WO2003077895A1 - Compositions contre le diabete - Google Patents

Description

明細書

糖尿病用組成物 技術分野

本発明は、 補酵素 Qを含有してなる糖尿病用組成物に関する。 背景技術

糖尿病は最も一般的で重大な生活習慣病であり、 全世界で 1 0 0万人以上の患 者が知られている。 更には、 血糖値がやや高めである糖尿病予備軍といわれる人 々の数は患者の数を遥かに上回る。 このように糖尿病は、 全世界的に重大な疾患 である。

糖尿病には、 ィンスリンの分泌不全による I型糖尿病 （ィンスリン依存性糖尿 病） とインスリンに対する感受性の低下による Π型糖尿病 (ィンスリン非依存性 糖尿病） が知られている。 糖尿病患者の多くは π型糖尿病であり、 このタイプの 糖尿病は過食等不適当な生活習慣によって発症することが多い。

糖尿病の問題点は、 高血糖による自覚症状がないため、 長期の血糖コントロー ル不良に陥りやすく、 それにより多くの合併症 （網膜症、 腎症、 動脈硬化等） が 引き起こされることである。 例えば、 日本では成人になってからの視力障害原因 疾患の第一位が糖尿病性網膜症であり、 慢性腎不全による人工透析に至る原因疾 患の第二位が糖尿病性腎症である。 このように重篤な合併症が発症すること力 ら、 糖尿病の治療の第一目的は厳格な血糖コントロールの維持とされている。

I型糖尿病患者の血糖コントロールに対しては、 インスリンの分泌不全が原因 であることから、 インスリン注射が絶大な効果を持つ。 しかし、 Π型糖尿病患者 に対してはィンスリンに対する感受性が低下していることから、 インスリン注射 はさほど有効性を示さないことが多い。 このような Π型糖尿病患者に対する治療 としては、 第一に食餌制限を行い、 食事性の過剰なカロリー摂取を制限すること と体内のカロリーの消費を促進するための運動療法が選択されるが、 食餌制限の 継続は多くの場合、 困難であることが多い。 食餌制限および運動療法で目だった 進展が無い患者に対しては、 糖尿病薬の使用 (スルフォニルゥレア剤、 ビグアナ ィド剤等） が試みられるが、 これらの薬剤は大きな問題点を抱えている。 即ち、 スルフォニルゥレア剤 （S U剤） は、 1 9 7 0年代から第二世代の薬剤が用いら れている長い使用経験を持つ薬剤であるが、 血糖値の下げすぎにより低血糖を引 き起こすことが知られている。 また、 空腹感を増強するため食餌制限の逸脱が起 こりやすく、 血糖コントロールを失敗させると共に、 肥満を助長する事も多い。 このような問題があるため S U剤の使用には、 医師による厳密なコント口ールが 必須となっている。 一方、 ビグアナイド剤 （B G剤） も、 1 9 7 0年代から用い られてきている薬剤であるが、 この薬剤は使用開始後まもなく、 副作用として乳 酸アシドーシスの発生が多数例報告された。 近年、 その使用方法と有効性が見直 されてきつつあるものの、 この薬剤もまた、 医師の厳重な管理下での使用が必須 である。

このような状況の下、 新しい経口糖尿病薬の開発が試みられ、 α—ダルコシダ ーゼ阻害剤ゃィンスリン作用増強剤等が開発されているが、 未だ使用経験が乏し いため、 安全性が高く、 有用な薬剤と成りうるかどうかは今後の検討を待たねば ならない。 現に、 ィンスリン作用増強剤であるトログリタゾンは肝障害の副作用 により開発が中止された。

このように、 糖尿病に対しては患者が安心して使える安全性の高い経口薬剤が 殆ど無い状態であり、 実際の治療の中心は食餌制限と言っても過言ではないが、 厳密に食餌制限を行うことは、 事実上、 困難である場合が多い。 食餌制限を行い やすくするために、 糖尿病用の低カロリー食品が数多く開発されてはいるが、 糖 尿病の治療に対する貢献は、 ごく部分的なものでしかない。 更に、 糖尿病に特徴 的に起こる合併症に対する治療剤もないことから、 血糖値を厳密にコントロール することで合併症の予防を兼ねているのが現状である。 従って、 糖尿病に対して は、 安全性が高い有用な薬剤、 あるいは食餌制限中に安心して摂取できる有効な 食品等の開発が望まれている。

補酵素 Qは、 細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、 生体 內の細胞中におけるミ トコンドリアの電子伝達系構成成分であることが知られて いる。 補酵素 Qは、 ミトコンドリア内において酸化と還元を繰り返すことで電子 伝達系における伝達成分としての機能を担っているほ力 \ 還元型補酵素 Qは抗酸 0303389

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化作用を示すことが知られている。 ヒトでは、 補酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 1 0個持つ、 補酵素 。が主成分である。

捕酵素 。の重要な特徴として、 その安全性が高いことが挙げられる。 ラッ トに対する慢性毒性試験では、 1200 m g /K g Z曰、 52週間の連日投与で も、 毒性的影響はなかったことが報告されている （K. D. Wi 1 1 i ams e t a l . J. Ag r i c. F o o d Ch em. 、 47、 3756 - 37 6 3、 1 9 9 9) 。

補酵素 。は、 酸化型補酵素 。が、 日本ではうつ血性心不全薬として、 欧 米では健康食品として広く用いられている。 酸化型補酵素 。と糖尿病との関 係では、 効果を示唆する報告がなされているものの （S h i momu r a , Y. e t a 1. 、 1981、 臨床と研究、 58、 1349— 1 352) 、 実際に、 還元型補酵素 Q 。の使用による糖尿病患者に対する有効性は知られていない。 還元型補酵素 Q i。は、 酸化型補酵素 Q _{1 Q}の活性型と考えられている物質である 力 空気中で容易に酸化を受けて酸化型補酵素 Q₁₀に変換されるために、 製品 としての使用は従来行われてこなかった。 我々は、 以前に、 酸化型捕酵素 Q₁₀ 単独に比較して、 還元型捕酵素 。を混合することにより、 補酵素 。全体と しての経口吸収性が高まることを見出した （特開平 10— 109933号公報） 力 糖尿病等の疾患に対して、 還元型補酵素 。が酸化型補酵素 。に比較し て優れた効果を示すかどうかは明らかではなかった。 発明の要約

本発明の目的は、 糖尿病患者の血糖コントロールに優れ、 且つ、 安全性の高い 経口組成物を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決すべく研究した結果、 安全性の高い補酵素 Q、 特 に還元型補酵素 Qを用いることで、 糖尿病に対して有用な組成物が得られること を見出した。

即ち、 本発明は、 下記式 （1)

( 1 )

(式中、 nは 1〜 1 2の整数を表す） で表される還元型補酵素 Qを有効成分とし て含有してなる糖尿病用組成物に関する。

また、 本発明は、 上記還元型補酵素 Q、 および、 下記式 （2 )

( 2 )

(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される酸化型捕酵素 Qを有効成分とし て含有してなる糖尿病用組成物に関する。

更に、 本発明は、 補酵素 Qが捕酵素 。である上記糖尿病用組成物；糖尿病 用治療用薬剤を共に含有する上記糖尿病用組成物；糖尿病用治療用薬剤が、 スル フォニルゥレア剤、 スルフォンアミ ド剤、 ビグアナイド剤、 α—ダルコシダーゼ 阻害剤、 インスリン作用増強剤、 または、 インスリンである上記糖尿病用組成物 に関する。

また、 本 明は、 上記糖尿病用組成物を含有してなる医薬品、 機能性食品、 動 物用飼料に関する。

更に、 本発明は、 上記糖尿病用組成物を用いることによる血糖コントロール方 法、 糖尿病合併症予防方法に関する。 発明の詳細な開示

以下に、 本発明を詳述する, 補酵素 Qは、 下記式 （1 )

( 1 )

(式中、 nは 1 ~ 1 2の整数を表す） 、 および、 下記式 （2 )

< 2 )

(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される。 式 （1 ) は還元型補酵素 Qで あり、 式 （2 ) は酸化型補酵素 Qである。

酸化型補酵素 Qおよび還元型捕酵素 Qを得る方法としては特に限定されず、 例 えば、 合成、 発酵、 天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素 Qを得た 後、 クロマトグラフィーにより流出液中の酸化型補酵素 Q区分あるいは還元型補 酵素 Q区分を濃縮する方法等を採用することができる。 酸化型捕酵素 Qを得る場 合には、 公知の方法により得ることができる。 還元型補酵素 Qを得る場合には、 必要に応じて上記補酵素 Qに対し、 水素化ほう素ナトリウム、 亜ジチオン酸ナト リウム （ハイドロサルフアイトナトリウム） 等の一般的な還元剤を添加し、 常法 により上記補酵素 Qを還元して還元型補酵素 Qとした後に、 クロマトグラフィー による濃縮を行っても良い。 また、 既存の高純度補酵素 Qに上記還元剤を作用さ せる方法によっても、 還元型補酵素 Qを得ることができる。

本発明で使用する補酵素 Qとしては、 前記式 （1 ) および式 （2 ) で表される ように、 側鎖の繰り返し単位 （式中 n ) が 1〜 1 2のものが挙げられるが、 なか でも側鎖繰り返し単位が 1 0のもの、 即ち補酵素 。が特に好適に使用できる _c P 漏薦 89

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本発明の糖尿病用組成物は、 上記還元型捕酵素 Qを有効成分として含有してな るものであり、 または、 上記還元型補酵素 Qおよび上記酸化型捕酵素 Qを有効成 分として含有してなるものである。

当該糖尿病用組成物を得る方法としては、 特に限定されず、 例えば、 上述のよ うにして得られる還元型補酵素 Qを、 または、 当該還元型補酵素 Qと上述のよう にして得られる酸化型補酵素 Qとを、 イソプロピルアルコール、 アセトン、 エー テル等の通常使用される適当な溶剤に溶解させることにより、 上記還元型補酵素 Qを所望量含有する組成物を得ることができる。 また、 上記還元型捕酵素 Qを固 体のまま用いてもよいし、 または、 上記還元型補酵素 Qと上記酸化型補酵素 Qと を固体のまま単に混合してもよい。 更に、 上述した補酵素 Qの製造工程で得られ る酸化型補酵素 Qおよぴ還元型補酵素 Qの混合物をそのまま使用することもでき る。 また、 上記既存の高純度捕酵素 Qの還元反応の時間や還元剤の種類またはそ の量を制御することによつても、 直接本発明の組成物を得ることができる。 本発明の糖尿病用糸且成物において、 補酵素 Qの含有量としては、 効果おょぴ価 格等の観点から、 組成物全量に対して 0 . 0 0 1〜2 0重量％が好ましく、 より 好ましくは 0 . 0 1〜1 0重量％でぁる。

還元型補酵素 Qの含有量としては、 より優れた効果の観点から、 捕酵素 Q全量 の 6 0重量％以上が好ましく、 より好ましくは 8 0重量％以上である。

本発明の糖尿病用組成物においては、 更に糖尿病用治療用薬剤を共に含有させ ることができる。 当該糖尿病用治療用薬剤としては、 例えば、 スルフォ-ルウレ ァ剤、 スルフォンアミ ド剤、 ビグアナイド剤、 α—ダルコシダーゼ阻害剤、 イン スリン作用増強剤、 インスリン等が挙げられる。

当該糖尿病用治療用薬剤の含有量としては、 特に限定されず、 医薬品、 機能性 食品、 動物用飼料等の用途等に応じて適宜決定することができる。

本発明の糖尿病用組成物は、 耐糖能の改善効果、 血糖コントロールの改善効果 等を有し、 これにより、 糖尿病発症の予防、 糖尿病の治療、 および、 糖尿病合併 症の予防等に有用である。

また、 当該糖尿病用組成物は、 血糖コントロール方法、 糖尿病合併症予防方法 等に用いることができる。 上記本発明の糖尿病用,袓成物は、 例えば、 糖尿病用医薬品、 糖尿病用機能性食 品または食品素材、 糖尿病用動物用飼料等に使用することができる。 ここでいう 機能性食品とは、 経口サプリメント、 特定保健用食品、 健康食品、 栄養補助食品 等、 医薬品以外で経口的に摂取することにより、 健康の維持または改善を目的と する製品を意味している。

また、 当該糖尿病用組成物は、 補酵素 Qの経口投与が目的、 または、 捕酵素 Q および薬剤の経口投与が目的である組成物であれば、 何等限定なく用いることが できる。

本発明の糖尿病用糸且成物を医薬品、 機能性食品、 動物用飼料等として用いる場 合、 それらの剤型としては特に限定されず、 例えば、 粉末剤であってもよく、 結 合剤を加えて顆粒剤としてもよく、 粉末をコーティング剤でコーティングしても よく、 粉末剤または顆粒剤更にはコーティング剤をカプセルに充填してカプセル 剤としてもよい。 また、 天然油、 油状の高級脂肪酸、 高級脂肪酸モノグリセライ ド、 界面活性剤またはこれらの混合物等を加え、 油状のまま充填してソフトカプ セル剤とすることもできる。 この場合においては、 ゼラチンを主体としたものま たはその他の水溶性高分子物質を主体としたもの等を使用することもできる。 ま た、 このようなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。

更に、 特に機能性食品等に用いる場合には、 従来用いられている糖尿病用の食 品類に上記補酵素 Qを含有させることもできる。

当該糖尿病用組成物中には、 還元型補酵素 Qを酸化から防護するために抗酸化 剤を添加することが望ましいが、 剤型によっては、 添加しなくてもよい場合もあ る。 この時に用いることができる抗酸化剤としては、 例えば、 クェン酸、 クェン 酸誘導体、 ビタミン C、 ビタミン C誘導体、 リコペン、 ビタミン A、 カロテノィ ド類、 ビタミン B、 ビタミン B誘導体、 フラボノイド類、 ポリフエノール類、 グ ルタチオン、 セレン、 チォ硫酸ナトリウム、 ビタミン E、 ビタミン E誘導体、 ス 一パーオキサイドデイスムターゼ ( S O D) 、 グノレタチオンペルォキシダーゼ、 グ タチオン一 S—トランスフェラーゼ、 グルタチオン還元酵素、 カタラーゼ、 ァスコルビン酸ペルォキシダーゼ、 およびこれらの混合物等が挙げられる。 同様に酸化防止の観点から、 キレート剤を用いることもできる。 当該キレート 剤としては、 例えば、 エチレンジアミンテトラ酢酸およびその塩、 エチレンジァ ミンジ酢酸およぴその塩、 ヒドロキシィミノジ酢酸およびその塩、 ヒドロキシェ チルエチレンジアミンテトラ酢酸およびその塩、 ジエチレントリアミンペンタ酢 酸およびその塩、 二トリ口トリ酢酸おょぴその塩、 トリエチレンテトラァミンへ キサ酢酸およびその塩、 ジカルボキシメチルダルタミン酸テトラナトリゥム塩、 ジヒ ドロキシメチルダリシン、 1， 3—プロパンジァミンテトラ酢酸およびその 塩、 1， 3—ジァミノ一 2—ヒ ドロキシプロパンテトラ酢酸およびその塩、 ダル コン酸ナトリゥム塩、 ヒドロキシェチルイデンジホスホン酸、 二トリロトリス、 ホスホノブタントリカルボン酸、 およびこれらの混合物等が挙げられる。

更に、 以上の抗酸化剤とキレート剤を併用することもできる。

本発明の糖尿病用組成物には、 上記還元型補酵素 Qの他に、 更に薬剤学的およ び責品衛生学的に許容される他の素材を、 常法により適宜添加混合してもよい。 当該薬剤学的および食品衛生学的に許容される他の素材としては特に限定されず、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 コーティング剤、 着色剤、 凝集防止 剤、 吸収促進剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 健康食品素材、 栄養補助食品素材、 ビ タミン等が挙げられる。

上記賦形剤としては特に限定されず、 例えば、 白糖、 乳糖、 プドウ糖、 コーン スターチ、 マンニトール、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム、 等が挙げられる。

上記崩壊剤としては特に限定されず、 例えば、 澱粉、 寒天、 クェン酸カルシゥ ム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 デキストリン、 結晶セルロース、 力 ルポキシメチルセルロース、 トラガント等が挙げられる。

上記滑沢剤としては特に限定されず、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシ ゥム、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油等が挙げられる。

上記結合剤としては特に限定されず、 例えば、 ェチルセルロース、 メチルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 トラガント、 シェラック、 ゼラ チン、 アラビアゴム、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 ポリアク リル酸、 ポリメタクリル酸、 ソルビトール等が挙げられる。

上記コーティング剤としては特に限定されず、 例えば、 ァラビアゴム、 ォパド ライ、 カゴソゥ、 カスターワックス、 カノレボキシビ-ノレポリマー、 カノレメロース、 含水二酸化ケイ素、 ケィ酸マグネシウム、 酢酸ビニル樹脂、 ステアリン酸、 セタ ノール、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。

上記着色剤としては特に限定されず、 例えば、 医薬品あるいは食品に添加する ことが許可されているもの等を使用することができる。

上記凝集防止剤としては特に限定されず、 例えば、 ステアリン酸、 タルク、 軽 質無水ケィ酸、 含水二酸化ケィ酸等が挙げられる。

上記吸収促進剤としては特に限定されず、 例えば、 高級アルコール類、 高級脂 肪酸類、 グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙げられる。

上記溶解補助剤としては特に限定されず、 例えば、 フマル酸、 コハク酸、 りん ご酸等の有機酸等が挙げられる。

上記安定化剤としては特に限定されず、 例えば、 安息香酸、 安息香酸ナトリウ ム、 パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。

上記健康食品素材としては特に限定されず、 例えば、 漢方薬 （例えば、 胃苓湯、 温経湯、 温清飲、 黄耆建中湯、 黄連解毒湯、 黄連湯、 葛根湯、 加味帰脾湯、 加味 逍遙散、 甘麦大棗湯、 桔梗湯、 帰脾湯、 九味檳榔湯、 荊芥連翹湯、 桂皮加芍薬大 黄湯、 桂皮加芍薬湯、 桂皮加竜骨牡蛎湯、 桂枝湯、 桂枝人参湯、 桂枝茯苓丸、 啓 脾湯、 香蘇散、 五虎湯、 五積散、 牛車腎気丸、 五淋散、 柴陥湯、 柴胡加竜骨牡蛎 湯、 柴胡桂皮乾姜湯、 柴胡桂枝湯、 柴胡清肝湯、 柴朴湯、 柴苓湯、 酸棗仁湯、 滋 陰降火湯、 四逆散、 四君子湯、 四物湯、 炙甘草湯、 芍薬甘草湯、 十全大補湯、 十 味敗毒湯、 小建中湯、 小柴胡湯、 小青竜湯、 消風散、 辛夷清肺湯、 神秘湯、 真武 湯、 清上防風湯、 清暑益気湯、 清心蓮子飲、 清肺湯、 疎経活血湯、 大黄甘草湯、 大黄牡丹皮湯、 大建中湯、 大柴胡湯、 大柴胡湯去大黄、 大承気湯、 大防風湯、 治 打撲一方、 調胃承気湯、 鈞藤散、 腸癰湯、 猪苓湯、 猪苓湯合四物湯、 通導散、 祧 核承気湯、 当帰飲子、 当帰建中湯、 当帰芍薬散、 当帰湯、 ニ陳湯、 女神散、 人参 湯、 人参養栄湯、 排膿散及湯、 麦門冬湯、 八味地黄丸、 半夏厚朴湯、 半夏瀉心湯、 白虎加人参湯、 茯苓飲、 茯苓飲合半夏厚朴湯、 平胃散、 防已黄耆湯、 防風通聖散、 捕中益気湯、 麻黄湯、 麻黄附子細辛湯、 麻杏甘石湯、 麻子仁丸、 木防已湯、 抑肝 散、 抑肝散加陳皮半夏、 六君子湯、 立効散、 竜胆瀉肝湯、 苓甘姜味辛夏仁湯、 六 T謂睡

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味丸等） 、 茶葉 （例えば、 緑茶、 玄米茶、 抹茶、 煎茶、 ほうじ茶、 焙茶、 ジャス ミン茶、 ウーロン茶、 紅茶、 黒茶、 花茶、 青茶、 白茶等） 、 ハープ （例えば、 ィ タリアンパセリ、 エリキャンペーン、 ォリーブ、 ォレガノ、 カールドン、 力モミ ール、 カレープラント、 キャットエップ、 キャラウェイ、 クリスマスローズ、 ク リムソンクローバ、 コーンフラワー、 コモンマロウ、 サラダバーネット、 サント リナ、 シナモン、 ジャスミン、 ステビア、 セージ、 セィヨウポダイジュ、 センテ ッドゼラ-ゥム、 セントジヨーンズワート、 ソープワート、 ソロモンズシーノレ、 タイム、 タンジ一、 チヤ一ビル、 チヤイブ、 ナスタチウム、 ナツメ、 パジル、 ハ ニーサックノレ、 ヒソップ、 フラックス、 フェンネノレ、 フォックスグローブ、 ブラ ックリーホーリーホック、 フレンチマリーゴーノレド、 ベトニー、 へリオ卜ロープ、 ベノレガモッ ト、 ヘンプアグリモニー、 ヘン レーダ、 ポットマリ一ゴー レド、 ポリ ジ、 ホワイ トホアノヽゥンド、 マートノレ、 マーレイン、 マジョラム、 ミント、 ャロ ゥ、 ラベンダー、 レディースベッドストロー、 レモングラス、 レモンバーべナ、 レモンノ ーム、 ローズ、 ローズマリー、 ロケット、 ワイノレドス ト口べリー、 ワイ ドパンジー、 わすれな草等） 、 プロポリス、 イチヨウ葉、 青汁おょぴこれらの 抽出物等が挙げられる。

上記栄養補助食品素材としては特に限定されず、 例えば、 アミノ酸類、 金属ィ オン類、 蛋白質類、 糖類、 脂肪酸類、 酵母抽出物、 野菜抽出物、 魚肉抽出物、 果 実、 果実抽出物等が挙げられる。

上記ビタミンとしては特に限定されず、 例えば、 ビタミン Α類、 ビタミン B類、 ビタミン C、 ビタミン D類、 ビタミン E類等が挙げられる。

本発明の還元型補酵素 Qを含有する糖尿病用組成物を作製する際の、 還元型補 酵素 Qの含有量、 剤型、 保存方法および保存形態は、 医薬品、 健康食品、 食品、 動物用医薬品、 動物用飼料等の用途に応じて適宜決定できる。 図面の簡単な説明

図 1は、 補酵素 Q 。含有飼料を 4週間摂餌した G Kラットの耐糖能を表すグ ラフである。 縦軸は、 血糖値を m g / d 1で表し、 横軸はグルコースを負荷して からの時間を分で表している。 プロットは 4匹の平均値士標準偏差である。 記号 は、 ：対照群、 〇：還元型補酵素 Q_{1 Q} (2%の酸化型捕酵素0₁₀を含む） 群、 口：酸化型補酵素 Q₁₀群を表している。 *、 はそれぞれ危険率 5および 1 %未満での対照群に対する有意差を表している （Du n n e t検定） 。

図 2は、 補酵素 Q！。含有飼料を 6週間摂餌した GKラットの耐糖能を表すグ ラフである。 縦軸は、 血糖値を mg/d 1で表し、 横軸はグルコースを負荷して からの時間を分で表している。 プロットは 4匹の平均値土標準偏差である。 記号 は、 像：対照群、 〇：還元型補酵素 Q₁₍₃ ( 2%の酸化型捕酵素 。を含む） 群、 口：酸化型補酵素 。群を表している。 *、 **はそれぞれ危険率⁵および 1 %未満での対照群に対する有意差を表している （Du n n e t検定） 。 発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 に限定されるものではない。

(実施例 1 ) Π型糖尿病モデルラットに対する効果

Π型糖尿病のモデルラットである GKラット （5週齢、 雄） を用いて、 還元型 捕酵素 Q i。および酸化型捕酵素 Q i。の耐糖能改善効果を評価した。 還元型補酵 素 Q₁₍₎ (2重量％の酸化型補酵素0₁₍₎を含む） および酸化型捕酵素 。は、 そ れぞれ 0. 1重量％で粉末飼料に混合し、 動物に自由摂取させた。 但し、 混合飼 料中での還元型捕酵素 。の酸化による減少を防ぐため、 2日に 1回の頻度で 飼料を新しいものに全量交換した。 対照群には、 補酵素 Q₁₀を含有しない粉末 飼料を摂取させた。 混合飼料の摂餌を開始してから、 4週間後および 6週間後に、 耐糖能試験を実施した （各群 n = 4) 。 耐糖能試験では、 50%グルコース溶液 を 4 m 1 /k gの投与量で経口投与し、 投与前、 投与後 30分、 60分、 90分 および 1 20分の血糖値を測定した。 血糖値は、 尾静脈より採血し、 簡易型血糖 測定器で定量した。 その結果を、 図 1およぴ図 2に示した。

図 1は、 投与 4週間後の耐糖能試験の結果である。 酸化型補酵素 。投与群 では、 対照群に比較して糖負荷 30分後の血糖値の上昇を有意に抑制し、 耐糠能 の改善効果がみられた。 また、 還元型補酵素 Q₁₍₎投与群では、 糖負荷 30分後 を初めとして全ての測定時間で、 血糖値が酸化型補酵素 。に比べてより強く 減少し、 より良好な耐糖能の改善がみられた。

更に、 投与 6週間後の結果を図 2に示した。 酸化型補酵素 。投与群の耐糖 能は、 4週間後に比較して更に改善がみられ、 糖負荷後の血糖値の上昇を酸化型 補酵素 。に比べてより抑制した。 また、 還元型捕酵素 。投与群でも、 全測 定時間で血糖値の上昇のより強い抑制がみられ、 全ての測定点で血糖値が 2 0 0 m g Z d l以下になる等、 投与 4週間後の場合に比較して、 より強く耐糖能が改 善した。

このように酸化型補酵素 Q！。の投与により、 G Kラットの耐糖能を改善でき ることが判った。 また、 還元型補酵素 Q _{1 0}の投与により、 酸化型の投与と比較 してより強く G Kラットの耐糖能を改善できることが、 本試験の結果、 明らかに なった。 興味深いことには、 酸化型補酵素 。投与群では、 耐糖能の改善パタ ーンは、 投与 4週間後および 6週間後で同様であり、 糖負荷 3 0分後の血糖値の 上昇を抑制するが、 1時間後まで血糖値は上昇を続けた後、 ほぼ横ばいになり、 対照群とあまり差がみられなくなる、 というものであった。 しかし、 それに対し て還元型補酵素 Q i。の耐糖能改善パターンは、 投与 4週間後および 6週間後で も共に、 3 0分後の血糖値がピークであり、 経時的に血糖値が下がっていくとい うものであった。 ピーク時の 3 0分後でも血糖値は対照群よりは有意に低く、 明 かな耐糖能の改善が確認できている。 このように還元型補酵素 Q _{1 0}による耐糖 能の改善は、 酸化型補酵素 。による改善と異なるパターンであったことは驚 くべきことである。 我々は、 以前の研究において酸化型捕酵素 Q _{1 0}と還元型補 酵素 。では経口吸収性に差があるということを明らかにしている （特開平 1 0 - 1 0 9 9 3 3号公報） 。 し力 し、 今回の試験で得られた G Kラットに対する 耐糖能の改善効果は、 酸化型と還元型でその効果のパターンが異なっていた。 こ のような結果は、 吸収性の差のみでは説明できないことから、 還元型補酵素 。を用いることにより、 酸化型補酵素 Q 。とは異なる効果が生体内で得られてい るものと考えられる。

(実施例 2 ) 血中糖化へモグロビン量への影響 実施例 1と同様の方法で、 1 2週間飼育した G Kラットの血中糖化へモグ口ビ ン （ヘモグロビン A l e ) 量を測定した。 その結果を表 1に示すが、 対照群の血 中ヘモグロビン A 1 c値に対し、 還元型補酵素 。投与群では、 7 8 %まで有 意な低下を示した。 しカゝし、 酸化型補酵素 。投与群では、 9 2 %と低下傾向 は示したものの有意な低下ではなく、 また、 還元型補酵素 。投与群の低下率 よりも悪いものであった。 糖化へモグロビンは、 血糖コントロールの重要な指標 として臨床でも用いられているパラメーターである。 還元型捕酵素 。投与群 で有意に低い値が得られた事は、 本物質の投与により G Kラットの血糖コント口 ールが改善された事を示している。 酸化型補酵素 。投与群では、 若干の低下 に留まり、 改善効果は還元型捕酵素 。投与群よりも低いものであった。 これ は、 実施例 1で示した耐糖能改善の不良が、 糖化ヘモグロビン量に反映している と考えられる。

GKラッ卜の血中ヘモグロビン A 1 c値

*p<0,01 Student t-test対照群に対して有意差あり 産業上の利用可能性

本発明により、 糖尿病患者およびその予備軍である耐糖能異常者に対して、 良 好な血糖コントロールを保っために有益な,袓成物を提供できる。 また、 補酵素 Q を主成分とする本発明の糖尿病用糸且成物は、 安全性が高いことから、 長期の服用 にも耐えられる有用性の高い組成物である。 更に、 本発明により、 人間だけでな くペット等の愛玩動物の糖尿病に対する有用な組成物も提供できる。

Claims

請求の範囲 下記式 （1) H

(1)

(式中、 nは 1〜12の整数を表す） で表される還元型補酵素 Qを有効成分とし て含有してなる糖尿病用組成物。

2. 還元型補酵素 Q、 および、 下記式 （2)

(2)

(式中、 nは 1〜12の整数を表す） で表される酸化型補酵素 Qを有効成分とし て含有してなる糖尿病用組成物。

3. 補酵素 Qが補酵素 Q i。である請求の範囲第 1または 2項記載の糖尿病用 組成物。

4. 糖尿病用治療用薬剤を共に含有する請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記 載の糖尿病用組成物。

5. 糖尿病用治療用薬剤が、 スルフォニルゥレア剤、 スルフォンアミド剤、 ビ グアナイド剤、 α _ダルコシダーゼ阻害剤、 インスリン作用増強剤、 または、 ィ ンスリンである請求の範囲第 4項記載の糖尿病用組成物。

6 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を含有してなる 糖尿病用医薬品。

7 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を含有してなる 糖尿病用機能性食品。

8 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を含有してなる 糖尿病用動物用飼料。

9 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を用いることに よる血糖コント口ール方法。

1 0 . 請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を用いること による糖尿病合併症予防方法。