WO2005037824A2 - Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen Download PDF

Info

Publication number
WO2005037824A2
WO2005037824A2 PCT/EP2004/011378 EP2004011378W WO2005037824A2 WO 2005037824 A2 WO2005037824 A2 WO 2005037824A2 EP 2004011378 W EP2004011378 W EP 2004011378W WO 2005037824 A2 WO2005037824 A2 WO 2005037824A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
chloro
tetrahydrofuran
fluorophenyl
yloxy
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/011378
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005037824A3 (de
Inventor
Werner Rall
Rainer Soyka
Christian Kulinna
Juergen Schnaubelt
Peter Sieger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34428508&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2005037824(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to NZ547154A priority Critical patent/NZ547154A/en
Priority to YUP-2006/0260A priority patent/RS20060260A/sr
Priority to KR1020067009605A priority patent/KR101180752B1/ko
Priority to BRPI0415424A priority patent/BRPI0415424B8/pt
Priority to AU2004281938A priority patent/AU2004281938B2/en
Priority to JP2006534662A priority patent/JP4594317B2/ja
Priority to CA2541928A priority patent/CA2541928C/en
Priority to EP04765927.1A priority patent/EP1678165B1/de
Priority to EA200600604A priority patent/EA016624B1/ru
Priority to SI200432099T priority patent/SI1678165T1/sl
Priority to PL04765927T priority patent/PL1678165T3/pl
Priority to BR122013033343A priority patent/BR122013033343B8/pt
Priority to MXPA06004076A priority patent/MXPA06004076A/es
Priority to MEP-2008-508A priority patent/ME00341B/de
Priority to RS20060260A priority patent/RS53398B/en
Priority to ES04765927.1T priority patent/ES2440466T3/es
Priority to KR1020127003787A priority patent/KR101282812B1/ko
Priority to MX2011004537A priority patent/MX338920B/es
Priority to CN2004800305555A priority patent/CN1867564B/zh
Priority to DK04765927.1T priority patent/DK1678165T3/da
Priority to EP12155662.5A priority patent/EP2508521B2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of WO2005037824A2 publication Critical patent/WO2005037824A2/de
Publication of WO2005037824A3 publication Critical patent/WO2005037824A3/de
Priority to IL174951A priority patent/IL174951A/en
Priority to NO20062181A priority patent/NO333971B1/no
Priority to HK07102938.4A priority patent/HK1095817A1/xx
Priority to AU2011201171A priority patent/AU2011201171B2/en
Priority to IL216249A priority patent/IL216249A/en
Priority to NO20130663A priority patent/NO335103B1/no
Priority to HRP20131214TT priority patent/HRP20131214T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of aminocrotonyl compounds such as 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino ⁇ -7 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline and its physiologically acceptable salts, in particular 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - ((1-tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline dimaleate, and 4 - [(3 -Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2
  • WO 02/50043 discloses a preparation process in which aminocrotonyl compounds (IV) such as, for example, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1- oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -quinazoline in a one-pot reaction from the corresponding Anilinbaustein (II), Bromerotonkla (III), oxalyl chloride and a secondary amine are prepared (see Scheme 1).
  • aminocrotonyl compounds (IV) such as, for example, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1- oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - ((S)
  • the solvent for example, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF) or ethyl acetate can be used.
  • the activation can be carried out by all common methods for amide linkage, that is, for example, with 1, 1-carbonyldiimidazole, 1, 1-carbonylditriazole, DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), EDC (N ' - (dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide), TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate, thiazolidine-2-thiones or by conversion into the corresponding acid chloride, for example with the aid of thionyl chloride.
  • the activation is carried out using organic bases such as triethylamine or pyridine, wherein in addition DMAP (dimethylaminopyridine) can be added.
  • organic bases such as triethylamine or pyridine
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • Suitable solvents are DMF, THF, ethyl acetate, toluene, chlorinated hydrocarbons or mixtures thereof.
  • X represents a methine group or a nitrogen atom
  • R a is a benzyl, 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group
  • R 1 is a linear or branched C ⁇ -4 alkyl group.
  • the process is for compounds in which X is a nitrogen atom
  • R a represents a 3-chloro-4-fluorophenyl group and R 1 represents an ethyl group.
  • the arylamide (VI) thus obtained in high yield and high purity is reacted with the corresponding 2-aminoacetaldehyde using suitable organic or inorganic bases in the manner of a Wittig-Homer-Emmons reaction (Scheme 3).
  • This reaction can be carried out directly or after isolation of the compound (VI), for example by precipitation by adding, for example, ferf-butylmethyl ether.
  • Suitable bases include, for example, DBU (1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene), sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferred are sodium hydroxide and potassium hydroxide, most preferably potassium hydroxide.
  • DBU 1-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • sodium hydroxide and potassium hydroxide preferred are sodium hydroxide and potassium hydroxide, most preferably potassium hydroxide.
  • a corresponding equivalent for example a hydrate or acetal, from which the aldehyde is liberated (in advance or in
  • acetals for example, compounds of the following general type can be used:
  • R 2 to R 5 each represent a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl group, where the radicals may be identical or different.
  • R 2 to R 5 each represent a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl group, where the radicals may be identical or different.
  • R 3 and R 4 are each a methyl group and R 2 and R 5 are each an ethyl group.
  • the aminocrotonyl aryl amide of the formula (VII) thus obtained, for example 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene-1] yl] amino ⁇ -7 - (( ⁇ -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline of the formula (I) can then be converted into its salts, in particular into its physiologically tolerated salts, by processes known per se in fumarates, tartrates or maleates Particularly preferred is the dimaleate of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) -amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene 1-yl] amino ⁇ -7 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline of
  • the compound (I) in a suitable solvent such as methanol, isopropanol, n-butanol or ethanol, optionally with the addition of water, preferably ethanol, and added with warming with crystalline maleic acid or a maleic acid solution.
  • a suitable solvent such as methanol, isopropanol, n-butanol or ethanol
  • water preferably ethanol
  • the reaction conditions are preferably chosen so that the desired salt crystallizes as quickly as possible.
  • Preferably, about 2 equivalents of maleic acid are used.
  • the mixture is cooled to room temperature, stirred and the crystallizate consisting of compound (Ia) is separated off.
  • the starting compound of the formula (V) can be prepared, for example, as follows by methods known per se from the literature:
  • quinoline units of the formula (V) in which X is CH can be prepared from commercially available 3-fluoro-6-nitrophenol (XIV) by alkylation, exchange of the fluorine atom by an amino group and reaction with ethoxyacrylic esters, ethoxymethylene cyanoacetic esters or ethoxymethylene-malonic esters (Scheme 5a).
  • an active ingredient must not only show the desired effect, but also meet other requirements to be able to be used as a drug. These parameters are largely related to the physicochemical nature of the drug.
  • examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, the stability in the course of the preparation of the pharmaceutical formulation, and the stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used to prepare the drug compositions should therefore have high stability, which must be ensured even under various environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products of the same are contained. In such a case, an active ingredient content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • the absorption of moisture reduces the content of drug due to the increase in weight caused by the absorption of water.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a drug should only be slightly hygroscopic. Since the crystal modification of an active substance is of importance for the reproducible active ingredient content of a dosage form, there is a need to elucidate possibly existing polymorphism of a crystalline active substance in the best possible way.
  • solubility of the active ingredient Another criterion which, depending on the choice of formulation or the choice of the preparation process of the formulation of possibly outstanding importance, is the solubility of the active ingredient. If, for example, drug solutions (for example for infusions) are provided, sufficient solubility of the active substance in physiologically acceptable solvents is indispensable. Also for orally administered drugs sufficient solubility of the drug is of great importance.
  • the value "2 ⁇ [°]” stands for the diffraction angle in degrees and the value "d n ki [ ⁇ ]” for the determined distances in ⁇ between the lattice planes.
  • solution B To 4.4 liters of water are added 5.6 liters of 30% hydrochloric acid (53.17 mol). Subsequently, 4.28 kg of 95% (dimethylamino) acetaldehyde diethyl acetal (26.59 mol) are added dropwise at 30 ° C within 20 minutes. The reaction solution is stirred for 8 hours at 35 ° C, cooled to 5 ° C and stored under argon. This solution is referred to as solution B.
  • solution C 4.55 kg (68.06 mol) of potassium hydroxide are dissolved in 23.5 liters of water and cooled to -5 ° C. This solution is referred to as solution C.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin und verwandter Aminocrotonylverbindungen und die Herstellung eines geeigneten Salzes von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin zur Verwendung als Arzneimittelwirkstoff.

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen wie beispielsweise 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-di- methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin und von deren physiologisch verträglichen Salzen, insbesondere von 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((^-tetra- hydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat, sowie 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin Dimaleat und dessen Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin besitzt folgende Struktur:
Figure imgf000002_0001
und ist bereits aus der WO 02/50043 bekannt, in der Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben werden, zu denen insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion und eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor- Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion gehören. Daher sind Verbindungen diese Typs zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und von Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet.
In der WO 02/50043 wird ein Herstellverfahren offenbart, bei dem Aminocrotonylverbindungen (IV) wie beispielsweise 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin in einer Eintopfreaktion aus dem entsprechende Anilinbaustein (II), Bromerotonsäure (III), Oxalylchlorid und einem sekundärem Amin hergestellt werden (s. Schema 1).
Schema 1 :
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
(IV)
Bei diesem Verfahren lag die Ausbeute bei maximal 50 %. Zudem erfolgte die Reinigung in der Regel mittels Säulenchromatographie. Daher war das Verfahren für die Herstellung von 4-[(3-Chlqr-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin im technischen Maßstab nicht geeignet. Des weiteren hatte die Methode den Nachteil, dass Bromerotonsäure in größeren Mengen nicht kommerziell erhältlich ist und auch der entsprechenden Bromcrotonsäuremethylester nur in ca. 80 %-iger Reinheit verfügbar ist. Diese Um- stände widersprechen ebenfalls der Eignung dieses Verfahrens für die technische Herstellung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin.
Im Lichte der oben beschriebenen Nachteile des bekannten Herstellungsverfahrens ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Herstellung von Aminocrotonylarylamiden, insbesondere von 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetra- hydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe in hoher Reinheit und ohne großen technischen Aufwand erlaubt. Dieses neue Verfahren soll also auch für die Synthese im technischen Maßstab und damit für die kommerzielle Anwendung geeignet sein.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin und anderer Aminocrotonylverbindungen gelöst. Neben der technischen Durchführbarkeit in hohen Ausbeuten sind sehr gute chemische Reinheiten und ein niedriger cis-Gehalt von unter 0,1 % weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Syntheseweges.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die entsprechende Aminoarylver- bindung (V) mit einer Di-(Cι- -alkyl)-phosphonoessigsäure, bevorzugt mit Diethyl- phosphonoessigsäure, in geeigneten Lösungsmitteln, nach entsprechender Aktivierung bevorzugt mit 1 ,1-Carbonyldiimidazol, 1 ,1-Carbonylditriazol oder Propanphos- phonsäureanhydrid, besonders bevorzugt mit 1 ,1 -Carbonyldiimidazol, gemäß Schema 2 umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) , Dimethylformamid (DMF) oder Ethylacetat verwendet werden.
Die Aktivierung kann nach allen gängigen Möglichkeiten zu Amidknüpfung erfolgen, also beispielsweise mit 1 ,1-Carbonyldiimidazol, 1 ,1 -Carbonylditriazol, DCC (N,N- Dicyclohexylcarbodiimid), EDC (N'-(Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid), TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluroborat, Thiazolidin-2- thione oder durch Überführung in das entsprechende Säurechlorid, etwa mit Hilfe von Thionylchlorid. Gegebenefalls wird die Aktivierung unter Verwendung von organischen Basen wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt, wobei zusätzlich DMAP ( Dimethylaminopyridin) zugesetzt werden kann. Als Lösungsmitteln kommen DMF, THF, Essigester, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder deren Gemisch in Frage.
In den nachstehenden Formeln bedeuten X eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, Ra eine Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe und R1 eine lineare oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe.
Bevorzugt ist das Verfahren für Verbindungen, in denen X ein Stickstoffatom,
Ra eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe und R1 eine Ethylgruppe bedeuten.
Schema 2:
Figure imgf000005_0001
a) Di-(Cι-4-alkyl)-phosphonoessigsäure, Aktivierungsmittel
Das so in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhaltene Arylamid (VI) wird mit dem entsprechenden 2-Aminoacetaldehyd unter Einsatz geeigneter organischer oder anorganischer Basen im Sinne einer Wittig-Homer-Emmons-Reaktion umgesetzt (Schema 3). Diese Umsetzung kann direkt oder nach Isolierung der Verbindung (VI), beispielsweise durch Ausfällen mittels Zugabe von beispielsweise ferf-Butylmethyl- ether, erfolgen. Zu den geeigneten Basen gehören beispielsweise DBU (1 ,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5-en), Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, bevorzugt sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxid. Anstelle des Aldehyds kann auch ein entsprechendes Äquivalent, z.B. ein Hydrat oder Acetal, aus dem der Aldehyd freigesetzt wird (vorab oder in situ), verwendet werden. Schema 3:
Figure imgf000006_0001
b) Aldehyd, Base, THF/Wasser
Als Acetale können beispielsweise Verbindungen des folgenden allgemeinen Typs eingesetzt werden:
R5
Figure imgf000006_0002
in denen R2 bis R5 jeweils eine geradkettige oder verzweigte CrC -Alkylgruppe bedeuten, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt bedeuten
R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe und R2 und R5 jeweils eine Ethylgruppe.
Das so erhaltene Aminocrotonylarylamid der Formel (VII), beispielsweise 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((^- tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin der Formel (I), kann anschließend nach an sich bekannten Verfahren, in seine Salze, insbesondere in seine physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Bevorzugt ist die Überführung in Fumarate, Tartrate oder Maleate. Besonders bevorzugt ist das Dimaleat von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)- amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran- 3-yloxy)-chinazolin der Strukturformel (la) und die Überführung von 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)- tetrahydrofuran-3-yioxy)-chinazolin in sein Dimaleat gemäß Schema 4. Dazu wird die Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Isopropanol, n-Butanol oder Ethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, bevorzugt Ethanol, gelöst und unter Erwärmung mit kristalliner Maleinsäure oder einer Maleinsäurelösung versetzt. Bei Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel arbeitet man bevorzugt bei einer Temperatur von zwischen 60 und 75 °C unter Verwendung einer ethanolischen Maleinsäurelösung. Die Reaktionsbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass das gewünschte Salz möglichst schnell auskristallisiert. Vorzugsweise werden ca. 2 Äquivalente Maleinsäure verwendet. Nach ein- setzender Kristallisation wird auf Raumtemperatur abgekühlt, nachgerührt und das Kristallisat bestehend aus der Verbindung (la) abgetrennt.
Schema 4:
Figure imgf000007_0001
Maleinsäure, Ethanol
Die Ausgangsverbindung der Formel (V) kann beispielsweise wie folgt nach an sich literaturbekannten Verfahren hergestellt werden:
Die Chinolinbausteine der Formel (V), in der X = CH ist, kann man ausgehend von kommerziell erhältlichem 3-Fluor-6-nitrophenol (XIV) durch Alkylierung, Austausch des Fluoratoms durch eine Aminogruppe und Umsetzung mit Ethoxyacrylsäure- estern, Ethoxymethylen-cyanessigestern oder Ethoxymethylen-malonsäureestem erhalten (Schema 5a).
Die so erhaltene Verbindung (XVII) wird dann wie in Schema 6 für das Chinazolin- Analogon beschrieben in die Verbindung (XVIII) überführt. Schema 5a:
Figure imgf000008_0001
(XIV) (XV) (XVI)
Figure imgf000008_0002
Zur Herstellung der Verbindung (V) mit X = N geht man wie folgt vor: Ausgehend von kommerziell erhältlicher 4-Chlor-anthranilsäure (VIII; X = Cl) wird durch Umsetzung mit Formamidin-Acetat das Chinazolinon (IX) erhalten, welches anschließend unter Verwendung von Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure nitriert wird (Schema 5b). Alternativ kann auch von 4-Fluor-anthranilsäure ausgegangen werden.
Schema 5b:
Figure imgf000008_0003
a: X' = Cl b: X' = F d) Formamidin-Acetat e) H2S0 , HN03 konz. Das gewünschte Regioisomer (X) der so erhaltenen Nitnerungsprodukte wird dann chloriert, und das Chlorierungsprodukt (XI) wird in situ mit dem entsprechendem Amin umgesetzt (Schema 6).
Schema 6:
Figure imgf000009_0001
(X) (XI) (XII)
f) SOCI2, Acetonitril g) RaNH2
Die so erhaltene Verbindung der Formel (XII) wird mit (S)-(+)-3-Hydroxytetrahydro- furan zu Verbindung (XIII) umgesetzt. Hydrierung der Verbindung (XIII) bzw. die Verbindung (XVIII) aus Schema 5a ergibt dann die Ausgangsverbindung (V) (Schema7).
Schema 7:
Figure imgf000009_0002
(XII): X = N, X'= CI, F (XIII): X = N (XVIII): X = CH h) (S)-(+)-3-Hydroxy-tetrahydrofuran i) H2 Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist das 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin Dimaleat. Dieses Salz ist für die pharmazeutische Verwendung besonders geeignet, da es lediglich in einer einzigen kristallinen Modifikation existiert, die zudem wasserfrei und sehr stabil ist.
Für die pharmazeutische Anwendung muß ein Wirkstoff nicht nur die gewünschte Wirkung zeigen, sondern außerdem noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Ver- lauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muß. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusam- mensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein. Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittel- lösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
Diese Aufgabe wird durch 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyI- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat gelöst.
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat besitzt einen Schmelzpunkt von 178°C (vgl. die in Figur 2 wiedergegebene Thermoanalyse). Das kristalline 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat wurde mittels Röntgen- pulverbeugung näher untersucht. Das erhaltene Diagramm ist in Figur 1 dargestellt. Die nachstehende Tabelle führt die bei dieser Analyse erhaltenen Daten auf:
Tabelle: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normiert) des 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat
Figure imgf000012_0001
In der voranstehenden Tabelle steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "dnki [Ä]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.
Die Röntgenpulverdiagramme wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels eines Bruker D8 Advanced - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem PSD-Detektor und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuK^ - Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 40 kV, 40 mA) aufgenommen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiele:
Beispiel 1
{[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin-6- ylcarbamoyl]-methyl)-phosphonsäure-diethylester
Figure imgf000014_0001
3,58 kg 1 ,1-Carbonyldiimidazol (22,16 mol) werden in 12,8 Liter Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 40 °C mit 4,52 kg (22,16 mol) Diethylphosphonoessigsäure, gelöst in 6,5 Liter Tetrahydrofuran, versetzt. Es wird 30 Minuten lang bei 40 °C nachgerührt. Die so erhaltene Lösung wird als Lösung A bezeichnet.
6,39 kg (17,05 mol) N4-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin- 4,6-diamin in 26,5 Liter Tetrahydrofuran vorlegt und bei 40 °C mit der Lösung A versetzt und 2 Stunden bei 30 °C nachgerührt. Zur Suspension werden 64 Liter tert.- Butylmethylether gegeben und nach dem Abkühlen auf 20 °C wird der Niederschlag abzentrifugiert. Es wird mit einer Mischung aus 16 Liter Tetrahydrofuran und 16 Liter tert.-Butylmethylether und anschließend mit 32 Liter Wasser gewaschen und bei 50 °C getrocknet. Ausbeute: 6,58 kg (69,8%) weiße Kristalle Gehalt: HPLC 99,1 Fl% Beispiel 2
(E)-4-Dimethylamino-but-2-ensäure-[4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-((S)- tetrahvdrofuran-3-yloxy)-chinazolin-6yl1-amid
Figure imgf000015_0001
Zu 4,4 Liter Wasser werden 5,6 Liter 30 %-iger Salzsäure (53,17 mol) gegeben. Anschließend werden 4,28 kg 95 %-iges (Dimethylamino)-acetaldehyd-diethylacetal (26,59 mol) bei 30°C innerhalb 20 Minuten zugetropft. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden bei 35°C nachgerührt, auf 5 °C abgekühlt und unter Argon aufbewahrt. Diese Lösung wird als Lösung B bezeichnet.
4,55 kg (68,06 mol) Kaliumhydroxid werden in 23,5 Liter Wasser gelöst und auf -5°C abgekühlt. Diese Lösung wird als Lösung C bezeichnet.
5,88 kg (10,63 mol) ((4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin-6-ylcarbamoyl)-methyl)-phosphonsäure-diethylester und 0,45 kg Lithiumchlorid (10,63 mol) werden in 23,5 Liter Tetrahydrofuran vorgelegt und auf -7 °C abgekühlt. Die kalte Lösung C wird innerhalb 10 Minuten zugegeben. Anschließend wird die Lösung B bei -7 °C innerhalb 1 Stunde zugegeben. Nach einstündigem Nachrühren bei -5 °C wird das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmt und mit 15 Liter Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf 3 °C wird die Suspension abgesaugt, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,21 kg roh 100 % Wassergehalt: 6,7 %
Die Kristallisation des Rohproduktes erfolgt mit Butylacetat / Methylcyclohexan Ausbeute: 78 % Reinheit HPLC 99,4 Fl%, Wassergehalt 5,4 % Beispiel 3
(E)-4-Dimethylamino-but-2-ensäure-(4-(3-chlor-4-fluor-pheny hvdrofuran-3-yloxy)-chinazolin-6yl)-amid Dimaleat
6,0 kg (12,35 mol) (E)-4-Dimethylamino-but-2-ensäure-(4-(3-chlor-4-fluor-phenyl- amino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin-6yl)-amid werden in 84 Liter
Ethanol vorgelegt und auf 70 °C erhitzt und mit einer Lösung von 2,94 kg (25,31 mol) Maleinsäure in 36 Liter Ethanol versetzt. Nach einsetzender Kristallisation wird zuerst auf 20 °C abgekühlt und 2 Stunden nachgerührt, dann 3 Stunden bei 0 °C. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 19 Liter Ethanol nachgewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 8,11 kg ( 91 ,5%)
Smp: 178 °C
1H-NMR (CD3OD): δ = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 2H), 4,07 + 3,92
(m+m, 2H), 4,18 + 4,03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1 H), 6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 7,27(s, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H) ppm

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000017_0001
in der X eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, Ra eine Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe und R3 und R4 eine lineare oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe bedeuten, umfassend folgende Syntheseschritte: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000017_0002
in der X eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom und Ra eine Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe bedeuten, in geeigneten Lösungsmitteln nach entsprechender Aktivierung mit Di-(Cι- - alkyl)-phosphonoessigsäure und b) Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000018_0001
(VI) in der X eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom, Ra eine Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe und R1 eine lineare oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe bedeuten, mit dem Aldehyd der Formel
Figure imgf000018_0002
in der R und R jeweils eine geradkettige oder verzweigte C C4-Alkylgruppe bedeuten, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, oder einem entsprechenden Aldehyd-Äquivalent unter Einsatz geeigneter organischer oder anorganischer Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-di- methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, umfassend folgende Syntheseschritte: a) Umsetzung von N4-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazoln-4,6-diamin in geeigneten Lösungsmitteln nach entsprechender Aktivierung mit Di-(Cι- -alkyl)-phosphonoessigsäure und b) Umsetzung des so erhaltenen {[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-((S)- tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin-6-ylcarbamoyl]-methyl}-phosphonsäure- dialkylesters mit dem in situ aus dem entsprechenden (Dimethylamino)- acetaldehyd-dialkylacetal hergestellten Aldehyd unter Einsatz geeigneter organischer oder anorganischer Basen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei als in Schritt a) Diethylphosphonoessigsäure als Reagenz verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) DBU (1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en), Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als Base verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) Kaliumhydroxid als Base verwendet wird.
6. Verfahren zur Herstellung des Dimaleats von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin, umfassend die Schritte a und b gemäß Anspruch 1 sowie den folgenden Schritt c): c) Überführung des so erhaltenen 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin in das Dimaleat durch Umsetzung unter Erwärmung mit Maleinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ethanol oder
Isopropanol als Lösungsmittel verwendet werden, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 2 Äquivalente Maleinsäure verwendet werden.
9. 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat.
10. Arzneimittel enthaltend 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdün- nungsmitteln.
11. Verwendung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Dimaleat zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zu Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
PCT/EP2004/011378 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen WO2005037824A2 (de)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YUP-2006/0260A RS20060260A (en) 2003-10-17 2004-10-12 Method for the production of amino crotonyl compounds
KR1020127003787A KR101282812B1 (ko) 2003-10-17 2004-10-12 아미노 크로토닐 화합물의 제조방법
RS20060260A RS53398B (en) 2003-10-17 2004-10-12 PROCEDURE FOR OBTAINING AMINO CROTONYL UNITS
BRPI0415424A BRPI0415424B8 (pt) 2003-10-17 2004-10-12 processo para preparação de compostos de aminocrotonila
AU2004281938A AU2004281938B2 (en) 2003-10-17 2004-10-12 Method for the production of amino crotonyl compounds
JP2006534662A JP4594317B2 (ja) 2003-10-17 2004-10-12 アミノクロトニル化合物の調製方法
CA2541928A CA2541928C (en) 2003-10-17 2004-10-12 Method for the production of amino crotonyl compounds
EP04765927.1A EP1678165B1 (de) 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen
EA200600604A EA016624B1 (ru) 2003-10-17 2004-10-12 Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство
SI200432099T SI1678165T1 (sl) 2003-10-17 2004-10-12 Postopek za pripravo aminokrotonilnih spojin
PL04765927T PL1678165T3 (pl) 2003-10-17 2004-10-12 Sposób wytwarzania związków aminokrotonylowych
BR122013033343A BR122013033343B8 (pt) 2003-10-17 2004-10-12 dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas
MXPA06004076A MXPA06004076A (es) 2003-10-17 2004-10-12 Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo.
MEP-2008-508A ME00341B (de) 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen
KR1020067009605A KR101180752B1 (ko) 2003-10-17 2004-10-12 아미노 크로토닐 화합물의 제조방법
NZ547154A NZ547154A (en) 2003-10-17 2004-10-12 Method for the production of amino crotonyl compounds
ES04765927.1T ES2440466T3 (es) 2003-10-17 2004-10-12 Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo
MX2011004537A MX338920B (es) 2003-10-17 2004-10-12 Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo.
CN2004800305555A CN1867564B (zh) 2003-10-17 2004-10-12 氨基巴豆基化合物的制备方法
DK04765927.1T DK1678165T3 (da) 2003-10-17 2004-10-12 Fremgangsmåde til fremstilling af aminocrotonylforbindelser
EP12155662.5A EP2508521B2 (de) 2003-10-17 2004-10-12 Dimaleat einer Aminocrotonylverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL174951A IL174951A (en) 2003-10-17 2006-04-11 METHOD FOR MAKING AMINO CROTONIL COMPOUNDS
NO20062181A NO333971B1 (no) 2003-10-17 2006-05-15 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1- okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin
HK07102938.4A HK1095817A1 (en) 2003-10-17 2007-03-19 Method for the production of amino crotonyl compounds
AU2011201171A AU2011201171B2 (en) 2003-10-17 2011-03-16 Method for the production of amino crotonyl compounds
IL216249A IL216249A (en) 2003-10-17 2011-11-10 Di-malate salt of a crotonylated amino compound, a process for its preparation and use
NO20130663A NO335103B1 (no) 2003-10-17 2013-05-10 Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav
HRP20131214TT HRP20131214T1 (hr) 2003-10-17 2013-12-20 Postupak za proizvodnju aminokrotonilskih spojeva

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10349113.9 2003-10-17
DE10349113A DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2003-10-17 Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005037824A2 true WO2005037824A2 (de) 2005-04-28
WO2005037824A3 WO2005037824A3 (de) 2005-07-21

Family

ID=34428508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/011378 WO2005037824A2 (de) 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20050085495A1 (de)
EP (2) EP2508521B2 (de)
JP (2) JP4594317B2 (de)
KR (2) KR101180752B1 (de)
CN (2) CN101402631A (de)
AR (1) AR046118A1 (de)
AU (2) AU2004281938B2 (de)
BR (2) BRPI0415424B8 (de)
CA (2) CA2541928C (de)
CY (2) CY1114866T1 (de)
DE (1) DE10349113A1 (de)
DK (2) DK2508521T4 (de)
EA (1) EA016624B1 (de)
EC (1) ECSP066509A (de)
ES (2) ES2563211T5 (de)
HK (1) HK1095817A1 (de)
HR (2) HRP20160246T4 (de)
HU (1) HUE028254T2 (de)
IL (2) IL174951A (de)
ME (1) ME00341B (de)
MX (2) MX338920B (de)
MY (2) MY149921A (de)
NO (2) NO333971B1 (de)
NZ (2) NZ547154A (de)
PE (2) PE20100267A1 (de)
PL (2) PL1678165T3 (de)
PT (2) PT2508521E (de)
RS (3) RS20060260A (de)
SG (1) SG139743A1 (de)
SI (2) SI2508521T2 (de)
TW (2) TWI348468B (de)
UA (2) UA91006C2 (de)
UY (2) UY28559A1 (de)
WO (1) WO2005037824A2 (de)
ZA (1) ZA200602234B (de)

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007054551A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
JP2009528981A (ja) * 2006-01-26 2009-08-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US7846936B2 (en) 2003-04-29 2010-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
WO2011069962A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
WO2011134898A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2012027445A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of administering an egfr inhibitor
EP2448409A1 (de) * 2009-07-02 2012-05-09 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorhaltige chinazolinverbindungen und anwendungsverfahren dafür
USRE43431E1 (en) 2000-12-20 2012-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2012121764A1 (en) 2010-11-25 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Novel salts and polymorphic forms of afatinib
WO2012156437A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for egfr directed combination treatment of cancer
CN101304978B (zh) * 2005-11-08 2012-12-26 韩美药品株式会社 作为多元抑制剂的喹唑啉衍生物、药物组合物及用途
WO2013052157A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
US8426586B2 (en) 2003-10-17 2013-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing amino crotonyl compounds
US8431585B2 (en) 2002-05-11 2013-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
US8545884B2 (en) 2008-06-06 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992
EP2647375A1 (de) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombination von Vargatef und Dabigatrans zur Behandlung von onkologischen und fibrotischen Erkrankungen
US8722694B2 (en) 1999-06-21 2014-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
WO2014118197A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
WO2015103456A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
US9187459B2 (en) 2011-05-17 2015-11-17 Newgen Therapeutics, Inc. Quinazoline-7-ether compounds and methods of use
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3023421A1 (de) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Kristalline Formen von Afatinib-Dimaleat
CN105669658A (zh) * 2016-04-05 2016-06-15 北京民康百草医药科技有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN105801567A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法
WO2016166720A3 (en) * 2015-04-17 2017-02-02 Hetero Research Foundation Polymorphs of afatinib and its salts and process for the preparation of quinazolinyl derivatives
EP3050880A4 (de) * 2013-09-28 2017-04-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd Chinazolinderivat und herstellungsverfahren dafür
WO2017093789A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of afatinib dimaleate
US9708301B2 (en) 2015-01-15 2017-07-18 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Crystalline forms of afatinib monomaleate, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
EP3201190A4 (de) * 2014-10-01 2018-03-14 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Kristalline form von afatinib-dimaleat
WO2018140554A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Tp Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
WO2018187643A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
US10231973B2 (en) 2015-03-20 2019-03-19 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salts of quinazoline derivative and method for preparing the same
WO2019240505A1 (ko) 2018-06-14 2019-12-19 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR20200008950A (ko) 2018-07-17 2020-01-29 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 폐섬유증 치료용 조성물
KR20210106158A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 항암 치료 보조제
KR20210106157A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 난소암 치료용 조성물 및 치료 보조제
US11524956B2 (en) 2011-03-04 2022-12-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2406262B1 (de) 2009-03-11 2016-02-17 Auckland UniServices Limited Prodrug-formen von kinasehemmern und ihre verwendung in der therapie
CN102731485B (zh) * 2011-04-02 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US20170079444A1 (en) * 2011-09-22 2017-03-23 Future Foam, Inc. Enhanced washable mattress topper
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
CN103254156B (zh) * 2013-05-10 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼中间体的制备方法
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103288808B (zh) * 2013-05-16 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN106279126B (zh) * 2013-07-16 2019-05-24 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CN104710413B (zh) * 2013-12-16 2019-05-03 江苏豪森药业集团有限公司 二马来酸阿法替尼的制备方法
CN104744445A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN104803992A (zh) * 2014-01-25 2015-07-29 广东东阳光药业有限公司 阿法替尼盐的晶型
WO2016001844A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of afatinib dimaleate
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
WO2016027243A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
CN105534920B (zh) * 2014-10-29 2020-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种药物组合物及其制备方法
CN104402872B (zh) * 2014-11-14 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 一种结晶除杂方法
CN104447713B (zh) * 2014-11-18 2019-03-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 阿法替尼化合物的制备方法
CN104529800B (zh) * 2014-12-08 2017-01-25 重庆威鹏药业有限公司 反式‑4‑二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
CN104892584B (zh) * 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
KR20180018551A (ko) * 2015-06-12 2018-02-21 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 아파티닙 유리 염기 및 아파티닙 디말레에이트의 다형체 형태
CN104926800A (zh) * 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法
CN105175331B (zh) * 2015-08-14 2019-04-26 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法
US10525059B2 (en) 2015-08-21 2020-01-07 Fresenius Kabi Oncology, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising Afatinib
CN106831733B (zh) * 2015-12-07 2021-05-11 海南先声药业有限公司 阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用
CN106866641A (zh) * 2015-12-11 2017-06-20 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼的精制方法
JP6674027B2 (ja) * 2015-12-25 2020-04-01 シュアンチュー ファーマ カンパニー，リミティド キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
CN107488153B (zh) * 2016-06-10 2020-06-23 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体化合物
CN107488171B (zh) * 2016-06-10 2020-08-28 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼制备方法
CN107488172B (zh) * 2016-06-10 2020-06-12 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN106243092B (zh) * 2016-07-28 2019-02-15 南京臣功制药股份有限公司 一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法
US11446302B2 (en) 2016-11-17 2022-09-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing EGFR or HER2 exon 20 mutations
CN108358900A (zh) * 2018-03-30 2018-08-03 东北制药集团股份有限公司 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110590754A (zh) * 2019-09-21 2019-12-20 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法
CN110563710B (zh) * 2019-09-21 2020-05-19 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼的制备方法
CN113121512B (zh) * 2019-12-30 2022-11-04 江苏晶立信医药科技有限公司 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8618846D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
RU2043352C1 (ru) * 1991-07-01 1995-09-10 Пермский фармацевтический институт 2-пропил-3- (5-нитрофурфулиден)амино- 4(3н)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
HUP0301132A3 (en) * 1999-02-27 2004-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
ES2412879T3 (es) 2005-11-11 2013-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tratamiento combinado del cáncer que comprende inhibidores de EGFR/HER2
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US7960546B2 (en) * 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
PT2068880E (pt) * 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
UY31867A (es) * 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US20120157472A1 (en) * 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
WO2011003853A2 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
WO2012121764A1 (en) 2010-11-25 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Novel salts and polymorphic forms of afatinib
WO2013052157A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN106279126B (zh) 2013-07-16 2019-05-24 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016027243A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
CN104892584B (zh) 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
CN104926800A (zh) 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722694B2 (en) 1999-06-21 2014-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
USRE43431E1 (en) 2000-12-20 2012-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US8586608B2 (en) 2000-12-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US8431585B2 (en) 2002-05-11 2013-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
US7846936B2 (en) 2003-04-29 2010-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US8426586B2 (en) 2003-10-17 2013-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing amino crotonyl compounds
CN101304978B (zh) * 2005-11-08 2012-12-26 韩美药品株式会社 作为多元抑制剂的喹唑啉衍生物、药物组合物及用途
EP2340837A1 (de) 2005-11-11 2011-07-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombinationsbehandlung gegen Krebs mit EGFR/HER2-Hemmern
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US9089571B2 (en) 2005-11-11 2015-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US9539258B2 (en) 2005-11-11 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP3173084A1 (de) * 2005-11-11 2017-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Chinazolinderivate zur behandlung von krebserkrankungen
WO2007054551A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
US7960546B2 (en) 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
US8188274B2 (en) 2006-01-26 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
US8067593B2 (en) 2006-01-26 2011-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
JP2009528981A (ja) * 2006-01-26 2009-08-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
US8877764B2 (en) 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
US8545884B2 (en) 2008-06-06 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
EP2647375A1 (de) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombination von Vargatef und Dabigatrans zur Behandlung von onkologischen und fibrotischen Erkrankungen
EP2448409A1 (de) * 2009-07-02 2012-05-09 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorhaltige chinazolinverbindungen und anwendungsverfahren dafür
EP2448409A4 (de) * 2009-07-02 2013-04-10 Newgen Therapeutics Inc Phosphorhaltige chinazolinverbindungen und anwendungsverfahren dafür
US8987284B2 (en) 2009-07-02 2015-03-24 Newgen Therapeutics, Inc. Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
US10004743B2 (en) 2009-07-06 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US20120107399A1 (en) * 2009-07-06 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9545381B2 (en) * 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
WO2011069962A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
WO2011134898A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2012027445A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of administering an egfr inhibitor
WO2012121764A1 (en) 2010-11-25 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Novel salts and polymorphic forms of afatinib
EA024026B1 (ru) * 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
US11524956B2 (en) 2011-03-04 2022-12-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
US9187459B2 (en) 2011-05-17 2015-11-17 Newgen Therapeutics, Inc. Quinazoline-7-ether compounds and methods of use
TWI555745B (zh) * 2011-05-17 2016-11-01 江蘇康緣藥業股份有限公司 喹唑啉－７－醚化合物及其使用方法
WO2012156437A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for egfr directed combination treatment of cancer
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
WO2013052157A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
WO2014118197A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
US9725439B2 (en) 2013-09-28 2017-08-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinazoline derivative and preparation method therefor
EP3050880A4 (de) * 2013-09-28 2017-04-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd Chinazolinderivat und herstellungsverfahren dafür
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015103456A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
US9630952B2 (en) 2014-01-02 2017-04-25 IVAX International GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
EA031059B1 (ru) * 2014-01-02 2018-11-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба
EP3201190A4 (de) * 2014-10-01 2018-03-14 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Kristalline form von afatinib-dimaleat
EP3023421A1 (de) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Kristalline Formen von Afatinib-Dimaleat
WO2016079313A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801567A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法
US9708301B2 (en) 2015-01-15 2017-07-18 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Crystalline forms of afatinib monomaleate, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
US10231973B2 (en) 2015-03-20 2019-03-19 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salts of quinazoline derivative and method for preparing the same
EP3567038A1 (de) * 2015-04-17 2019-11-13 Hetero Labs Ltd. Verfahren zur herstellung von chinazolinylderivaten
WO2016166720A3 (en) * 2015-04-17 2017-02-02 Hetero Research Foundation Polymorphs of afatinib and its salts and process for the preparation of quinazolinyl derivatives
US10329281B2 (en) 2015-04-17 2019-06-25 Hetero Labs Ltd Polymorphs and process for the preparation of quinazolinyl derivatives
WO2017093789A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of afatinib dimaleate
CN105669658B (zh) * 2016-04-05 2018-06-29 北京民康百草医药科技有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN105669658A (zh) * 2016-04-05 2016-06-15 北京民康百草医药科技有限公司 一种阿法替尼的精制方法
WO2018140554A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Tp Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
US11136314B2 (en) 2017-04-06 2021-10-05 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of afatinib dimaleate
WO2018187643A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
WO2019240505A1 (ko) 2018-06-14 2019-12-19 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR20190141607A (ko) 2018-06-14 2019-12-24 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR20200008950A (ko) 2018-07-17 2020-01-29 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 폐섬유증 치료용 조성물
KR20210106158A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 항암 치료 보조제
KR20210106157A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 난소암 치료용 조성물 및 치료 보조제

Also Published As

Publication number Publication date
CY1114866T1 (el) 2016-12-14
ECSP066509A (es) 2006-10-10
NO20130663L (no) 2006-05-15
WO2005037824A3 (de) 2005-07-21
UA91401C2 (en) 2010-07-26
HUE028254T2 (en) 2016-12-28
JP4594317B2 (ja) 2010-12-08
SI2508521T2 (sl) 2022-11-30
CA2541928A1 (en) 2005-04-28
KR20120037987A (ko) 2012-04-20
JP2007510624A (ja) 2007-04-26
IL174951A0 (en) 2006-08-20
AU2004281938B2 (en) 2011-04-14
MEP50808A (en) 2011-02-10
RS20130524A2 (en) 2014-06-30
CN101402631A (zh) 2009-04-08
CN1867564A (zh) 2006-11-22
RS20060260A (en) 2008-06-05
IL216249A (en) 2015-05-31
HRP20131214T1 (hr) 2014-01-31
EP2508521A2 (de) 2012-10-10
PL2508521T5 (pl) 2023-03-27
EA200600604A1 (ru) 2006-10-27
EP1678165B1 (de) 2013-09-25
TW200526644A (en) 2005-08-16
BRPI0415424B1 (pt) 2019-01-22
KR20060120121A (ko) 2006-11-24
US20050085495A1 (en) 2005-04-21
IL174951A (en) 2012-03-29
US20070027170A1 (en) 2007-02-01
SI1678165T1 (sl) 2013-12-31
HK1095817A1 (en) 2007-05-18
US8426586B2 (en) 2013-04-23
AU2004281938A1 (en) 2005-04-28
NZ583049A (en) 2011-08-26
PT1678165E (pt) 2013-11-07
AR046118A1 (es) 2005-11-23
CY1117279T1 (el) 2017-04-26
RS60563B1 (sr) 2020-08-31
ES2563211T5 (es) 2022-12-27
ES2563211T3 (es) 2016-03-11
CA2759063A1 (en) 2005-04-28
EP2508521A3 (de) 2013-01-23
RS20130524A3 (en) 2015-08-31
CA2759063C (en) 2012-04-17
KR101282812B1 (ko) 2013-07-05
EP2508521B1 (de) 2015-12-30
SG139743A1 (en) 2008-02-29
EA016624B1 (ru) 2012-06-29
SI2508521T1 (sl) 2016-03-31
DK1678165T3 (da) 2013-12-09
PL2508521T3 (pl) 2016-06-30
EP2508521B2 (de) 2022-09-07
MX338920B (es) 2016-05-06
IL216249A0 (en) 2011-12-29
ZA200602234B (en) 2007-09-26
PT2508521E (pt) 2016-03-31
UY28559A1 (es) 2005-05-31
DK2508521T3 (en) 2016-03-29
KR101180752B1 (ko) 2012-09-10
UY35979A (es) 2016-09-30
HRP20160246T4 (hr) 2022-11-11
BR122013033343B1 (pt) 2020-10-13
PE20100267A1 (es) 2010-04-21
JP2010202668A (ja) 2010-09-16
MXPA06004076A (es) 2006-06-27
EP1678165A2 (de) 2006-07-12
CN1867564B (zh) 2011-06-08
AU2011201171B2 (en) 2012-02-09
UA91006C2 (ru) 2010-06-25
DK2508521T4 (da) 2022-10-03
BRPI0415424B8 (pt) 2021-05-25
NO20062181L (no) 2006-05-15
ME00341B (de) 2011-05-10
JP5264830B2 (ja) 2013-08-14
BRPI0415424A (pt) 2006-12-05
MY149921A (en) 2013-10-31
AU2011201171A1 (en) 2011-04-07
CA2541928C (en) 2012-12-11
DE10349113A1 (de) 2005-05-12
PL1678165T3 (pl) 2014-03-31
TWI373470B (en) 2012-10-01
ES2440466T3 (es) 2014-01-29
TWI348468B (en) 2011-09-11
BR122013033343B8 (pt) 2021-05-25
HRP20160246T1 (hr) 2016-04-08
TW201118086A (en) 2011-06-01
MY155425A (en) 2015-10-15
NZ547154A (en) 2010-02-26
PE20050965A1 (es) 2005-12-19
NO335103B1 (no) 2014-09-15
NO333971B1 (no) 2013-11-04
RS53398B (en) 2014-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2508521B1 (de) Dimaleat einer Aminocrotonylverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69533277T2 (de) Dc-89 derivat
DE2120495A1 (de) Neue Trialkoxychinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DE10339862A1 (de) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
WO1995012592A1 (de) Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
EP1442023A1 (de) Kristallines natriumsalz des telmisartans und dessen verwendung als angiotensin antagonist
EP0252482A2 (de) 7-Acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE69828780T2 (de) Amidinocamptpthecin-derivate
CH643830A5 (de) Bis-moranolin-derivate.
DE2225149C2 (de) Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0519291B1 (de) Aminomethyl-substituierte 2,3-Dihydropyrano(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3223877C2 (de)
DE2557145B2 (de) Tyrosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2819873A1 (de) N-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als analgetika
DE3419223A1 (de) Substituierte acylpiperazinochinazoline, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3534765A1 (de) Acylanilide enthaltende arzneimittel, neue acylanilide, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2313377B1 (de) Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
CH658656A5 (de) Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480030555.5

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006/02234

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200602234

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12006500694

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2541928

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/004076

Country of ref document: MX

Ref document number: 174951

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2029/DELNP/2006

Country of ref document: IN

Ref document number: P-2006/0260

Country of ref document: YU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006534662

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 06036259

Country of ref document: CO

Ref document number: 06036259A

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200600604

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004765927

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004281938

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 547154

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1200600764

Country of ref document: VN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067009605

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004281938

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20041012

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004281938

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004765927

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067009605

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0415424

Country of ref document: BR