程 1で製造した 4一プロモー 2—メチルフエノールと亜硝酸ナトリウム （1 0. 4 g) の混合物に、 n—へキサン （7 5mL) とイソプロピルエーテル （3 5mL) と水 （50mL) を加えた後、 4. 5 N硫酸 （l l OmL) を室温で滴 下した。 1 5時間室温で攪拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、 表題化合物 （7. 14 g) を黄色固体として得た。
工程 3
2—アミノー 6—メチルフユノール 臭化水素塩の製造
4—プロモー 2—メチノレ一 6—ニトロフエノーノレ ( 7. 1 g) をメタノーノレ (5 OmL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （1. 5 g) を 加え、 水素雰囲気下 （2 k g f Zcin2) とした後、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルか ら結晶化して、 表題化合物 （5. 40 g) を茶色固体として得た。
工程 4
2—クロ口一N— (2—ヒ ドロキシー 3—メチルフエニル） 一ァセトアミ ドの製 造
2—ァミノ一 6—メチルフエノール 臭化水素塩 （408mg) をテトラヒド 口フラン （l OmL) に懸濁させ、 水冷下でトリェチルァミン （0. 7mL) と クロロアセチルクロリ ド （0. 1 7mL) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液 - を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表 題化合物 （384. 6mg) をこげ茶色固体として得た。
工程 5
8—メチルー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 3—オンの製造
2—クロ口一N— （2—ヒ ドロキシ一 3—メチルフエニル） 一ァセトアミ ド ( 38 Om g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （4mL) に溶解し、 室温で炭 酸カリウム （3 1 5mg) とヨウ化ナトリウム （触媒量） を加えた。 80°Cで終 夜攪拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を 1 N 塩酸と水で順次洗浄し、 引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物 （2 84. 3mg) を赤茶色固体として得た。
工程 6
8—メチルー 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジンの製造
水素化アルミェゥムリチウム （1 50mg) をテトラヒ ドロフラン （25m L) に懸濁させ、 水冷下、 8—メチル一4 H—べンゾ [1， 4 ] ォキサジン一 3 一オン （280mg) を少量ずつ加えた。 7時間加熱還流した後、 氷冷下で水 ( 0. 1 5 m L ) 、 1 5 %水酸化ナトリウム水 （0. 1 5mL) 、 水 （0. 45 mL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェ チル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （145. 2mg) を赤褐色油状物とし て得た。
工程 7
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (8—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1-， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造 05022259
8—メチノレー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン （ 1 16 · 3mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベン ゾイルクロリ ド （1 76mg) を酢酸ェチル （2mL) に溶解し、 95°Cにて終 夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物
(121. 3mg) を淡茶色結晶として得た。
実施例 16
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ― (2, 3—ジヒ ドロナフト
[2, 1 - b] [1， 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
2—クロ口一 N— (2—ヒドロキシナフタレン一 1一ィル） 一ァセトアミ ドの製 造
1ーァミノナフタレン一 2—オール 塩酸塩 （1. 1739 g) をテトラヒド 口フラン （20mL) に懸濁させ、 氷冷下でトリェチルァミン （2mL) とクロ ロアセチルクロリ ド （0. 5mL) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合 物 （1. 227 g) をこげ茶色固体として得た。
工程 2
1H—ナフト [2, 1 - b] [1， 4] ォキサジン一 2—オンの製造
2—クロロー N— (2—ヒ ドロキシナフタレン一 1一ィル） 一ァセトアミ ド
(1. 22 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 室温で 炭酸カリウム （860mg) とヨウ化ナトリウム （触媒量） を加えた。 80。Cで 終夜攪拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸と水で順次洗浄し、 引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物
(1. 0553 g) をこげ茶色固体として得た。
工程 3 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ナフト [2, 1— b] [1， 4] ォキサジンの製造 水素化アルミニウムリチウム （40 Omg) をテトラヒ ドロフラン （40m L) に懸濁させ、 氷冷下、 1H—ナフト [2， 1一 b] [1， 4] ォキサジン— 2—オン （1. 055 g) を少量ずつ加えた。 7時間加熱還流した後、 氷冷下で 水 （0. 4mL) 、 15%水酸化ナトリウム水 （0. 4mL) 、 水 （1. 2m L) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチ ル =3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （361. 4mg) をこげ茶色油状物とし て得た。
工程 4
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） ― (2， 3—ジヒ ドロナフト [2, 1一 b] [1, 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノンの製造
2， 3—ジヒドロー 1 H—ナフト [2, 1一 b] [1， 4] 才キサジン ( 18 5mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシベン ゾイルクロリ ド （225mg) を酢酸ェチル （3mL) に溶解し、 95°Cにて終 夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物
(334. 5mg) を灰色結晶として得た。
実施例 1 7
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—メ トキシー 2, 3—ジ ヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
2—アミノー 4ーメ トキシフエノールの製造
4—メ トキシー 2—ェトロフエノール （3. 38 g) をテトラヒ ドロフラン
(l O OmL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （0. 34 g) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 3. 5時間攪拌した。 反応混合物 をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わ せて減圧濃縮して、 表題化合物 （2. 8528 g) をベージュ色固体として得た。 工程 2 .
6—メ トキシー 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オンの製造 '
2—アミノー 4—メ トキシフエノール （2. 8 5 g) とベンジルトリエチルァ ンモニゥムクロリ ド （4. 5 6 g) をクロ口ホルム （5 OmL) に懸濁させ、 氷 冷下で炭酸水素ナトリウム （6. 72 g) とクロロアセチルクロリ ド （ 1. 9 m L) を加え、 1時間氷冷下で攪拌し続けた。 その後、 5 5 °Cで終夜加熱攪拌した。 反応液を濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （1. 3884 g) を淡オレンジ色固体として得た。 また、 母液をシ リカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1 5 1mg) を白色固体として得た。
工程 3
6—メ トキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジンの製造 水素化アルミニウムリチウム ( 70 Om g) をテトラヒ ドロフラン (50m
L) に懸濁させ、 氷冷下、 6—メ トキシ一 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一
3—オン （1. 53 g) を少量ずつ加えた。 6時間加熱還流した後、 氷冷下で水 (0. 7mL) 、 1 5%水酸化ナトリゥム水 （0. 7mL) 、 水 （2. lmL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル =
3 : 1) で精製して、 表題化合物 （1. 3294 g) を淡黄色固体として得た。 工程 4
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6—メ トキシ一 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジンー4一ィル） 一メタノンの製造
6—メ トキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン （60
Omg) と実施例 3の工程 1で得られた 3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキ^ベン ゾイルクロリ ド （8 1 8mg) を酢酸ェチル （14mL) に溶解し、 9 5°Cにて 終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物-…
(1. 059 g) を白色結晶として得た。 f 実施例 18 '
(3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—メ トキシ一 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
2—アミノー 5—メ トキシフエノールの製造
5—メ トキシ一 2—二トロフエノール （1. 059 g) をテトラヒ ドロフラン (3 OmL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （0. l g) を 加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応混合物をセライト 濾過した後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃 縮して、 表題化合物 （0. 961 5 g) を淡オレンジ色固体として得た。
工程 2
2—クロ口一 N— (2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシフエニル） 一ァセトアミ ドの 製造
2—ァミノー 5—メ トキシフエノール (0. 96 g ) をテトラヒ ドロフラン (35mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （1. 15m L) とクロロア セチルクロリ ド （0. 58mL) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、 得られた酢酸ェチル層を 1 N塩酸、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合物 (1. 5106 g) をやまぶき色固体として得た。
工程 3
7—メ トキシ一 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オンの製造
2—クロ口一 N— ( 2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシフエニル） 一ァセトアミ ド (1. 51 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （7mL) に溶解し、 室温で炭 酸カリウム （1·· 04 g) とヨウ化ナトリウム （触媒量） を加えた。 80°Cで終 夜攪拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を 1 N 塩酸と水で順次 浄し、 引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で- - 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた固体を酢 酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （68 2. 6mg) をやまぶき色固体とし て得た。
工程 4
7—メ トキシ一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジンの製造 水素化アルミニウムリチウム （30 Omg) をテトラヒ ドロフラン （20m L) に懸濁させ、 氷冷下、 7—メ トキシー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （68 Omg) を少量ずつ加えた。 6時間加熱還流した後、 氷冷下で水 (0. 3mL) 、 1 5 %水酸化ナトリウム水 （0. 3mL) 、 水 （0. 9mL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク口マトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で精製して、 表題化合物 （588. lmg) を赤褐色油状物として得た。 工程 5
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—メ トキシ一 2， 3—ジ ヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
·. 7—メ トキシ一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン （ 36 7. 6 m g ) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシ ベンゾイルクロリ ド （496mg) を酢酸ェチル （4mL) に溶解し、 95でに て終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合 物 （5 1 8. 2mg) をふじ色結晶として得た。
実施例 1 9
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ヒ ドロキシ一 2, 3— ジヒドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1 7の工程 4で得られた （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二 ル） 一 （6—メ トキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィ ノレ） 一メタノン （50 Omg) を塩化メチレン （10mL) に溶解した。 一 7 8°Cに冷却し、 三臭化ホウ素 （1. OM塩化メチレン溶液、 2. lmL) を滴下-… した後、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール = 10 ： 1) で精製して、 表題化合 物 （1 57. 6mg) を淡水色結晶として得た。
実施例 20
(3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (7—ヒ ドロキシ一 2， 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] 才キサジン一 4 fル） —メタノンの製造
実施例 1 8の工程 5で得られた （3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二 ノレ） - (7—メ トキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィ ル） 一メタノン （504mg) を塩化メチレン （10mL) に溶解した。 一 7 8°Cに冷却し、 三臭化ホウ素 （1. OM塩化メチレン溶液、 4. 2mL) を滴下 した後、 室温で終夜攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 析出した固体を濾取した。 濾 取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホノレム一メタノ一ル= 3 0 : 1) で精製して、 表題化合物 （3 55. 7mg) を白色結晶として得た。 実施例 21
4一 （3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ドの製造
工程 1
3—ァミノ一 N, N_ジェチルー 4—ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミ ドの製造 3—ァミノ一 N, N—ジェチルー 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド （5 g) を塩化メチレン （1 50mL) に溶解した。 氷冷下、 三臭化ホウ素 （1. 0 M塩化メチレン溶液、 38. 7mL) を滴下した後、 室温で終夜攪拌した。 氷冷 下で反応液に水 （1 50mL) を滴下し、 水層をクロ口ホルムで洗浄した。 得ら れた水層に、 氷冷下で 4 N水酸化ナトリウム水を加え、 弱酸性にした。 析出した 固体を濾取しで、 表題化合物 （4. 0344 g) を淡ベージュ色固体として得た。 工程 2 3—アミノー 4一 ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ) — N, N—ジェチ - ルベンゼンスルホンアミ ドの製造 !
3—ァミノ一 N, N—ジェチノレ一 4ーヒ ドロキシベンゼンスノレホンアミ ド （1. 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （8mL) に溶解し、 氷冷下、 イミダゾ ール （0. 61 g) と t e r t—ブチルクロロジメチルシラン （ 1. 18 g) を 加えた。 室温で 1. 5時間攪拌した後、 水に注ぎ、 ェチルエーテルで抽出した。 得られたェチルエーテル層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一 酢酸ェチル =7 ： 1) で精製して、 表題化合物 （2. 0654 g) を白色固体と して得た。
工程 3
4—ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロ口一N— ( 5—ジェチノレスノレファモイノレ一 2—ヒ ドロキシフエエル） 一べンズアミ ドの製造
3—アミノー 4一 （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 N， N—ジェ チルベンゼンスルホンアミ ド （1. 5 g) を塩化メチレン （40mL) に溶解し、 氷冷下でピリジン （0. 41mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4一べンジル ォキシ一 3， 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド （1. 32 g) を加え、 室温で終 夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5m L) に溶解し、 室温で炭酸カリウム （2. 89 g) を加えた。 60でで1. 5時 間加熱攪拌した後、 氷冷下で水と 10%クェン酸水溶液を加え酸性にした。 析出 ' した固体を濾取して、 表題化合物 （2. 1455 g) をクリーム色固体として得 た。
工程 4
4一 （4—べンジノレォキシ一 3 , 5—ジクロ口べンゾィノレ） - 3 , 4ージヒ ドロ 一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ドの製造
4—ベンジノレオキシー 3， 5—ジクロロー N— （ 5—ジェチノレスノレファモイノレ 一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一べンズアミ ド （2. 1 36 g) を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド .（4 OmL) に溶解し、 室温で炭酸カリウム （1. 41 g) と 1 · 2—ジブロモェタン （0. 42mL) を加えた。 70 °Cで終夜攪拌した後 水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 2) で精製して、 表題 化合物 （1. 6 1 8 1 g) を白色アモルファスとして得た。
工程 5
4 - (3, 5ージクロロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ) 一 3, 4—ジヒ ドロー 2
H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミドの製造
4一 （4一ベンジルォキシー 3 , 5—ジクロ口ベンゾイメレ） 一 3， 4—ジヒ ド ロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ド (1.
6 1 5 1 g) をテトラヒドロフラン （70m L) に溶解した。 この溶液に 7.
5%パラジウム一炭素 （0. 1 6 g) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて
0. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフ ランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた固体をェチルエー テルから結晶化して、 表題化合物 （1. 2863 g) を白色結晶として得た。
実施例 22
2， 6—ジクロ口一 4一 (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] 才キサジン一 4一 スルホニル） フエノールの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （246mg) と 3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゼンスノレホニノレ クロリ ド （47 5mg) をクロ口ホルム （8mL) に溶解し、 室温にて終夜撹拌 した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で精製して、 表題化合物 （146. 8mg) をベージュ色結晶として得 た。
実施例 23 (6— t e r t—ブチノレー 2 , 3—ジヒドロべンゾ [1， 4 ] ォキサジン一 4一 · ィル） 一 （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの製造
実施例 14と同様の方法により、 2—ァミノ一 3—メチルフェノールの代わり に 2—ァミノ一 4— t e r t—プチルフエノールを用いて表題化合物 （5 3 9. 6m g) を白色結晶として得た。
実施例 24
4— (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンの製造
工程 1
4一 （4一べンジノレオキシ一 3， 5—ジクロ口べンゾィノレ） 一 4 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 3—オンの製造
4H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 3—オン （224mg) をテトラヒ ドロ フラン （1 0mL) に溶解し、 氷冷攪拌下 60%水素化ナトリウム （78mg) と実施例 8の工程 3で得られた 4一ベンジルォキシー 3， 5—ジクロロべンゾィ ルクロリ ド （473 mg) を順次加え、 室温で終夜攪拌した。 氷冷下で反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチ ル = 9 ： 1) で精製して、 表題化合物 （294. 3mg) を黄色固体として得た。 工程 2
4一 （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 4 H—べンゾ [1 ,
4] ォキサジン一 3—オンの製造
4一 (4一ペンジノレオキシー 3 , 5—ジクロロべンゾィノレ） 一 4 H—べンゾ
[1， 4] ォキサジン一 3—オン （29 Omg) をテトラヒ ドロフラン （1 2m L) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （29mg) を加え、 水 素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過 した後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し た。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （1 76. 8mg) を黄色結晶として得た。
実施例 25 - 4一 （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸アミ ドの製造
実施例 2 1の工程 2乃至 5と同様の方法により、 3—アミノー N, N—ジェチ ル一4—ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミ ドの代わりに 3—アミノー 4ーヒ ドロ キシベンゼンスルホンアミ ドを用いて、 表題化合物 （1 60. 6m g) を白色結 晶として得た。
実施例 26
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （3， 4ージヒ ドロー 2 H— キノリン一 1一ィル） ーメタノ.ンの製造
工程 1
(4一ペンジノレオキシー 3 , 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 （3, 4—ジヒ ドロ _2 H—キノリン一 1—ィル） 一メタノンの製造
1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン （147mg) をクロロホノレム （6m L) に溶解し、 水冷下でトリェチルァミン （0. 1 8mL) と実施例 8の工程 3 で得られた 4一ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド （347 mg) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （n—へキサン一酢酸ェチル = 6 ： 1) で精製して、 表題化合物 （407. 9 mg) を白色アモルファスとして得た。
工程 2
(3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル) 一 （3, 4—ジヒ ドロー 2 H— キノリン一 1一^ fル） 一メタノンの製造
(4 _ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 （3, 4—ジヒ ドロー
2H—キノリン一 1一ィル） 一メタノン （3 98. 7mg) をテトラヒ ドロフラ ン （1 2mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （40mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 反応混合物をセ -… ライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて 減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （267. 4mg) を白色結晶として得た。
実施例 27
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
2, 3， 4， 5—テトラヒド口一 1H—べンゾ [b] ァゼピンの製造
水素化アルミニウムリチウム ( 10 Om g) をテトラヒ ドロフラン （10m L) に懸濁させ、 氷冷下、 1， 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン 一 2—オン （245mg) を少量ずつ加えた。 5. 5時間加熱還流した後、 氷冷 下で水 （0. lmL) 、 1 5%水酸化ナトリウム水 （0. lmL) 、 水 （0. 3 mL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃 縮して、 表題化合物 （301. 6mg) を黄色油状物として得た。
工程 2
(4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロ口フエュル） - (2， 3， 4, 5—テト ラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1一ィル） 一メタノンの製造
2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [b] ァゼピン （30 lmg) を塩化メチレン （1 0mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （0. 25m L) と実施例 8の工程 3で得られた 4—ベンジルォキシー 3 , 5—ジクロロベン ゾイルクロリ ド （480mg) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 反応液をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 6 ： 1) で精製して、 表題化合物 （5 3 1. 9mg) を黄緑色油状物として得た。
工程 3
(3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1—ィル） 一メタノンの製造 (4一ベンジルォキシー 3， 5—ジクロ口フエニル） 一 （2， 3, 4, 5—テ - - トラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1—ィル) 一メタノン (5 3 Omg) をテト ラヒドロフラン （1 5mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 (53mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 反 応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗 液を合わせて減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化 合物 （25 9. 6mg) を白色結晶として得た。
実施例 28
(4—アミノー 3, 5—ジクロロフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （2 70mg) 、 4ーァミノ一 3, 5—ジクロ口安息香酸 （4 1 2m g) と N， N—ジメチルァミノピリジン (26 9 m g ) をクロ口ホルム (8 mL) に 溶解し、 氷冷下で WSC · HC 1 (422mg) を加えた。 室温で終夜攪拌した 後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、 表題化合物 （4 1 2. 5mg) をやまぶき色結晶として得た。 実施例 29
(5—クロロー 6—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一^ fル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3 , 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン （270mg) 、 5—クロロー 6—ヒ ドロキシニコチン酸 （347mg) と 4—ジメチルアミノビリジン （26 9mg) をクロロホルム （1 2mL) に溶 解し、 氷冷下で WS C ■ HC 1 (422mg) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール = 20 ： 1) で精製して、 表題化合物 （295. 7mg) をクリーム色結晶として得た。 実施例 30 (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 （4ーヒ ドロキ - シー 3， 5—ジニトロフエニル） 一メタノンの製造 *
工程 1
4—ヒ ドロキシー 3， 5—ジニト口べンゾイルク口リ ドの製造
4ーヒドロキシ一 3, 5—ジニトロ安息香酸 （1 g) に 1, 2—ジメ トキシェ タン （5mL) を加え、 70°Cに加温し溶解した。 塩化チォニル （0. 41 5m L) を加え、 70°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸した 後、 乾固して、 表題化合物を黄色固体として得た。
工程 2
(2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 (4—ヒ ドロキ シー 3， 5—ジニトロフエニル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3 , 4—ジヒドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン （1 35mg) と 4ーヒ ドロキシー 3， 5—ジニトロべンゾィノレクロリ ド (27 lmg) を酢酸ェチル （4mL) に溶解し、 3時間加熱還流した。 溶媒を 留去し、 得られた固体をメタノールから結晶化して、 表題化合物 （2 1 lmg) を淡黄色結晶として得た。
実施例 3 1
(3—クロ口 _ 4ーヒ ドロキシー 5—二トロフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3—クロロー 4—メ トキシー 5—二トロ安息香酸メチルの製造
3—クロ口一 4ーメ トキシ安息香酸メチル （24. 6 g) に氷冷下で、 濃硫酸 (20 OmL) を加えた後、 引き続き、 発煙硝酸 （1 0. 3mL) と濃硫酸 （2 OmL) の混合物を氷冷下で滴下した。 氷冷下で攪拌した後、 氷水 （1 L) に反 応液を注いだ。 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （28. 8 g) をクリーム 色固体として得た。
工程 2 3—クロロー 4ーヒ ドロキシー 5—二トロ安息香酸の製造
3—クロ口一 4—メ トキシー 5—二トロ安息香酸メチル （28. 8 g) ジメ チルスルホキシド （130mL) に懸濁させ、 氷冷下で、 50%水酸化カリウム 水 （130mL) を加えた。 80°Cで 1. 5時間加熱攪拌した後、 氷冷し、 6N 塩酸 （200mL) と水を加えた。 酢酸ェチルで抽出した後、 水と飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた固体を n 一へキサンから結晶化して、 表題化合物 （21. 3 g) をレモン色固体として得 た。 .
工程 3
3—クロ口一 4ーヒ ドロキシー 5—ニト口べンゾィ 7レク口 リ ドの製造
3—クロ口 _4ーヒドロキシ一 5—二トロ安息香酸 （1 g) に 1， 2—ジメ ト キシェタン （5mL) を加え、 70°Cに加温し溶解した。 塩化チォニル （0. 4
36mL) を加え、 70°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共 沸した後、 乾固して、 表題化合物 （1. 10 g) を黄色固体として得た。
工程 4
( 3—クロ口一 4—ヒ ドロキシ一 5—-トロフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （270mg) と 3—クロロー 4ーヒ ドロキシー 5—二トロべンゾイノレク ロリ ド （519mg) を酢酸ェチル （6mL) に溶解し、 95 °Cにて終夜撹拌し た。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （537m g) を黄色結晶として得た。
実施例 32
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （2， 8—ジイソプロピノレ一 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造 工程 1
4—プロモー 2—ィソプロピルフエノールの製造 2—イソプロピルフエノール （25 g) を酢酸 （250 mL) と 48 %臭化水素水 (1 2 5mL) に溶解し、 室温でジメチルスルホキシド （1 2 δπιΐ^ を滴 下した。 室温で 2時間攪拌した後、 反応液に炭酸ナトリウム （25 7 g) を加え て中性にした。 水を加えた後、 ェチルエーテルで抽出した。 得られたェチルエー テル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して、 表題化合物 （40. 2 g) を淡黄色固体として得た。
工程 2
4—ブロモ一 2—イソプロピル一 6—二トロフエノールの製造
工程 1で製造した 4一プロモー 2—イソプロピルフエノール （40. 2 g) と 亜硝酸ナトリウム （41. 5 g) の混合物に、 n—へキサン （300mL) とィ ソプロピルエーテル ( 1 3 OmL) と水 ( 20 OmL) を加えた後、 4. 5 N硫 酸 （43 OmL) を室温で滴下した。 1時間室温で攪拌した後、 反応液を飽和炭 酸水素ナトリゥム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキ サン一酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製して、 表題化合物 （41. 1 g) を黄色油 状物として得た。
工程 3
2—アミノー 6 ソプロピルフエノール 臭化水素塩の製造
4—プロモー 2—イソプロピル一 6—二ト口フエノール （4 1. 1 g ) をメタ ノール （30 OmL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （8 g) を加え、 水素雰囲気下 （S k g f Zcm2) とした後、 室温にて終夜攪拌し た。 反応混合物をセライト濾過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた固体を酢 酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （2 '7. 4 g) をベージュ色固体として得 た。
工程 4
2—プロモー 3—メチルプチリルクロリ ドの製造 2—ブロモー 3—メチノレ酪酸 （25 g) にクロ口ホルム （200mL) を加え、 氷冷下でォキサリルクロリ ド （14. 5mL) と N, N—ジメチルホルムアミ ド (3滴） を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共 沸して、 表題化合物を黄色油状物として得た。
工程 5
2—プロモー N— ( 2—ヒドロキシ一 3—イソプロピノレフェニノレ） 一 3—メチノレ プチルァミ ドの製造
工程 3で得られた 2—アミノー 6—イソプロピルフエノール 臭化水素塩 （6.
14 g) に、 酢酸ェチル （70mL) と水 （80mL) を加え溶解した後、 室温 で炭酸水素ナトリウム （6. 68 g) と工程 4で得られた 2—ブロモ一 3—メチ ルブチリルクロリ ド （5. 80 g) を加え、 室温で 2時間攪袢した。 反応液を分 液し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、 水と飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合物 （9. 0 g) を淡ピンク色固体として得た。
工程 6
2, 8—ジイソプロピル一 4 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 3—オンの製造 2—プロモー N— （2—ヒ ドロキシ一 3—イソプロピルフエニル） 一 3—メチ ルプチルアミ ド （9. 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （45mL) に溶 解し、 炭酸カリウム （4. 94 g) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 1N 塩酸を加え中性にした後、 水を加え、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を、 11 —へキサン一イソプロピルエーテルで結晶化して、 表題化合物 （4. 5 g) を 白色固体として得た。
工程 7
2， 8—ジイソプロピル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジ ンの製造
2， 8—ジイソプロピル一4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 _オン （ 1 ,
0 g) をテトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 ボラン一テトラヒドロフラ ン錯体 （1Mテトラヒドロフラン溶液、 5. 14mL) を加え、 14. 5時間加-… 熱還流した。 6N塩酸 （5niL) を加え、 再度加熱攪拌した。 室温まで放冷し、 炭酸水素ナトリウムを加え中性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 6 : 1) で精製して、 表題化合物 （768mg) を無色油状物として得た。
工程 8
(4一べンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 （2， 8—ジイソプロピ ノレ一 2， 3ージヒ ドロべンゾ [1, 4 ] ォキサジン一 4—ィノレ） ーメタノンの製 造
2， 8—ジイソプロピルー3， 4ージヒドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン （1 50mg) をクロ口ホルム （5mL) に溶解し、 氷冷下でピリジン （0. 066 mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4一ベンジルォキシー 3， 5—ジク ロロべンゾイルクロリ ド （227mg) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製して、 表題化合物 （ 3 75 m g ) を油状物として得た。
工程 9
(3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (2, 8—ジイソプロピノレー 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
(4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロロフエニル） 一 （2, 8—ジイソプロ ピル一 2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン (3 7 Omg) をテトラヒドロフラン （5m L) に溶解した。 この溶液に 7. 5 %パラジウム一炭素 （7 Omg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフラン で洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた固体を n—へキサンか -… ら結晶化して、 表題化合物 （2 1 2mg) を白色結晶として得た。 ' 実施例 33
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 [6— （ピロリジン一 1—ス ルホニル） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル] —メタ ノンの製造
工程 1
4—メ トキシ一 3—二ト口ベンゼンスノレホニルク口リ ドの製造
クロロスルホン酸 (2 5 mL) に氷冷下で 1ーメ トキシ一 2—エトロベンゼン (1 lmL) を滴下し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 ェチ ルエーテルで抽出し、 得られたェチルエーテル層を水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合物 （1 5. 1 5 27 g) を赤褐色 油状物として得た。
工程 2
1— (4—メ トキシ一 3—ニトロベンゼンスルホニル） ピロリジンの製造
4—メ トキシー 3—二トロベンゼンスルホニノレクロリ ド （5. 1 53 1 g ) を ピリジン （1 7mL) に溶解し、 氷冷下でピロリジン （2. 05 g) を加え、 室 温で終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 表題化 合物 （4. 1 58 g) を黄色固体として得た。
工程 3
2—二トロー 4一 （ピロリジン一 1一スルホニル） フエノールの製造
1 - (4—メ トキシ一 3—ニトロベンゼンスノレホニノレ） ピロリジン （2. 05 4 g) をジメチルスルホキシド （40mL) に溶解して、 水冷下で、 50 %水酸 化カリウム水 （40mL) を加えた。 80°Cで 6時間加熱攪拌した後、 水冷し、
6N塩酸 （80mL) を加えた。 クロ口ホルムで抽出した後、 水と飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合物 （2. 1 98 g) を黄色固体として得た。 ' 工程 4
2—アミノー 4一 （ピロリジン一 1ースノレホニル） フエノーノレの製造
2 トロ一 4— (ピロリジン一 1—スルホニル） フエノール （ 2 , 1 9 g) をテトラヒドロフラン （50mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム 一炭素 （0. 2 g) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 4時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と 洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1. 54 94 g) をクリーム色固体として得た。
工程 5
2 - ( t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシ） 一 5— (ピロリジン一 1ースノレ ホニル） フエニルァミンの製造
2—アミノー 4— (ピロリジン一 1一スルホニル） フエノール （1. 54 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （9mL) に溶解し、 氷冷下、 イミダゾール (0. 649 g ) と t e r t—プチノレク口口ジメチノレシラン （ 1. 254 g ) を 加えた。 室温で 1. 5時間攪拌した後、 水に注ぎ、 ェチルエーテルで抽出した。 得られたェチルエーテル層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一 酢酸ェチル = 7 ： 1) で精製して、 表題化合物 （2. 1 549 g) を白色固体と して得た。
工程 6
4一ベンジスレオキシー 3， 5—ジクロ口一 N— [2—ヒ ドロキシー 5— (ピロリ ジン一 1一スルホ二ノレ) フエ二ノレ] ベンズアミ ドの製造
2— (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 5— （ピロリジン一 1ース ルホニル） フエニルアミン （72 7. 8m g) を塩化メチレン （1 7mL) に溶 解し、 氷冷下でピリジン （0. 2mL) と実施例 8の工程 3で得られた4一ベン ジノレオキシ一 3, 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド （644mg) を力 tlえ、 室温 で終夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （4mL) に溶角军し、 室温で炭酸カリウム （1. 41 g) を加えた。 60°Cで 1. 5時間加熱攪拌した後、 水冷下で水と 10 %タエン酸水溶液を加え酸性にし た。 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （1. 061 9 g) をクリーム色固体 として得た。
工程 7
(4一ベンジルォキシー 3 , 5—ジクロロフエニル） 一 [6— (ピロリジン一 1 ースノレホニノレ） ― 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ] 一 メタノンの製造
4一ペンジノレオキシー 3， 5—ジクロ口一 N— [2—ヒ ドロキシ一 5— （ピロ リジン一 1—スルホ二ノレ） フエニル] ベンズアミ ド （500mg) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （5mL) に溶解し、 室温で炭酸カリウム （332mg) と 1, 2—ジブロモェタン （0. 099mL) を加えた。 70 °Cで終夜攪拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製して、 表題化合物 （459. 5mg) を白色アモルファスとして得た。
工程 8
(3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - [ 6 - (ピロリジン一 1ース ルホニル） 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル] 一メタ ノンの製造
(4—ベンジ /レオキシ一 3， 5—ジクロロフエニル） 一 [6— (ピロリジン一 1一スルホニル） - 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル]
—メタノン （442. 5 mg) をテトラヒ ドロフラン （20m L) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （45mg) を加え、 水素雰囲気下とした 後、 室温にて 0.. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテ -… トラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られこ残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製 して、 表題化合物 （384. 5mg) を非晶質の白色固体として得た。
実施例 34
4一 （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ェチルアミ ドの製造
実施例 33の工程 2乃至 8と同様の方法により、 ピロリジンの代わりにェチル アミンを用いて、 表題化合物 （341. 8mg) を非晶質の白色固体として得た。 実施例 35
4 - (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジメチルアミ ドの製造
実施例 3 3の工程 2乃至 8と同様の方法により、 ピロリジンの代わりにジメチ ルァミンを用いて、 表題化合物 （379. 2mg) を非晶質の白色固体として得 た。
実施例 36
( 3 , 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロピリ ド [3, 2-b] [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [3， 2-b] [1， 4] ォキサジンの製造 水素化アルミニウムリチウム (2 g) をテトラヒドロフラン (8 OmL) に懸 濁させ、 氷冷下、 4H—ピリ ド [3， 2-b] [1， 4] ォキサジン一 3—オン
(3. 9 56 g) を少量ずつ加えた。 2時間加熱還流した後、 氷冷下で水 （2m
L) 、 1 5%水酸化ナトリウム水 （2mL) 、 水 （6mL) を順次加え、 室温で 攪拌した。 無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルクロ マトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 9) で精製して、 表題化合物
(3. 407 g) を白色固体として得た。 工程 2 - (4一ベンジスレオキシー 3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドおピリ ド [3, 2— b] [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [3， 2— b] [1， 4] ォキサジン （27 2mg) をクロ口ホルム （1 5mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン （0. 3 35mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4一ベンジルォキシー 3, 5—ジク ロロべンゾイルクロリ ド （662mg) を加えた。 室温で 1 2時間撹拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 表題化合物 （646mg) を白色固体として得た。
工程 3
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロピリ ド [ 3, 2 - b] [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
(4—ベンジノレ才キシ一 3， 5—ジク口口フエ二ノレ) ― (2， 3—ジヒ ドロピ リ ド [3， 2— b] [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン (4 1 5m g) をテトラヒ ドロフラン （10mL) に溶角琴した。 この溶液に 7. 5%パラジ ゥムー炭素 （40mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時間攪 拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルーテトラヒドロ フランから結晶化して、 表題化合物 （266mg) を白色結晶として得た。
実施例 37
5— (3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィル) — 1, 3， 4, 5—テト ラヒドロべンゾ [b] [1, 4] ジァゼピン一 2—オンの製造
工程 1
1 , 3， 4, 5—テトラヒドロベンゾ [b] [1， 4] ジァゼピン一 2—オンの 製造
ポリ リン酸 （1. 5 g) にアクリル酸 （8. 6 g) とベンゼン一 1， 2—ジァ ミン （5. 4 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液に、 水 （l O OmL) 、 クロロホノレム （200mL) と N， N—ジメチノレホノレムアミ ド （50mL) をカロ - . え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られたクロ口ホルム層を水、 飽和炭酸水素ナト リウム水と水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 4) で精製して、 表題化合物 （4 90mg) を得た。
工程 2
5— （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 1， 3, 4 , 5—テト ラヒ ドロべンゾ [b] [1， 4] ジァゼピン一 2—オンの製造
1, 3， 4， 5—テトラヒ ドロベンゾ [b] [1， 4] ジァゼピン一 2—オン (1 94. 4m g) と実施例 3の工程 1で得られた 3 , 5—ジクロロー 4ーヒド ロキシベンゾイルクロリ ド （ 1 7 7. 99mg) を酢酸ェチル （3mL) に溶解 し、 9 5 °Cにて 1 2時間加熱撹拌した。 反応液をシリ力ゲルク口マトグラフィー で精製して、 表題化合物 （1 1 8mg) を白色結晶として得た。
実施例 38
(3, 5—ジクロロー 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3, 5—ジクロロー 2—ヒ ドロキシベンゾイルクロリ ドの製造
3， 5—ジクロロ一 2—ヒ ドロキシ安息香酸 （ 60 Om g) をトルエン （6m L) に懸濁させ、 塩化チォニル （0. 275mL) と N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （1滴） を加えた。 70°Cで 2時間加熱攪拌した後、 濃縮し、 トルエンで共 沸して、 表題化合物を淡黄色固体として得た。
工程 2
(3， 5—ジクロロー 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2， 3—ジヒ ドロべンゾ
[1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキ サジン （3 9 1. 7mg) と前工程で得られた 3, 5—ジクロロー 2—ヒドロキ シベンゾイルク Pリ ドを酢酸ェチル （6m L) に溶解し、 90°Cにて 1時間加熱- - 撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （6mL) を加え、 水、 I N塩酸、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサ ン一酢酸ェチル =85 : 1 5) で精製して、 表題化合物 （457mg) を淡黄色 結晶として得た。
実施例 39
(2, 3ージヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—イスレ） 一 （4—ヒ ドロキ シ一 3—トリフルォロメチルフエュル） 一メタノンの製造
工程 1
4—ヒ ドロキシー 3—トリフルォロメチノレベンゾィ ク口リ ドの製造
4—ヒドロキシー 3_トリフルォロメチル安息香酸 （6 1 Omg) をトルエン (6mL) に懸濁させ、 塩化チォ-ル （0. 28mL) と N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1滴） を加えた。 70°Cで 2時間加熱攪拌した後、 濃縮し、 トルエン で共沸して、 表題化合物を得た。
工程 2
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 （4—ヒ ドロキ シ一 3—トリフルォロメチルフエエル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （400mg) と前工程で得られた 4ーヒ ドロキシ一 3—トリフルォロメ チルベンゾイルク口リ ドを酢酸ェチル （6 mL) に溶解し、 90°Cにて 1時間加 熱撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （359mg) を 結晶として得た。
実施例 40 (3—クロ口一4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ドロ - - ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
3—クロ口一 4ーヒ ドロキシ一 5—メ トキシベンゾイルク口リ ドの製造
3—クロロー 4ーヒ ドロキシ一 5—メ トキシ安息香酸 （598m g) をトルェ ン （6mL) に懸濁させ、 塩化チォニル （0. 28mL) と N， N—ジメチルホ ルムアミド （1滴） を加えた。 70°Cで 2時間加熱攪拌した後、 濃縮し、 トルェ ンで共沸して、 表題化合物を得た。
工程 2
(3—クロロー 4ーヒ ドロキシー 5—メ トキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （400mg) と前工程で得られた 3—クロロー 4—ヒ ドロキシー 5—メ トキシベンゾイルク口リ ドを酢酸ェチル （6mL) に溶解し、 90°Cにて 1時間 加熱撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （428m g) を結晶として得た。
実施例 41
(4一クロロー 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
4一クロロー 3—ヒ ドロキシベンゾィノレク口リ ドの製造
4—クロロー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （ 510 m g ) をトルェン （ 6 m L ) に 懸濁させ、 塩化チォニル （0. 28mL) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 滴） を加えた。 70°Cで 2時間加熱攪拌した後、 濃縮し、 トルエンで共沸して、 表題化合物を得た。 工程 2 -' (4—クロロー 3—ヒドロキシフエェノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ ， 4] ォキサジンー4一ィル） 一メタノンの製造 ' 実施例 1の工程 2で得られた 3， 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （400mg) と前工程で得られた 4一クロロー 3—ヒ ドロキシベンゾィ ルクロリ ドを酢酸ェチル （6mL) に溶解し、 90°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得ら れた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （583mg) を結晶として 得た。
実施例 42
(2, 6—ジクロ口ピリジン一 4ーィノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （270mg) 、 2， 6—ジクロ口イソニコチン酸 （3 84mg) と 4— ジメチルァミノピリジン （269mg) をクロ口ホルム （1 2mL) に溶解し、 氷冷下で WSC · HC 1 (422mg) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応 液をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精 製して、 表題化合物 （4 1 9. 8mg) を淡黄色結晶として得た。
実施例 43
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジンー4ーィノレ） 一 （4—ニトロフ ェニル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （1 3 5mg) と 4一二ト口べンゾイルクロリ ド （1 8 5mg) を酢酸ェ チル （3mL) に溶解し、 9 5 °Cにて終夜加熱撹拌した。 反応液をシリカゲルク 口マトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、 表題化合 物 （288. 1 mg) を黄色固体として得た。 施例 44 --
(3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フノレオロー 2， ージ ヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
工程 1
6—フルオロー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジンの製造 6—フルオロー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （1. 5 g) を テトラヒドロフラン （2 OmL) に溶解し、 ポラン一テトラヒ ドロフラン錯体
( 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1 1 m L ) を氷冷下で加え、 室温で終夜攪拌し た。 6N塩酸 （5mL) を加え、 70°Cで加熱攪拌した。 室温まで放冷し、 4N 水酸化ナトリゥム水と飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて弱アルカリ性にし、 酢 酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 : 1) で精製して、 表題化合物 （9 54mg) を油状物として得た。
工程 2
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （6—フノレオ口 _ 2， 3—ジ ヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
6—フノレオロー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン （23 Omg) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベン ゾイルクロリ ド （3 38mg) を酢酸ェチル （3. 5 mL) に溶解し、 9 5でに て終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合 物 （374. 9mg) を淡ベージュ色結晶として得た。
実施例 45
2— （2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一力ルポニル） 安息香 酸の製造
実施例 1の工程 2で得られた 3 , 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （30 Omg) と無水フタル酸 （329mg) をトルエン （3mL) に溶 解し、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化-… 合物 （5 1 9mg) を結晶として得た。 * 実施例 46 ' 4一 (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一カルボニル） 安息香 酸メチルの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （1 54mg) をクロ口ホルム （6mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチル ァミン （0. 1 8m L) と 4—クロ口カルボニル安息香酸メチル （226m g) を加えた。 室温で終夜撹拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （n 一へキサン一酢酸ェチル = 7 ： 2) で精製して、 表題化合物 （28 7. 4mg) を淡オレンジ色固体として得た。
実施例 47
4一 ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン _ 4一カルボュル） 安息香 酸の製造
実施例 46で得られた 4一 (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一カルボニル) 安息香酸メチル （28 3mg) を、 メタノール （10mL) と テトラヒ ドロフラン （5mL) に溶解し、 4 N水酸化リチウム水 （1. 5mL) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 氷冷下で、 残渣に 1 N 塩酸を加えて酸性にした。 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （20 7. 6m g) を白色固体として得た。
実施例 48
3 - (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—力ルポニル） 安息香 酸メチルの製造
工程 1
3—クロ口カルボニル安息香酸メチルの製造
ィソフタノレ酸モノメチノレエステノレ ( 1 98 m g) にクロロホノレム （5 mL) を 加え、 氷冷下でォキサリルクロリ ド （0. 1 2mL) と N, N—ジメチルホルム アミ ド （1滴） を加えた。 室温で 7時間攪拌した後、 濃縮し、 トルエンで共沸し -… て、 表題化合物を得た。
工程 2
3— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—カルボニル） 安息香 酸メチルの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （1 54mg) をクロ口ホルム （6mL) に溶解し、 氷冷下でトリェチル ァミン （0. 1 8mL) と前工程で得られた 3—クロ口カルボニル安息香酸メチ ルを加えた。 室温で終夜撹拌した後、 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー
(n—へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （323. 7m g) を白色固体として得た。
実施例 49
3 - (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一カルボニル） 安息香 酸の製造
実施例 48の工程 2で得られた 3— (2 , 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキ サジン— 4—カルボニル） 安息香酸メチル (293mg) を、 メタノール （10 mL) とテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 4 N水酸化リチウム水 （1. 5mL) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 氷冷下で、 残 渣に 1N塩酸を加えて酸性にした。 析出した固体を濾取し、 得られた固体をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール = 10 ： 1) で精製して、 表題化合物 （7 1. 8m g) を非晶質の白色固体として得た。
実施例 50
(3, 5—ジクロロー 2, 4—ジヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノンの製造
工程 1
3, 5—ジクロロー 2， 4—ジヒ ドロキシ安息香酸の製造 2， 4一ジヒ .ドロキシ安息香酸 （25. 0 g) を酢酸ェチル （400mL) 〖こ- . 溶解し、 水冷下で次亜塩素酸 t e r t一プチルエステル （6 1. 9 g) を滴下し、 2時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を、 ェチルエーテル一 n—へキサンから結晶化して、 表 題化合物 （1 1. 8 8 g) を固体として得た。
工程 2
3， 5—ジクロロー 2, 4—ジヒ ドロキシベンゾイルク口リ ドの製造
3， 5—ジクロロー 2， 4—ジヒ ドロキシ安息香酸 （605 tng) をトルエン (6mL) に懸濁させ、 塩化チォニル （0. 25mL) と N， N—ジメチルホル ムアミ ド （1滴） を加えた。 1時間加熱還流した後、 濃縮し、 トルエンで共沸し て、 表題化合物を得た。
工程 3
(3， 5—ジクロロー 2， 4—ジヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン （366mg) と前工程で得られた 3, 5—ジクロロー 2， 4—ジヒ ドロ キシベンゾイルク口リ ドを酢酸ェチル （6 mL) に溶解し、 1時間加熱還流した。 反応液を、 水、 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸 ェチルから結晶化して、 表題化合物 （1 7 1mg) を結晶として得た。
実施例 5 1
(6—クロロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエュル） 一メタノンの製造
工程 1
2—クロロー N— ( 5—クロロー 2—ヒドロキシフエ-ノレ） 一ァセトアミドの製 造 2—アミノー 4—クロロフエノール （ 1. 0061 g ) を酢酸ェチル （10m- . L) に溶解し、 氷冷下で水 （1 OmL) と炭酸水素ナトリウム （1. 18 S g) を加えた後、 クロロアセチルクロリ ド （0. 67mL) を滴下した。 室温で 2. 5時間攪拌した後、 水 （20mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し て、 表題化合物 （ 1. 5455 g ) を黄色固体として得た。
工程 2
6—クロ口一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンの製造
2—クロ口一 N— （5—クロロー 2—ヒドロキシフエ二ノレ） 一ァセトアミ ド (1. 54 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 5mL) に溶解し、 室温で 炭酸カリウム （1. 26 g) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 氷冷下で 1 N塩 酸 （12mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化 合物 （1. 28 l g) を淡黄色固体として得た。
工程 3
6—クロロー 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジンの製造
6—クロロー 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン ( 764 m g ) を テトラヒ ドロフラン （8mL) に溶解し、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体 （1
Mテトラヒドロフラン溶液、 6. 2 m L) を氷冷下で加え、 室温で終夜攪拌した。 70°Cで 1時間加熱攪拌した後、 そのままの温度でメタノール （3mL) を滴下 し、 更に 1時間加熱攪拌した。 次に、 70°Cに加熱したままの状態で 1 N塩酸 (6. 2mL) を滴下し、 更に 0. 5時間加熱攪拌した後、 室温まで放冷した。 酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロロホルム一メタノール = 99 : 1) で精製して、 表題化合物 （6
40. lmg) を固体として得た。
工程 4 (6_クロロー？， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一 (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） 一メタノンの製造 *
6—クロ口一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン （1 68. 4mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシベン ゾイルクロリ ド （ 242. 7mg) を酢酸ェチル （ 3 m L ) に溶解し、 終夜加熱 還流した。 溶媒を留去し、 得られた固体をメタノールから結晶化して、 表題化合 物 （3 18. 4mg) を白色結晶として得た。
実施例 52
(7—クロロー 2, 3ージヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4—ィル) 一 (3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの製造
実施例 5 1の工程 1乃至 4と同様の方法により、 2—アミノー 4一クロ口フエ ノールの代わりに 2—アミノー 5—クロ口フエノールを用いて、 表題化合物 （7 49. 3 m g ) を白色結晶として得た。
実施例 53
[4一 （3, 5—ジクロロ _ 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ一
2 H—キノキサリン一 1一ィル] 一 （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二 ル） 一メタノンの製造
1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノキサリン （68. lmg) と実施例 3のェ 程 1で得られた 3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド （2 50. 5 mg) を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 終夜加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた固体をメタノールから結晶化して、 表題化合物 （1 22. Omg) を淡 灰色結晶として得た。
実施例 54
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （3， 4ージヒ ドロ一 2 H— キノキサリン一 1一ィル） 一メタノンの製造
工程 1 (4—ベンジルォキシー 3 , 5—ジクロ口フエニル） - (3, 4—ジヒ ドロ一 2-- · Η—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノンの製造
1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノキサリン （805. 3mg) を酢酸 チル (3 OmL) に溶解し、 氷冷下で、 トリェチルァミン （1. OmL) と実施例 8 の工程 3で得られた 4一ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド (1. 8988 g) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液にメタノールを加えた 後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルー水から結晶化して、 表題化合物 （2. 042 g) を淡黄色固体として得た。
工程 2
(3， 5—ジクロ ロ 一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （3， 4ージヒ ドロ ー 2H— キノキサリンー 1—ィル) 一メタノンの製造
(4—ベンジノレオキシ一 3， 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 (3， 4ージヒ ドロー
2 H—キノキサリンー 1一ィル） 一メタノン （287. 7mg) をテトラヒ ドロ フラン （6mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （26m g) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物をセ ライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて 減圧濃縮した。 得られた固体をメタノールから結晶化して、 表題化合物 （1 94. lmg) を淡黄色結晶として得た。
実施例 55
4一 （3， 5—ジクロ ロ 一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 6 _カルボン酸メチルエステルの製造
工程 1
4ーヒ ドロキシー 3—二トロ安息香酸メチルの製造
4ーヒ ドロキシ一 3_二トロ安息香酸 （5. 0022 g) にメタノール （50 mL) と濃硫酸 （0. 5mL) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水で分液した。 水層に 1 N塩酸を加え、 酸 性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫障ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去して、 表題化合物 （5. 34 - · 36 g) を黄色固体として得た。
工程 2
3—アミノー 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチルの製造
4ーヒ ドロキシ一 3—二トロ安息香酸メチル （5. 3436 g) をテトラヒ ド 口フラン （27mL) とメタノール （27mL) に溶解した。 この溶液に 7.
5 °/0パラジウム一炭素 （276. 6mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温 にて終夜攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒ ドロフラ ンで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して、 表題化合物 （4. 6803 g) を固体として得た。
工程 3
3—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 6—カル ポン酸メチルエステルの製造
3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （4. 6803 g) とベンジルト リエチノレアンモニゥムクロリ ド （6. 1787 g ) をクロ口ホルム ( 50 m L) に懸濁させ、 氷冷下で炭酸水素ナトリウム （9. 10 g) とクロロアセチルクロ リ ド （2. 6mL) を加え、 1時間氷冷下で攪拌し続けた。 その後、 70°Cで加 熱攪拌した。 反応液を濃縮した後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出した固体を濾取 した。 母液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣と先に濾取 した固体を合わせて、 メタノールから結晶化して、 表題化合物 （4. 8085 g) を固体として得た。
工程 4
3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 6—カルボン酸メチノレ エステルの製造
ボラン一テトラヒ ドロフラン錯体 （1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1 lmL) に氷冷下で、 3—ォキソ一3, 4—ジヒドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジ ンー 6—カルボ /酸メチルエステル （ 1. 009 g) を加え、 70°Cで 3. 5時- - 間加熱攪拌した。 メタノール （3mL) を滴下し、 更に 3時間加熱攪拌し 。 反 応液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム一メタノール = 98 ： 2) で精製して、 ピンク色固体 の表題化合物 （28 1. 3mg) と油状物の （3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン一 6—ィル） メタノール （41 3. 8mg) を得た。
工程 5
4一 （3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 6—力ノレボン酸メチ ルエステル （8 1. 2mg) を酢酸ェチル （3mL) に溶解し、 氷冷下で、 実施 例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロ口 _4ーヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド (108. 3mg) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルク口マ トグラフィー （クロ口ホルム一メタノーノレ = 9 5 : 5) で 精製して、 表題化合物 （1 6 7. 8mg) を非晶質の白色固体として得た。
実施例 56
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （ 6—ヒ ドロキシメチノレー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジンー4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
6— （ t e r t—ブチノレジメチルシリルォキシメチル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一
2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジンの製造
実施例 5 5の工程 4で得られた （3, 4'—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィノレ） メタノ一ノレ (406. 1 m g ) を N, N—ジメチノレホノレ ムアミ ド （4mL) に溶解し、 氷冷下、 イミダゾール （203. 8mg) と t e r t一ブチルクロロジメチルシラン （443. 4mg) を加えた。 室温で 1時間 攪拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリ- カゲルクロマトグラフィー (n キサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 表題化合物 （6 59. Omg) を淡黄色油状物として得た。 ■ 工程 2
[ 6 - ( t e r t—プチルジメチルシリル才キシメチル) - 2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ] — ( 3 , 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシ フエニル） 一メタノンの製造
6― ( t e r t一プチルジメチノレシリル才キシメチノレ) 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン (27 9. 1 mg) を酢酸ェチル (3mL) に溶解し、 氷冷下で、 トリェチルァミン （0. 1 6 7mL) と実施例 3の工程 1 で得られた 3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド （249. 4 m g) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去し、 水と酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1 3 1. 7m g) を淡黄色固体として得た。
工程 3
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエェノレ) 一 ( 6—ヒ ドロキシメチノレー 2 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） ーメタノンの製造
[6— （ t e r t一プチルジメチルシリノレォキシメチル) ― 2 , 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 4一ィル] 一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキ シフエ-ル） 一メタノン （1 3 1. 7 m g ) をテトラヒ ドロフラン （1. 5m L) に溶解し、 氷冷下で、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド /テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 34mL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム一メタノール = 9 7 : 3) で精製して、 表題化合物 （50. Omg) を結晶として得た。
^施例 57 4一 （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 -… H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—カルボン酸の製造 ί 実施例 55の工程 5で得られた 4一 （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベン ゾィノレ） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—力ノレボ ン酸メチノレエステノレ (140. 8 m g ) を、 メタノーノレ （1. 5mL) とテトラ ヒ ドロフラン （1. 5mL) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水 （0. 55m L) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 溶媒を留去し、 氷冷下で 10%クェン酸 水溶液を加えて酸性にした。 析出した固体を濾取し、 得られた固体をメタノール から結晶化して、 表題化合物 （8 1. 3mg) を結晶として得た。
実施例 58
4— (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィ /レ） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 5—カルボン酸メチルエステルの製造
実施例 55の工程 1乃至 5と同様の方法により、 4ーヒドロキシ一 3—二トロ 安息香酸の代わりに 3—ヒドロキシー 2—二トロ安息香酸を用いて、 表題化合物 (246. Omg) を非晶質の白色固体として得た。
実施例 59
4一 （3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） ― 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 7—カルボン酸メチルエステルの製造
実施例 55の工程 1乃至 5と同様の方法により、 4—ヒドロキシ一 3—ュトロ 安息香酸の代わりに 3—ヒドロキシー 4一二トロ安息香酸を用いて、 表題化合物 (31 7. 9mg) を白色結晶として得た。
実施例 60
4一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2
H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 7—力ルボン酸の製造
実施例 59で得られた 4— (3， 5—ジクロ口 _4ーヒ ドロキシベンゾィル）
—3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 7—カルボン酸メチ ルエステル （257. 4mg) を、 メタノール （2. 5m L) とテトラヒ ドロフ ラン （2. 5mL) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水 （1. OmL) を加えた 60 °Cで 2. 5時間加熱攪拌した後、 溶媒を留去し、 氷冷下で 10 %クエ^酸水 溶液を加えて酸性にした。 析出した固体を濾取し、 得られた固体をメタノールか ら結晶化して、 表題化合物 （76. 6mg) を結晶として得た。
実施例 61
4 - (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸メチルエステルの製造 実施例 55の工程 1乃至 5と同様の方法により、 4—ヒ ドロキシ一 3—二トロ 安息香酸の代わりに 2—ヒドロキシ一 3—ニトロ安息香酸を用いて、 表題化合物 (31 3. 8mg) を白色結晶として得た。
実施例 62
4一 （3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾイスレ） ― 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造
実施例 61で得られた 4— (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸メチ ルエステル （244. 2 m g ) を、 メタノーノレ （2. 5 mL) とテトラヒドロフ ラン （2. 5mL) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水 （0. 96mL) を加え た。 室温で終夜攪拌した後、 溶媒を留去し、 氷冷下で 10%クェン酸水溶液を加 えて酸性にした。 析出した固体を濾取し、 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化 して、 表題化合物 （186. 6mg) を結晶として得た。
実施例 63
(3, 5—ジクロ口フエニル） _ (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジ ン一 4—ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン （250. lmg) と 3， 5—ジクロロべンゾィノレクロリ ド （ 426. 9 mg) を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 80 °Cにて終夜加熱撹拌した。 溶媒を 留去し、 得られた残渣をメタノールから結晶化して、 表題化合物 （46 9. 6m .- . g) を淡ベージュ色結晶として得た。 i
実施例 64
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （フエノキサジン一 10—ィ ル） 一メタノンの製造
フエノキサジン （276. lmg) と実施例 3の工程 1で得られた 3 , 5—ジ クロロー 4—ヒ ドロキシベンゾイノレクロリ ド （3 70. 8mg) を酢酸ェチル
(3mL) に溶解し、 80°Cにて終夜加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精 製して、 表題化合物 （3 97. 6 mg) を黄緑色固体として得た。
実施例 65
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (6—フエニノレー 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジンー4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 21の工程 2乃至 5と同様の方法により、 3—ァミノ一N， N—ジェチ ルー 4ーヒ ドロキシベンゼンスルホンァミ ドの代わりに 2—アミノー 4—フエ二 ルフエノールを用いて、 表題化合物 （160. Omg) を白色結晶として得た。 実施例 66
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （6, 8—ジメチノレー 2， 3 ージヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 5 1の工程 1乃至 4と同様の方法により、 2—アミノー 4—クロ口フエ ノールの代わりに 2—ァミノ一 4， 6—ジメチルフエノールを用いて、 表題化合 物 （1 5 2. 7mg) を結晶として得た。
実施例 6 7
(3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ニトロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
6—ニトロ一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オンの製造 2—ア ミノー 4一- ト ロフエノ一ノレ ( 4. 6283 g) とべンジノレ ト リェチノレ - . アンモ-ゥムクロリ ド （6. 8772 g) をクロ口ホルム （46mL) に魅濁さ せ、 氷冷下で炭酸水素ナトリウム （10. 10 g) とクロロアセチルクロリ ド
(4. 0707 g) を加え、 1時間氷冷下で攪拌し続けた。 その後、 70°Cで加 熱攪拌した。 反応液を濃縮した後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出した固体を濾取 した。 母液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣と先に濾取 した固体を合わせてエタノールから結晶化して、 表題化合物 （5. 4344 g) を固体として得た。
工程 2
6—二トロー 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジンの製造
ポラン一テトラヒ ドロフラン錯体 （1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 33. 5 m L) に氷冷下で、 6—二トロ— 4 H—ベンゾ [1， 4] 才キサジン一 3—オン (3. 0084 g ) を加え、 70°Cで 5時間加熱攪拌した。 メタノール （5 m L) を滴下し、 更に 2. 5時間加熱攪拌した。 濃塩酸 （5mL) を滴下し、 更に 1. 5時間加熱攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層 を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得 られた残渣を n—へキサン一酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （2. 20 92 g) を固体として得た。
工程 3
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ニトロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
6—ニトロ一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン （376.
1 mg) を酢酸ェチル （3mL) に溶解し、 氷冷下で、 実施例 3の工程 1で得ら れた 3， 5—ジクロロー 4—ヒドロキシベンゾイルクロリ ド （ 270. 7 m g ) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取 して、 表題化合物 （538. Omg) を淡黄色結晶として得た。 実施例 68
(6—アミノー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジンー4—ィル 一 (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの製造
実施例 67の工程 3で得られた （3， 5—ジクロロ一 4ーヒドロキシフエ二 ノレ） 一 ( 6—二トロ一 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] 才キサジン一 4ーィ ル） 一メタノン （200, Omg) をテトラヒ ドロフラン （1 2m L) に溶解し た。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （1 9. 4mg) を加え、 水素雰囲気 下とした後、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣を テトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲノレクロマトグラフィー （クロロホ/レム一メタノーノレ = 95 ： 5) で 精製して、 表題化合物 （6. 4mg) を結晶として得た。
実施例 69
(3， 5—ジブ口モー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—二トロ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン— 4一ィル) —メタノンの製造
実施例 67の工程 2で得られた 6—ニトロ一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン （1 79. 8m g) を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 氷 冷下で、 実施例 4の工程 1で得られた 3, 5_ジブ口モー 4ーヒドロキシベンゾ イルクロリ ド （346. 6mg) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を室温 まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （43 7. Omg) を黄色結 晶として得た。
実施例 70
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—二トロ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノンの製造
実施例 67の工程 1乃至 3と同様の方法により、 2—アミノー 4—ュトロフエ ノールの代わりに 2—アミノー 5—二トロフエノールを用いて、 表題化合物 （4 8 5. 2mg) を黄色結晶として得た。
実施例 71 ( 7 _アミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィノレ） - (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの製造
実施例 70で得られた （3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） (7 一二トロー 2， 3ージヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4ーィノレ) 一メタノ ン (303. 1 mg) をテトラヒ ドロフラン （6mL) とメタノール (3mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （30mg) を加え、 水素雰 囲気下とした後、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した 後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノールから結晶化して、 表題化合物 （25 7. 9mg) を黄 色結晶として得た。
実施例 72
N— [4— （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4一ジヒ ド ロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 7—ィル] 一メタンスルホンアミ ドの 製造
実施例 7 1で得られた (7—アミノー 2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキ サジン一 4一ィル） 一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ーメタノ ン （25 1. 7mg) を塩化メチレン （5mL) に懸濁させ、 氷冷下で、 ピリジ ン （0. 0 776m L) とメタンスルホ -ルクロリ ド （0. 068 9m L) を加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム一メタノール = 9 5 : 5) で精製して、 表題化合物 （1 73. 6mg) を非晶質の淡オレンジ色固体として 得た。
実施例 73
1— [4一 （3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジヒ ド ロー 2 H—キノキサリン一 1一ィル] —エタノンの製造
ェ-程 1 1— [ 4 - (4—ペンジノレオキシー 3 , 5—ジクロロべンゾィノレ） 一3， 4ージ. -- . ヒ ドロ一 2 Η—キノキサリン一 1 _ィル] 一エタノンの製造 ；
実施例 54の工程 1で得られた （4一ベンジルォキシー 3， 5—ジクロロフエ ニル） 一 （3, 4—ジヒ ドロー 2 Η—キノキサリン一 1—ィル） 一メタノン （4 O Omg) を塩化メチレン （8mL) に懸濁させ、 氷冷下で、 トリェチルァミン (0. 1 62mL) とァセチルクロリ ド （0. 082mL) を加え、 室温で終夜 攪拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧濃縮した後、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロロホルム一メタノール = 99 : 1) で精製して、 表題化合物 （29 5. 9mg) を淡黄色アモルファスとして得た。
工程 2
1 - [4— (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4一ジヒ ド 口一 2 H—キノキサリン一 1—ィル] 一エタノンの製造
1一 [4一 (4—ベンジルォキシ _ 3 , 5—ジク口口べンゾィノレ) 一 3, 4一 ジヒ ドロ _ 2 H—キノキサリン一 1一ィル] 一エタノン （288. 6 m g) をテ トラヒ ドロフラン （6mL) に溶角早した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 (27. 7mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 1時間攪拌した。 反 応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、 濾液と洗 液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム一メタノール = 9 7 ： 3) で精製した後、 n—へキサン一酢酸ェチル から結晶化して、 表題化合物 （1 08. lmg) を白色結晶として得た。
実施例 74
(3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエュル） 一 （4—メチル一 3， 4ージヒ ドロー 2H—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノンの製造
工程 1 ( 4—ベンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロロフエ二ノレ） ― (4ーメチノレ一 3, 4—- ジヒ ドロー 2 H—キノキサリン一 1一ィル) —メタノンの製造 * 実施例 54の工程 1で得られた （4—ベンジルォキシ一 3 , 5—ジクロ Pフエ ュル) 一 （3， 4ージヒ ドロ一 2 H—キノキサリン一 1—ィル) —メタノン (4 0 1. 6mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （8mL) に溶解し、 炭酸カリ ゥム (3 3 5. 7m g) とョードメタン (0. 076 mL) を加え、 50°Cでカロ 熱攪拌した。 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール = 99 ： 1 ) で精 製して、 表題化合物 （1 14. 7mg) をアモルファスとして得た。
工程 2
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (4ーメチノレー 3， 4ージヒ ドロ一 2H—キノキサリン一 1一ィル） —メタノンの製造
(4—ペンジノレオキシー 3 , 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 （4ーメチノレー 3， 4 —ジヒ ドロ一 2 H—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノン (1 14. 7mg) を テトラヒ ドロフラン （5mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭 素 （1 0. Omg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と 洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化して、 表題 化合物 （56. 3mg) を淡黄色結晶として得た。
実施例 75
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） ― (4ーヒ ドロキ シ一 3—二トロフエニル） 一メタノンの製造
工程 1
4ーヒ ドロキシ一 3—二トロべンゾイルク口リ ドの製造
4—ヒ ドロキシ _ 3 _ニトロ安息香酸 （ 1. 8 3 g) に 1, 2—ジメ トキシェ タン （20mL) を加え、 80°Cに加温し溶解した。 塩化チォエル （1. lm L) を加え、 8 Q°Cで終夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸して - 表題化合物 （2. 0 55 1 g) を黄色油状物として得た。 '
工程 2 .
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一 （4—ヒ ドロキ シー 3—二トロフエ二ノレ） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキ サジン (20 3mg) と 4ーヒ ドロキシー 3—二トロべンゾィノレクロリ ド （30 2mg) を酢酸ェチル （2mL) に溶解し、 終夜加熱還流した。 反応液をシリカ ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン—酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製して、 表 題化合物 （460. 7m g) を非晶質の黄色固体として得た。
実施例 76
(3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） - (2—メチル一 2， 3—ジヒ ドロインドールー 1一ィル） ーメタノンの製造
工程 1
(4—ペンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロ口フエ二ノレ） - (2—メチノレ一 2, 3 - ジヒ ドロインドーノレ一 1ーィノレ） 一メタノンの製造
2—メチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール （ 1 39. 3 m g ) を塩化 メチレン （2. 5mL) に溶解し、 ピリジン （0. lmL) と実施例 8の工程 3 で得られた 4—ペンジノレオキシー 3， 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド (3 96. 6 mg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （n—へキサン一酢酸ェチル =6 ： 1) で精製して、 表題化合物 （449. 4mg) を黄色油状物として得た。
工程 2
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2—メチル一 2, 3—ジヒ ドロインドールー 1一ィル） 一メタノンの製造 (4—ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 （2—メチノレー 2, 3 - ージヒ ドロインドール一 1一ィル） 一メタノン (43 7. 1 m g) をトルェン
(4mL) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 （2. 5mL) を加えた。 S 0°C で加熱攪拌した後、 濃縮した。 得られた固体を n—へキサン一酢酸ェチルから結 晶化して、 表題化合物 （300. 3mg) を白色結晶として得た。
実施例 77
(3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （2， 3—ジヒ ドロインドー ルー 1一^ fル） 一メタノンの製造
実施例 76の工程 1乃至 2と同様の方法により、 2—メチル一 2, 3—ジヒド ロー 1 H—インドーノレの代わりに、 2， 3—ジヒドロー 1 H—イン ドーノレを用い、 表題化合物 （230. 6mg) を白色結晶として得た。
実施例 78
(5—アミノー 2， 3—ジヒ ドロインドーノレ一 1—ィノレ） 一 （3， 5—ジクロ口 _4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの製造
工程 1
(4—ペンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロロフエ二ノレ） ― (5—二トロ一 2， 3— ジヒ ドロインドール一 1一ィル） 一メタノンの製造
5—二トロ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール （ 3 29. 5 m g ) を塩化 メチレン （5mL) に溶解し、 ピリジン （0. 1 94mL) と実施例 6の工程 3 で得られた 4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロロべンゾイルクロリ ド （ 762. lmg) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （n—へキサン—酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 （53 9. 7mg) を黄色固体として得た。
工程 2 (5—アミノー 2， 3—ジヒ ドロインドール一 1—ィル） 一 （4—ベンジルォキー- . シー 3, 5—ジクロ口フエニル） 一メタノンの製造 ί
(4—ベンジノレォキシ _ 3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 （5—二トロ一 2, 3 ージヒ ドロインドール一 1一ィル） 一メタノン (5 3 9. 7 m g) をテトラヒ ド 口フラン （l OmL) に溶解した。 この溶液に酸化白金 （I V) (14mg) を 加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾 過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮 した。 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 得られたクロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物と （5 一アミノー 2, 3—ジヒ ドロインドーノレ一 1ーィノレ） _ (3， 5—ジクロ口一 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの混合物 （489. 5mg) を黄色ァモルフ ァスとして得た。
工程 3
(5—ァミノ一 2, 3—ジヒ ドロイン ドーノレ一 1ーィノレ） 一 （3， 5—ジクロロ ー4ーヒ ドロキシフエ-ル） 一メタノンの製造
(5—アミノー 2， 3—ジヒ ドロインドール一 1—ィル） 一 （4一ベンジルォ キシ一 3， 5—ジクロ口フエニル） 一メタノンと （5—ァミノ一 2， 3—ジヒ ド 口インドーノレ一 1—ィノレ） ― (3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） ― メタノンの混合物 （48 9. 5m g) をトルエン （5mL) に溶解し、 室温でト リフルォロ酢酸 （2. 75mL) を加えた。 80°Cで 2. 5時間加熱攪拌した後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （282. 4 mg) を淡灰色結晶として得た。
実施例 79
(3, 5—ジブロモ _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フノレオロー 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノンの製造
実施例 44の工程 1で得られた 6—フルオロー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン （230mg) と実施例 4のェ @1で得られた 3， 5 - ジブ口モー 4—ヒドロキシベンゾイルクロリ ド （472mg) を酢酸ェチノレ （3.- . 5mL) に溶解し、 9 5°Cにて終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出し た固体を濾取して、 表題化合物 （53 3. 7mg) を白色結晶として得た。
実施例 80
(3， 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (2， 3—ジヒ ドロナフト
[2， 1 - b] [1， 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノンの製造
実施例 1 6の工程 3で得られた 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ナフト [2， 1— b] [1, 4] ォキサジン （140. 9mg) と実施例 4の工程 1で得られた 3 , 5—ジプロモー 4—ヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド （23 9mg) を酢酸ェチノレ (2. 3mL) に溶解し、 9 5°Cにて終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （298. 8mg) を黒ずんだ青色結晶と して得た。
実施例 8 1
(3， 5—ジブロモ _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—メチノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン _ 4—ィル） 一メタノンの製造
実施例 1 2の工程 1で得られた 6—メチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン （ 149mg) と実施例 4の工程 1で得られた 3， 5—ジ プロモー 4—ヒ ドロキシベンゾイルク口リ ド （3 14m g) を酢酸ェチル （3. 5mL) に溶解し、 9 5°Cにて終夜撹拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出し た固体を濾取して、 表題化合物 （368. 2mg) をベージュ色結晶として得た。 実施例 8 2
(6—クロロー 2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一 (3， 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一メタノンの製造
実施例 5 1の工程 3で得られた 6—クロ口一 3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン （1 70. 6mg) と実施例 4の工程 1で得られた 3 , 5 ージプロモ一 4ーヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド （349. 3 m g) を酢酸ェチ ル （5mL) に溶解し、 終夜加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた固体をメタ. -- . ノールから結晶化して、 表題化合物 （44 1. Omg) を結晶として得た。
実施例 83
(3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （4一メタンス /レホニノレ一 3 , 4ージヒ ドロ一 2H—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
(4—ペンジノレオキシー 3 , 5—ジクロ口フエ二ノレ) - (4一メタンスノレホニノレ — 3, 4—ジヒ ドロ _ 2H—キノキサリン一 1—ィル） 一メタノンの製造
実施例 54の工程 1で得られた （4一ベンジルォキシ一 3 , 5—ジクロロフエ ニル） 一 （3, 4—ジヒ ドロー 2 H—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノン （3 99. 7 m g) を塩化メチレン （8mL) に溶解し、 氷冷下で、 トリェチルアミ ン （0. 1 6 2mL) とメタンスルホユルクロリ ド （ 0. 094mL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホル ム一メタノール = 98 : 2) で精製して、 表題化合物 （45 1. 5mg) を淡黄 色ァモルファスとして得た。
工程 2
(3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （4—メタンスルホニノレー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—キノキサリン一 1—ィル） 一メタノンの製造
(4—ペンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロロフエ二ノレ） - (4一メタンスノレホニ ル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—キノキサリンー 1 fル） 一メタノン （45 1. 5mg) をテトラヒ ドロフラン （10mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5 %パ ラジウム一炭素 （4 3. lmg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 1時 間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗 浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム一メタノール = 95 ： 5) で精製して、 表題化合物
(33 5. 9mg) を非晶質の淡黄色固体として得た。 * 実施例 84
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) - ( 6—エタンスノレホニノレ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノンの製造
工程 1
2—クロ口一 N— ( 5—エタンスノレホニノレ一 2—ヒ ドロキシフエュノレ） ァセトァ ミ ドの製造
2—ァミノ一 4—エタンスルホユルフェノール （1. 506 3 g) を酢酸ェチ ル （1 5mL) に溶解し、 氷冷下で水 （1 5mL) と炭酸水素ナトリウム （1. 2588 g) を加えた後、 クロロアセチルクロリ ド （0. 7 1 5mL) を滴下し た。 室温で 5時間攪拌した後、 水 （20mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物 （1. 9 375 g) を茶色固体として得た。
工程 2
6—エタンスルホエル一 4 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 3—オンの製造
2—クロ口一 N— ( 5—エタンスノレホニノレ一 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ) ァセト アミ ド （1. 9 375 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 OmL) に溶解 し、 室温で炭酸カリウム （1. 2520 g) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 水 （2 OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られ た固体をメタノールから結晶化して、 表題化合物 （1. 3 35 8 g) を固体とし て得た。
工程 3
6ーェタンスルホニノレー 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン の製造 6一エタンスノレホニノレ一 4 H—べンゾ [ 1 , 4 ] 才キサジン一 3一オン (80 - 2. 3mg) をテトラヒ ドロフラン （4m L) に溶解し、 ポランーテトラ fc ドロ フラン錯体 ( 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 7mL) を氷冷下で加えた。 70°C で 9時間加熱攪拌した後、 そのままの温度でメタノール （5mL) を滴下し、 更 に 1時間加熱攪拌した。 次に、 70°Cに加熱したままの状態で 1 N塩酸 （5m L) を滴下し、 更に 1時間加熱攪拌した後、 室温まで放冷した。 酢酸ェチルで抽 出し、 得られた酢酸ェチル層を、 水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム一メタノール = 9 5 : 5) で精製して、 表題化合物 （748. 7 m g) をオレンジ色油状物として得た。
工程 4
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 （ 6—エタンスノレホニノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノンの製造
6—エタンスノレホニノレ一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジ ン （23 3. 5mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3 , 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシベンゾイルクロリ ド （2 5 5. 4mg) を酢酸ェチル （5mL) に溶解 し、 終夜加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （クロ口ホルム一メタノール = 95 ： 5) で精製して、 表題化合物 （44 6. 9mg) を非晶質の白色固体として得た。
実施例 85
(3， 5—ジクロロ _ 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 ( 6—トリフノレオ口メチノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) ーメタノンの製造 工程 1
2—ァミノ一4—トリフルォロメチルフエノールの製造
2 _ニトロ一 4—トリフルォロメチルフエノール （3. 09 5 1 g ) をテトラ ヒドロフラン （1 5mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素
(29 9. 8mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて終夜攪拌した。 反 応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄した。 濾液と- 洗液を合わせて減圧濃縮して、 表題化合物 （2. 6 346 g) を灰色固体として 得た。 .
工程 2
2—クロ口一 N— （ 2—ヒ ドロキシ一 5—トリフノレオロメチノレフェニノレ） ァセト アミ ドの製造
2—アミノー 4一トリフルォロメチルフエノール （1. 0075 g) を酢酸ェ チル （1 0mL) に溶解し、 氷冷下で水 （1 0mL) と炭酸水素ナトリウム （0. 9 53 1 g) を加えた後、 クロロァセチルクロリ ド （0. 55mL) を滴下した。 室温で終夜攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物
(1. 434 1 g) を淡茶色固体として得た。
工程 3
6—トリフノレオロメチルー 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オンの製造 2—クロ口一 N— ( 2—ヒ ドロキシ一 5—トリフノレオ口メチノレフェニノレ) ァセ トアミ ド （1. 4244 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （14mL) に溶 解し、 室温で炭酸力リウム （1. 00 72 g) を加えた。 室温で 2時間攪拌した 後、 水 （20mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物 （1. 2084 g) を淡灰色固体として得た。
工程 4
6—トリフノレオロメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジ ンの製造
6—トリフルォロメチル一 4 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一3—オン （8 10. 8 m g) をテトラヒドロフラン （4 m L) に溶解し、 ボラン一テトラヒド 口フラン錯体 （1Mテトラヒドロフラン溶液、 7. 4mL) を氷冷下で加えた。
70°Cで 6時間加熱攪拌した後、 そのままの温度でメタノール （5mL) を滴下 し、 更に 1時間加熱攪拌した。 次に、 70°Cに加熱したままの状態で 1 N塩酸 -- (5mL) を滴下し、 更に 30分間加熱攪袢した後、 室温まで放冷した。 酢酸ェ チルで抽出し、 得られた酢酸ェチル層を、 水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム一メタノール =9 9 : 1) で精製して、 表題化合物 （7 1 8. 3mg) を白色固体として得た。
工程 5
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （ 6 _トリフノレオロメチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） —メタノンの製造
6—トリフルォロメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン （205. 3mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3 , 5—ジクロ口一 4一 ヒドロキシベンゾイルクロリ ド （25 2. 5 m g ) を酢酸ェチル ( 5 mL) に溶 解し、 終夜加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロロホルム一メタノール = 9 5 : 5) で精製して、 表題化合物 （2 86. 5mg) を白色結晶として得た。
実施例 86
(3, 5—ジクロロー 4—メ トキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
実施例 3の工程 2で得られた （3，· 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエエル） - (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4 ] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン ( 1 0 Om g) をアセトン （5mL) に溶解し、 炭酸カリウム （47mg) とョード メタン （0. 0 96mL) を加え、 45 °Cで終夜加熱攪拌した。 反応混合物をシ リカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1 09. 2mg) を白色固体として得た。
実施例 87
酢酸 2， 6—ジクロ口一4— (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン
—4—カノレポ二ノレ） フエ二ノレエステノレの製造 実施例 3の工程 2で得られた （3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 (2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノレ ( 1 0 Omg) をクロ口ホルム （5mL) に溶解し、 氷冷下で、 トリェチルァミン (0. 064mL) とァセチルクロリ ド （0. 0 26mL) を加え、 室温で終夜 攪拌した。 反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェ チル = 5 : 1) で精製して、 表題化合物 （1 23. lmg) を白色結晶として得 た。
実施例 88
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィノレ） - (4—ヒ ドロキ シフエニル） 一メタノンの製造
工程 1
(4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
実施例 1の工程 2で得られた 3 , 4—ジヒドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン （27 Omg) 、 4—ベンジルォキシ安息香酸 （4 57mg) と 4—ジメ チルァミノピリジン （269mg) をクロ口ホルム （7mL) に溶解し、 氷冷下 で WS C ■ HC 1 (422mg) を加えた。 室温で終夜攪拌した後、 反応液をシ リカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （6 36. 2m g) をオレンジ色油状物として得た。
工程 2
(2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) ― (4ーヒ ドロキ シフ ニル） 一メタノンの製造
(4 _ベンジルォキシフエニル） 一 (2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキ サジン一 4一ィル) 一メタノン (630mg) をテトラヒ ドロフラン (20m L) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （7 Omg) を加え、 水 素雰囲気下とした後、 室温にて 6時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した 後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄し、 濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （149. lmg) を白 -… 色結晶として得た。 - 実施例 89
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (5—ヒ ドロキシー 2， 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 〜メタノンの製造
工程 1
2—クロ口一 N— (2， 6—ジヒ ドロキシフエニル） 一ァセトアミ ドの製造
2—ァミノベンゼン一 1， 3—ジオール 塩酸塩 （2. 00 g) を酢酸ェチル (2 OmL) に溶解し、 水 （20mL) と炭酸水素ナトリウム （2. 50 g) を 加えた後、 水冷下でクロロアセチルクロリ ド （1. 02mL) を滴下した。 室温 で 1 2時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル == 6 5 ： 35) で精製して、 表題化合物 （1. 508 g) を淡オレンジ色固体として得た。 工程 2
5—ヒ ドロキシ一 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3 _オンの製造
2—クロロー N— (2, 6—ジヒ ドロキシフエニル） 一ァセトアミ ド （1. 2 74 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （l OmL) に溶解し、 室温で炭酸力 リウム （8 73mg) を加えた。 室温で 2. 5時間攪拌した後、 水 （3 OmL) を加えた。 氷冷下で 0 - 5時間攪拌した後、 析出した固体を濾取して、 表題化合 物 （9 1 5mg) を淡オレンジ色固体として得た。
工程 3
5—ベンジルォキシ一 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3 _オンの製造
5—ヒ ドロキシ一 4 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 3—オン (200m g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2mL) に溶解し、 室温で炭酸カリウム (1 6 7mg) とべンジルプロミ ド （1 5 8mL) を加えた。 室温で 3時間攪拌 し、 更に 60°Cで 1時間加熱攪拌した後、 水を加えた。 析出した固体を濾取して、 -- . 表題化合物 （283mg) を淡黄色固体として得た。 *
工程 4
5—ペンジノレオキシ一 3， 4ージヒドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジンの 製造
水素化アルミェゥムリチウム （50mg) をテトラヒドロフラン （2mL) に 懸濁させ、 氷冷下、 5 _ベンジルォキシー 4 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （276mg) を少量ずつ加えた。 1時間室温で攪拌し、 更に 1時間 6 0°Cで加熱攪拌した後、 氷冷下で水 （0. 05mL) 、 1 5%水酸化ナトリウム 水 （0. 0 5mL) 、 水 （0. 1 5mL) を順次加え、 室温で攪拌した。 無水硫 酸ナトリウムを加え乾燥した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製して、 表題化合物 （5 4mg) を油状物として得た。
工程 5
(4一ペンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロ口フエ二ノレ） - (5—ペンジノレオキシー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
5—ベンジルォキシ一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン (47mg) をクロ口ホルム （2mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 07 16mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロ 口べンゾイルクロリ ド （68 9. 3mg) を加えた。 室温で 25時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水と飽和炭酸水素ナトリウム水と飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 85 : 1 5) で精 製して、 表題化合物 （54. 7mg) を白色固体として得た。
工程 6
(3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （5—ヒ ドロキシ一 2, 3— ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジンー4一ィル） 一メタノンの製造 (4一ベンジルォキシー 3， 5ージク口口フエ二ノレ) 一 ( 5一ペンジノレオキシ .- 一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン i(5 2 mg) をテトラヒ ドロフラン （2mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジ ゥム一炭素 （l Omg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 1時間攪拌し た。 反応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。 溶媒を留去して、 得られた固体をェチルエーテルから結晶化して、 表題化合物
(14. 8mg) を淡黄色固体として得た。
実施例 90
(3， 5—ジクロ口 _ 4ーヒ ドロキシフエュノレ） 一 （8—ヒ ドロキシ一 2， 3— ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノンの製造
工程 1
2—メ トキシ一 6—二トロフエノールの製造
2—メ トキシフエノール ( 6. 21 g) に 1， 2—ジメ トキシェタン (1 00 mし) を加え、 一 50°Cに冷却した。 ニトロニゥム テトラフルォロボラート (6. 77 g) を加え、 一 50°Cで攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルとェチルエーテルを加えた。 不溶物を濾過することにより取り除いた 後、 酢酸ェチルで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサ ンー酢酸ェチル =4 ： 1〜3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （2. 46 g) を黄 色固体として得た。
工程 2
2—アミノー 6—メ トキシフエノール 塩酸塩の製造
2—メ トキシ _6_二トロフエノール (2. 46 g) をテ卜ラヒ ドロフラン (2 OmL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （ 400 m g ) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 7時間攆拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣を酢酸ェチルで洗浄した。 氷冷下、 4N 塩化水素一酢酸ェ チル （l OmL).を滴下し、 30分間攪拌した。 析出した固体を濾取して、 表題 化合物 （2. 4 1 g) を白色固体として得た。 * 工程 3 .
2—クロロー N— ( 2—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエ二ノレ） 一ァセトアミ ドの 製造
2—ァミノ一 6—メ トキシフエノール 塩酸塩 （2. 4 O g) を酢酸ェチル (25 mL) に溶解し、 氷冷下で水 （30mL) と炭酸水素ナトリウム （2. 7 6 g) を加えた後、 クロロアセチルクロリ ド （1. 2mL) を滴下した。 室温で 0. 5時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル層を水と飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題 化合物 （2. 9 5 g) を淡オレンジ色固体として得た。
工程 4
8—メ トキシー 4 H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 3—オンの製造
2—クロ口一N— (2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエニル） 一ァセトアミ ド (2. 9 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （20mL) に溶解し、 氷冷下 で炭酸カリウム （2. 46 g) を加えた。 室温で 4時間攪拌した後、 水を加えた。 室温で 0. 5時間攪拌した後、 析出した固体を濾取して、 表題化合物 （2. 06 g) をピンク色固体として得た。
工程 5
8—ヒ ドロキシー 4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オンの製造
8—メ トキシ一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （9 5 Omg) を塩化メチレン （90mL) に溶解した。 一 78°Cに冷却し、 三臭化ホウ素 （1.
0M塩化メチレン溶液、 1 3. 3mL) を滴下した後、 室温で 2時間攪拌した。 氷冷下で反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 表題化合物 （864mg) を黄土 色固体として得た。
工程 6 8— ( t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシ） 一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキ . サジン一 3—オンの製造 i
8—ヒ ドロキシー 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （90
g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 0mL) に溶解し、 イミダゾール （4 82m g) と t e r t—プチノレクロロジメチノレシラン （9 86 m g) を力 tlえた。 室温で 1時間攪拌した後、 水と 1 0%クェン酸水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽 出し、 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製して、 表題化合物 （1. 4 1 g) を白色固体として得た。
工程 7
8— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジンの製造
8— ( t e r tープチノレジメチノレシリノレオキシ） 一 4H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 3—オン (70 Omg) をテトラヒ ドロフラン (5mL) に溶解し、 ポラン一テトラヒ ドロフラン錯体 （1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 3. 76m
L) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 室温まで放冷し、 水と飽和炭酸水素ナト リウム水を加えて弱アルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチ ル層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 表題化合物 （675mg) を油状物として得た。
工程 8
(4—ベンジルォキシ一 3 , 5—ジクロロフエニル） _ [8— （t e r t—プチ ルジメチルシリルォキシ） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4
—ィル] 一メタノンの製造
8— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン （792mg) をクロ口ホルム （ 10mL) に溶解 し、 ピリジン （0. 242mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4一ベンジルォ キシ一 3, 5—ジクロ口べンゾイルクロリ ド （7 92mg) を加えた。 室温で 1 時間撹拌した後 反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、 クロロホルムで抽出レ た。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した f。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル =8 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1. 28 g) を白色固体として得た。
工程 9
(3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (8—ヒ ドロキシ一 2， 3— ジヒドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
(4—ペンジノレオキシ一 3 , 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 [8— ( t e r t—ブ チルジメチルシリルォキシ） 一2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル] 一メタノン （545mg) をトルエン （2mL) に溶解し、 室温でト リフルォロ酢酸 （4mL) を加えた。 85°Cで 7. 5時間加熱攪拌した後、 濃縮 した。 得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、 活性炭処理した。 溶媒を留 去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で 精製した後、 ェチルエーテルから結晶化して、 表題化合物 （220mg) を黄色 固体として得た。
実施例 9 1
[2, 6—ジクロロ ー 4_ (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 一力ルポニル） フエノキシ] 酢酸ェチルエステルの製造
実施例 3で得られた （3， 5—ジクロ ロ 一 4ーヒドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一メタノン （1. 006
7 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （10mL) に溶解し、 室温で炭酸カリ ゥム （0. 65 5 3 g) とプロモ酢酸ェチル （0. 5 2mL) を加えた。 70°C で終夜加熱攪拌した後、 氷冷下で、 酢酸ェチル （20mL) と 10%クェン酸水 溶液 （20mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （n—へキサン—酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1. 2
89 1 g) を淡黄色油状物として得た。 実施例 92
[2， 6—ジクロロ一 4_ (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジンー4 一力ルポ-ル） フヱノキシ] 酢酸の製造
実施例 9 1で得られた [2, 6—ジクロロー 4一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—カルボュル） フエノキシ] 酢酸ェチルエステル ( 1. 275 3 g) をメタノール （6. 5mL) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水 (3. lmL) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ェチル エーテルで洗浄した後、 1 0%クェン酸水溶液で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出 した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し濃縮した。 得られた 残渣をメタノールから結晶化して、 表題化合物 （1 56. 4mg) を白色結晶と して得た。
実施例 93
(3 , 5—、ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 （3—メチル _ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノンの製造
工程 1
1 - (2—二トロフエノキシ） 一プロパン一 2—オンの製造
2—ュトロフエノール （2. 78 g ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （20 mL) に溶解し、 室温で炭酸カリウム （3. 34 g) とプロモアセトン （1. 8 5mL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 ェチルエーテルで抽 出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1) で精製して、 表題化合物 （3. 2 10 1 g) をやまぶき色固体として得 た。
工程 2
3—メチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジンの製造
1一- (2—二トロフエノキシ） プロパン一 2—オン （50 1. 1 m g ) をテト ラヒ ドロフラン （1 0mL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 (49. lmg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 3時間攪拌した。 反-… 応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒ ドロフランで洗浄した。 溶媒を 留去して、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸 ェチル = 3 ： 1) で精製して、 表題化合物 （248. lmg) を黄色油状物とし て得た。
工程 3
(3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） 一 （3—メチノレー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノンの製造
3—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン （244. 9mg) と実施例 3の工程 1で得られた 3， 5—ジクロ口一 4ーヒドロキシベン ゾイルクロリ ド （3 70. lmg) を酢酸ェチル （7mL) に溶解し、 80 に て 3時間加熱撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （1 5mL) と水 （20mL) を加 え分層した後、 酢酸ェチルで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた固体をメタノールから結晶化して、 表題 化合物 （3 20. 2mg) を白色結晶として得た。
実施例 94
N— [2， 6—ジクロロー 4一 (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン - 4一カノレポ二ノレ) フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ドの製造
工程 1
N—メタンスノレホニノレ一 N— [2， 6—ジクロロー 4一 （2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4一力ルポェノレ) フエニル] メタンスルホンァミ ドの 製造
実施例 28で得られた （4ーァミノ一 3, 5—ジクロロフエニル） 一 （2， 3 ージヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン （3 23mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5mL) に溶解し、 60%水素化ナトリウム
(5 2mg) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した後、 メタンスルホユルクロリ ド
(0. 08 5 lmL) を加え、 室温で攪拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液 を加え、 酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗 - 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1) で精製し、 イソプロピルェ 一テルから結晶化して、 表題化合物 （78mg) を白色固体として得た。
工程 2
N— [2， 6—ジクロロー 4一 （2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン —4—カルボニル） フエ-ル] メタンスルホンアミ ドの製造
N—メタンスノレホニノレ一N— [2， 6—ジクロロー 4— (2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1， 4] ォキサジン _ 4—カノレボニル） フエニル] メタンスルホンァミ ド (73mg) をテトラヒ ドロフラン （3mL) に溶解し、 テトラプチルアンモニ ゥムフルオリ ド （1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 16 8mL) を加え、 室温 で終夜攪拌した。 反応液に 1 0%クェン酸水溶液と水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得 られた残渣を酢酸ェチルから結晶化して、 表題化合物 （48mg) を白色固体と して得た。
実施例 9 5
(3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （7， 8—ジヒ ドロー 6H— 5一ォキサ一 9ーァザベンゾシク口ヘプテン一 9一ィル） ーメタノンの製造
工程 1
t e r t—ブチルジメチル [3— （2—二トロフエノキシ） プロポキシ] シラン の製造
2—二トロフエノール （3 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 OmL) に溶角？し、 氷冷下で水素化ナトリウム （1.' 04 g) を加え、 室温で 0. 5時間 攪拌した後、 氷冷下で （3—プロモプロボキシ） 一 t e r t—プチルジメチルシ ラン （5. 49mL) を加え、 90 °Cで終夜加熱攪拌した。 更に炭酸カリウム
( 1 g ) と （3—プロモプロボキシ） 一 t e r t—プチノレジメチノレシラン （2.
5mL) を追加し、 1. 5時間 90°Cで加熱攪拌した。 反応液に 1 0%クェン酸 水溶液と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （n—へキサン—酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製して、 表題化合物 （6. .7 1 g) を黄色油状物として得た。
工程 2
2 - [3— ( t e r t一プチルジメチルシリノレオキシ） プロポキシ] フエニルァ ミンの製造
t e r t—ブチルジメチル [ 3— （2—二トロフエノキシ） プロポキシ] シラ ン （6. 7 1 g) をテトラヒ ドロフラン （5 OmL) に溶解した。 この溶液に 7. 5%パラジウム一炭素 （l g) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて終夜攪 拌した。 反応混合物をセライト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し た。 溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキ サン一酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製して、 表題化合物 （5. 88 g) を淡橙色油 状物として得た。
工程 3
4 _ベンジルォキシー N— { 2 - [3 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シ） プロポキシ] フエ二ル} 一 3, 5—ジクロロべンズアミ ドの製造
. 2 - [3 - ( t e r tーブチノレジメチルシリノレオキシ） プロポキシ] フエ二ノレ ァミン （844mg) をクロ口ホルム （1 0mL) に溶角爭し、 ピリジン （0. 3 14mL) と実施例 8の工程 3で得られた 4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジクロ 口べンゾイルクロリ ド （947mg) を加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 反応 液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （η—へキサン一酢 酸ェチル = 9 ： 1) で精製して、 表題化合物 （1. 6 3 g) を淡黄色油状物とし て得た。
工程 4
4—ベンジノレオキシー 3 , 5—ジクロ口一 N— [2— （3—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] ベンズアミ ドの製造 4—ベンジノレ才キシ一 N— { 2― [ 3 - ( t e r t—ブチルジメチルシリノレオ - - キシ） プロポキシ] フエ二ル} 一 3， 5—ジクロロべンズアミ ド （1. 62 g) をテトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルォ リ ド （1Mテトラヒ ドロフラン溶液、 4. 33mL) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルとテトラヒドロフラン で抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し た。 得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、 表題化合物 （1. 1 9 g) を白色固体として得た。
工程 5
4一ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロ口一 N— [2— ( 3—クロ口プロポキシ) フエニル] ベンズアミ ドの製造
4—ベンジルォキシー 3, 5—ジクロロー N— [2— （3—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] ベンズアミ ド （1. O O g) をピリジン （1 0mL) に溶解し、 メタンスルホユルクロリ ド （0. 22 5mL) を加え、 70°Cで 2時間加熱攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 1 0%クェン酸水溶液、 水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 表題化合物 （7 1 3mg) をベージュ色固体として得た。
工程 6
(4—ベンジルォキシー 3， 5—ジクロ口フエニル） 一 （7， 8—ジヒ ドロ一 6 H— 5—ォキサ一 9—ァザべンゾシクロヘプテン一 9 _ィル） 一メタノンの製造 4—ペンジノレオキシー 3， 5—ジクロロー N— [2— (3—クロ口プロポキ シ） フエニル] ベンズアミ ド （200mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (3mL) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （21mg) とヨウ化ナトリウム (64mg) を加え、 60°Cで加熱攪拌した。 反応液に 1 0%クェン酸水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキ サン一酢酸ェチ = 9 ： 1) で精製し、 表題化合物 （1 2 1mg) を油状物とし-… て得た。
工程 7
(3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (7, 8—ジヒ ドロー 6 H— 5—ォキサ一 9ーァザべンゾシクロヘプテン一 9—ィル） 一メタノンの製造
(4一ペンジノレオキシ一 3， 5—ジクロロフエ二ノレ） 一 （7， 8—ジヒ ドロ一 6 H— 5—ォキサ一 9ーァザべンゾシクロヘプテン一 9—ィ —メタノン （1 1 5mg) をテトラヒ ドロフラン （5m L) に溶解した。 この溶液に 7. 5 %パ ラジウム一炭素 （1 5mg) を加え、 水素雰囲気下とした後、 室温にて 0. 5時 間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した後、 残渣をテトラヒドロフランで洗 浄した。 溶媒を留去して、 得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、 表題化合物 （6 9mg) を白色固体として得た。
実施例 1〜 9 5の化合物の1 H— NMRスぺク トルデータを表 1〜表 1 8に示 す。
ifi— NMRスペク トルは CDC 1 3又は DMSO— d 6中、 テトラメチノレシラン を内部標準として測定し、 全 δ 値を p pmで示した。
表中の記号は次のような意味である。
s ： シングレット ( s i n g 1 e t )
d ：ダブレット （d o u b l e t)
t ： トリプレット （t r i p l e t)
d d ：ダブノレ ダプレッ ト （d o u b l e d o u b l e t)
d d d ：ダブノレ ダブル ダブレツト （d o u b l e d o u b l e d o u b 1 e t )
b r s :ブロード シングレット (b r o a d s i n g l e t)
m ： マルチプレツト （mu 1 t i p 1 e t)
J ：カップリング定数 (c o u p l i n g c o n s t a n t)
i O 09s-ooiAV
Figure imgf000315_0001
表 2
Figure imgf000316_0001
表 3
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Figure imgf000318_0001
表 5
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8ΐε
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9挲
6S2ii /£ 03df/X3d 09^Z.S0/900Z OAV 6ΐε
Figure imgf000321_0001
6SZZZ0/S00Zdf/13d 09^Z.£0/900i OAV 表 8
Figure imgf000322_0001
表 9
Figure imgf000323_0001
表 1 0
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
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表 1 3
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1 4
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1 5
Figure imgf000329_0001
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表 1 7
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表 18
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本発明の結晶の粉末 X線の回折パターンを図 1〜図 41に示す。 横軸は回折角 (20) 、 縦軸はピーク強度 （c p s) を示す。
該粉末 X線の回折パターンから、 各結晶に特徴的な回折ピークの回折角 （2 0 ) を表 1 9〜表 22に示す。
本発明の結晶試料をアルミニウム製セルに充填し、 粉末 X線回折装置 （R I N T2100 U l t i ma +、 リガク社製） を用い、 X線源： Cu—Κα 1線、 印加電圧： 40 kV、 印加電流： 4 OmA、 走査速度：毎分 5 ° 、 走査幅： 0. 02° 、 走査範囲： 5° 〜40° にて、 各本発明の結晶の粉末 X線の回折パター ンを測定した。 38. 20° 〜38. 40° 付近にアルミニウム製セルに起因す る回折ピークが存在するため、 該付近の回折ピークについては各結晶に特徴的な 回折ピークとしては挙げていない。 一般に、 粉末 X線の回折パターンの回折角 （2 Θ ) 及ぴピーク強度 （c p s ) - は、 測定機器、 測定条件などによって変動する場合がある。 本明細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の粉末 X線の回折パターンの回折角 ( 2 Θ ) 及ぴピーク強度と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明化合物は結晶の形態であれば、 物理的及び化学的安定性に優れるので、 品質を長期間にわたって保持することができ、 保管が容易になるという利点を有 する。 また、 各種医薬組成物及び原薬の製造時における取扱いが容易であり、 製 造コス トを低減できるという利点もある。 従って本発明の結晶は、 医薬として極 めて有用である。
表 1 9
Figure imgf000334_0001
表 2 0
Figure imgf000335_0001
表 2 1
Figure imgf000336_0001
表 2 2
Figure imgf000337_0001
次に、 本発明を以下の製剤例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発 明はこれら製剤例によって限定されるものではない。 製剤例 1 (カプセルの製造）
1 ) 実施例 1の化合物 3 Omg
2) 微粉末セルロース 1 Omg
3 ) 乳糖 1 9 m g
4) ステアリン酸マグネシウム 1 m g
1) 、 2) 、 3) 及ぴ 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 30 g
2 ) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4 ) カルポキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム l g
1) 、 2) 、 3) の全量及び 30 gの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行 う。 この整粒末に 14 gの 4) 及び l gの 5) を混合し、 打錠機により打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1 000 錠を得る。
実施例 2乃至 95の化合物についても、 上記製剤例 1又は製造例 2と同様に力 プセル又は錠剤を製造することができる。
試験例 1 ヒ ト URAT 1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
ヒ ト UR AT 1完全長 c DNAを発現ベクター p c DNA 3. 1にサブクロー ユングし、 リポフエクタミン 2000を用いたリボソーム法により、 ヒ ト URA
T 1遺伝子をヒ ト胎児腎由来細胞 （HEK 293細胞） にトランスフエタ トした。 同時に、 発現ベクター p c DNA 3. 1のみをトランスフエク トした HE K 29
3細胞 （以下、 mo c k細胞） も作製した。 g e n e t i c i n耐性を指標にヒ ト URAT 1遺伝子を発現する HEK 29 3細胞又は mo c k細胞を選別した。 下記方法と同様の方法で、 14 Cで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを 指標に、 ヒ ト URAT 1遺伝子が機能的に発現していることも確認した。 ヒ ト U R A T 1発現 H EK 2 9 3細胞又は m o c k細胞を、 1 0 %ゥシ胎児血- - if 0. 5 m g / Lの g e n e t i c i n硫酸塩、 1 0 0 u n i t s /¾ Lの p e n i c i 1 1 i n及ぴ 1 0 0 z g / Lの s t r e p t omy c i nを含む ダルベッコ改変イーグル MEM培地 （高グルコース） で、 3 7°C及ぴ 5 %炭酸ガ スの条件下、 ィンキュベータ一内で培養した。 9 6 w e l lの p l a t e ( p o 1 y -D- L y s i n e c o a t e d) に l X 1 05 c e l 1 s/w e l 1で 細胞を播種し、 24時間後に以下の尿酸輸送阻害試験を行った。 なお、 当該試験 は室温条件下で実施した。
各 w e 1 1から培地を吸引除去した後、 細胞を Ha n k ' s B a l a n c e d S a l 1; S o l u t i o n (HB S S) で 1回洗浄し、 HB S S 1 0 0 μ L/w e 1 1中で 5分間プレインキュベ一ションした。 HB S Sを吸引除去し た後、 種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド （14Cで標識された尿酸； 最終濃度 5 0 At M) を含むアツセィバッファー （上記 HB S S中の N a C 1を N a— g l u c o n a t eで置換したもの） を 5 0 /z L/w e 1 1で添加し、 5分 間取り込み反応を行った。 反応終了後直ちに氷冷した HB S S 1 5 0 β L/w e 1 1で 2回洗浄し、 マイクロシンチ TM 20 (P e r k i n E l m e r ) を 50 μ L/w e 1 1で添加した。 攪拌して細胞を溶解させた後、 液体シンチレ一 ションカウンター （TO P COUNT、 P a c k a r d) にて各 w e 1 1の放 射活性を測定した。
UR AT 1特異的な尿酸輸送を示す放射活性 （実施例化合物無添加 （DMSO 添加） でのヒト URAT 1発現 HEK 2 9 3細胞と m o c k細胞における放射活 性の差） を 1 0 0%として、 実施例化合物各濃度における尿酸輸送度 （％) を算 出し、 尿酸輸送度が 5 0 %に阻害された実施例化合物濃度 （ I C5。） を求めた。 その結果を表 2 3〜表 2 4に示す。 表 2 3〜表 24中、 「 + + +」 は I C50値 が 1 0 0 nM未満、 「+ +」 は I C 5。値が 1 0 0 nM乃至 1 0 00 nM未満、 「 +」 は I C5。値が 1 0 0 0 nM乃至 3 0 00 n M未満であることを示す。 2 3
Figure imgf000340_0001
OAV7:/soozfc>d 6z s寸
Figure imgf000341_0001
^験例 2 ヒ ト肝ミクロソームを用いた CYP阻害試験
ヒ ト肝ミクロソーム （X e n o t e c h L LC, L e n e x a K ¾より 購入） 20 m g p r o t e i n /m L 5 μ Lを 1 0 O mMリン酸カリウム緩 衝液 （p H 7. 4) 7 0 /x Lと懸濁し、 さらに DMSOにて溶解した実施例化合 物溶液 0. 5 // Lを混合し、 3 7 °Cで 5分間プレインキュベーションした。 NA D P H生成系補酵素溶液 （]3— n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e : 5. 2m M， D— g 丄 u c o s e— 6— p h o s p h a t e : 1 3. 2 mM、 塩ィ匕マグネシゥム ： 1 3. 2 mM， g l u c o s e— o— p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e ： 1. 8U/mL) 2 5 /x L及び DMS Oにて溶解したモデル基質 （C Y P 3 A4 : m i d a z o 1 a m 1 mM, CYP 2D 6 : b u f u r a l o l 1 mM，
CYP 2 C 9 : d i c l o f e n a c 2 mM) 0. 5 Lを加えて反応を開 始し， 3 7°Cで 1 0分間インキュベーション後、 内部標準物質 （p r o p r a n o 1 o 1 1 μΜ) を含むァセトニトリル 200 /z Lをカロえ遠心分離 （室温 3 0 0 0 r pm, 2 0分） した。 上清中の各モデル基質より生成した代謝物量を高速 液体クロマトグラフィー/マススぺタトロメ トリー (L C /MS/MS) を用い て測定し、 各 CYP酵素活性を求めた。 実施例化合物無添加時 （DMS O 0. 5 μ L添加） の酵素活性を 1 0 0 %として 5 0 %阻害率を示す濃度を （ I C 5 0) を算出した。 その結果を表 2 5〜表 2 7に示す。
2 5
Figure imgf000343_0001
2 6
Figure imgf000344_0001
表 27
Figure imgf000345_0001
上記試験例 1 (ヒ ト URAT 1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験） 力 ら明ら かなように、 本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、 優れた UR AT I活 性阻害作用を有する。 また、 試験例 2 (C YP阻害試験） から明らかなように、 本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、 CYP阻害作用がないか、 又は非 常に低い。 .
このようなことから、 本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、 尿酸の再 吸収を強く抑制する効果を有していること、 更には、 CYPを実質的に阻害する ことがないことから副作用の恐れも非常に低いことを示している。
従って、 本発明化合物は、 UR AT 1活性を阻害することにより、 尿酸の再吸 収を阻害させ、 それにより、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛 風性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患、 虚血性心疾患等の尿 酸が関与する病態の治療薬又は予防薬となる。
さらには、 上記尿酸が関与する病態の原因疾患、 合併症又は併発している可能 性の高い疾患として、 例えば、 痛風関節炎、 尿路結石、 高血圧又は高血圧合併症 高脂血症又は高脂血症合併症、 糖尿病又は糖尿病合併症、 ，肥満症又は肥満症合併 症、 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症等がある。 高尿酸血症を含むこれら疾患に - 対する治療剤又は予防剤と薬学的に有効量の本発明化合物又はその医薬上許容さ れる塩を併用することは、 これら疾患の治療又は予防に効果的である。 また、 血 中尿酸値を上昇させる薬剤に医薬上有効量の本発明化合物又はその医薬上許容さ れる塩を併用することは、 血中尿酸値の上昇を抑制するために効果的である。
産業上の利用可能性
本発明は、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風性関節炎、 痛 風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患、 虚血性心疾患等の尿酸が関与する病 態の治療又は予防等に有用である。 本出願は、 S本で出願された特願 2 0 0 4— 3 4 4 5 6 3およびァメリ力合衆 国で出願された 6 0ノ6 3 4， 2 2 3を基礎としており、 その内容は本明細書に すべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. URAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質を含む UR AT I活性阻害剤。
2. CYPが CYP 2 C 9である、 請求項 1記載の URAT 1活性阻害剤。
3. URAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質の CYP 2 C 9に対する 50%阻害濃度が 1 M以上である、 請求項 1又は 2に記載の UR AT 1活性阻害剤。
4. 下記一般式 [1] で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容さ れる塩を含む URAT 1活性阻害剤。
Figure imgf000347_0001
[式中、
R\ R2及び R3は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 下記グループ Aより選ばれる基であるか、 或いは
3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は
4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ； Yは、 1 ) -co-..
2) — C S—、 又は
3) — S (=0) 2—
であり ；
X 1は、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Aより選ばれる基であるか、 又は
(c) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃至
14の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよ い。 )
であり ；
X2は、
1) 酸素原子、
2) — N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜6アルキル基である。 ） 、
3) 一 N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 水酸基、
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基、
(c) 6アルコキシ基 （当該 アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 -- - で箧換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
( d ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
(e) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシクロアノレキルアルコキシ基、
( f ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキノレ基、 又は
( g ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
4) -N (S (=θ) 2R6) 一 （式中、 R6fま、 前記と同義である。 ） 、
5) — N (CONR7R8) — （式中、 R7及ぴ R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、 ；
(a) 水素原子、 若しくは ；
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基である力 又は
(c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ) 、
6) 硫黄原子、
7) 一 S (=0) 一、
8) -S (=0) 2—、 或いは
9) 一 CR9R10— (式中、 R9及び R1 Qは、 それぞれ同一若しくは異なって、 (a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい アルキル基であるか、 又は
(c) R9と R10が一緒になつてォキソ基を开成してもよい。 ) であり ；
— X3— X4—は、 * 一 (CR1 XR12) n— (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい アルキル基であるか、 或いは
( c ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になつてォキソ基を形成 するか、 又は
(d) n個の R11及び R12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になって炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ；かつ
環 Aは、
1)炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよ い。 ） 、 又は
2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記グループ Aよ り選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ）
である。
[グループ A]
1 ) ハロゲン原子、
2) — OR 13 (式中、 R13は、
(a) 水素原子、 ( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ- · れてもよい C卜 6アルキル基、 又は *
(c ) -COR14 (式中、 R14は、 ,
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C _ 6アルキル基、
d) C 6アルコキシ基 （当該 C 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及ぴ
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい d 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） 、
f ) シク口アルキルアルコキシ基 (当該シク口アルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい d— 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) .より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよいじ 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ) 、
7) -COR14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
8) - N R 15 R 16 (式中、 R 15及び R 16は、 それぞれ同一若しくは異なって、 (a) 水素原子、 若しくは ·
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基であるか、 又は .
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （Π) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） を形成してもよレ、。 ) 、
9) -CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、 前記と同義である。 ） 、 1 0) — NR17COR14 (式中、 R14は、 前記と同義であり、 R17は、
(a) 水素原子、 又は
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — 6アルキル基である。 ） 、
1 1) — NR17S (=O) 2R14 (式中、 R14及び R17は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 2) -NR17CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R17は、 前記と同義 である。 ） 、
1 3) -SR13 (式中、 R13は、 前記と同義である。 ） 、
14) 一 S (=0) R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
1 5) — S (=0) 2R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
1 6) — S (=0) 2NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 7) .炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ - れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
1 8) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記 （a) 及び
(b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
1 9) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、
20) シァノ基、 及び
2 1 ) ニトロ基
[グループ B]
1 ) ハロゲン原子、 '
2) 水酸基、
3) C 6アルコキシ基、
4) — NR18R19 (式中、 R18及ぴ R19は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) C — 6アルキル基である力 \ 又は
(c) R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
5) -CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 前記と同義である。 ） 、
6) — COR2° (式中、 R20は、
(a) 水素原子、 (b) 水酸基、
( C ) C卜 6アルキル基、 又は
(d) Ci— 6アルコキシ基である。 ） 、
7) —NR21COR2° (式中、 R20は、 前記と同義であり、 R21は、
(a) 水素原子、 又は
(b) アルキル基である。 ） 、
8) — NR21CONR18R19 (式中、 R18、 R19及ぴ R21は、 前記と同義で ある。 ） 、
9) -NR21 S (=0) 2R22 (式中、 R21は、 前記と同義であり、 R22は、 C卜 6アルキル基である。 ） 、 及び
1 0) -S (=θ) 2R22 (式中、 R22は、 前記と同義である。 ）
であり、 ここで、 上記 3) 乃至 1 0) における C i 6アルキル基及び C i 6アル コキシ基は、 更にグループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置 換されてもよく、 また、 上記 4) 、 5) 及び 8) における単環からなる窒素含有 飽和複素環は、 更にグループ B及び アルキル基より選ばれる 1個以上の置 換基で置換されていてもよい。 ） ]
5. 下記一般式 [2] で表される窒素含有縮合環化合物又はその医薬上許容さ れる塩。
Figure imgf000355_0001
[式中、 R1 R2、 R3、 Y、 X1、 X3及ぴ X4は請求項 4と同義であり、 環 A' は、 1) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下- - 記グループ Cより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてい る。 ） 、 又は
2) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記グループ Cよ り選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されている。 ）
であり、 当該環 A' は少なくとも 1つの— OR13' (R13' は、 下記グループ Cで定義する。 ） で置換されており ；
X2' は、
1) 酸素原子、
2) -N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい アルキル基である。 ） 、
3) 一 N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 水酸基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、
(c) Ci— 6アルコキシ基 （当該 — 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） 、
( d ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
( e ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシク口アルキルアルコキシ基、 ( f ) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキル基、 又は *
(g) 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
4) — N (S (=θ) 2R6) ― (式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、
5) -N (CONR7R8) - (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— 6アルキノレ基であるか、 又は
(c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） 、
6) 硫黄原子、
7) 一 S (=0) ―、
8) — S (=0) 2—、 或いは
9) -CH2- である。
(但し、 X2， が、 一 CH2—である場合、
— X3— X 4一は、
- (CR11 R12) n— （式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは、
( b ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になつてォキソ基を形成 するか、 又は
(c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上- - の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ) ' であり ；
R13' が水素原子であり ；かつ
環 A， 力 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
但し、 R 11及ぴ R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R1
R 2及び R 3がいずれも水素原子である。 )
[グループ A]
1) ハロゲン原子、
2) —OR13 (式中、 R13は、
(a) 水素原子、
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、 又は
(c) -COR14 (式中、 R14は、
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C _ 6アルキル基、
d) Ci— 6アルコキシ基 （当該 — 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及ぴ
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 (ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
f ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい -6アルキル基。 ) 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよいじ ー 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい C i eアルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 ( a ) 及び （b ) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a ) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基。 ） 、 5) ァラルキル (当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同- - 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、 .
( b ) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキノレ基。 ） 、
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
8) -NR15R16 (式中、 R 15及び R 16は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C アルキノレ基であるか、 又は
(c) 1 15と1 16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からな る窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一 又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci 6アルキル基。 ） を形成してもよい。 ) 、
9) -CONR15R16 (式中、 R15及び R16は、 前記と同義である。 ） 、
10) -NR17COR14 (式中、 R14は、 前記と同義であり、 R17は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci— eアルキル基である。 ) 、 1 1) — NR17S (=θ) 2R14 (式中、 R14及び R17は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 2) -NR17CONR15R16 (式中、 R15、 R16及び R17は、 前記と,同義 である。 ） 、
1 3) -SR13 (式中、 R13は、 前記と同義である。 ） 、
14) — S (=0) R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
1 5) -S (=O) 2R14 (式中、 R14は、 前記と同義である。 ） 、
1 6) — S (=0) 2NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 前記と同義であ る。 ） 、
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C i— 6アルキル基。 ） 、
1 8) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記 （a) 及び
(b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
1 9) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 下記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 下記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
20) シァノ基、 及び 21) ニトロ基
[グループ B]
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3) Ci— 6アルコキシ基、
4) 一 NR18R19 (式中、 R18及び R19は、 それぞれ同一又は異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b ) C 6アルキル基であるか、 又は
(c) R18と R19が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環からな る窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
5) -CONR18R19 (式中、 R18及び R19は、 前記と同義である。 ） 、
6) -COR20 (式中、 R20は、
(a) 水素原子、
(b ) 水酸基、
(c) じ 6アルキル基、 又は
(d) Ci— 6アルコキシ基である。 ） 、 .
7) -NR21COR20 (式中、 R2°は、 前記と同義であり、 R21は、
(a) 水素原子、 又は
(b ) — 6アルキル基である。 ） 、
8) -NR21CONR18R19 (式中、 R18、 R 19及び R 21は、 前記と同義で ある。 ） 、
9) -NR21 S (=0) 2R22 (式中、 R21は、 前記と同義であり、 R22は、 アルキル基である。 ：） 、 及び
10) — S (=0) 2R22 (式中、 R22は、 前記と同義である。 ）
であり、 ここで、 上記 3) 乃至 1 0) における — 6アルキル基及び — 6アル コキシ基は、 更にグループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置 換されてもよく、 また、 上記 4) 、 5) 及び 8) における単環からなる窒素含有 飽和複素環は、 更にグループ B及び C 6アルキル基より選ばれる 1個以上の置 . 換基で置換されていてもよい。 ）
[グループ。] ,
1) ハロゲン原子、
2) -OR13' (式中、 R13， は、
(a) 水素原子、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、 又は
(c) -COR14' (式中、 R14' は、
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい C 6アルキル基、
d) じ 6アルコキシ基 （当該 Ci 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及ぴ
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよいじ 6アルキル基。 ） 、
f ) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。 (i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci— 6アルキル基。 ） 、 ， g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C sアルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい Cェ— 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及ぴ （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ 6アルキル基。 ） 、
5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同 一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 6アルキル基。 ） 、 6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ-… る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 *
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14' (式中、 R14' は、 前記と同義である。 ) 、
8) -NR15' R16' (式中、 R15' 及び R16' は、 それぞれ同一若しくは異 なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15' と R16' 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環か らなる窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基 P ) を形成してもよい。 ） 、
9) -NR17' COR14' (式中、 R14' は、 前記と同義であり、 R17， は、 (a) 水素原子、 又は
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい — 6アルキル基である。 ) 、
10) -NR17' S (=0) 2R14' (式中、 R14' 及び R17， は、 前記と同 義である。 ） 、 ·
1 1) -NR 175 C ONR 155 R16， （式中、 R15， 、 R16' 及び R17， は、 前記と同義である。 ） 、
12) -SR13' (式中、 R13' は、 前記と同義である。 ） 、
13) — S (=0) R14' (式中、 R14， は、 前記と同義である。 ） 、 1 ) — S (=0) 2R14， （式中、 R14， は、 前記と同義である。 ） 、
1 5) — S (=0) 2NR15' R16， （式中、 R15' 及び R16' は、 前記と同 義である。 ） 、 ，
1 6) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環甚 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Ci-6アルキル基。 ） 、
1 7) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子より選ばれる少なくとも 1つのへテロ原 子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基 （当該複素環基は、 下記 （a) 及び (¾) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい Cぃ6アルキル基。 ) 、
1 8) ァリールォキシ基 (当該ァリールォキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C ^ 6アルキル基。 ） 、
1 9) シァノ基、 及び
20) ニトロ基]
(A) X2' が、
1) 一 N (R5) 一 （式
(a) 水素原子、 又は (b) 前記グノレープ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ · れてもよいじ 6アルキル基である。 ） 、 j
2) 一 N (COR6) - (式中、 R6は、 ，
(a) 水酸基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C アルキル基、
(c) Ci— 6アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい アルキル基。 ） 、
(d) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
( e ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシクロアルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
3) 一 N (S (=0) 2R6) 一 （式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、 或い は
4) 一 N (CONR7R8) - (式中、 R7及ぴ R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基であるか、 又は (c) R7と！^8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） ， である場合、
一 X3— X4—が、 一 CH2_CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
(B) X2' ί
1) 一 S (=ο) ―、 又は
2) 一 S (=0) 2—
である場合、
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—である ；
(C) X2' 1 硫黄原子であり、 かつ
Yが、
1) —CO—、 又は
2) -C S―、
である場合、
― X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
(D) X2' 1 酸素原子であり、 かつ
Yが、
1) —CO—、 又は
2) ― C S—、
である場合、 ·
R 1 2及び1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 下記グループ Dより選ばれる基であるか、 或いは 3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は
4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ；か つ
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—である ；
(E) X2， 力
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり、 かつ
Yが、 ― S (=0) 2—である場合、
— X3— X4—が、 _CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；或いは
(F) X2' ヽ _CH2—である場合、
— X3— X4—が、
- (CRHR12) n— （式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは
( b ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12がー緖になってォキソ基を形成 するカ 又は
(c) n個の R11及び R12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合す る 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和 の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上 の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ； R13' が水素原子であり ；かつ
環 A' 力 S、 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
伹し、 （F) の場合、 R 11及ぴ R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが.2の ときは、 R R2及び R3がいずれも水素原子である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[グループ D]
1 ) ハロゲン原子、
2) -OR13' ， （式中、 R13' ， は、
(a) 水素原子、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ卜 6アルキル基、 又は
(c) -COR14' ' (式中、 R14' ， は、
a ) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい Cェ— 6アルキル基、
d) C卜 6アルコキシ基 （当該 C 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び (ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci— 6アルキル基。 ） 、 f ) シクロアルキルアルコキシ基 (当該シク口アルキルアルコキシ基は、 下記 (i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。 - (i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C i 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） である。 ） である。 ） 、
3) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい Ci eアルキル基、
4) シクロアルキノレアノレコキシ基 (当該シク口アルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
5) ァラルキル基 (当該ァラルキル基は、 下記 (a) 及び (b) より選ばれる同 —スは異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、 (b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ -- - れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C - 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14' ， (式中、 R14' ' は、 前記と同義である。 ） 、
8) -NR15' ' R16' ， （式中、 R15， ， 及び R16， ' は、 それぞれ同一若 しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじェ アルキル基であるか、 又は
(c) R15， ， と R16' ' 力 S、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単 環からなる窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） を形成してもよい。 ） 、
9) -CONR15' ， R16' ， （式中、 R15' ' 及び R16' ' は、 前記と同義 である。 ） 、
10) -NR17' ， COR14' ' (式中、 R14' ' は、 前記と同義であり、 R 17' ， は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C^ 6アルキル基である。 ） 、 1 1) -NR17' ， S ( = 0) 2R14， ， (式中、 R14， ， 及ぴ R17' ， は、 前記と同義である。 ) 、
1 2) -NR17' ' CONR15' ' R16， ， （式中、 R15' ' 、 R16' ： 及 ぴ R17' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 3) -S R13' ' (式中、 R13' ， は、 前記と同義である。 ） 、
14) — S (=O) R14' ' (式中、 R14 ' ' は、 前記と同義である。 ） ヽ
1 5) - S (=O) 2R14， ， （式中、 R1 4' ' は、 前記と同義である。 ) 、
1 6) — S (=0) 2NR15， ， R16' ， (式中、 R15， ， 及び R16， ， は、
¾記と同義である。 ) ヽ
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
1 8) ァリールォキシ基 （当該ァリールォキシ基は、 下記 （a) 及ぴ （b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
1 9) シァノ基、 及び
20) ニトロ基
X2， が、
1) — N (R5) - (式中、
(a) 水素原子、 又は (b) 前記グノレープ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C — eアルキル基である。 ） 、
2) — N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) 水酸基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、
(c) 6アルコキシ基 （当該 C — 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び (ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい d— 6アルキル基。 ） 、
( d ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、
( e ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃシク口アルキルアルコキシ基、
( f ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルキル基、 又は
( g ) 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよぃァラルコキシ基である。 ） 、
3) -N (S (=0) 2R6) - (式中、 R6は、 前記と同義である。 ） 、 或い は
4) 一 N (CONR7R8) ― (式中、 R7及び R8は、 それぞれ同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基であるか、 又は (c) R7と R8が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環からなる 窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異な つた 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） であり ； — X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
8. 環 A' 力、
Figure imgf000375_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 7に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
9. R 1 2及び1 3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、 6) _COOH、
7) — CO— C — 6アルコキシ基、
8) アミノ基、 '
9) -NHS (=0) 2— — 6アルキル基、
10) —S (=0) 2— 6アルキル基、
1 1) 一 S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 それぞれ同一 若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) Ci— 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) — CO—、
2) — C S—、 又は
3) 一 S (=0) 2—
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) じ 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— Ci— 6アルコキシ基であるか、 又は (e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' が、
1) 一 N (R5) 一 （式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) じェ アルキル基である。 ） 、
2) 一 N (COR6) ― (式中、 R6は、
(a) C 6アルキル基、 又は
(b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 ） ） 、 或いは
3) 一 N (S (=0) 2— — 6アルキル基） 一、
であり ；
— X3_X4_が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 1
Figure imgf000377_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C
ル基、 5) —COOH、
6) — CO— C 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=θ) 6アルキル基、 又は
9) ェトロ基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 7に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 1 0. R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 。 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C 6アルキル基、
6) — CO— C — 6アルコキシ基、
7) -S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C i— 6アルキル基である力、、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) -C S- であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C — 6アルキル基、 若しくは
( d) 一 CO—じ 6アルコキシ基であるか、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 力
1) — N (R5) - (式中、 R5は、
(a) 水素原子、 又は
(b) 一 6アルキル基である。 ） 、
2) — N (COR6) 一 （式中、 R6は、
(a) C — 6アルキル基、 又は
(b) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい。 ) ) 、 或いは
3) — N (S (=0) 2—じ 6アルキル基） 一、
であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 Α' ί
Figure imgf000379_0001
(式中、 R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci— 6アルキ ル基、 又は
5) ニト口基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 7に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
1 1. X2， 力
1) 一 S (=o) 一、 又は
2) — S (=0) 2—
であり ；かつ
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
1 2. 環 A' 力
Figure imgf000380_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基 であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一 OR13' (R13， は、 -- . 請求項 5と同義である。 ） である。 ） である ；
請求項 1 1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 1 3. R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i— 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— C 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NH S (=0) 2— — 6アルキル基、
1 0) - S ( = 0) 2— C — 6アルキル基、
1 1) -S ( = 0) 2-NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) Ci— 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 2) _C S—、 又は
3) 一 S (=0) 2— * であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基、 若しくは
( d) — CO— C 6アルコキシ基であるカ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' が、
1) 一 S (=0) 一、 又は
2) 一 S (=0) 2—
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2_CH2_であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000382_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、 3) 水酸基、
4) — COOH及び— CO— — 6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なつ た 1以上の置換基で置換されてもよい C — 6アルコキシ基、
5) -O-C 0- C !_6ァノレキル基、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C — 6アルキ ノレ ¾、
7) — COOH、
8) —CO— C — 6アルコキシ基、
9) アミノ基、
10) -NH S ( = 0) 2— — 6アルキル基、 又は
1 1) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが、 水酸基、 C^ 6アル コキシ基 （当該 C — 6アルコキシ基は一 CO〇H及び一 CO— Ci— 6アルコキシ 基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） 及び一 O— CO— アルキル基より選ばれる基である。 ） である ；
請求項 1 1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
14. R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C — 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、
6 ) —CO— C — 6アルコキシ基、
7) -S (=0) 2-NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 同一若しくは異 なって、 (a) C — アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は ，
8) 二卜口基
であり ；
Yが、
1) — CO—、 又は
2) -C S - であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
(d) —CO— Ci— 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、
1) 一 S (=o) 一、 又は
2) — S (=0) 2—
であり ； . . - 一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 、
Figure imgf000385_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 '
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、 又は
5) 二トロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 1 1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
1 5. Yが、
1) — CO—、 又は
2) — C S―、
であり ；
X2' 力 S、 硫黄原子であり ；
一 X3— X4—が、 _CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
1 6. 環 A' 力
Figure imgf000386_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 1 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 1 7. R\ R.2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C i_6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) 一 CO—。卜 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9) -NHS (=0) 2— C — 6アルキル基、
10) — S (=0) 2— C — 6アルキル基、
1 1) 一 S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは ' (b) Ci- アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環 iから なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3 ) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) — CO_、 又は
2) — C S—、
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C卜 6アルキル基、 若しくは
( d) _CO—じ 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' ί 硫黄原子であり ；
— X3— X4—が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' カ、 ·
Figure imgf000388_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよいじ 6アルキ ル基、
5) — COOH、
6) — CO— Ci 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NHS (=0) 2— C 6アルキル基、 又は
9) ニト口基
であり、 かつ R 23乃至 R 27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 1 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
1 8. R1, R2及ぴ R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) じ 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい アルキル基、 ' 6) 一 CO— C — 6アルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若し は異 なって、 ， (a) — 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) — C S—
であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C 6アルキル基、 若しくは
(d) _。0— 01—6ァルコキシ基でぁるカ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， 1 硫黄原子であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 Α' ί
Figure imgf000390_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C 6アルキ ル基、 又は
5 ) ニトロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 1 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
1 9. R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 下記グループ Dより選ばれる基であるか、 或いは
3) R1と R2が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃至 1
4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成するか、 又は 4) R2と R3が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環 （当該炭素環は、 下記グループ Dより選ばれる 同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよく ；
Yは、
1) —CO—、 又は 2) -C S - - であり ； 1 X2' 1 酸素原子であり ；かつ ， — X3_X4—が、 — CH2— CH2_である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[グループ D]
1 ) ハロゲン原子、
2) -OR13' ' (式中、 R13' ' は、
(a) 水素原子、
( b ) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基、 又は
(c ) -COR14' ' (式中、 R14' ， は、
a) 水素原子、
b) 水酸基、
c) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換 されてもよい Cェ— 6アルキル基、
d) アルコキシ基 （当該 Ci— 6アルコキシ基は、 下記 （i) 及び
(ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C^ 6アルキル基。 ） 、
e) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい C — 6アルキル基。 ） 、 f ) シクロアルキルアルコキシ基 (当該シクロアルキルアルコキシ基は、 . 下記 （i) 及び （ii) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換され てもよい。 ，
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） 、
g) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （i) 及ぴ （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい Ci- 6アルキル基。 ） 、 又は
h) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （i) 及び （ii) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ) である。 ） である。 ） 、
3) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい Ci— 6アルキル基、
4) シクロアルキルアルコキシ基 （当該シクロアルキルアルコキシ基は、 下記 (a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されても よい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ） 、
5) ァラルキル基 （当該ァラルキル基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれる同 —又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、 (b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ - - れてもよい — 6アルキル基。 ） 、
6) ァラルコキシ基 （当該ァラルコキシ基は、 下記 （a) 及び （b) より選ばれ る同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C卜 6アルキル基。 ） 、
7) -COR14' ， （式中、 R14' ， は、 前記と同義である。 ） 、
8) -NR15' ， R16' ， （式中、 R15' ' 及ぴ R16， ， は、 それぞれ同一若 しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよいじ 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15' ' と R16' ' 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単 環からなる窒素含有飽和複素環 （当該複素環は、 下記 （i) 及び （ii) より選ば れる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(i) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(ii) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基 で置換されてもよい — 6アルキル基。 ） を形成してもよい。 ) 、
9) -CONR15' ， R16' , (式中、 R15， ' 及ぴ R16' ， は、 前記と同義 である。 ） 、
10) -NR17' ， COR14' ' (式中、 R14， ' は、 前記と同義であり、 R は、 .
(a) 水素原子、 又は
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C^eアルキル基である。 ） 、 1 1) -NR17' ， S (=O) 2R14， ， (式中、 R14， ， 及び R17， ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 2) -NR17' , CONR15' ' R16' ， （式中、 R15' ， 、 R16' ， 及 び R17' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 3) — SR13， ' （式中、 R13， ， は、 前記と同義である。 ） 、
14) -S (=O) R14' ' (式中、 R14 ' ' は、 前記と同義である。 ） ヽ
1 5) — S (=0) 2R14' ， （式中、 R1 4' ' は、 前記と同義である。 ) 、
1 6) — S (=O) 2NR15' ， R16， ， (式中、 R15' ， 及び R16' ， は、 前記と同義である。 ） 、
1 7) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基 （当該炭素環基は、 下 記 （a) 及び （b) より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されて もよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ) 、
1 8) ァリールォキシ基 (当該ァリールォキシ基は、 下記 (a) 及び (b) より 選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。
(a) 前記グループ Bより選ばれる置換基、
(b) 前記グループ Bより選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換さ れてもよい C 6アルキル基。 ) 、
1 9) シァノ基、 及び
20) 二トロ基
20. 環 A' カ、
Figure imgf000395_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが一OR13' (R13' は、 請求項 5と同義である。 ） である。 ） である ；
請求項 1 9に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
21. R1, R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C — 6アルキル基、
6) 一 COOH、
7) — CO— Ci— 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9 ) -NHS (=0) 2— — 6アルキル基、
10) - S ( = θ) 2— — 6アルキル基、
1 1) 一 S ( = θ) 2-NR15' ' R16， ' （式中、 R15， ， 及び R16， ' は、 同一若しくは異なって、
(a) 水素原子、 若しくは ' (b) 。卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15' ' と R16' ， 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) —CO—、 又は
2) _C S—
であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
(d) — CO— C卜 6アルコキシ基であるカ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 1 酸素原子であり ；
一 X3_X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力、
Figure imgf000397_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) — COOH及び— CO— Ci— 6アルコキシ基より選ばれる同一又は異なつ た 1以上の置換基で置換されてもよい C — 6アルコキシ基、
5) — O— CO—。 6アルキル基、
6) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C卜 6アルキ ル基、 '
7) 一 COOH、
8) —CO— C卜 6アルコキシ基、
9) アミノ基、
10) -NH S ( = 0) 2— 0^ 6アルキル基、 又は
1 1) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが、 水酸基、 6アル コキシ基 （当該 6アルコキシ基は一 COOH及び一 C〇一 Ci— 6アルコキシ 基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で置換されてもよい。 ） 及び一 O— CO— — 6アルキル基より選ばれる基である。 ） である ；
請求項 1 9に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
22. R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 2) ハロゲン厚子、 -
3) 水酸基、
4) 。卜 6アルコキシ基、 .
5 ) ハロゲン原子及ぴ水酸基より選ばれる同一又は異なつた 1以上の置換基で 置換されてもよい C 6アルキル基、
6) — CO— Ci— 6ァノレコキシ基、
7) 一 S (=O) 2— NR15， ' R16' , (式中、 R15， ' 及ぴ R16, ， は、 同一若しくは異なって、
(a) Ci— 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15' ， と R16' ' それらが結合する窒素原子と一緒になつて 単環からなる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、 又は
2) -C S - であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) — 6アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— — 6アルコキシ基である力、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2' 1 酸素原子であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ 環 A' が、
Figure imgf000399_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1 ) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキ ル基、 又は
5) 二トロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 1 9に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
23. Yが、 一 S (=θ) 2—であり ；
X2， が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
— X3— X4—が、 一CH2— CH2—であり ；かつ
R13' が水素原子である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
24. 環 A' 1
Figure imgf000400_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 23に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
25. R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) C卜 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C アルキル基、
6) — COOH、
7) — CO— C — 6アルコキシ基、
8) アミノ基、
9 ) -NHS (=θ) s— C^sアルキル基、
10) - S ( = 0) 2— C — 6アルキル基、
1 1) — S ( = 0) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは (b) じ卜 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
13 ) ニトロ基
であり ；
Yが、 一 S (=0) 2—であり ；
X1が、
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) C — 6アルキノレ基、 若しくは
(d) — CO— C — 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
— X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' 力
Figure imgf000402_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci— 6アルキ ノレ基、
5) — COOH：、
6) — CO— C 6アルコキシ基、
7) アミノ基、
8) -NH S (=θ) 2— Ci— 6アルキル基、 又は
9) ニト口基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 23に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
26. R1, R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C卜6アルキル基、 6) 一 CO— d— eアルコキシ基、
7) 一 S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R 15及ぴ R 16は、 同一若しくは異 なって、
(a) — 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、 一 s (=o) 2—であり ；
X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a ) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) アルキル基、 若しくは
(d) 一 CO— C^sアルコキシ基である力 \ 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、
1) 酸素原子、 又は
2) 硫黄原子
であり ；
一 X3— X4—が、 一 CH2— CH2—であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000404_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい -6アルキ ル基、 又は
5 ) ニトロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基である。 ） であ る ；
請求項 23に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
27. X2， が、 — CH2—であり ；
— χ 3_Χ4—が、
一 （CRHR12) η - (式中、 ηは、 1乃至 3の整数であり、 η個の R11及 ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(a) 水素原子であるか、 或いは
( b ) 同一の炭素原子に結合する R 11と R 12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R 11及ぴ R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 ） であり ； _
R13' が水素原子であり ；かつ
環 Α' ίΚ 少なくとも 1つのハロゲン原子でさらに置換されている ；
但し、 R11及ぴ R12がいずれも水素原子であり、 かつ ηが 2のときは、 R R2及び R3がいずれも水素原子である ；
請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
28. 環 A' 1
Figure imgf000405_0001
(式中、
R 23乃至 R 27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、 又は
2) 前記グループ Cより選ばれる基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 請求項 27に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
29. R R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい C 6アルキル基、 6) -COOH,
7) — CO— C — 6ァノレコキシ基、
8) アミノ基、 -
9) -NHS (=O) 2—。卜 6アルキル基、
10) —S ( = 0) 2— — 6アルキル基、
1 1) - S (=0) 2— NR15R16 (式中、 R15及ぴ R16は、 同一若しくは 異なって、
(a) 水素原子、 若しくは
(b) — 6アルキル基であるか、 又は
(c) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、
1 2) 炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、 又は
1 3) ニトロ基
であり ；
Yが、
1) 一 CO—、
2) — C S—、 又は
3) — S (=0) 2—
であり ；
X1が、 .
1) 窒素原子、 或いは
2) CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b ) 水酸基、
(c) Ci— 6アルキル基、 若しくは
( d) 一 CO— C 6アルコキシ基である力、、 又は (e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ） ； であり ；
X2， が、 _CH2—であり ；
_ X 3— X4—が、
一 (CR1 XR12) n- (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R11及び R12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になって炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ；かつ
環 A' が、
Figure imgf000407_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい Ci— 6アルキ ル基、 5) -COOH,
6) — CO— C i— 6ァノレコキシ基、
7) アミノ基、 ，
8) -NHS (=0) 2— C 6アルキル基、 又は
9) ニトロ基
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 但し、 R 11及び R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R R 2及び R 3がいずれも水素原子である ；
請求項 27に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
30. R\ R2及び R3が、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) Ci— 6アルコキシ基、
5) ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる同一又は異なった 1以上の置換基で 置換されてもよい アルキル基、
6) 一 CO— C — 6アルコキシ基、
7) 一 S (=θ) 2-NR15R16 (式中、 R15及び R16は、 同一若しくは異 なって、
(a) C 6アルキル基であるか、 又は
(b) R15と R16が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて単環から なる窒素含有飽和複素環を形成してもよい。 ） 、 又は
8) 二トロ基
であり ；
Yが、 1) —CO—、 .又は
2) -C S - ¾ であり ； ， X1が、 CR4 (式中、 R4は、
(a) 水素原子、
(b) 水酸基、
(c) Cト6アルキル基、 若しくは
( d) — CO—じ 6アルコキシ基である力、、 又は
(e) R3と R4が、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃 至 14の飽和若しくは不飽和の炭素環を形成してもよい。 ）
であり ；
X2， が、 — CH2—であり ；
—X3— X4—が、
一 （CR R12) n - (式中、 nは、 1乃至 3の整数であり、 n個の R11及 び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって
(a) 水素原子であるか、 或いは
(b) 同一の炭素原子に結合する R11と R12が一緒になつてォキソ基を形 成するか、 又は
(c) n個の R 11及び R 12のうち同一又は隣接する 2つの炭素原子に結合 する 2つが、 当該炭素原子と一緒になつて炭素数 3乃至 14の飽和若しくは不飽 和の炭素環 （当該炭素環は、 前記グループ Aより選ばれる同一又は異なった 1以 上の置換基で置換されてもよい。 ） を形成してもよい。 )
であり ；かつ
環 A, 力
Figure imgf000410_0001
(式中、
R23乃至 R27は、 それぞれ同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) 水酸基、
4) 同一又は異なった 1以上のハロゲン原子で置換されてもよい C 6アルキ ル基、 又は
5) 二トロ基、
であり、 かつ R23乃至 R27の少なくともいずれか 1つが水酸基であり、 かつ R 23乃至 R27の少なくともいずれか 1つがハロゲン原子である。 ） である ； 伹し、 R 11及び R 12がいずれも水素原子であり、 かつ nが 2のときは、 R R2及び R3がいずれも水素原子である ；
請求項 27に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
3 1. 下記群より選ばれる請求項 5に記載の化合物又はその医薬上許容される ¾。
(1) ( 3—クロ口 _ 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ） _ (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(2) ( 3—プロモ _ 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(3) (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 fル） 一メタノン、 (4) (3, 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 3—ジヒ ドロ- - - ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン、 *
(5) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一^ fル） - (4一 ヒ ドロキシー 3， 5—ジョードフエエル) —メタノン、
(6) (3， 5—ジフノレオロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） 一 (2 , 3—ジヒ ド 口べンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(7) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) 一 (4 - ヒ ドロキシー 3 , 5—ジメチノレフエエル） 一メタノン、
(8) (3， 5—ジクロ ロ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1, 4] チアジン— 4一ィル) —メタノン、
(9) (3, 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （1一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— 1 λ 4—ベンゾ [1， 4] チアジン一 4—ィル) —メタノ ン、
(10) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （1， 1一ジォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 Η— 1 λ 6—ベンゾ [ 1 , 4] チアジン一 4—ィル）
—メタノン、
(1 1) (3, 5—ジクロロー 4ーヒドロキシフエ二ノレ） - (2, 3—ジヒ ド 口べンゾ [1, 4] ォキサジン一 4ーィノレ） 一メタンチオン、
(1 2) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—メチノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(1 3) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （7—メチル一2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(14) (3， 5ージクロ ロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) - ( 5—メチノレ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(1 5) (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (8—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、 (1 6) (3, 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ド . ロナフト [2, 1— b] [1, 4] ォキサジン一 1一ィル） 一メタノン、
(1 7) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6—メ トキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン _4一ィル） 一メタノン、
(18) (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） - (7—メ トキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(1 9) (3， 5—ジクロ ロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ヒ ドロキシ 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン、
(20) (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （7—ヒ ドロキシ - 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン _ 4一ィル） 一メタノン、
(21) 4— (3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジェチルアミ ド、
(22) 2， 6—ジクロロー 4— (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 4ースゾレホニノレ） フエノーノレ、
(23) (6— t e r t—プチノレ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 4—イスレ） 一 （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、 (24) 4一 （3， 5—ジクロ ロ一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 4H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン、
(25) 4— (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 6—スノレホン酸アミ ド、
(26) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） - (3， 4—ジヒ ド ロー 2 H—キノリン一 1—ィル） 一メタノン、
(27) (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2， 3， 4, 5 —テトラヒ ドロべンゾ [b] ァゼピン一 1 Tル） 一メタノン、
(28) (4—ァミノ一 3, 5—ジクロ口フエニル) ― (2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 (29) (5—クロロー 6—ヒ ドロキシピリジン一 3—ィル） 一 （2, 3—ジ - ヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(30) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル) 一 (4 ーヒ ドロキシー 3, 5—ジニトロフエ二ノレ） 一メタノン、
(3 1) (3—クロロー 4ーヒ ドロキシー 5—ニトロフエ二ノレ） - (2, 3— ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(32) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2， 8—ジイソ プロピル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ) ーメタノ ン、
(33) (3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 [6— （ピロリジ ン一 1—スノレホニノレ) - 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィ ル] —メタノン、
(34) 4— (3， 5—ジクロ口 _ 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ェチルアミ ド、
(35) 4— (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—スルホン酸ジメチルアミ ド、
(36) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ド 口ピリ ド [ 3， 2— b] [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(37) 5— (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロべンゾ [b] [1， 4] ジァゼピン一 2—オン、
(38) (3， 5—ジクロロ一 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ― (2, 3—ジヒ ド 口べンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(39) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一 （4 —ヒ ドロキシー 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ) 一メタノン、
(40) ( 3—クロ口一 4—ヒ ドロキシー 5—メ トキシフエニル） 一 （2, 3 ージヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(41) (4—クロ口一 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 4 rル） 一メタノン、
(42) (2， 6ージクロロピリジン一 4―ィル） 一 （2, 3—ジヒ ドロベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(43) (2， 3ージヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン— 4一ィル) - (4
—二ト口フエニル） —メタノン、
(44) (3， 5 —ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—フノレオロー
2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] 才キサジン — 4—ィル) —メタノン、
(45) 2- (2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 ， 4] ォキサジン一 4一力ルポュ ル） 安息香酸、
(46) 4 - (2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一カルボ二 ル） 安息香酸メチル 、
(47) 4- (2 ， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一カルボ二 ル） 安息香酸、
(48) 3- (2 ， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 ， 4] ォキサジン一 4—カルボ二 ル） 安息香酸メチル 、
(49) 3— (2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [1 ， 4] ォキサジン一 4一力ルポ二 ル） 安息香酸、
(50) (3, 5 —ジクロ口一 2， 4ージヒ ドロキシフエニル） ― (2， 3 - ジヒ ドロべンゾ [ 1 ， 4] ォキサジン一 4一ィル) —メタノン、
(5 1) (6—クロロ一 2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] 才キサジン一 4一 ィル) 一 （ 3 , 5ーシクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(52) (7—クロ口一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4一 ィル) ― (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(53) [4 - ( 3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3, 4 - ジヒ ドロ一 2 H—キノキサリン一 1 _ィル] — (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロ キシフエニル） 一メタノン、
(54) ( 3 ,. 5—ジクロ口一 4ーヒドロキシフエニル） 一 （3， 4—ジヒ ド - ロー 2 Η—キノキサリン一 1—ィル） 一メタノン、
(55) 4— (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3 , 4—ジ ヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—力ルポン酸メチルエステル、
(56) (3, 5—ジクロロ一 4ーヒドロキシフエニル） - (6—ヒ ドロキシ メチノレ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4 ] ォキサジン一 4ーィノレ) 一メタノン、
(5 7) 4 - ( 3 , 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 6—力ノレボン酸、
(58) 4— (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4ージ ヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 5 _力ノレボン酸メチノレエステノレ、
(59) 4— (3， 5—ジクロ ロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 7—カルボン酸メチルエステル、
(60) 4一 (3， 5—ジクロ ロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ) 一 3 , 4ージ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 7—カルボン酸、
(6 1) 4一 （3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） - 3 , 4ージ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カノレポン酸メチノレエステ/レ、
(62) 4_ (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） 一 3， 4—ジ ヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸、
(63) (3, 5—ジクロロフエ二ノレ） _ (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(64) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （フエノキサジン 一 10—ィル） 一メタノン、
(6 5) (3， 5—ジクロ口一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(66 ) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （6， 8—ジメチ ルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、
(67) ( 3， . 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ニトロ一 2，-- . 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル） 一メタノン、 s
(68) (6—アミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン丁 4一 ィノレ） ― (3, 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、
(69) (3， 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—ニトロ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4—ィル) 一メタノン、
(70) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （7—二トロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(71) (7—ァミノ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4— ィル) 一 （3， 5—ジクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(72) N— [4— (3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] 才キサジン一 7—ィル] —メタンスルホ ンァミ ド、
(73) 1— [4一 （3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシベンゾィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—キノキサリン一 1一ィル] —エタノン、
(74) (3， 5—ジクロ口一 4ーヒ ドロキシフエエル) - (4—メチル一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—キノキサリン一 1一ィル） 一メタノン、
(75) (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン— 4一ィル) 一 (4 —ヒ ドロキシー 3—ニト口フエニル） 一メタノン、
(76) (3， 5—ジクロロ一 4ーヒ ドロキシフエニル) ― ( 2ーメチノレー 2 , 3—ジヒ ドロインドーノレ一 1一ィル) 一メタノン、
(77) (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 （2, 3—ジヒ ド 口イン ドーノレ一 1—ィノレ) 一メタノン、
(78) (5—ァミノ一 2, 3—ジヒ ドロインドールー 1一ィル） 一 （3， 5 ージクロロー 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(79) (3， 5—ジブ口モー 4—ヒ ドロキシフエニル） - (6—フノレオロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(80) ( 3 ,. 5—ジプロモ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） - (2， 3—ジヒ ドロナフト [2， 1一 b] [1， 4] ォキサジン一 1—ィル) —メタノン、 ¾
(8 1) (3， 5—ジブロモ一 4ーヒドロキシフエニル） ― (6—メチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一4—ィル） 一メタノン、
(82) (6—クロ口一 2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4— ィル） - (3， 5—ジプロモ一 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） 一メタノン、
(83) (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) - (4—メタンスノレ ホニル一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—キノキサリン一 1—ィル） 一メタノン、
(84) (3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—エタンスノレ ホニノレー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ) 一メタノン、
(85) (3, 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （6—トリフノレオ ロメチル一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 4—ィル) ーメタノ ン、
(86) (3， 5—ジクロロ _ 4—メ トキシフエニル） - (2, 3—ジヒ ドロ ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4 _ィル） 一メタノン、
(87) 酢酸 2 , 6—ジクロロ一4— (2， 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] 才キサジン一 4一カノレポ二ノレ) フエニルエステノレ、
(88) ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ) ― (4 ーヒ ドロキシフエ二ノレ) 一メタノン、
(89 ) ( 3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 （5—ヒ ドロキシ
-2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4—ィル） 一メタノン、
(90) (3, 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） - (8—ヒ ドロキシ 一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 4一ィル) 一メタノン、
(9 1) [ 2 , 6—ジクロ口一 4_ (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキ サジン一 4—力ルポニル） フエノキシ] 酢酸ェチルエステル、
(92) [2, 6—ジクロロー 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1， 4] ォキ サジン一 4—カルボニル） フエノキシ] 酢酸、
(93) (3, 5—ジクロロー 4—ヒドロキシフエニル） 一 （ 3—メチノレー 2. f- 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィノレ） 一メタノン、 s
(94) N— [2， 6—ジクロ口一 4— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1，， 4] ォキサジン一 4—カルボニル) フエュル] メタンスルホンァミ ド、 及ぴ
(95) (3， 5—ジクロロ一 4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 （7， 8—ジヒ ド ロー 6 H- 5—ォキサー 9ーァザベンゾシク口ヘプテン一 9一ィル） 一メタノン。
32. 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む医薬組成物。
33. 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む U RAT 1活性阻害剤。
34. 請求項 1乃至 3のいずれかに記載された UR AT 1活性を阻害しかつ C YPを実質的に阻害しない物質を含む、 血中尿酸値低下剤。
35. 請求項 4に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む、 血中尿酸値低下剤。 36. 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む血中尿酸値低下剤。
37. 請求項 1乃至 3のいずれかに記載された UR AT 1活性を阻害しかつ C YPを実質的に阻害しない物質を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
38. 請求項 4に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。
3 9 . 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤。 ， 4 0 . 尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢 性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患 である、 請求項 3 7乃至 3 9のいずれかに記載の、 尿酸が関与する病態の治療又 は予防剤。 4 1 . 医薬上有効量の、 請求項 1乃至 3のいずれかに記載された U R A T 1活 性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、 尿酸が 関与する病態の治療方法又は予防方法。
4 2 . 医薬上有効量の、 請求項 4に記載された一般式 [ 1 ] の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 尿酸が関与する病態の治療方法又は 予防方法。
4 3 . 医薬上有効量の、 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 尿酸が関与する病態の治療方法又は 予防方法。
4 4 . 尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢 性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患 である、 請求項 4 1乃至 4 3のいずれかに記載の治療方法又は予防方法。
45. 医薬上有効量の、 請求項 1乃至 3のいずれかに記載された UR AT 1活 - 性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、 URA T 1活性阻害方法。 46. 医薬上有効量の、 請求項 4に記載された一般式 [1] の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 URAT 1活性阻害方法。
47. 医薬上有効量の、 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 URAT 1活性阻害方法。
48. 医薬上有効量の、 請求項 1乃至 3のいずれかに記載された URAT 1活 性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害しない物質を投与することを含む、 血中尿 酸値の低下方法。 49. 医薬上有効量の、 請求項 4に記載された一般式 [1] の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 血中尿酸値の低下方法。
50. 医薬上有効量の、 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその 医薬上許容される塩を投与することを含む、 血中尿酸値の低下方法。
5 1. 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 請求項 1乃至 3のいずれかに記載された URAT 1活性を阻害しかつ C Y Pを実質的に阻害し ない物質の使用。 ' 52. 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 請求項 4に記 載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
53. 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 請求項 5乃至- 3 1のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
54. 尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢 性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患 である、 請求項 5 1乃至 5 3のいずれかに記載の使用。
5 5. URAT 1活性阻害剤を製造するための、 請求項 1乃至 3のいずれかに 記載された U RAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質の使用。
56. UR AT 1活性阻害剤を製造するための、 請求項 4に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
57. URAT 1活性阻害剤を製造するための、 請求項 5乃至 3 1のいずれか に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
58. 血中尿酸値低下剤を製造するための、 請求項 1乃至 3のいずれかに記載 された URAT 1活性を阻害しかつ CYPを実質的に阻害しない物質の使用。 59. 血中尿酸値低下剤を製造するための、 請求項 4に記載された一般式
[1] の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
60. 血中尿酸値低下剤を製造するための、 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記 載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
6 1. 請求項！ ^乃至 3のいずれかに記載された U RAT 1活性を阻害しかつ C - · Y Pを実質的に阻害しない物質を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防のた めの医薬組成物。 62. 請求項 4に記載された一般式 [1] の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
63. 請求項 5乃至 3 1のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される 塩を含む、 尿酸が関与する病態の治療又は予防のための医薬組成物。
64. 尿酸が関与する病態が、 高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢 性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患又は虚血性心疾患 である、 請求項 6 1乃至 63のいずれかに記載の医薬組成物。 65. 請求項 6 1乃至 64のいずれかに記載の医薬組成物、 及び当該医薬組成 物を高尿酸血症、 痛風結節、 急性痛風性関節炎、 慢性痛風性関節炎、 痛風腎、 尿 路結石、 腎機能障害、 冠動脈疾患及び虚血性心疾患より選ばれる疾患の治療又は 予防の用途に使用することができる、 或いは使用すべきであることを記載した当 該医薬組成物に関する記载物を含む、 商業パッケージ。
66. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた めの、 請求項 3 2記載の医薬組成物。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及ぴノ又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤 (6) 高脂血症 Xは高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤 *
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及びノ又は予防剤 '
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び/ 又は予防剤
(11) .核酸代謝拮抗剤 67. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた めの、 請求項 1乃至 4及ぴ 33のいずれかに記載の U RAT 1活性阻害剤。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び 又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び 又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及びノ又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び 又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び/ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
68. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた めの、 請求項 34乃至 36のいずれかに記載の血中尿酸値低下剤。 (1) 高尿酸血症の治療剤及び 又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤 ¾
(3) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及びノ又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び Z 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤 69. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた めの、 請求項 3 7乃至 40のいずれかに記載の尿酸が関与する病態の治療又は予 防剤。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び Z又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び 又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び 又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及びノ又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び/又は予防剤
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び 又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤 (10) 高尿酸 ώ症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ · 又は予防剤 4
(1 1) 核酸代謝拮抗剤 70. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤を投与するこ とをさらに含む、 請求項 41乃至 44のいずれかに記載の尿酸が関与する病態の 治療方法又は予防方法。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び Ζ又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Ζ又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Ζ又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 7 ) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Ζ又は予防剤
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Ζ又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び Ζ又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
71. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤を投与するこ とをさらに含む、 請求項 45乃至 47のいずれかに記載の U RAT 1活性阻害方 法。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び 又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤 (4) 尿路結石の治療剤及び/又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(6) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及びノ又は予防剤 '
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び 又は予防剤
(8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 9 ) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及びノ又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び Z 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
72. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤を投与するこ とをさらに含む、 請求項 48乃至 50のいずれかに記載の血中尿酸値の低下方法。
(I) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び/又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び/又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び Z又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ 又は予防剤
(I I) 核酸代謝拮抗剤
73. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた- めの、 尿酸が関与する病態の治療又は予防剤を製造するための、 請求項 541乃至 54のいずれかに記載の使用。
(I) 高尿酸血症の治療剤及びノ又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及びノ又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及び Z又は予防剤
( 5 ) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び 又は予防剤
(8) .肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び/又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及び/ 又は予防剤
(I I) 核酸代謝拮抗剤
74. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた めの、 URAT 1活性阻害剤を製造するための、 請求項 5 5乃至 5 7のいずれか に記載の使用。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び 又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及びノ又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及び Z又は予防剤 +
(4) 尿路結石の治療剤及ぴ 又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び/又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び/又は予防剤
(7) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及びノ又は予防剤 (8) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 9 ) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及ぴダ又は 予防剤 ，
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及ぴ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤
75. 下記グループ （1) 乃至 （1 1) より選ばれる 1乃至 3剤と併用するた めの、 血中尿酸値低下剤を製造するための、 請求項 5 8乃至 60のいずれかに記 載の使用。
(1) 高尿酸血症の治療剤及び/又は予防剤
(2) 痛風関節炎の治療剤及び Z又は予防剤
(3) 痛風腎の治療剤及ぴ 又は予防剤
(4) 尿路結石の治療剤及ぴ Z又は予防剤
(5) 高血圧又は高血圧合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 6 ) 高脂血症又は高脂血症合併症の治療剤及び 又は予防剤
( 7.) 糖尿病又は糖尿病合併症の治療剤及び Z又は予防剤
( 8 ) 肥満症又は肥満症合併症の治療剤及びノ又は予防剤
(9) 尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療剤及び 又は 予防剤
(10) 高尿酸血症が引き起こす腎不全， 心血管障害， 脳血管障害の治療及びノ 又は予防剤
(1 1) 核酸代謝拮抗剤 76. 血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するため の、 請求項 32記載の医薬組成物。
77. 血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するため- の、 請求項 1乃至 4及び 33のいずれかに記載の UR AT 1活性阻害剤。
78. 血中尿酸値が上昇する薬剤を投与することをさらに含む、 請求項 45乃 至 47のいずれかに記載の U RAT 1活性阻害方法。
79. 血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値の上昇を抑制するため の、 URAT 1活性阻害剤を製造するための、 請求項 5 5乃至 57のいずれかに 記載の使用。
80. 血中尿酸値が上昇する薬剤と請求項 1乃至 4及び 33のいずれかに記載 の URAT 1活性阻害剤を併用投与することを含む、 血中尿酸値の上昇を抑制す る方法。
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