WO2002098396A1 - Timbres a absorption par voie percutanee - Google Patents

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transdermal patch
drying
product name
salt
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PCT/JP2002/004382
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Yasunori Takada
Koji Tanaka
Tomonori Kurita
Yasuhiro Ikeura
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal patch which can enhance the transdermal absorbability of an anti-inflammatory agent having a salt form and contribute to more effective treatment.
  • Japanese Patent Publication No. 7-47553 proposes to increase transdermal absorbability by adding a more acidic organic acid than an acidic drug to make the drug free.
  • problems such as a decrease in the stability of the drug and an increase in skin irritation due to the added organic acid and a decrease in the physical properties of the base, when the drug is in a free form.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-155762 discloses NSAIDS (a non-steroid anti-inflammatory analgesic) having high solubility in triethylene glycol and triethylene glycol, a terpene-based absorption promoting composition. Patches have been proposed.
  • the absorption promoting action of terpenes is low with respect to anti-inflammatory drugs having a salt form, and sufficient drug efficacy cannot be expected.
  • Japanese Patent Publication No. 3-67043 proposes a patch containing a metal salt of acetic acid or the like to enhance the solubility of a drug having a metal salt of a lipoxyl group in the molecule.
  • it is a proposal to increase the stability of the formulation, and does not have sufficient transdermal absorbability for therapeutic effects.
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems of the prior art, and has been made to enhance the transdermal absorbability of an anti-inflammatory agent having a salt form and further enhance the stability of the transdermal patch.
  • the purpose is to provide.
  • FIG. 1 shows the results of skin permeation tests performed on the transdermal patches of Example 9, Example 25, and Comparative Examples 1 to 3 using hairless mice.
  • FIG. 2 shows the results of skin permeation tests performed on the transdermal patches of Example 3, Example 4, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 using hairless mice.
  • the present invention has found that, in an adhesive base layer containing an anti-inflammatory agent having a salt form, a salt of an ammonium compound, an absorption enhancer and Percutaneous absorption of salt-form anti-inflammatory agents significantly improved by adding a dissolving agent, and stability was improved without precipitation of drug crystals even during long-term storage. They found that a patch could be obtained, and completed the present invention.
  • the present invention is an invention of a transdermal absorption-type patch having an adhesive substrate layer comprising an anti-inflammatory agent having a salt form, salts of an ammonium compound, an absorption promoter and / or a dissolving agent.
  • an anti-inflammatory agent having a salt form, salts of an ammonium compound, an absorption promoter and / or a dissolving agent.
  • the anti-inflammatory agent having a salt form according to the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the salt in the form of a salt in the anti-inflammatory agent includes alkali metal salts, alkaline earth metal salts, aluminum salts, tromethamine salts, and the like.
  • Specific drugs include, for example, sodium salicylate, sulpirine, and ampfenac sodium , Diclofenac sodium, diclofenac potassium, loxoprofen sodium, tolmetin sodium, oral benzarit disodium, ketorolac tromethamine, ketoprofen sodium, ipprofen sodium, felbinac sodium, flurbiprofen sodium, zindomecin sodium, zozome Merac sodium, aluminum flufenamate, calcium phenoprofen, sodium bromfenac, sodium hydrocortisone succinate, hydrated phosphate Locortisone sodium, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, betamethasone sodium phosphate, prednisolone sodium succinate, sodium prednisolone sodium phosphate, methylprednisolone sodium succinate, sodium plasterone sulfate And the like.
  • anti-inflammatory agents having a salt form may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the anti-inflammatory agent having such a salt form in the transdermal patch is not particularly limited as long as it exhibits a pharmacological effect, but is generally 0.1 to 40% by mass. And preferably in the range of 0.5 to 30% by mass.
  • the salt of the ammonium compound in the present invention is a compound in which another substance is added to the ammonium compound to form a salt, and the ammonium compound is a Lewis salt.
  • a substance having an electron deficient system such as a Lewis acid, or a substance capable of forming an electron deficient system, such as a halide, was added to the electron-excess portion of the Lewis base to form a salt composed of a cation portion and an anion portion.
  • the anion portion of the formed addition salt may be organic, such as carboxylic acid ⁇ sulfonic acid, or inorganic, such as halogen ion, phosphoric acid, carbonate, or sulfate ion. However, there is no particular limitation as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the salts of the ammonium compound of the present invention are preferably water-soluble, but are not limited to the water-soluble salts.
  • Preferred salts of the ammonium compounds of the present invention include, for example, inorganic salts such as ammonium halides, such as primary, secondary, tertiary, or quaternary ammonium salts. It may be organic. Preferred salts of ammonium compounds include, for example, water-soluble salts such as ammonia, dimethylamine, getylamine, trimethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, and the like, primary, secondary and tertiary. Water-soluble salts of alkylamines or alkanolamines, water-soluble quaternary ammonium salts, water-soluble salts having a pyridinium group, and water-soluble salts having a pyrrolidinium group.
  • inorganic salts such as ammonium halides, such as primary, secondary, tertiary, or quaternary ammonium salts. It may be organic.
  • Preferred salts of ammonium compounds include, for example, water-soluble salts
  • Cetylpyridinium chloride, methylrosa chloride Preferable examples include nitrine, arginine hydrochloride, lysine hydrochloride. Carbachol, oxyquinoline sulfate and the like.
  • ammonium compound salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of such an ammonium compound salt to be added to the transdermal patch is not particularly limited, but is generally 0.5 to 7 times the mol of the anti-inflammatory agent having a salt form. A range is preferred. By blending within this range, high transdermal absorbability of the anti-inflammatory agent can be obtained. If the amount is less than 0.5 times the molar amount, the transdermal absorbability of the anti-inflammatory agent is not sufficient, and sufficient drug efficacy cannot be obtained. More than 7 times Although sufficient percutaneous absorbability of the anti-inflammatory agent and the anti-inflammatory agent can be obtained, the solubility of the ammonium compound salt in the base material is deteriorated, and the physical properties of the pharmaceutical preparation are deteriorated.
  • the absorption promoter used in the present invention is not particularly limited as long as it has an absorption-promoting action for an anti-inflammatory agent having a salt form, but may be an unsaturated fatty acid or a derivative of an unsaturated fatty acid. Is preferred.
  • unsaturated fatty acid examples include laurolic acid, oleic acid, petroselinic acid, gadrenic acid, erlic acid, linoleic acid, and linolenic acid. Of these, oleic acid is particularly preferred.
  • a derivative of oleic acid is preferable, and examples thereof include oleyl alcohol, ethyl oleate, polyoxyethylene oleyl ether, oleamide, and the like. Ethyl oleate is particularly preferred.
  • absorption promoters may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of such an absorption enhancer to be added to the transdermal patch is not particularly limited as long as it is an amount showing the absorption promoting effect of the salt form of the anti-inflammatory agent, but is generally 0.5. To 15% by mass, preferably 0.7 to 10% by mass. By blending within this range, high transdermal absorbability of the anti-inflammatory agent can be obtained. If the amount is less than 0.5% by mass, the transdermal absorbability of the anti-inflammatory agent is not sufficient, and sufficient drug efficacy cannot be obtained. If the amount exceeds 15% by mass, sufficient transdermal absorption of the anti-inflammatory agent can be obtained, but the solubility of the absorption enhancer in the base material becomes poor, and the physical properties of the preparation deteriorate, which is not preferable.
  • the solubilizing agent used in the present invention is not particularly limited as long as it has a dissolving effect on an anti-inflammatory agent having a salt form.
  • examples thereof include polyhydric alcohols and nonionic surfactants. And crotamiton are preferred.
  • polyhydric alcohols examples include ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, triethylene glycol, 1,3-butanediol, hexylene glycol, pentanediol, polypropylene glycol, and polyethylene glycol.
  • nonionic surfactant examples include polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl Ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan monooleate, etc., of which polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene Ethylene sorbitan monooleate is preferred.
  • dissolving agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of such a dissolving agent to be incorporated into the transdermal patch is not particularly limited as long as it is an amount that exhibits the action of dissolving the salt form of the anti-inflammatory agent, but is generally 0.5 to 2%. 0% by weight, preferably in the range of 0.7 to 15% by weight. By blending in this range, the anti-inflammatory agent having a salt form can be blended at a high concentration in the transdermal patch, and high transdermal absorbability can be maintained for a long time.
  • the solubility of the anti-inflammatory agent having a salt form in the transdermal patch becomes low, and when stored for a long period of time, the crystal of the drug precipitates out. It is not preferable because the skin absorbability decreases.
  • the solubility of the anti-inflammatory agent in the form of a salt in the form of salt increases, but the solubility of the dissolving agent in the base material is deteriorated, and the physical properties of the preparation are deteriorated. Absorbency also decreases, which is not preferred.
  • the optimal compounding ratio of the salt and the absorption enhancer of the anti-inflammatory agent having a salt form and the ammonium compound in the transdermal patch of the present invention and the dissolving agent is the mass ratio to the anti-inflammatory agent 1 having the salt form,
  • the salt of the ammonium compound is 0.08 to 5
  • the absorption promoter is 0.03 to 10
  • the dissolving agent is 0.1 to 10.
  • the optimum mixing ratio of the solubilizer is 0.05 to 15 in terms of the mass ratio to the absorption enhancer 1.
  • the adhesive base used in the mold patch include one or more polymers selected from styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene and acryl-based adhesive.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer examples include, for example, Kariflex TR-111, TR-111, TR-111, or TR-111 (trade names, Shell Chemical Co., Ltd.), Quintac 350, 370 C or 342 1 (trade name, Nippon Zeon Co., Ltd.), JSRSIS—500 or 5002 (Nippon Synthetic Rubber ( Co., Ltd.) and Sorprene 428 (trade name, Philippe Petroleum Co., Ltd.).
  • the compounding amount is 10 to 40% by mass of the transdermal patch, preferably 15 to 35% by mass.
  • the drug's transdermal absorbability, pain at the time of peeling, and skin irritation are greatly improved.
  • the amount of these components is less than 10% by mass, the cohesive strength, the shape retention and the like are undesirably reduced.
  • the amount is more than 40% by mass, the cohesive strength of the base is increased, the adhesive strength is reduced and the base is not uniform, which is not preferable.
  • polyisobutylene examples include, for example, Opanol B—3, B—10, B—15, B—50, B—100, B—200 (trade name, BA SF), Vistanex LM—MS, LM—MH, MML—80, L LM—100, L LM—120, L LM—140 (trade name, Exxon Chemical Co., Ltd.), Tetrax 3T, 4 5, 5 ⁇ and 6 ⁇ (trade name, Nippon Petrochemical Co., Ltd.).
  • the compounding amount is 6 to 40% by mass of the transdermal patch, preferably 7 to 20% by mass.
  • the adhesiveness, the long-term adhesion to the skin, Percutaneous absorption of the drug, pain at the time of exfoliation, and skin irritation are greatly improved. If the amount of these components is less than 6% by mass, the adhesive strength and the long-term adhesion to the skin are reduced, and the pain at the time of peeling and the rash on the skin are undesirably increased. On the other hand, when the content exceeds 40% by mass, the shape retention and the like are deteriorated, and stickiness and the like increase, which is not preferable.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include at least butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, pipe acetate, methacrylate, hydroxyethyl acrylate, glycidyl methacrylate, methoxyethyl acrylate and acrylic acid. It is composed of two types of copolymers. Specifically, DURO— ⁇ 87—2097, 87—2194, 87—2196, 87—2287, 8 7—2 5 1 6, 8 7—2 8 5 2 (brand name, National Starch and 'Chemical' Corporation), Nisset ⁇ ⁇ —77, AS—370 (brand name, Nippon Power One byte industry Co., Ltd.).
  • the compounding amount is 5 to 99% by mass of the transdermal patch, preferably 10 to 90% by mass.
  • adhesiveness, long-term adhesion to the skin, Percutaneous absorption of the drug, pain at the time of exfoliation, and skin irritation are greatly improved. If the amount of these components is less than 5% by mass, the adhesive strength and the long-term adhesion to the skin are reduced, and the pain at the time of peeling and the rash on the skin are increased.
  • the transdermal patch of the present invention may contain one or more tackifiers, plasticizers and the like, if necessary.
  • rosin ester for example, rosin ester, hydrogenated rosin ester, maleinated rosin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, terpene phenol, and the like can be used.
  • ester gums A, AA-G, H or HP (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.), Harrier L, S or P (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.), PIN CRYSTAL KE—100 (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.) Co., Ltd.), KE-311 (trade name, Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.), Hakorin D (trade name, Rika Yaichi Cures)
  • the compounding amount is 5 to 50% by mass, preferably 10 to 40% by mass of the whole patch.
  • the amount of these components is less than 5% by mass, the adhesive strength and the long-term adhesion to the skin are undesirably reduced. On the other hand, if it exceeds 50% by mass, the transdermal absorbability of the drug, the shape retention property, etc. are reduced, and the pain at the time of exfoliation, skin rash, stickiness, etc. are increased, which is not preferable.
  • plasticizer examples include petroleum oils (eg, liquid paraffin, paraffinic process oils, naphthenic process oils, aromatic process oils, etc.), squalane, squalene, and vegetable oils (eg, olive oil, camellia oil) Castor oil, tall oil, laccase oil), dibasic acid esters (eg, dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubbers (eg, liquid polybutene, liquid isoprene rubber, etc.), isopropyl myristate and the like. Among them, especially fluid Paraffin, liquid polybutene, and isopropyl myristate are preferred.
  • the compounding amount is 10 to 70% by mass, preferably 15 to 60% by mass of the whole patch, and the adhesive amount, long-time adhesion to the skin, and peeling can be achieved by using these amounts. Pain at the time, rash on the skin, etc. are greatly improved. If the amount of these components is less than 10% by mass, pain at the time of peeling increases, and skin rashes and the like occur, which is not preferable. On the other hand, when the amount exceeds 70% by mass, the cohesive strength and the shape retention are reduced, and the adhesion and the like are increased.
  • the transdermal patch of the present invention may further contain, if necessary, an antioxidant (for example, ascorbic acid, propyl gallate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene (BHT), nordihydroguaiaretinic acid, tocopherol, Tocopherol acetate, etc.), UV absorbers (eg para-aminobenzoic acid, para-aminobenzoic acid ester, para-dimethylamino benzoic acid amyl, salicylate, methyl anthranilate, umbelliferone, esculin, benzyl citrate, quinoxate) , Guaiazulene, perokanoic acid, 2- (2-hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazol, 4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, ctapipenzone, dioxybenzone, dihi Roxydimethoxybenzophenone, slimpensone, benzolercinol, oc
  • a support that does not affect the release and stability of the drug is desirable, and a stretchable and non-stretchable one is used.
  • the release paper used in the transdermal patch of the present invention is not particularly limited as long as it does not affect the release and stability of the drug, and the release-treated paper, cellophane, polyethylene, Select appropriately from polypropylene, polyester, etc.
  • the release-treated paper cellophane, polyethylene, Select appropriately from polypropylene, polyester, etc.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111)
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111)
  • Example 5 Ketorolac tromethamine 3.0 parts n-dodecyltetramethylammonium chloride 2.0 parts oleyl alcohol 3.0 parts After all these components are added to toluene and the adhesive base component is dissolved or dispersed. Coating was performed on release paper so that the thickness after drying was 100 im. After drying, it was adhered to a polyester support to obtain a transdermal patch of the present invention.
  • Acrylic adhesive 66.0 parts (Product name: DURO—TAK 8 7-2 1 94)
  • Acrylic adhesive 47.0 parts (Product name DURO—TAK 8 7-2 5 1 6)
  • Acrylic adhesive 47.0 parts (Product name DURO—TAK 8 7-2 5 1 6)
  • Example 15 Diclofenac sodium 0 0 parts Ammonium chloride 30 parts Oleic acid 5.0 parts After dissolving or dispersing the other components in the acryl-based pressure-sensitive adhesive solution, it was applied on release paper so that the thickness after drying was 50 m. After drying, the patch was adhered to a polyester support to obtain a transdermal patch of the present invention.
  • Diclofenac sodium 0 0 parts Ammonium chloride 30 parts Oleic acid 5.0 parts After dissolving or dispersing the other components in the acryl-based pressure-sensitive adhesive solution, it was applied on release paper so that the thickness after drying was 50 m. After drying, the patch was adhered to a polyester support to obtain a transdermal patch of the present invention.
  • Example 15 Example 15
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111)
  • Liquid paraffin 42 8 parts Rosin-based resin 150 parts (trade name: Foral 85)
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111)
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.0 parts (trade name CARIFLEX TR—111)
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111)
  • Liquid paraffin 30.0 parts Alicyclic saturated hydrocarbon resin 200.0 parts (trade name: Alcon P—100)
  • Example 2 5 Diclofenac sodium 3.0 parts Ammonium chloride 1.0 part Crotamitone 1.0 ⁇ After adding all these components to toluene and dissolving or dispersing the adhesive base component, the thickness after drying on release paper becomes 100 im. I applied it. After drying, it was adhered to a polyester support to obtain a transdermal patch of the present invention.
  • Example 2 5 Diclofenac sodium 3.0 parts Ammonium chloride 1.0 part Crotamitone 1.0 ⁇ After adding all these components to toluene and dissolving or dispersing the adhesive base component, the thickness after drying on release paper becomes 100 im. I applied it. After drying, it was adhered to a polyester support to obtain a transdermal patch of the present invention.
  • Example 2 5 Diclofenac sodium 3.0 parts Ammonium chloride 1.0 part Crotamitone 1.0 ⁇ After adding all these components to toluene and dissolving or dispersing the adhesive base component, the thickness after drying on release paper becomes 100 im. I applied it
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111)
  • Liquid paraffin 290 parts Alicyclic saturated hydrocarbon resin 150 parts (trade name: ALCON P—85)
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 30.0 parts (trade name: CARIFLEX TR—111) Liquid paraffin 300 parts Rosin resin 100 parts
  • Diclofenac sodium 5.0 parts All of these components were added to toluene to dissolve or disperse the adhesive base component. A plaster was applied on release paper so that the thickness after drying was 100 im. After drying, it was adhered to a polyester support to obtain a transdermal patch of the present invention. Comparative Example 2 Styrene-isoprene-styrene block copolymer 25.0 parts
  • Liquid paraffin 36.0 parts Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40.0 parts (trade name: Alcon P—85)
  • Liquid paraffin 550 parts Alicyclic saturated hydrocarbon resin 150 parts
  • Test Example 1 inv itro skin permeation test
  • Comparative Example 5 With crystallization As is clear from Table 2, in the transdermal patches of Comparative Examples 2 and 5 in which the adhesive base layer did not contain a dissolving agent, precipitation of crystals was observed in the base after storage for one month. However, in the transdermal patches of Examples 17, 20, 21, 25, and 26 in which the adhesive base layer contained a dissolving agent, no crystal deposition was observed. Was. Industrial applicability
  • the present invention provides an anti-inflammatory agent having a salt form by blending a salt of an ammonium compound with an absorption enhancer and / or a dissolving agent in an adhesive base layer containing an anti-inflammatory agent having a salt form.
  • the transdermal absorption of the drug has been significantly improved, and a transdermal patch with improved stability has been obtained without precipitation of drug crystals even when stored for a long period of time. It has a remarkable effect in that it can provide a useful pharmaceutical preparation.

Description

明 細 書 経皮吸収型貼付剤 技術分野
この発明は、 塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性を高め、 より有効な治療に 寄与しうる経皮吸収型貼付剤に関するものである。 背景技術
抗炎症剤の経皮投与製剤による治療は古くから行われており、 クリーム剤、 軟 膏剤、 液剤、 パップ剤、 硬膏剤など多くのものが上巿されている。 又、 より有効 な治療効果が期待される製剤を開発するため、 幅広く研究がなされている。 しか しながら、 異物の体内への進入を防ぐバリヤ一機能を持っている皮膚を介して、 有効量の薬物を炎症部位まで到達させることは容易ではなく、 使用される薬物も フリ一体である等の皮膚に吸収されやすい性質を持った薬物に限られていた。 し かしながら抗炎症剤のなかには塩形態を有しているものが多く、 皮膚はこのよう な塩形態を有する抗炎症剤に対してより強力なバリャ一機能を発揮するため、 薬 物の透過性が低く、 十分な薬効が期待できない。 そのため、 経皮吸収性を高める 様々な検討がなされている。 例えば、 特公平 7— 4 7 5 3 5号公報には、 酸性薬 物よりも強酸性の有機酸を加え薬物をフリ一体とすることで、 経皮吸収性を高め る提案がなされている。 しかしながら、 薬物をフリー体にすることで、 薬物の安 定性が低下したり、 加えた有機酸による皮膚の剌激ゃ基剤物性の低下等の問題が 存在する。 又、 特開平 5— 1 5 5 7 6 2号公報には、 トリエチレングリコールに 対する溶解度が高い N S A I D S (非ステロイ ド系消炎鎮痛剤） とトリエチレン グリコール、 テルペン類の吸収促進組成物を含有した貼付剤が提案されている。 しかしながら、 テルペン類の吸収促進作用は塩形態を有する抗炎症剤に対しては 低く、 十分な薬効は期待できない。
又、 特公平 3— 6 7 0 4 3号公報には酢酸の金属塩等を含有することで分子内 に力ルポキシル基の金属塩を有する薬物の溶解性を高めた貼付剤が提案されてい るが、 製剤の安定性を高める提案であり、 治療効果に十分な経皮吸収性を持つも のではない。
—方、 吸収促進剤を使うことによって経皮吸収性を高める検討もなされている ( 例えば、 特開平 9 一 4 8 7 3 9号公報には、 不飽和脂肪族炭化水素基を有する非 イオン界面活性剤を吸収促進剤とした抗炎症剤の外用貼付剤が提案されている。 しかしながら塩形態を有する抗炎症剤についての吸収促進効果は見られていない, 又、 特表平 1 0 - 5 1 2 2 4 5号公報には脂肪酸の機能的誘導体による酸不安 定薬物の経皮吸収促進組成物が提案されているが、 ここで示されている酸不安定 薬物とは α， /3—不飽和ケ卜ンを有する化合物である。
又、 国際公開公報 W O 0 1 / 0 5 3 8 1には塩基性物質の付加塩化合物を配合 することにより塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた経皮吸収製剤が提 案されている。 しかしながらこの経皮吸収製剤においてもまだ塩形態を有する酸 性薬物の経皮吸収性が十分でなかったり、 長期間の保存で薬物の結晶化がおき経 皮吸収性が低下するなどの問題があった。 発明の開示 .
本発明は、 上記従来技術の課題を解決するためになされたものであって、 塩形 態を有する抗炎症剤の経皮吸収性を高め、 更には安定性を高めた経皮吸収型貼付 剤を提供することを目的とする。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 9， 実施例 2 5及び比較例 1〜 3の経皮吸収型貼付剤につい て、 ヘアレスマウスを用いて皮膚透過試験を行った結果を示す。
第 2図は、 実施例 3， 実施例 4、 比較例 4及び比較例 5の経皮吸収型貼付剤に ついて、 ヘアレスマウスを用いて皮膚透過試験を行った結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 前述した課題を解決すべく、 鋭意研究した結果、 塩形態を有する抗 炎症剤を含有する粘着基剤層中に、 アンモニゥム化合物の塩類、 吸収促進剤及び /又は溶解剤を配合することで塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性が著しく向 上し、 長期間の保存でも薬物の結晶が析出することなく安定性が向上した経皮吸 収型貼付剤が得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 塩形態を有する抗炎症剤、 アンモニゥム化合物の塩類、 吸収 促進剤及び/又は溶解剤を含んでなる粘着基材層を有する経皮吸収型貼付剤の発 明である。 以下に本発明について詳細に説明する。
本発明に係る塩形態を有する抗炎症剤としては、 医薬品として許容されるもの であれば特に限定されるものではない。 尚、 抗炎症剤における塩形態の塩として はアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 トロメタミン塩など が挙げられ、 具体的な薬物としては、 例えば、 サリチル酸ナトリウム、 スルピリ ン、 アンフエナクナトリウム、 ジクロフェナクナトリウム、 ジクロフェナクカリ ゥム、 ロキソプロフェンナトリウム、 トルメチンナトリウム、 口ベンザリ ッ ト二 ナトリウム、 ケトロラク トロメタミン、 ケトプロフェンナト リウム、 ィププロフ エンナトリウム、 フェルビナクナトリウム、 フルルビプロフェンナトリウム、 ィ ンドメ夕シンナトリウム、 ゾメラクナトリウム、 フルフエナム酸アルミニウム、 フエノプロフェンカルシウム、 ブロムフエナクナトリウム、 コハク酸ヒ ドロコル チゾンナトリウム、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 リ ン酸デキサメタゾン ナトリ ウム、 メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、 リ ン酸べタメ夕ゾ ンナトリ ウム、 コハク酸プレドニゾロンナトリウム、 リ ン酸プレドニゾロンナト リウム、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 プラステロン硫酸ナトリウ ム等が挙げられる。
尚、 これらの塩形態を有する抗炎症剤は単独で用いても、 2種類以上を併用し てもよい。 このような塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収型貼付剤への配合量は， 薬理効果を発揮する量であれば特に制限はないが、 一般的には 0 . 1〜 4 0質量 %、 好ましくは 0 . 5〜 3 0質量％の範囲である。
本発明におけるアンモニゥム化合物の塩類とは、 アンモニゥム化合物に他の物 質が付加して塩を形成した化合物であり、 アンモニゥム化合物としてはルイス塩 基が好ましい。 ルイス塩基の電子過剰の部分に、 ルイス酸などの電子不足系を有 する物質又はハロゲン化物などの電子不足系を形成し得る物質が付加してカチォ ン部分とァニオン部分とからなる塩を形成したものが好ましい。 形成された付加 塩のァニオン部分としては、 カルボン酸ゃスルホン酸などの有機性のものであつ てもよいし、 ハロゲンイオンやリン酸、 炭酸、 硫酸イオンなどの無機性のもので あってもよく、 製薬上許容されるものであれば特に制限されるものではない。 又. 本発明のアンモニゥム化合物の塩類としては水溶性のものが好ましいが、 水溶性 のものに限定されるものではない。
本発明の好ましいアンモニゥム化合物の塩類としては、 例えば、 ハロゲン化ァ ンモニゥムなどの無機性のものであっても、 第 1級、 第 2級、 第 3級、 又は第 4 級のアンモニゥム塩のような有機性のものであってもよい。 好ましいアンモニゥ ム化合物の塩類としては、 例えば、 アンモニア、 ジメチルァミン、 ジェチルアミ ン、 トリメチルァミン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ ノールァミン等の水溶性塩、 第 1級、 第 2級もしくは第 3級のアルキルアミン又 はアルカノ一ルァミンの水溶性塩、 水溶性の第 4級アンモニゥム塩、 ピリジニゥ ム基を有する水溶性塩、 ピロリジニゥム基を有する水溶性塩等が挙げられる。 さ らに、 具体的には、 塩化アンモニゥム、 ジメチルァミン塩酸塩、 ジェチルァミン 塩酸塩、 2 —ェチルへキシルァミン塩酸塩、 n—ドデシルトリメチルアンモニゥ ムクロリ ド、 塩化ベンザルコニゥム、 テトラメチルアンモニゥムク口リ ド、 n— へキサデシルピリジニゥムクロリ ド、 塩酸トリエタノ一ルアミン、 塩化べンゼト 二ゥム、 臭化ドミフェン、 ノニルァミン塩酸塩、 コリ ン塩酸塩、 コリンリ ン酸塩. 塩化セチルピリジニゥム、 塩化メチルロザ二リ ン、 塩酸アルギニン、 塩酸リジン. カルバコール、 硫酸ォキシキノ リン等が好ましいものとして挙げられる。
尚、 これらのアンモニゥム化合物の塩類は単独で用いても、 2種類以上を併用 してもよい。 このようなアンモニゥム化合物の塩類の経皮吸収型貼付剤への配合 量は、 特に制限はないが、 一般的には塩形態を有する抗炎症剤に対して 0 . 5倍 モルないし 7倍モルの範囲が好ましい。 この範囲内で配合することにより抗炎症 剤の高い経皮吸収性が得られる。 尚、 配合量が 0 . 5倍モル以下になると抗炎症 剤の経皮吸収性が十分でなく、 十分な薬効が得られない。 又、 7倍モルを超える と抗炎症剤の十分な経皮吸収性は得られるものの、 アンモニゥム化合物の塩類の 基剤中への溶解性が悪くなり、 製剤物性の低下がおこり好ましくない。
本発明で用いられる吸収促進剤としては、 塩形態を有する抗炎症剤に対して吸 収促進作用を持つものであれば特に限定されるものではないが、 不飽和脂肪酸又 は不飽和脂肪酸の誘導体が好ましい。
不飽和脂肪酸としては、 例えば、 ラウロレン酸、 ォレイン酸、 ペトロセリン酸、 ガドレン酸、 エル力酸、 リノール酸、 リノレン酸が挙げられ、 このなかではォレ ィン酸が特に好ましい。
不飽和脂肪酸の誘導体としてはォレイン酸の誘導体が好ましく、 例えば、 ォレ ィルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 ポリォキシエチレンォレイルェ一テル、 ォ レアミ ド等が挙げられ、 このなかではォレイルアルコール、 ォレイン酸ェチルが 特に好ましい。
尚、 これらの吸収促進剤は単独で用いても、 2種類以上を併用してもよい。 こ のような吸収促進剤の経皮吸収型貼付剤への配合量は、 塩形態を有する抗炎症剤 の吸収促進作用を示す量であれば特に制限はないが、 一般的には 0 . 5〜 1 5質 量％、 好ましくは 0 . 7〜 1 0質量％の範囲である。 この範囲内で配合すること により抗炎症剤の高い経皮吸収性が得られる。 尚、 配合量が 0 . 5質量％以下に なると抗炎症剤の経皮吸収性が十分でなく、 十分な薬効が得られない。 又、 1 5 質量％を超えると抗炎症剤の十分な経皮吸収性は得られるものの、 吸収促進剤の 基剤中への溶解性が悪くなり、 製剤物性の低下がおこり好ましくない。
本発明で用いられる溶解剤としては、 塩形態を有する抗炎症剤に対して溶解作 用を持つものであれば特に限定されるものではないが、 多価アルコール、 非ィォ ン性界面活性剤、 クロタミ トン等が好ましい。
多価アルコールとしては、 例えばエチレングリコ一ル、 プロピレングリコール、 ジエチレングリコール、 ジプロピレングリコール、 トリエチレングリコ一ル、 1 , 3 -ブタンジオール、 へキシレングリコール、 ペンタンジオール、 ポリプロピレン グリコ一ル、 ポリエチレングリコ一ル、 グリセリン、 1 , 2 , 6 -へキサントリオ ール、 ペンタエリスリ トール等が挙げられ、 このなかではジプロピレングリコ一 ル、 トリエチレングリコ一ル、 ポリエチレングリコ一ル等が好ましい。 非イオン性界面活性剤としては、 例えばポリオキシエチレンォレイルェ一テル, ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 モノステアリ ン酸ポリエチレングリコ一 ル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、 ポリオキシェチ レンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルェ一テル、 ポリオキシエチレンセ チルエーテル、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンソルピタンモノォレエ一ト等が挙げられ、 このなかではポリオキシエチレンラウリルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビ タンモノォレエ一ト等が好ましい。
尚、 これらの溶解剤は単独で用いても、 2種類以上を併用してもよい。 このよ うな溶解剤の経皮吸収型貼付剤への配合量は、 塩形態を有する抗炎症剤の溶解作 用を示す量であれば特に制限はないが、 一般的には 0 . 5〜 2 0質量％、 好まし くは 0 . 7〜 1 5質量％の範囲である。 この範囲内で配合することにより塩形態 を有する抗炎症剤を経皮吸収型貼付剤のなかに高濃度で配合することができ、 高 い経皮吸収性を長時間維持できる。 尚、 配合量が 0 . 5質量％以下になると塩形 態を有する抗炎症剤の経皮吸収型貼付剤への溶解度が低くなり、 長期間保存した 場合、 薬物の結晶が析出することによって経皮吸収性が低下し好ましくない。 又. 2 0質量％を超えると塩形態を有する枋炎症剤抗炎症剤の溶解性は高くなるもの の、 溶解剤の基剤中への溶解性が悪くなり、 製剤物性が低下し、 経皮吸収性も低 くなり好ましくない。
本発明の経皮吸収型貼付剤中の塩形態を有する抗炎症剤とアンモニゥム化合物 の塩類及び吸収促進剤、 溶解剤の最適な配合比率は、 塩形態を有する抗炎症剤 1 に対する質量比で、 アンモニゥム化合物の塩類が 0 . 0 8〜 5、 吸収促進剤が 0 . 0 3〜 1 0、 溶解剤が 0 . 1〜 1 0である。 又、 吸収促進剤と溶解剤を併用する 場合には、 溶解剤の最適な配合比率は、 吸収促進剤 1 に対する質量比で、 0 . 0 5 ~ 1 5である。 この配合比率にすることで皮膚に対する付着性が良好で、 抗炎 症剤の経皮吸収性が高く、 安定性が良好な経皮吸収型貼付剤を得ることができる, 本発明の経皮吸収型貼付剤で用いられる粘着基剤としては、 スチレン一イソプ レン一スチレンブロック共重合体、 ポリイソブチレン及びァクリル系粘着剤から 選ばれた 1種以上のポリマーが挙げられる。 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体の具体例としては、 例えば， カリフレックス TR— 1 1 0 7、 TR— 1 1 1 1、 TR— 1 1 1 2又は TR— 1 1 1 7 (商品名、 シェル化学 （株） ） 、 クインタック 3 5 3 0、 3 5 7 0 C又は 3 42 1 (商品名、 日本ゼオン （株） ） 、 J S R S I S— 5 0 0 0又は 5 0 0 2 (日本合成ゴム （株） ) 、 ソルプレン 4 2 8 (商品名、 フイ リップぺトロリア ム （株） ） 等が挙げられる。 その配合量は経皮吸収型貼付剤の 1 0〜4 0質量％、 好ましくは 1 5〜 3 5質量％であり、 これらの配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 薬物の経皮吸収性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が 大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 1 0質量％未満になると凝集力や保型 性等が低下し好ましくない。 又、 配合量が 40質量％を超えると基剤の凝集力が 増加し粘着力の低下、 膏体の不均一化を招き好ましくない。
ポリイソプチレンの具体例としては、 例えば、 ォパノール B— 3、 B— 1 0、 B— 1 5、 B— 5 0、 B— 1 0 0、 B— 2 0 0 (商品名、 BA S F) 、 ビスタネ ックス LM— MS、 LM— MH、 MML— 8 0、 L LM— 1 0 0、 L LM— 1 2 0、 L LM— 1 4 0 (商品名、 ェクソン化学 （株） ） 、 テトラックス 3 T、 4 Τ、 5 Τ、 6 Τ (商品名、 日本石油化学 （株） ） 等が挙げられる。 その配合量は経皮 吸収型貼付剤の' 6〜40質量％、 好ましくは 7〜 2 0質量％であり、 これらの配 合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 薬物の経皮吸収性、 剥 離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 6質量 %未満になると粘着力、 長時間の皮膚への付着性を低下させ、 剥離時の痛み、 皮 膚のかぶれ等が増加し好ましくない。 又、 4 0質量％を超えると保型性等を低下 させ、 ベタツキ等が増加し好ましくない。
アクリル系粘着剤としては、 プチルァクリ レー卜、 2—ェチルへキシルァクリ レート、 酢酸ピエル、 メタクリレート、 ヒドロキシェチルァクリレート、 グリシ ジルメタクリ レ一ト、 メトキシェチルァクリレート及びァクリル酸等の少なくと も 2種類の共重合体よりなり、 具体的には、 DURO— ΤΑΚ 8 7— 2 0 9 7、 8 7— 2 1 9 4、 8 7— 2 1 9 6、 8 7— 2 2 8 7、 8 7— 2 5 1 6、 8 7— 2 8 5 2 (商品名、 ナショナル ·スターチ · アンド ' ケミカル ' コーポレ一ショ ン） 、 二ッセッ ΚΡ— 7 7、 A S— 3 7 0 (商品名、 日本力一バイ ト工業 (株） ） 等である。 その配合量は経皮吸収型貼付剤の 5〜 9 9質量％、 好ましく は 1 0〜 9 0質量％であり、 これらの配合量にすることにより粘着性、 長時間の 皮膚への付着性、 薬物の経皮吸収性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大きく改 善される。 尚、 これらの配合量が 5質量％未満になると粘着力、 長時間の皮膚へ の付着性を低下させ、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が増加し好ましくない。 又、 本発明の経皮吸収型貼付剤には必要に応じて粘着付与剤、 可塑剤等を 1種 以上配合することができる。
粘着付与剤としては、 例えば、 ロジンエステル、 水添ロジンエステル、 マレイ ン化ロジン、 脂環族飽和炭化水素樹脂、 テルペンフエノールなどを用いることが でき、 具体的にはエステルガム A、 A A— G、 H又は H P (商品名、 荒川化学ェ 業 （株） ） 、 ハリエスター L、 S又は P (商品名、 荒川化学工業 （株） ) 、 パイ ンクリスタル K E— 1 0 0 (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 K E— 3 1 1 (商 品名、 荒川化学工業 （株） ） 、 ハ一コリ ン D (商品名、 理化八一キュレス
(株） ） 、 フォーラル 8 5又は 1 0 5 (商品名、 理化八一キュレス （株） ） 、 ス テベライ トエステル 7又は 1 0 (商品名、 理化八ーキュレス （株） ） 、 ペンタリ ン 4 8 2 0又は 4 7 4 0 (商品名、 理化ハーキュレス （株） ） 、 アルコン P— 8 5又は P— 1 0 0 (商品名、 荒川化学工業 （株） ） 等が挙げられる。 その配合量 は貼付剤全体の 5〜 5 0質量％、 好ましくは 1 0〜 4 0質量％であり、 これらの 配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 薬物の経皮吸収性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 5質 量％未満になると粘着力、 長時間の皮膚への付着性を低下させ好ましくない。 又. 5 0質量％を超えると薬物の経皮吸収性、 保型性等を低下させ、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ、 ベタツキ等が増加し好ましくない。
可塑剤としては、 石油系オイル （例えば、 流動パラフィ ン、 パラフィ ン系プロ セスオイル、 ナフテン系プロセスオイル、 芳香族系プロセスオイル等） 、 スクヮ ラン、 スクワレン、 植物系オイル （例えば、 ォリーブ油、 ツバキ油、 ひまし油、 トール油、 ラッカセィ油） 、 二塩基酸エステル （例えば、 ジブチルフタレート、 ジォクチルフタレート等） 、 液状ゴム （例えば、 液状ポリプテン、 液状イソプレ ンゴム等） 、 ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。 そのなかでも特に流動 パラフィ ン、 液状ポリブテン、 ミ リスチン酸イソプロピルが好ましい。 その配合 量は貼付剤全体の 1 0 〜 7 0質量％、 好ましくは 1 5 〜 6 0質量％であり、 これ らの配合量にすることにより粘着性、 長時間の皮膚への付着性、 剥離時の痛み、 皮膚のかぶれ等が大きく改善される。 尚、 これらの配合量が 1 0質量％未満にな ると剥離時の痛みが強くなり、 皮膚のかぶれ等がおこり好ましくない。 又、 配合 量が 7 0質量％を超えると凝集力、 保型性を低下させ、 ベ夕ツキ等を増加させ好 ましくない。
本発明の経皮吸収型貼付剤には、 必要に応じて、 さらに、 酸化防止剤 （例えば ァスコルビン酸、 没食子酸プロピル、 プチルヒ ドロキシァニソ一ル、 ジブチルヒ ドロキシトルエン （B H T ) 、 ノルジヒ ドログアヤレチン酸、 トコフエロール、 酢酸トコフエロール等） 、 紫外線吸収剤 （例.えばパラアミノ安息香酸、 パラアミ ノ安息香酸エステル、 パラジメチルァミノ安息香酸ァミル、 サリチル酸エステル, アン トラニル酸メチル、 ゥンベリフエロン、 エスクリン、 ケィヒ酸ベンジル、 シ ノキサ一ト、 グアイァズレン、 ゥロカニン酸、 2 - ( 2 —ヒ ドロキシ一 5 —メチ ルフエニル） ベンゾトリアゾ一ル、 4—メ トキシベンゾフエノ ン、 2—ヒドロキ シー 4—メ トキシベンゾフエノン、 才クタペンゾン、 ジォキシベンゾン、 ジヒ ド ロキシジメ トキシベンゾフエノ ン、 スリ ンペンゾン、 ベンゾレルシノール、 ォク チルジメチルパラアミノベンゾエート、 工チルへキシルパラメ トキシサイナメー ト等） 、 抗菌剤 （例えばパラォキシ安息香酸エステル、 安息香酸、 安息香酸塩、 ソルビン酸、 ソルビン酸塩、 デヒ ドロ酢酸塩、 4 一イソプロピル一 3—メチルフ ェノール、 2—イソプロピル一 5—メチルフエノール、 ヒノキチオール、 クレゾ —ル、 2 、 4、 4一 トリクロロー 2 ' —ヒ ドロキシジフエニルエーテル、 3 、 4 , 4 ' トリクロロカルバニド、 クロロブタノ一ル等） 、 充填剤 （例えば水酸化アル ミニゥム、 含水ゲイ酸アルミニウム、 カオリ ン、 酸化チタン、 タルク、 酸化亜鉛， 含水シリカ、 炭酸マグネシウム、 リ ン酸水素カルシウム、 ケィ酸マグネシウム、 ケイソゥ土、 無水ケィ酸、 ベントナイ ト、 ステアリ ン酸ナトリウム、 ステアリン 酸カルシウム、 ステアリン酸カリウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン 酸亜鉛、 ミリスチン酸マグネシウム、 ラウリン酸亜鉛、 ゥンデシレン酸亜鉛等） 、 抗ヒスタミン剤 （例えば塩化イソペンチル、 塩酸ジフェンヒ ドラミン、 塩酸イブ 口ヘプチン、 塩酸ジフエ二ルピラリ ン、 塩酸シプロヘプ夕ジン、 塩酸トリプロリ ジン、 塩酸プロメタジン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 酒石酸ァリメマジン、 夕 ンニン酸ジフェンヒ ドラミン、 テオクル酸ジフエ二ルビラリ ン、 フマル酸クレマ スチン、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 マレイン酸ジメチンデン、 メキ夕ジン 等） 、 清涼剤、 香料等を配合することができる。
本発明の経皮吸収型貼付剤に用いられる支持体としては、 薬物の放出性及び安 定性に影響しないものが望ましく、 伸縮性及び非伸縮性のものが用いられる。 例 えばポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリブタジエン、 エチレン酢酸ピニル共重 合体、 ポリ塩化ビニル、 ポリエステル、 ナイロン、 ポリウレタン等のフィルム又 はシートあるいはこれらの積層体、 多孔質体、 発泡体、 紙、 布及ぴ不織布等より 適宜選択される。
本発明の経皮吸収型貼付剤に用いられる剥離紙としては、 薬物の放出性及び安 定性に影響しないものであれば特に限定されるものではなく、 剥離処理を施した 紙、 セロファン、 ポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリエステル等から適宜選択 でさる。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれら実施 例により何ら限定されるものではない。 尚、 実施例及び比較例において、 部とあ るのは質量部を示す。 „ 実施例 1
スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体 3 0 . 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 3 9 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 4 · 0部 ジェチルアミン塩酸塩 2 . 0部 ォレイルアルコール 5. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 ^umになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフイ ン 4 3 · 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0. 0部
(商品名 アルコン P— 8 5 )
ジクロフェナクナトリウム 1. 0部 ジェチルァミン塩酸塩 1. 0部 ォレイン酸 5. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 zmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 3
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 3 1. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 40. 0部
(商品名 アルコン P— 1 0 0)
ロキソプロフェンナトリウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 ォレイン酸 5. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 4
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部 . (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 5 2 · 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 1 5. 0部
(商品名 アルコン P— 8 5)
ケトロラク トロメタミン 3. 0部 n— ドデシルテトラメチルアンモニゥムクロリ ド 2. 0部 ォレイルアルコール 3 · 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 imになるよう塗育した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 5
アクリル系粘着剤 6 6. 0部 (商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 1 94 )
ロキソプロフェンナトリウム 2 0. 0 部 ジェチルアミン塩酸塩 4. 0 ォレイルアルコール 1 0. 0部 ァクリル系粘着剤溶液にその他の成分を溶解又は分散させ、 剥離紙上に乾燥後 の厚みが 5 0 imになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張り合 わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 6
ァクリル系粘着剤 3 8. 0部
(商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 1 9 4 )
ミリスチン酸ィソプロピル 3 0. 0部 ジクロフェナクナ トリウム 2 0. 0部 塩化アンモニゥム 2. 0部 ォレイン酸 1 0. 0部 ァクリル系粘着剤溶液にその他の成分を溶解又は分散させ、 剥離紙上に乾燥後 の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張り合 わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 7
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 1 5. 0部
(商品名 クインタック 3 5 3 0 )
流動パラフイ ン 4 3. 0部 ロジン系樹脂 1 0. 0部
(商品名 ステベライ 卜エステル 1 0 )
ポリイソブチレン 2 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ケトロラク トロメタミン
塩化アンモニゥム 3. 0部 ポリオキシエチレン （ 2 ) ォレイルエーテル 4. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 5 0 tmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 8
スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体 2 0. 0部
(商品名 クインタック 3 4 2 1 )
流動パラフィ ン 3 7 0部 ロジン系樹脂 2 0 0部
(商品名 ステベライ 卜エステル 7 )
ポリイソブチレン 1 5. 0部 (商品名 ォパノール B— 2 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5. 0部 ジェチルアミン塩酸塩 2. 0部 ォレイン酸 1. 0 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 ^umになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 9
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン . 3 9 0部 ロジン系樹脂 1 5 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0)
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルァミン塩酸塩 2 0部 ォレイルアルコール 4 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /_tmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 0
スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 2. 8部 ロジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 フォーラル 8 5 ) ポリイソブチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5. 0部 ジェチルアミン塩酸塩 2. 0部 ォレイルアルコール 0. 2部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 1 8. 0部 ロジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 . フォ一ラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5. 0咅 15 ジェチルァミン塩酸塩 2. 0部 才レイルアルコール 2 5. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 2
スチレン一イソプレン一スチレンブ口ック共重合体 2 0. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 3 1. 0部 ロジン系樹脂 2 0. 0部 (商品名 K E— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 1 5. 0部
(商品名 ピスタネックス MML— 8 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルアミン塩酸塩 2 0部 ォレイ ン酸 7 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 3
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 5. 0部 (商品名 クインタック 3 5 7 0 C)
ァク リル系粘着剤 4 7. 0部 (商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 1 0. 0部 塩化アンモニゥム 3. 0部 ォレイルアルコ一ル 5. 0部 ァク リル系粘着剤溶液にその他の成分を溶解又は分散させた後、 剥離紙上に乾 燥後の厚みが 1 0 0 /xmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と 張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 4
スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体 3 5. 0部 (商品名 J S R S I S— 5 0 0 0 )
ァク リル系粘着剤 4 7. 0部 (商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 0 0部 塩化アンモニゥム 3 0部 ォレイン酸 5. 0部 ァクリル系粘着剤溶液にその他の成分を溶解又は分散させた後、 剥離紙上に乾 燥後の厚みが 5 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張 り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 5
ポリイソブチレン 2 0. 0部
(商品名 ピスタネックス LM— MS)
ァクリル系粘着剤 6 5. 5部
(商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 0 0部 ジェチルアミン塩酸塩 4 0部 ォレイン酸 0 5部 ァクリル系粘着剤溶液にジクロフエナクナトリゥム、 ォレイン酸及びジェチル アミン塩酸塩を溶解又は分散させ、 これにポリイソプチレンをトルエンに溶かし た溶液を加え均一に撹拌した後、 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 imになるよ ぅ塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型 貼付剤を得た。 実施例 1 6
ポリイソブチレン 2 0. 0部
(商品名 テトラックス 4 T)
ァクリル系粘着剤 6 5. 5部
(商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 1 0 0部 ジェチルアミン塩酸塩 4 0部 ォレイルアルコール 0 5部 ァクリル系粘着剤溶液にジクロフエナクナトリウム、 ォレイルアルコール及び ジェチルアミン塩酸塩を溶解又は分散させ、 これにポリイソブチレンをトルエン に溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、 剥離紙上に乾燥後の厚みが 5 0 zmに なるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張り合わせて本発明の経皮 吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 7
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフイ ン 40 0部 ロジン系樹脂 1 5 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルァミン塩酸塩 2 0部 ジプロピレングリコール 3 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 // mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 8
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 42 8部 ロジン系樹脂 1 5 0部 (商品名 フォ一ラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部 (商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルアミン塩酸塩 2 0部 ジプロピレングリコール 0. 2部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 μπιになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 1 9
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 1 3. 0部 ロジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルァミン塩酸塩 2 0部 ジプロピレングリコール 3 0 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 0
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 3 4. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 1 0. 0部 (商品名 アルコン P— 8 5 )
ポリイソブチレン 1 5. 0部 (商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 トリエチレングリコ一ル 7. 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部
(商品名 カリフレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 3 6 0部 ロジン系樹脂 1 0 0部
(商品名 K E— 3 1 1 )
ポリイソプチレン 1 5. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 3 0部 ジェチルァミ ン塩酸塩 1 0部 ポリエチレングリコ一ル 4 0 0 5 0部 これらすベての成分を トルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 2
スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体 3 0. 0部 (商品名 カリフレックス T R— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 1 0 0部 ァクリル系粘着剤 4 6 0部 (商品名 D UR O— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナト リウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 0部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 1 0. 0部 ァクリル系粘着剤溶液にその他の成分を溶解又は分散させた後、 剥離紙上に乾 燥後の厚みが 5 0 /zmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張 り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 3
ポリイソブチレン 1 5. 0部 (商品名 テトラックス 4 T)
ミリスチン酸ィソプロピル 2 0 0部 ァクリル系粘着剤 4 6 0部
(商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 3 0部 ジェチルアミン塩酸塩 1 0部 ポリオキシエチレンソルビタンモノォレエ一卜 1 5 0部 ァクリル系粘着剤溶液にジク口フエナクナトリウム、 ポリォキシエチレンソル ビタンモノォレエ一ト及びジェチルアミン塩酸塩を溶解又は分散させ、 これにポ リィソブチレンを トルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、 剥離紙上に 乾燥後の厚みが 5 0 xmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と 張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 24
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 3 0. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0 · 0部 (商品名 アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソブチレン 5. 0部 (商品名 ォパノール B - 1 0 0)
ジクロフェナクナトリウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 クロタミ 卜ン 1. 0咅 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後, 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 imになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 5
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7)
流動パラフィン 3 5. 0部 ロジン系樹脂 1 5. 0部
(商品名 フォ一ラル 8 5 )
ポリイソプチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B - 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルァミン塩酸塩 2 0部 ォレイルアルコール 5 0部 ジプロピレングリコール 3 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 ； mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 6
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7)
流動パラフィ ン 2 9 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 1 5 0部 (商品名 アルコン P— 8 5 )
ポリイソプチレン 1 5. 0部 (商品名 ォパノ一ル Β · 0 0 )
ジクロフェナクカリウム 3. 0部 ジェチルアミン塩酸塩 1. 0部 ォレイン酸 5. 0部 トリエチレングリコール 7. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 7
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 3 1 0部 ロジン系樹脂 2 0 0部
(商品名 フォーラル 1 0 5)
ポリイソプチレン 1 5. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 3 0部 塩化アンモニゥム 1 0部 ォレイン酸 5 0部 ポリエチレングリコール 4 0 0 5 0部 ' これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 X mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 8
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 0. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィン 2 0部 ァクリル系粘着剤 5 0. 0部
(商品名 DUR〇— TAK 8 7— 2 5 1 6)
ジクロフェナクナトリウム 3 0部 塩化アンモニゥム 1 0部 ォレイルアルコール 5 0部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 1 0 0部 ァクリル系粘着剤溶液にその他の成分を溶解又は分散させた後、 剥離紙上に乾 燥後の厚みが 5 0 imになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と張 り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 2 9
ポリイソブチレン 1 6. 0部 (商品名 テトラックス 4 T)
ミリスチン酸イソプロピル 3 0 0部 ァクリル系粘着剤 3 0 0部
(商品名 DURO— TAK 8 7 - 2 5 1 6 )
ジクロフェナクナトリウム 3 0部 ジェチルァミン塩酸塩 1 0部 ォレイルアルコール 5 0部 ポリオキシエチレンソルピタンモノォレエ一ト 1 5 0部 ァクリル系粘着剤溶液にジクロフエナクナトリウム、 ポリォキシエチレンソル ピタンモノォレエ一ト及びジェチルアミン塩酸塩を溶解又は分散させ、 これにポ リイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、 剥離紙上に 乾燥後の厚みが 5 0 < mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステル製支持体と 張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 実施例 3 0
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 ) 流動パラフィ ン 3 0 0部 ロジン系樹脂 1 0 0部
(商品名 フォーラル 8 5)
脂環族飽和炭化水素樹脂 1 0. 0部
(商品名 アルコン P - 8 5)
ポリイソプチレン 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 3 0部 塩化アンモニゥム 0部 ォレイルアルコール . 5 0部 クロタミ 卜ン 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 /xmになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 比較例 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 5 0部 ロジン系樹脂 1 5 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソブチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノ一ル B - 1 0 0)
ジクロフェナクナトリウム 5. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 imになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 比較例 2 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動バラフィ ン 4 3 0部 ロジン系樹脂 1 5 0部
(商品名 フォーラル 8 5)
ポリイソブチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ジェチルァミン塩酸塩 2 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 になるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 比較例 3 (アンモニゥム化合物の塩類未配合）
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 4 1 0部 ロジン系樹脂 1 5 0部
(商品名 フォーラル 8 5 )
ポリイソブチレン 1 0. 0部
(商品名 ォパノール B— 1 0 0 )
ジクロフェナクナトリウム 5 0部 ォレイルアルコール 4 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 比較例 4
スチレン一イソプレン一 ック共重合体 2 0. 0部 (商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフイン 3 6. 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 4 0. 0部 (商品名 アルコン P— 8 5 )
ロキソプロフェンナトリウム 3. 0部 塩化アンモニゥム 1. 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 imになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 比較例 5
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 0部
(商品名 カリフレックス TR— 1 1 0 7 )
流動パラフィ ン 5 5 0部 脂環族飽和炭化水素樹脂 1 5 0部
(商品名 アルコン P— 8 5 )
ケ卜ロラク 卜口メタミン 3 0部 n—ドデシルテトラメチルアンモニゥムクロリ ド 2 0部 これらすベての成分をトルエンに加え、 粘着基剤成分を溶解又は分散させた後. 剥離紙上に乾燥後の厚みが 1 0 0 mになるよう塗膏した。 乾燥後、 ポリエステ ル製支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収型貼付剤を得た。 試験例 1 ( i n v i t r o 皮膚透過試験）
ヘアレスマウス （ 8週令、 雌） の背部皮膚を摘出した後、 真皮側の脂肪を注意 深く取り除き、 真皮側がレセプ夕一層となるように、 3 7 °Cの水をレセプ夕一層 の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。 この角質層側に実施例及び比 較例の経皮吸収型貼付剤を貼付し、 レセプタ一層に pH 7. 4のリン酸緩衝液を 用い、 1 m l Z時間の速さで 4時間ごとに 2 4時間までサンプリングを行った。 各時間ごとに得られた溶液は、 流量を正確に測り、 高速液体クロマトグラフ法に より薬物濃度を測定し、 4時間あたりの透過速度を算出し、 下記式にしたがって 定常状態での皮膚透過速度を決定した。
皮膚透過速度 （ g/cm2/h r) = 〔サンプル濃度 O g/ml ) X流量（ml )〕
/製剤の適用面積（cm2) X 4 h r
結果を第 1図及び第 2図に示す。
第 1図中、 _◊一は実施例 9の， ー酾—は実施例 2 5の， 一▲—は比較例 1の， 一 X—は比較例 2の， —ローは比較例 3の哮皮吸収型貼付剤についての結果をそ れぞれ示す。
また、 第 2図中、 —◊—は実施例 3の， —園一は実施例 4の， 一▲—は比較例
4の， 一 X—は比較例 5の経皮吸収型貼付剤についての結果をそれぞれ示す。 第 1図及び第 2図から明らかなように、 本発明の経皮吸収型貼付剤である実施 例 3， 4 , 9及び 2 5の経皮吸収型貼付剤は比較例 1〜 5の経皮吸収型貼付剤に 比べて高い経皮吸収性を示した。 試験例 2 (粘着力試験）
あらかじめ 2 5 °Cの恒温室に 3 0分間以上放置した試料を試料保持リングの大 きさに切り取り、 ライナーをはがした後、 粘着力面を下面にして試料保持リング に貼り付け、 試料台におく。 次に、 プローブシャフ トを一定速度で上昇させ、 試 料粘着面と 5 ηΐ Γη φベ一クライ ト製プロ一ブを 1 0 0 g / c mの圧力荷重で 1秒間 接触させる。 次に 0 . 5 c m / s e cの速度で再びプローブシャフトを下降させ、 プローブを粘着面より引き離す。 そのとき要した力を粘着力として測定した。 各 検体は試作直後と 4 0 °C— 1ヶ月保存後に粘着力を測定し、 初期の粘着力と粘着 力の経時安定性を評価した。 結果を表 1に示す。
表 1
粘着力試験
Figure imgf000030_0001
試験例 3 (結晶化観察）
試料を 4 0 °C— 7 5 %の恒温恒湿器に 1ヶ月間保存した後、 基剤中の結晶化の 有無を観察した。 結果を表 2に示す。 表 2 結晶化観察
実施例 1 7 結晶化なし
実施例 2 0 結晶化なし
実施例 2 1 結晶化なし
実施例 2 5 結晶化なし
実施例 2 6 結晶化なし
比較例 2 結晶化あり
比較例 5 結晶化あり 表 2から明らかなように、 粘着基剤層中に溶解剤が含まれていない比較例 2及 び 5の経皮吸収型貼付剤では、 1ヶ月保存後に基剤中に結晶の析出が認められた が、 粘着基剤層中に溶解剤が含まれている実施例 1 7， 2 0， 2 1 , 2 5及び 2 6の経皮吸収型貼付剤においては、 全く結晶の析出が認められなかった。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明は、 塩形態を有する抗炎症剤を含有する粘着基剤層中に アンモニゥム化合物の塩類と吸収促進剤及び/又は溶解剤を配合することにより . 塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性が著しく向上し、 また、 長期間の保存でも 薬物の結晶が析出することなく安定性が向上した経皮吸収型貼付剤を得ることが できるというものであり、 これまでにない有用な医薬製剤を提供できるものであ る点に顕著な効果を奏する。

Claims

δ冃 求 の 範 囲
1 . 塩形態を有する抗炎症剤、 アンモニゥム化合物の塩類、 吸収促進剤及び/ 又は溶解剤を含んでなる粘着基剤層を有する経皮吸収型貼付剤。
2 . アンモニゥム化合物の塩類が、 塩形態を有する抗炎症剤に対して 0 . 5倍 モルないし 7倍モルの範囲で配合されてなる請求の範囲第 1項に記載の経皮吸収 型貼付剤。
3 . 吸収促進剤が不飽和脂肪酸及び/又は不飽和脂肪酸の誘導体である請求の 範囲第 1項又は第 2項に記載の経皮吸収型貼付剤。
4 . 吸収促進剤の配合量が 0 . 5 〜 1 5質量％である請求の範囲第 1項〜第 3 項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤。
5 . 吸収促進剤がォレイン酸及び/又はォレイルアルコールである請求の範囲 第 1項〜第 4項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤。
6 . 溶解剤の配合量が 0 . 5 〜 2 0質量％である請求の範囲第 1項〜第 5項の 何れかに記載の経皮吸収型貼付剤。
7 . 溶解剤が多価アルコール及び/又は非イオン性界面活性剤である請求の範 囲第 1項〜第 6項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤。
8 . 溶解剤がクロタミ トンである請求の範囲第 1項〜第 6項の何れかに記載の 経皮吸収型貼付剤。
9 . 粘着基剤がスチレン—イソプレン一スチレンプロック共重合体、 ポリイソ ブチレン及びァクリル系粘着剤から成る群より選ばれた 1種以上のポリマ一であ る請求の範囲第 1項〜第 8項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤。
1 0 . 抗炎症剤が酸性薬物である請求の範囲第 1項〜第 9項の何れかに記載の 経皮吸収型貼付剤。
1 1 . 塩形態を有する抗炎症剤がジクロフエナクの塩類である請求の範囲第 1 項〜第 9項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤。
1 2 . 塩形態を有する抗炎症剤がジクロフエナクナトリウム又はジクロフェナ クカリゥムである請求の範囲第 1項〜第 9項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤,
1 3 . アンモニゥム化合物の塩類が塩化アンモニゥム及び/又はジェチルアミ ン塩酸塩である請求の範囲第 1項〜第 1 2項の何れかに記載の経皮吸収型貼付剤,
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