WO2004020389A1 - Verfahren zur enfantioselektiven hydrierung von aminoalkoholen - Google Patents

Verfahren zur enfantioselektiven hydrierung von aminoalkoholen Download PDF

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WO2004020389A1
WO2004020389A1 PCT/EP2003/008513 EP0308513W WO2004020389A1 WO 2004020389 A1 WO2004020389 A1 WO 2004020389A1 EP 0308513 W EP0308513 W EP 0308513W WO 2004020389 A1 WO2004020389 A1 WO 2004020389A1
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compounds
alkyl
preparation
chiral
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PCT/EP2003/008513
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Joachim Kralik
Kai Fabian
Christoph Mürmann
Norbert Schweickert
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines

Definitions

  • the invention relates to a process for the enantioselective production of amino alcohols of the formula I.
  • R 1 is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R and / or R 4 , saturated, unsaturated or aromatic carbocyclic or heterocyclic radical, alkyl having 1-20 C atoms or H,
  • R 3 , R 4 each independently of one another are H, alkyl or alkoxy having 1-20 carbon atoms, aryl, aryloxy or COOR 2 , F, Cl, Br, OH, CN, N0 2) N (R 2 ) 2 or NHCOR 2 and n 0, 1, 2 or 3
  • R 1 , R 2 and n have the meaning given above, in the presence of a non-racemic catalyst, characterized in that the catalyst is a transition metal complex in which the transition metal with a chiral diphosphine ligand A
  • R b , R ö R 7 and R 8 each independently of one another are H, alkyl or alkoxy having 1-20 C atoms, aryl, aryloxy or F, Cl, Br, N (R 2 ) 2 or NHCOR 2
  • R 11 H alkyl or alkoxy with 1-20 C atoms, aryl, aryloxy or S0 3 Na, COOR 12 , F, Cl, N (R 12 ) 2 or
  • R 12 alkyl with 1-20 C atoms or H
  • R 5 and R 6 , R 6 and R 7 and R 7 and R 8 together also have the meaning
  • ⁇ may have
  • Ph is phenyl, o-, m- or p-methylphenyl or dimethylphenyl, is complexed.
  • R 9 and R 10 preferably signify
  • Ph has the meaning given above and X, H, alkyl, O (alkyl), Cl, or F and R 'alkyl O (alkyl) or F.
  • Compounds of the formula A3 in which Ph is phenyl, X, H and R 'OCH 3 are particularly preferred.
  • Preferred compounds of formula A are symmetrical.
  • the compounds of formula II are preferably used as acid addition salts, in particular the acid addition salts of strong acids such as e.g. Hydrohalic acid, methyl, p-toluene or benzenesulfonic acid, perchloric, sulfuric or phosphoric acid but also acetic acid, formic acid or propanoic acid are suitable. Acid addition salts with sulfuric acid or the hydrochlorides of the compounds of the formula II are particularly preferred.
  • the acid addition salts of the compounds of the formula II are obtained, from which the free bases are released by adding a strong base such as alkali metal carbonate or hydroxide leaves.
  • the invention therefore relates in particular to a process for preparing the optically active forms, and also the salts, hydrates and solvates, for example alcoholates, of the compounds of the formula I, in particular of the compounds of the formula I, in which n is 1.
  • the invention preferably enables the synthesis of optically active, aryl-substituted 3-monoalkylaminopropanols, which are suitable as precursors in the production of antidepressants.
  • the desired enantiomer of 3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol can naturally be obtained in a maximum of 50% yield by cleavage of the racemic alcohol (e.g. analogous to Chirality 2000, 12, 26 or EP 650965).
  • the invention was therefore based on the object of finding a production process for compounds which can be used in particular as intermediates in the synthesis of medicaments and which do not have the disadvantages mentioned above.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 , Q, Y and Z and the index m and n have the meanings given in the formulas I, II, A and B, unless expressly stated otherwise. If there are multiple occurrences within a formula, the meanings of the individual radicals are independent of one another.
  • alkyl has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 6, in particular 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • Alkyl preferably means methyl or ethyl, furthermore propyl, isopropyl, further also butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 1 is preferably an aromatic carbocyclic or heterocyclic radical which is unsubstituted or substituted by R 3 and / or R 4.
  • This radical can be mono- or polynuclear and is preferably mono- or dinuclear, but in particular mononuclear.
  • R 1 is particularly preferably unsubstituted.
  • R 1 is a carbocyclic radical, this radical is preferably, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl.
  • R 1 is a heterocyclic radical, preferably comes, for example
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • a heterocyclic radical z. B also 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3- furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4- imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-
  • heterocyclic radicals mentioned can additionally be substituted by R 3 and / or R 4 .
  • R 1 particularly preferably denotes phenyl or 2-thienyl.
  • R 2 is preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, but especially methyl.
  • R 3 and R 4 independently of one another denote H, methyl, in particular H.
  • R 5 and R are preferably H, alkyl, Oalkyl, Cl or F.
  • R 7 and R 8 are preferably H.
  • R 1 is preferably H or methyl, especially methyl.
  • R 12 is preferably methyl or ethyl.
  • n is preferably 0 or 1, in particular 1.
  • m is preferably 1.
  • Aryloxy preferably means, for example, phenyloxy, o-, m- or p-tolyloxy, o-, m- or p-hydroxyphenyloxy, o-, m- or p-methoxyphenyloxy, o-, m- or p-fluorophenyloxy.
  • Aryl is preferably, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl.
  • the chiral ligands of the formula A are preferably used.
  • Ph means phenyl, 2-, 3- or 4-methylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethylphenyl.
  • Ph is preferably phenyl, 4-tolyl or 3,5-dimethylphenyl, 4-tolyl being particularly preferred.
  • Y preferably denotes P (C (CH 3 ) 3) 2.
  • Z preferably means H.
  • Q is preferably P (phenyl) 2 .
  • Chiral ligands of the formula B are preferred, in which Z is H and YP (C (CH 3 ) 3) 2. Also preferred are ligands of the formula B in which Z is P (phenyl) 2 and Y is OH.
  • ligands of the formula B with the following combinations of the radicals Q and Y:
  • Q PPh 2 ;
  • Y P (tert-butyl) 2
  • Q P (cyclohexyl) 2 ;
  • the process according to the invention is particularly suitable for the preparation of the alcohols (S) -3-methylamino-1-phenyl-1-propanol or (S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol, which are advantageous to the Allow active ingredients Duloxetine, Fluoxetine, Tomoxetine and LY227942 to be processed further.
  • the compounds of the formula I have one or more chiral centers and can therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • enantioselective preparation defines a process that as a reaction product usually contains a mixture containing a compound of the formula IA
  • the compounds of the formula II can be hydrogenated with the enantiomerically pure rhodium-phosphine complexes containing the phosphines A or B to give enantiomerically pure or enantiomerically enriched compounds of the formula I.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, characterized in that the chiral, non-racemic catalyst is an enantiomerically enriched transition metal complex containing one or more metals or their salts selected from the group rhodium, Iridium, ruthenium and palladium. Transition metal complexes containing rhodium or rhodium salts are particularly preferably used.
  • Transition metal salts containing sulfate, chloride, methanesulfonate, toluenesulfonate, hexachloroantimonate, hexafluoroantmonate or trifluoromethanesulfonate as an anion are particularly preferred.
  • Enantiomerically pure transition metal complexes are preferably used.
  • enantiomerically pure denotes above and below an enantiomeric purity of> 90% ee, preferably> 92% ee and in particular> 99% ee.
  • the (R) - or (S) -enantiomer of the ligand in the catalyst is obtained in excess.
  • the ligands are particularly preferred:
  • Toi means 4-methylphenyl.
  • (S) -TolBINAP is particularly preferred.
  • rhodium complexes contain one of the following anions
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Suitable solvents are e.g. Water, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as PEG, ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone or butanone; Amides such as acetamide, di
  • a process is particularly preferred in which hydrogenation is carried out in the presence of one or more alcohols, in particular methanol.
  • the reaction time of the enantioselective hydrogenation is, depending on the conditions used, between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between 0 and 200 ° C, usually between 10 and 150 ° C, preferably between 20 and 130 ° C and in particular between 20 and 70 ° C ,
  • the catalyst / substrate ratio is usually between 1: 10000 and 1:20, preferably between 1: 5000 and 1:50, particularly preferably between 1: 2000 and 1: 100.
  • the response time is then e.g. between 0.1 and
  • the hydrogenation is preferred carried out under 1-250 bar hydrogen pressure, preferably at 3-210 bar, in particular between 120 and 200 bar.
  • the reactions are preferably carried out under oxygen-free reaction conditions.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments.
  • Corresponding drugs are described, for example, in J. Labeled Compd. Radio Pharm. 1995, 36 (3), 213.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments which have effects on the central nervous system.
  • Example 2 In a steel autoclave, 8.23 g of 3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanone are added to 5.3 mg of bis (1,5-cyclooctadiene) dirhodium (l) dichloride and 17.2 mg (S) - (-) - 2,2'Bis (di-p-tolylphosphino) -1, 1'-binaphthyl and 50 ml of methanol and 50 ml of toluene were added to this mixture. After the reactor has been closed, the reactor is freed of oxygen by repeated flushing with nitrogen and then hydrogen.
  • the reactor is charged with 55 bar of hydrogen and heated to 50 ° C. The course of the reaction is followed by the pressure drop in the autoclave. After 15 hours, sales are complete.
  • the desired alcohol is obtained with an enantiomeric excess of 92.8% ee.
  • the oily residue obtained according to Example 2 is taken up in 300 ml of water, extracted 3 times with 250 ml of dichloromethane each time and the organic phase is discarded. Then the aqueous phase is again mixed with 250 ml of dichloromethane, brought to pH 14 with 41.0 g of 32% sodium hydroxide solution and the phases are separated. The organic phase is freed from the solvent.
  • the oil obtained is dissolved at 55 ° C. in 320 g of an MTB ether / toluene mixture, mixed with 2.5 g of activated carbon and filtered hot. After slowly opening the almost colorless solution
  • the autoclave is heated to 50 ° C. and after this temperature has been reached, the internal pressure is set to 120 bar of hydrogen. After 7 hours, the hydrogen uptake stops, the reaction is stopped and the reaction solution is analyzed. Product sales: 98%; Enantiomeric excess in the product: 94%.
  • the autoclave is heated to 50 ° C and after reaching this temperature, the internal pressure is set to 60 bar hydrogen. After 8 hours, the uptake of hydrogen stops, the reaction is stopped and the reaction solution is analyzed. Product sales:> 99%; Enantiomeric excess in the product: 92%.
  • EXAMPLE 6 16.46 g (80 mmol) of 3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanone are weighed out in a steel autoclave, 75 ml of methanol are added and the mixture is rendered inert by pressing 7 bar of nitrogen 3 times and then releasing the pressure , 5.2 mg (0.011 mmol) of bis (1,5-cyclooctadiene) dirhodium (l) dichloride and 15.2 mg (0.022 mmol) of (S) - TolBINAP are weighed into a Schlenk tube and dissolved in 15 ml of toluene under argon , This solution is cannulated into the autoclave in a nitrogen countercurrent transferred.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Aminoalkoholen der Formel (I) worin R1, R2 und n die angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Description

VERFAHREN ZUR ENANTIOSELEKTIVEN HYDRIERUNG VON AMINOALKOHOLEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Aminoalkoholen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, Alkyl mit 1-20 C-Atomen oder H,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C- Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, N02) N(R2)2 oder NHCOR2 und n 0, 1 , 2 oder 3
bedeuten,
durch enantioselektive Hydrierung von Aminoketonen der Formel II
Figure imgf000002_0002
worin
R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines nicht-racemischen Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphinliganden A
Figure imgf000003_0001
worin
Rb, Rö R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder F, Cl, Br, N(R2)2 oder NHCOR2
jeweils unabhängig voneinander
Figure imgf000003_0002
oder Cyclohexyl
R 11 H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder S03Na, COOR12, F, Cl, N(R12)2 oder
NHCOR12,
R 12 Alkyl mit 1-20 C-Atomen oder H
und
m 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten,
wobei R5 und R6, R6 und R7sowie R7 und R8 zusammen auch die Bedeutung
-(CH ■ 22)/,4 -CH=CH-CH=CH- oder
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0001
^ aufweisen können,
oder B
Figure imgf000004_0003
worin
20
Y OH, P(Cyclohexyl)2, P(3,5-dimethylphenyl)2 oder P(C(CH3)3)2,
Z H oder P(Phenyl)2,
Q PPh2, P(Cyclohexyl)2, P^.δ-bis^rifluoromethy pheny^,
P(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)2 oder P(C(CH3)3)2 und
25
Ph Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl oder Dimethylphenyl bedeutet, komplexiert ist.
In den Verbindungen der Formel A bedeuteten R9 und R10 bevorzugt
oder Cyclohexyl.
Figure imgf000004_0004
35
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel A1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
35
Figure imgf000006_0001
worin Ph die oben angegebene Bedeutung aufweist und X, H, Alkyl, O(Alkyl), Cl, oder F und R' Alkyl O(Alkyl) oder F bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel A3, worin Ph Phenyl, X, H und R' OCH3 bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel A sind symmetrisch.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise als Säureadditionssalze eingesetzt, wobei sich insbesondere die Säureadditionssalze starker Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäure, Methyl-, p-Toluol- oder Benzolsulfonsäure, Perchlor-, Schwefel- oder Phosphorsäure aber auch Essigsäure, Ameisensäure oder Propansäure eignen. Besonders bevorzugt sind Säureadditionssalze mit Schwefelsäure oder die Hydrochloride der Verbindungen der Formel II. Bei Verwendung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II werden die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I erhalten, aus denen die freien Basen durch Zusatz einer starken Base wie Alkalicarbonat oder -hydroxid freisetzen lässt.
Gegenstand der Erfindung ist daher insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen, sowie der Salze, Hydrate und Solvate, z.B. Alkohoiate, der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Verbindungen der Formel I, worin n 1 bedeutet. Die Erfindung ermöglicht bevorzugt die Synthese optisch aktiver, arylsubstituierter 3-Monoalkylaminopropanole, welche sich als Vorstufen in der Herstellung von Antidepressiva eignen. Insbesondere eröffnet sie die Möglichkeit enantiomerenreines oder enantiomerenangereichertes (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol in einfacher Weise ausgehend von 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon zu erhalten. Ebenso läßt sich enantiomerenreines oder enantiomerenangereichertes (S)-3-Methylamino-1 -phenyl-1 -propanol in einfacher Weise ausgehend von 3-Methylamino-1-phenyI-1-propanon erhalten.
Durch Spaltung des racemischen Alkohols lässt sich das gewünschte Enantiomer von 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol naturgemäß in maximal 50 % Ausbeute erhalten (z.B. analog zu Chirality 2000, 12, 26 oder EP 650965).
In J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36(3), 213 und Tetrahedron Lett. 1990, 31 (49), 7101 wird die asymmetrische Synthese von (S)-3- Methylamino-1-(2-thienyI)-1 -propanol beschrieben. Jedoch erfordern beide Synthesewege weitere Transformationen bzw. den stöchiometrischen Einsatz eines chiralen Reagenzes.
Dagegen führt das hier beschriebene, erfindungsgemäße Verfahren ohne weitere Transformationen mit hoher Selektivität und Ausbeute zum gewünschten Enantiomer des Endprodukts. Generell gilt die homogene Hydrierung von 3-Aminoketonen als problematisch, da größtenteils statt des gewünschten Alkohols Elimierungsprodukte erhalten werden (J. Organomet. Chem. 1982, 232, C17 oder Synlett, 1997, 1306). Beim erfindungsgemäßen Verfahren erweist sich diese Eliminierung als unkritisch (Anteil an Eliminierungsprodukt geringer als 2%).
Vergleichbare Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoalkoholen werden in Synlett 1991 , 689 beschrieben, wobei ähnliche Verbindungen jedoch mit deutlich schlechteren Enantioselektivitäten zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Der in Org. Lett. 2000, 2(12), 1749 verwendete homogene
Rutheniumkatalysator in der Hydrierung des 3-Dimethylaminoketons liefert den Alkohol zwar mit ähnlich guten Selektivitäten; um aber das gewünschte (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol bzw. S)-3- Methylamino-1-phenyM -propanol zu erhalten, ist im Gegensatz zum erfindungsgemäßen Verfahren eine im Anschluss durchzuführende, aufwendige Demethylierung erforderlich. Als besonders nachteilig erweist sich hierbei die Bildung des giftigen und canzerogenen Methylchlorids.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können und die oben genannten Nachteile nicht aufweist.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, die wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die beispielsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen, durch enantioselektive Hydrierung von Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines chiralen, nicht- racemischen Übergangsmetall-Katalysators erhalten werden können.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9, R10, R11 und R12, Q, Y und Z und der Index m und n die bei den Formeln I, II, A und B angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten innerhalb einer Formel sind die Bedeutungen der einzelnen Reste unabhängig voneinander.
In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 20 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl oder Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, ferner auch Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl odertert.-Butyl.
R1 ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch R3 und/oder R4 substituierter aromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Rest. Dieser Rest kann ein oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise ein- oder zweikernig, insbesondere aber einkernig. R1 ist besonders bevorzugt unsubstituiert. Sofem R1 einen carbocyclischen Rest bedeutet, ist dieser Rest vorzugsweise z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl.
Sofern R1 einen heterocylischen Rest bedeutet, kommt vorzugsweise z.B.
2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, - 4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-l-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-
Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-ChinoIyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl in Frage.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als heterocyclischer Rest kann also z. B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-
Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6-, -7- oder -8-chinolyl, I^.S^-Tetrahydro-l-.^-.-S-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-EthylendioxyphenyI, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl verwendet werden.
Die genannten heterocyclischen Reste können zusätzlich durch R3 und/oder R4 substituiert sein.
R1 bedeutet insbesondere bevorzugt Phenyl oder 2-Thienyl.
R2 bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl, insbesondere aber Methyl.
R3 und R4 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, insbesondere H.
R5 und R bedeuten vorzugsweise H, Alkyl, OAlkyl, Cl oder F.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel A worin R5 und R6 zusammen ein Ringsystem bilden.
R7 und R8 bedeuten bevorzugt H.
R1 ist bevorzugt H oder Methyl, insbesondere Methyl.
R12 ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
n ist bevorzugt 0 oder 1 , insbesondere 1.
m ist bevorzugt 1.
Aryloxy bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyloxy, o-, m- oder p-Tolyloxy, o-, m- oder p-Hydroxyphenyloxy, o-, m- oder p-Methoxyphenyloxy, o-, m- oder p-Fluorophenyloxy. Aryl bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl.
Bevorzugt werden die chiralen Liganden der Formel A eingesetzt.
Ph bedeutet Phenyl, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl.
Ph bedeutet vorzugsweise Phenyl, 4-Tolyl oder 3,5-Dimethylphenyl, wobei 4-Tolyl besonders bevorzugt ist.
Y bedeutet bevorzugt P(C(CH3)3)2.
Z bedeutet vorzugsweise H.
Q bedeutet vorzugsweise P(Phenyl)2.
Bevorzugt sind chirale Liganden der Formel B, worin Z die Bedeutung H aufweist und Y P(C(CH3)3)2. Ferner sind solche Liganden der Formel B bevorzugt, worin Z die Bedeutung P(Phenyl)2 und Y die Bedeutung OH aufweist.
Bevorzugt sind ferner Liganden der Formel B mit den folgenden Kombinationen der Reste Q und Y: Q = PPh2; Y = P(Cyclohexyl)2 Q = PPh2; Y = P(tert.-Butyl)2 Q = P(Cyclohexyl)2; Y = P(Cyclohexyl)2 Q = PPh2; Y = P(3,5-dimethylphenyl)2 Q = P[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]2; Y = P(Cyclohexyl)2 Q = P(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)2; Y = P(3,5-dimethylphenyl)2 Q = P[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]2; Y = P(3,5-dimethylphenyl)2 Q = P(Cyclohexyl)2; Y = P(tert.-Butyl)2
Q = P(tert.-Butyl)2; Y = P(3,5-dimethy!phenyl)2
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung der Alkohole (S)-3-Methylamino-1-phenyl-1 -propanol oder (S)-3- Methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol, die sich vorteilhaft zu den Wirkstoffen Duloxetine, Fluoxetine, Tomoxetine und LY227942 weiterverarbeiten lassen.
Die Verbindungen der Formel I weisen ein oder mehrere chirale Zentren auf und können daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Der Ausdruck „enantioselektive Herstellung" definiert ein Verfahren, daß als Reaktionsprodukt in der Regel eine Mischung enthaltend eine Verbindung der Formel IA
Figure imgf000012_0001
und eine Verbindung der Formel IB
Figure imgf000012_0002
worin R , R und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, hervorbringt, wobei diese Mischung nicht racemisch ist und vorzugsweise je nach Chiralität und Selektivität des verwendeten Katalysators nur noch Spuren des unerwünschten Enantiomers aufweist. In diesem Falle wird vorstehend und nachfolgend näherungsweise von einem Verfahren zur Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen der Formel IA oder IB gesprochen. Verfahren zur Herstellung der enantiomerenreinen Verbindungen der Formel IA sind bevorzugt.
Insbesondere wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel II mit den enantiomerenreinen, die Phosphine A oder B enthaltenden Rhodium- Phosphin-Komplexen zu enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Verbindungen der Formel I hydriert werden können. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem chiralen, nicht-racemischen Katalysator um einen enantiomeren- angereicherten Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein oder mehrere Metalle oder deren Salze ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium handelt. Besonders bevorzugt werden Übergangsmetallkomplexe enthaltend Rhodium oder Rhodiumsalze eingesetzt.
Besonders bevorzugt werden Übergangsmetallsalze enthaltend Sulfat, Chlorid, Methansulfonat, Toluolsufonat, Hexachloroantimonat , Hexafluoroantmonat oder Trifluormethansulfonat als Anion.
Bevorzugt werden enantiomerenreine Übergangsmetallkomplexe eingesetzt.
Der Ausdruck „enantiomerenrein" bezeichnet vorstehend und im folgenden eine Enantiomerenreinheit von >90% ee, vorzugsweise > 92% ee und insbesondere >99 % ee.
Je nach Wahl des (R)- oder (S)-Enantiomeren des Liganden im Katalysator wird das (R)- oder (S)-Enantiomere im Überschuß erhalten.
Besonders bevorzugt sind die Liganden:
(S)-BINAP:
Figure imgf000013_0001
(S)-TolBINAP:
Figure imgf000014_0001
worin Toi 4-methylphenyl bedeutet. (S)-TolBINAP ist besonders bevorzugt.
Als Ausgangsverbindung zur Herstellung der chiralen Komplexe dienen vorzugsweise Verbindungen wie z.B. [Rh(COD)2]OTf (Rhodium- cyciooctadien-triflat), [Rh(COD)CI]2, [Rh(COD)2]BF4) [lr(COD)CI]2, [lr(COD)2]BF4, [Rh(NBD)CI]2 (Rhodiumnorbornadienchlorid), [Rh(Ethylen)2CI]2, RhX3 • nH2O, worin X Cl, Br oder I bedeutet oder [Ru(COD)CI2]x. [Rh(COD)CI]2 ist bevorzugt.
Weitere bevorzugte Rhodium-Komplexe enthalten eines der folgenden Anionen
Cl, Br, I, PF6, [PF3(C2F5)3], SbF6, BF4, CI04, BPh4, Tetra(3,5- bis-trifluormethylphenyl)borat, OOCCH3, OOCCF3, OOCH, OOCCH2CH3, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat
und
Diethylether oder eine der folgenden ungesättigten Verbindungen:
1 ,5-Cyclooctadien, Cycloocten, 2,5-Norbonadien, Norbornen.
Die Verbindungen der Formel II und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser- stoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-DichIorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Etherwie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie PEG, Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Besonders bevorzugt sind Mischungen von Kohlenwasserstoffen mit Alkoholen, insbesondere Mischungen von Methanol mit Toluol.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem in Gegenwart eines oder mehrere Alkohole, insbesondere Methanol, hydriert wird.
Die Reaktionszeit der enantioselektiven Hydrierung liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200°C, normalerweise zwischen 10 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 130°C und insbesondere zwischen 20 und 70°C.
Üblicherweise liegt das Verhältnis Katalysator/Substrat zwischen 1 :10000 und 1:20, bevorzugt zwischen 1:5000 und 1:50, insbesondere bevorzugt bei 1:2000 bis 1:100. Die Reaktionszeit liegt dann z.B. zwischen 0,1 und
30 bevorzugt zwischen 3 und 20 Stunden. Die Hydrierung wird bevorzugt unter 1-250 bar Wasserstoffdruck durchgeführt, vorzugsweise bei 3-210 bar, insbesondere zwischen 120 und 200 bar.
Vorzugsweise werden die Umsetzungen unter sauerstofffreien Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I kann es vorteilhaft sein, eine Kristallisation an die Hydrierung anzuschließen. Hierbei werden insbesondere im Fall, daß R1 2-Thienyl und R2 Methyl bedeutet, besonders hohe Enantiomerenüberschüsse erzielt, ohne daß signifikante Ausbeuteeinbußen in Kauf genommen werden müssen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel sind beispielsweise in J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36(3), 213 genannt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C und Drucke in bar angegeben.
Beispiele:
Alle Umsetzungen wurden unter inerten Bedingungen (d.h. wasserfreie und sauerstofffreie Reaktionsbedingungen) durchgeführt.
1. Herstellung der Katalysator-Substrat-Lösung:
BeispieM :
51 ,4 mg [Rh(COD)CI]2 wurden in 5ml des Lösungsmittelgemisches Toluol gelöst und mit einer Lösung bestehend aus 5 ml Toluol und Äquivalenten 1.1 (S)-(-)-2,2'Bis(di-p-tolylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl versetzt.
2. Probennahme und Analytik Der Enantiomerenüberschuß des Hydrierprodukts wurde an chiraler HPLC-Phase bestimmt.
Beispiel 2: In einem Stahlautoklaven werden zu 8,23 g 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanon 5,3 mg Bis(1,5-Cyclooctadien)-dirhodium(l)dichlorid und 17,2 mg (S)-(-)-2,2'Bis(di-p-tolylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl gegeben und dieser Mischung 50 ml Methanol und 50 ml Toluol zugesetzt. Nach verschließen des Reaktors wird durch mehrmaliges Spülen mit Stickstoff und anschließend Wasserstoff der Reaktor von Sauerstoff befreit.
Man beaufschlagt den Reaktor mit 55 bar Wasserstoff und erwärmt auf 50°C. Der Reaktionsverlauf wird durch den Druckabfall im Autoklaven verfolgt. Nach 15 Stunden ist der Umsatz vollständig. Der gewünschte Alkohol wird mit einem Enantiomeren-Überschuß von 92,8% ee erhalten.
Beispiel 3:
Die gemäß Beispiel 2 erhaltene, ölige Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, 3 mal mit je 250ml Dichlormethan extrahiert und die organische Phase verworfen. Anschließend wird die wäßrige Phase erneut mit 250ml Dichlormethan versetzt, mit 41 ,0g 32%iger Natronlauge auf pH 14 gebracht und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl wird bei 55 °C in 320 g einer MTB- Ether/Toluol Mischung gelöst, mit 2,5 g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Nachdem man die fast farblose Lösung langsam auf
Raumtemperatur abgekühlt hat, impft man mit wenigen Impfkristallen an und kühlt die Reaktionslösung 16 h auf -15 °C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und i. Vak. Getrocknet. Man erhält das gewünschte (S)-N-Methyl-3-hydroxy-3(2-thienyl)propanamins mit einem ee-Wert von >99%.
Beispiel 4:
In einem Stahlautoklaven werden 18,93 g (92 mmol) 3-Methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanon eingewogen, 90 ml Methanol zugegeben und durch 3- maliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen inertisiert. In ein Schlenkrohr werden 10,8 mg (0,022 mmol) Bis(1 ,5- Cyclooctadiene)-dirhodium(l)-dichlorid und 32,5 mg (0,051 mmol) (S)- BINAP eingewogen und unter Argon in 18 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird im Stickstoffgegenstrom mit einer Kanüle in den Autoklav überführt. Danach den Autoklav durch 3-maliges Beaufschlagen mit jeweils 10 bar Wasserstoff und anschließendem Entspannen spülen.
Der Autoklav wird auf 50°C temperiert und nach Erreichen dieser Temperatur wird der Innendruck auf 120 bar Wasserstoff eingestellt. Nach 7 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen, die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung analysiert. Umsatz zum Produkt: 98 %; Enantiomerenüberschuß im Produkt: 94 %.
Beispiel 5:
In einem Stahlautoklaven werden 495 g (2,4 mol) 3-Methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanon eingewogen, 2,3 I Methanol und 0,4 I Toluol zugegeben und durch 3-maliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen inertisiert. In einem Schlenkkolben werden 297 mg (0,60 mmol) Bis(1,5-Cyclooctadiene)-dirhodium(l)-dichlorid und 900 mg (1 ,325 mmol) (S)-TolBINAP eingewogen und unter Argon in 80 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird im Stickstoffgegenstrom mit einer Kanüle in den Autoklav überführt. Danach den Autoklav durch 3-maliges
Beaufschlagen mit jeweils 10 bar Wasserstoff und anschließendem Entspannen spülen.
Der Autoklav wird auf 50°C temperiert und nach Erreichen dieser Temperatur wird der Innendruck auf 60 bar Wasserstoff eingestellt. Nach 8 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen, die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung analysiert. Umsatz zum Produkt: >99 %; Enantiomerenüberschuß im Produkt: 92 %.
Beispiel 6: in einem Stahlautoklaven werden 16,46 g (80 mmol) 3-Methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanon eingewogen, 75 ml Methanol zugegeben und durch 3- maliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen inertisiert. In ein Schlenkrohr werden 5,2 mg (0,011 mmol) Bis(1,5- Cyclooctadiene)-dirhodium(l)-dichlorid und 15,2 mg (0,022 mmol) (S)- TolBINAP eingewogen und unter Argon in 15 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird im Stickstoffgegenstrom mit einer Kanüle in den Autoklav überführt. Danach den Autoklav durch 3-maliges Beaufschlagen mit jeweils 10 bar Wasserstoff und anschließendem Entspannen spülen. Der Autoklav wird auf 50°C temperiert und nach Erreichen dieser Temperatur wird der Innendruck auf 120 bar Wasserstoff eingestellt. Nach 11 Stunden kommt die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen, die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung analysiert. Umsatz zum Produkt: >99 %; Enantiomerenüberschuß im Produkt: 92 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Aminoalkoholen der Formel I
Figure imgf000020_0001
worin
R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest,
R2 Alkyl mit 1 -20 C-Atomen oder H,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1 -20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN,
N02, N(R2)2 oder NHCOR2 und n 0, 1 , 2 oder 3
bedeuten,
durch enantioselektive Hydrierung von Aminoketonen der Formel
Figure imgf000020_0002
worin
R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines nicht-racemischen Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphinliganden A
Figure imgf000021_0001
worin
R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder F, Cl, Br, N(R2)2 oder NHCOR2
jeweils unabhängig voneinander
R9 und R10 oder Cyclohexyl
Figure imgf000021_0002
R 11 H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder S03Na, COOR12, F, Cl, N(R12)2 oder NHCOR12,
R 12 Alkyl mit 1-20 C-Atomen oder H
und
m 0, 1 , 2 oder 3
bedeuten,
wobei R5 und R6, R6 und R7sowie R7 und R8 zusammen auch die Bedeutung -(CH2)4- f -CH=CH-CH=CH- oder
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0001
aufweisen können,
oder B
Figure imgf000022_0003
P(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)2 oder P(C(CH3)3)2 und
Ph Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl oder Dimethylphenyl bedeutet, komplexiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin R1 Phenyl oder 2-Thienyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl bedeutet.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin n 1 bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (S)-3-Methylamino-1- phenyl-1 -propanol oder (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol oder deren Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem chiralen, nicht-racemischen Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex enthaltend ein oder mehrere Metalle oder deren Salze ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium, handelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem chiralen, nicht-racemischen Katalysator um einen
Übergangsmetallkomplex handelt, enthaltend Rhodium oder dessen Salze.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als chiraler Diphosphinligand eine
Verbindung der Formel A1 bis A5 verwendet wird:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
worin Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und X, H, Alkyl, O(Alkyl), Cl, oder F und R' Alkyl O(Alkyl) oder F bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß als chiraler Diphosphinligand (S)-(-)-2,2'Bis(di-p-tolylphosphino)-1 ,1'- binaphthyl oder (S)-(-)-2,2,Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl verwendet wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200°C liegt.
11.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Katalysator/Substrat zwischen 1 :5000 und 1 :50 liegt
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung unter 1-200 bar Wasserstoff durchgeführt wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forme! I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem chiralen, nicht-racemischen Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, enthaltend Sulfat, Chlorid, Bromid, lodid, PF6, BF4, Methansulfonat, Toluolsufonat, Hexachioroantimonat , Hexafluoroantmonat oder
Trifluormethansulfonat als Anion.
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