WO2002043698A1 - Emulsion composite e/h/e - Google Patents

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WO2002043698A1
WO2002043698A1 PCT/JP2001/010422 JP0110422W WO0243698A1 WO 2002043698 A1 WO2002043698 A1 WO 2002043698A1 JP 0110422 W JP0110422 W JP 0110422W WO 0243698 A1 WO0243698 A1 WO 0243698A1
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composite emulsion
soluble
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PCT/JP2001/010422
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Tohru Nagahama
Tomoaki Yoshino
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil

Definitions

  • the present invention relates to a WZO / W-type composite emulsion.
  • Conventional technology
  • Liquid preparations are very easy to use for consumers.
  • liquids for internal use are widely used in pharmaceuticals and functional foods because they can be easily taken by elderly people and children with poor swallowing ability.
  • liquid medicines for internal use have a drawback in that when a drug having an unpleasant taste such as bitterness is to be blended, the flavor of the drug is directly felt, and the flavor is significantly reduced.
  • it is difficult to mix highly reactive drugs into liquids because drugs easily interact with each other in an aqueous solution.
  • Emulsions have been reported in recent years and are being applied to pharmaceuticals, etc., since water-soluble drugs and fat-soluble drugs can be mixed simultaneously. However, it was difficult to prevent drug interaction with general ozw emulsions.
  • wz ⁇ / w complex emulsions allow for the formulation of even water-soluble drugs that are usually difficult to formulate in terms of stability, flavor, etc. by encapsulating them in the internal aqueous phase.
  • the advantage is that the drug can be separated and blended into the phases, and it is difficult to combine them at the same time.
  • WZ OZW type composite emulsions are generally inferior in stability, and although they are applied to highly viscous creams, etc., whose stability is relatively easy to maintain, they are used for liquids for internal use 1 5 O mPa-s or less Not reported for lower dosage forms.
  • the value of WZO / W composite emulsion increases as the amount of drug that can be encapsulated per particle increases.
  • the drug encapsulation rate generally decreases as the amount of drug encapsulated per particle increases.
  • the evaluation of the drug encapsulation rate in the emulsion was performed by dividing the encapsulation rate () of the drug encapsulated in the internal aqueous phase of the WZOZW type composite emulsion by the common logarithm of the average particle size (nm) of the W / OZW type composite emulsion (BZL When og 1 Q C) is 27 or more, it can be determined that the drug encapsulation rate is good. However, there has been no technology that satisfies such conditions while having a low viscosity of 15 OmPa ⁇ s or less, which is used as a liquid agent.
  • JP-A-4-1100536 and the like disclose a technique for producing a WZOZW type emulsion using polyglycerin condensed ricinoleic acid ester, which is one of lipophilic emulsifiers. ing.
  • polyglycerin condensed ricinoleic acid ester which is one of lipophilic emulsifiers.
  • the particle size of the obtained emulsion is large, and it is still not enough for practical use from the viewpoint of the dispersion stability of the emulsion.
  • JP-A 3-127952, JP-A-10-158152, JP-A-10-20 3962, JP-A-11-188256, JP-A-11-240840 and the like include emulsions of WZO / W type or S / OZW type. However, the emulsions obtained by those techniques were all large in particle size. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that even in a miniaturized w / o / w type composite emulsion, it has sufficient stability, and maintains a high encapsulation rate of a drug to be encapsulated in the inner aqueous phase of the wzo / w type composite emulsion. Intensive studies were conducted with the aim of obtaining a W / 0 / W composite emulsion that could be used.
  • a wz ⁇ emulsion is produced by mixing water, an oil component, and a lipophilic emulsifier at a specific compounding ratio different from the conventional product, and the wz ⁇ emulsion is dispersed in the aqueous phase by a water-soluble polymer.
  • a w / ozw-type composite emulsion was produced, and the obtained wzozw-type composite emulsion had a very small particle size, sufficient stability, and a high encapsulation rate of the drug encapsulated in the internal aqueous phase.
  • the present invention was found to be maintained, and the present invention was completed.
  • the present invention disperses a w / ⁇ emulsion in which the composition of water, an oil component, and a lipophilic emulsifier is within a range surrounded by a thick line in FIG. 1 in a mass ratio in an aqueous phase containing a water-soluble polymer.
  • This is a wzozw type composite emulsion.
  • the present invention uses a wz ⁇ emulsion prepared by mixing water, an oily component, and a lipophilic emulsifier in a specific ratio, and disperses it in an external aqueous phase with a water-soluble polymer, whereby dispersion stability in a liquid formulation is improved.
  • a fine wzozw-type composite emulsion having an average particle diameter of 2000 nm or less, which is a range that can be easily secured, can be produced, and the encapsulation rate of the drug encapsulated in the internal aqueous phase can be maintained at a high level.
  • the volume of the inner aqueous phase can be increased, w / oz
  • the amount of drug that can be encapsulated per W-type composite emulsion particle can be greatly improved.
  • a polyglycerin fatty acid ester having an HLB value of 10 or less is preferable.
  • the degree of polymerization of the polyglycerin moiety is preferably from 4 to 12.
  • the fatty acid moiety of the polyglycerin fatty acid ester is preferably an unsaturated fatty acid, more preferably an unsaturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms, and even more preferably a hydroxy unsaturated fatty acid. Specific examples include oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, ricinoleic acid, erucic acid and the like, and ricinoleic acid is particularly preferred.
  • particularly preferred polyglycerin condensed ricinoleate include tetraglycerin condensed ricinoleate, hexaglycerin condensed ricinoleate, pen-glycerin condensed ricinoleate, decaglycerin condensed ricinoleate, and the like. Yes, it is also possible to use a mixture.
  • the oily components used in the present invention include liquid paraffin, squalane, squalene, tocopherol, tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, apogado oil, camellia oil, turtle oil, macadamia nut oil, corn oil, mink oil, olive oil, Common oily components such as rapeseed oil, egg yolk oil, sesame oil, wheat germ oil, southern power oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, soybean oil, peanut oil, and tricaprylin can be used, but are preferred. Examples include tocopherol acetate. In addition, a fat-soluble drug can be added to the oily component.
  • water-soluble polymer used in the present invention include a water-soluble protein, a water-soluble synthetic polymer, a water-soluble polysaccharide and a derivative thereof.
  • water-soluble protein examples include casein, casein sodium, jS-lactoglobulin, ⁇ -lactalbumin, albumin, gelatin, soy protein, and the like.
  • casein, casein sodium,] 3-lactoglobulin and heractoalbumin Can be given.
  • water-soluble synthetic polymer examples include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, potassium oxyvinyl polymer, polyvinyl methyl ether, and sodium polyacrylate. Preferred examples thereof include polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
  • water-soluble polysaccharides or derivatives thereof examples include xanthan gum, dielan gum, dextran, pullulan, gum arabic, carrageenan, locustin gum, dextrin, guar gum, pectin, sodium alginate, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, and hydroxy.
  • Shetyl cellulose, carboxymethyl cellulose and the like can be mentioned, and preferred examples thereof include xanthan gum and hydroxypropyl cell mouth. Two or more of these water-soluble polymers can be used simultaneously.
  • the compounding amount of the water-soluble polymer is preferably from 0.001 to 20% by mass of the outer aqueous phase, more preferably from 0.01 to 10% by mass.
  • the blending amount of the water-soluble polymer is small, it is difficult to produce a uniform and fine WZO ZW-type composite emulsion, and if the blending amount is large, the viscosity becomes high, which is not preferable as an internal liquid.
  • the effect of the present invention is particularly exhibited when the inner aqueous phase of the W / ⁇ / W type composite emulsion of the present invention contains a drug having an unpleasant flavor, a drug which is liable to interact with other components, and the like. Even a general water-soluble drug can be expected to improve stability.
  • the amount of the water-soluble drug that can be added to the inner aqueous phase in the present invention varies depending on the solubility, but the amount of the oil component and the lipophilic emulsifier is adjusted so that the mixing ratio of the present invention is obtained from the amount of the aqueous phase after the drug is dissolved. If adjusted, the effects of the present invention can be obtained.
  • the external water phase may be formulated with a drug that does not impair the effects of the present invention, other components, a flavoring agent, a pH adjuster, a preservative, and the like, to improve the marketability. it can.
  • the wzozw type composite emulsion of the present invention can be produced as follows. First, the oily component and the oil phase such as a lipophilic emulsifier are put into a container, and this is set in a stirrer such as a vacuum emulsifier. Next, a predetermined amount of the aqueous phase containing the substance to be enclosed in the internal aqueous phase and any additives is gradually added, and the mixture is stirred and emulsified while keeping the liquid temperature constant at about 50 to 9; Stir for a certain period of time while cooling to 20 to 40 to prepare a W / ⁇ emulsion.
  • a stirrer such as a vacuum emulsifier
  • the emulsion is manufactured so as to have an average aqueous phase particle diameter of about 10 to 500 nm.
  • this WZO-type emulsion is added to an external aqueous phase containing a predetermined amount of a water-soluble polymer and optional additives by a conventional method, for example, a high-pressure homogenizer method, a high-speed stirring method, an ultrasonic emulsification method, a membrane emulsification method and the like.
  • a WZO / W composite emulsion can be produced.
  • heat can be applied as necessary.
  • lipophilic emulsifier e. Ligericerin condensed lysyl acid ester
  • the average particle diameter of the W / O emulsion was measured by a dynamic light scattering type particle size distribution analyzer (NICOMP Model 370 (manufactured by HIAC / R0YC0)).
  • the encapsulation rate of the substance to be included in the W / OZW composite emulsion was calculated by the following formula.
  • Encapsulation rate () (Wi-WoX A) ZWiX 100
  • Wi Amount of substance to be included in WZO / W type composite emulsion
  • Wo Amount of substance to be included in external water phase
  • Mass of external water phase Z (mass of W / O / W composite emulsion)
  • the amount of the substance to be included in the w / ⁇ zw type composite emulsion is subjected to a pretreatment operation such as a wet incineration method, and the amount of the substance to be included in the external aqueous phase is determined by centrifuging the wzozw type composite emulsion. After performing the operation of separating the wzozw type composite emulsion particles from the external aqueous phase, the measurement was performed by the atomic absorption method. As a result, the encapsulation rate of the substance to be included (measured with iron as the substance to be included) was 98.29%. Examples 2 to 8
  • Example 1 Using each composition shown in Table 1, it was prepared in the same manner as in the production method of Example 1. Further, the method for measuring the average particle size of the ⁇ -type emulsion was performed in the same manner as in Example 1.
  • F AC indicates iron ammonium citrate
  • PGC R indicates polyglycerin condensed ricinoleate (CRS-75, Sakamoto Yakuhin Kogyo).
  • Example 2 It was prepared in the same manner as in the production method described in Example 1. Further, the method for measuring the average particle size of the WZOZW type composite emulsion was also performed in the same manner as in Example 1.
  • the encapsulation rate of the substance to be encapsulated (measured with iron as the substance to be encapsulated) in the wzozw-type composite emulsion was measured in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8 Purified water (g) 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 w / o FAC (g) 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 Emulsion
  • Composition PGCR (g) 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 Tocofyl acetate (g) 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50
  • Type HOLYBI Rubi mouth lidone (g) 0.45
  • KISA M (pum (g) 0.0225 sugar (g) 36 9 9 9 9 9 9 19 purified water (g) 143.1 35.775 35.1 33.75 35.5 35.775 35.9775 75.05
  • Iron encapsulation rate (%): B 98.29 99.01 99.03 98.83 100.0 99.13 99.89 97.92
  • the w / ⁇ emulsion which is a composition within the scope of the present invention, is used for water-soluble proteins, water-soluble synthetic polymers, and water-soluble polymers.
  • a water-soluble polymer such as a saccharide
  • the drug encapsulation rate is good and the W particles are very fine.
  • Example 2 Using the compositions shown in Tables 2 and 3, it was prepared by the production method of Example 1. The method for measuring the average particle size of the W / 0 emulsion was also in accordance with Example 1.
  • Example 9 Example 10 Example 11 Example 12 Example 13 Example 14 Example 15 Purified water (g) 45.00 58.50 76.50 yu.uu yu.uu
  • composition PGCR (g) 45.00 41.67 6.54 13.42 50.00 Tocoyl acetate 7 ⁇ -l (g) 175.00 125.00 15.00 15.00 0.00
  • Type Horibi : Lualcol (g) 1.8 1.8
  • a drug having an unpleasant taste, an unstable drug, and the like can be stably compounded even in a liquid having a low viscosity.
  • FIG. 1 is a diagram showing a composition range showing the effect of the present invention, in which a bottom surface shows a lipophilic emulsifier, a left slope shows water, and a right slope shows the blending amount of an oil component.

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Description

w/ o zw型複合エマルシヨン 技術分野
本発明は、 WZ O /W型複合エマルシヨンに関する。 従来技術
液剤は、 生活者にとって非常に利用しやすい剤型である。 例えば、 内服用の液 剤は、 嚥下能力が劣った老人、 小児なども容易に服用することができることから 医薬品や機能性食品などに広く使用されている。
しかし、 内服用の液剤は、 苦味などの不快味を有する薬物を配合しょうとする 場合、 その薬剤の風味を直接感じてしまうため、 風味が著しく低下してしまう欠 点がある。 また、 水溶液中では、 薬物同士が相互に作用しやすいことから、 反応 性の高い薬物を液剤に配合することは困難であった。
風味の低下を抑制するために、 内服用の液剤では種々の風味改善剤を配合して 不快味をマスキングする方法が行われている。 しかし、 風味改善剤を配合して不 快味をマスキングする方法では、 薬物の配合量が制限されてしまうなど適用範囲 が限られていた。
液剤に薬物を安定に配合する方法として、 液剤をエマルシヨンにする方法など も知られている。 エマルシヨンについては、 水溶性薬物および脂溶性薬物を同時 に配合できることから近年多くの報告がされ医薬品などに応用されつつある。 し かし、 一般的な o zw型エマルシヨンでは、 薬物の相互作用を防止することは困 難であった。
wz〇/w型複合エマルシヨンは、 安定性、 風味などの点から通常配合が困難 な水溶性薬物であっても、 内水相に封入することにより配合可能にし、 また、 内 水相と外水相に薬物を分離配合できることから同時配合が困難な相互作用を起こ しゃすい関係にある薬物同士も同時に服用可能な製剤にできるなどの優れた点が ある。 しかしながら、 WZ OZW型複合エマルシヨンは一般的に安定性が悪いた め、 その安定性が比較的保持されやすい粘性が高いクリーム剤などでは応用され ているものの、 内服用の液剤などに利用される 1 5 O mPa - s 以下という粘性が 低い剤型では報告されていない。
ここで、 エマルシヨンの一般的な性質として、 その粒子径が小さいほど液剤中 での分散安定性が高くなる事が知られている。 しかし、 wz〇/w型複合エマル シヨンの粒子径を小さくしょうとすると、 内水相から薬物が流出して封入率の低 下を招いてしまう。 そのため、 液剤中での分散安定性が確保しやすい 20〜20 0 Onm の範囲では高い薬物封入率で W/OZW型複合エマルシヨンを製造する ことは困難であった。
また、 WZO/W型複合エマルシヨンは、 その 1粒子当たりに封入できる薬物 配合量が多いほど利用価値が高まる。 しかし、 1粒子あたりに封入する薬物量が 多くなると薬物封入率は低下するのが一般的である。
エマルションへの薬物封入率の評価は、 WZOZW型複合エマルションの内水 相へ封入した薬物の封入率 ( ) を W/OZW型複合エマルシヨンの平均粒子径 (nm) の常用対数で除した値 （BZL o g1 QC) が 27以上であると、 薬物 封入率が良好であると判断できる。 しかし、 液剤として利用される 15 OmPa · s 以下という低粘度でありながらこの様な条件を満たす技術は従来無かった。
WZO/W型複合エマルシヨンの従来技術として特開平 4一 100536号公 報などでは、 親油性乳化剤の 1種であるポリグリセリン縮合リシノレイン酸エス テルを使用して WZOZW型エマルシヨンを製造する技術が開示されている。 し かし、 それらの技術では、 得られるエマルションの粒子径が大きく、 エマルショ ンの分散安定性などの点から実用化には未だ十分なものではない。
微細な粒子径の WZO/W型複合エマルシヨンを得る技術としては、 特開平 4 - 99716号公報に注射剤が記載されているが、 乳化剤の風味の点から内服用 の液剤とすることはできない。
特開平 3— 127952号、 特開平 10 _ 158152号、 特開平 10— 20 3962号、 特開平 11— 188256号、 特開平 11一 240840号などに は WZO/W型あるいは S/OZW型などのエマルションが開示されているもの の、 それらの技術で得られるエマルションの粒子径はいずれも大きいものしか得 られなかった。 発明の開示
本発明者らは、 微細化された w/o/w型複合エマルシヨンにおいても、 十分 な安定性を持ち、 かつ、 wzo/w型複合エマルシヨンの内水相に封入する薬物 の封入率を高く維持できる W/ 0 /W型複合エマルシヨンを得ることを目的とし て鋭意検討を行った。 その結果、 従来品と異なる特定の配合比で水、 油性成分、 親油性乳化剤を配合して wz〇型エマルションを製造し、 その wz〇型エマルシ ョンを水溶性高分子により水相に分散させることにより w/ozw型複合エマル ションを製造したところ、 得られた wzozw型複合エマルシヨンは粒子径が非 常に小さく、 十分な安定性を持ち、 かつ、 内水相へ封入した薬物の封入率が高く 維持されることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、 水、 油性成分および親油性乳化剤の組成が、 質量比で図 1 の太線で囲まれた範囲にある w/〇型エマルシヨンを、 水溶性高分子を配合した 水相に分散してなる wzozw型複合エマルシヨンである。
本発明は、 水、 油性成分、 親油性乳化剤を特定の割合で配合し製造した wz〇 型エマルシヨンを用い、 水溶性高分子で外水相に分散させることにより、 液剤中 での分散安定性が確保しやすい範囲である平均粒子径が 2 0 0 0 n m以下の微小 な wzozw型複合エマルシヨンが製造でき、 内水相へ封入した薬物の封入率も 高く維持する事ができる。 さらに、 内水相の体積を高めることもでき、 w/oz
W型複合エマルシヨン 1粒子当たりに封入することのできる薬物量を大幅に向上 させることができる。
本発明で用いる親油性乳化剤としては H L B値が 1 0以下のポリグリセリン脂 肪酸エステルが好ましい。
ここで、 親油性乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを用いる場合のポ リグリセリン部位の重合度は 4〜 1 2のものが好ましい。 また、 ポリグリセリン 脂肪酸エステルの脂肪酸部位としては不飽和脂肪酸が好ましく、 炭素数 1 6〜2 2の不飽和脂肪酸がさらに好ましく、 ヒドロキシ不飽和脂肪酸がよりさらに好ま しい。 具体例としては、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 リシノレイン酸、 エル力酸などが好ましいものとしてあげることができ、 リシノレイン酸が特に好 ましい。 ここで特に好ましいポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、 テ 卜ラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、 へキサグリセリン縮合リシノレイ ン酸エステル、 ペン夕グリセリン縮合リシノレイン酸エステル、 デカグリセリン 縮合リシノレイン酸エステルなどをあげることができ、 混合物を用いることもで さる。
本発明で用いる油性成分としては、 流動パラフィン、 スクヮラン、 スクワレン、 トコフエロール、 酢酸トコフエロール、 ニコチン酸トコフエロール、 アポガド油、 ツバキ油、 タートル油、 マカデミアナッツ油、 トウモロコシ油、 ミンク油、 オリ ーブ油、 ナ夕ネ油、 卵黄油、 ゴマ油、 小麦胚芽油、 サザン力油、 ヒマシ油、 サフ ラヮー油， 綿実油、 大豆油、 落花生油及びトリカプリリンなどの一般的な油性成 分を用いることができるが、 好ましいものとして酢酸トコフエロールなどをあげ ることができる。 また、 油性成分に脂溶性薬物を配合することもできる。
本発明で用いる水溶性高分子としては、 水溶性タンパク質、 水溶性合成高分子、 水溶性多糖類又はその誘導体を好ましいものとしてあげることができる。
水溶性タンパク質としてはカゼイン、 カゼインナトリウム、 jS—ラクトグロブ リン、 α —ラクトアルブミン、 アルブミン、 ゼラチン、 大豆タンパクなどがあげ られるが、 好ましいものとしてカゼイン、 カゼインナトリウム、 ]3—ラクトグロ プリンおよびひーラクトアルブミンをあげることができる。
水溶性合成高分子としてはポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 力 ルポキシビ二ルポリマ一、 ポリビニルメチルェ一テル、 ポリァクリル酸ナトリウ ムなどがあげられるが、 好ましいものとしてポリビニルアルコールおよびポリビ ニルピロリドンをあげることができる。
水溶性多糖類又はその誘導体としてはキサンタンガム、 ジエランガム、 デキス トラン、 プルラン、 アラビアゴム、 カラギーナン、 ローカストビ一ンガム、 デキ ストリン、 グァガム、 ぺクチン、 アルギン酸ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 メチルセルロース、 ヒドロキ シェチルセルロース、 カルボキシルメチルセルロースなどをあげることができ、 好ましいものとしてキサンタンガムおよびヒドロキシプロピルセル口一スをあげ ることができる。 これらの水溶性高分子は 2種以上を同時に用いることもできる。
本発明で水溶性高分子の配合量は、 外水相の 0 . 0 0 1〜2 0質量％が好まし く、 0 . 0 1〜 1 0質量％がさらに好ましい。
水溶性高分子の配合量が少ないと均一で微細な WZO ZW型複合エマルション の製造が困難になり、 配合量が多いと粘性が高くなり内服液剤としてはあまり好 ましくないからである。
本発明の W/〇/W型複合エマルシヨンの内水相には、 不快風味を有する薬物、 他の成分と相互作用を起こしやすい薬物などを配合すると、 本発明の効果が特に 発揮されるが、 一般的な水溶性薬物であっても安定性の向上が期待できる。
本発明で内水相に配合できる水溶性薬物の配合量は、 その溶解度によって異な るが、 薬物溶解後の水相量から本発明の配合割合になるよう油性成分、 親油性乳 化剤量を調整すれば本発明の効果を得ることができる。
本発明では、 必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない薬剤、 他の成分, 矯味矯臭剤、 p H調整剤、 防腐剤などを配合することにより商品性の向上を図る こともできる。
本発明の wzozw型複合エマルシヨンは以下の様に製造することができる。 はじめに、 油性成分と親油性乳化剤等の油相を容器に入れ、 これを真空乳化機な どの攪拌機にセットし、 攪拌しながら 5 0〜9 程度で加熱溶解させ均一にす る。 次に、 内水相に封入する物質およ^任意の添加物を含む所定量の水相を徐々 に添加し、 液温を 5 0〜9 程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、 その後、 2 0〜4 0 まで冷却しながら一定時間攪拌し、 W/〇型エマルシヨンを調製す る。 この W/〇型エマルシヨンの時点で、 1 0〜 5 0 0 n m程度の平均水相粒子 径を有するように製造されていることが好ましい。 さらにこの WZO型エマルシ ョンを所定量の水溶性高分子及び任意の添加物を含有する外水相に通常の方法、 例えば高圧ホモジナイザー法、 高速攪拌法、 超音波乳化法、 膜乳化法などの方法 で分散させることにより、 WZ O/W型複合エマルションを製造することができ る。 また、 この W/ OZW型複合エマルシヨンを調製する際には、 必要に応じて 熱を加えることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1
[WZO型エマルシヨンの調製]
a ： 内水相 クェン酸鉄アンモニゥム 8. 5 g
水 76. 5 g
b ：油性成分 酢酸トコフエロール 37. 5 g
c ：親油性乳化剤 ホ。リゲリセリン縮合リシルイン酸エステル
(阪本薬品工業、 CRS- 75) 127. 5 g
b、 cを 7 0〜8 0°Cに加温し、 均一に混合溶解した後、 攪拌しながら aを 徐々に添加し、 液温を 70〜80°C程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、 その 後、 20〜40°Cまで冷却しながら一定時間攪拌し、 WZO型エマルシヨンを得 た。
このとき、 動的光散乱式粒度分布測定装置 （NICOMP Model 370 (HIAC/R0YC0 社製）） により、 この W/O型エマルシヨン平均粒子径を測定した結果、 1 1 3. 8 nmであった。
[WZO/W型複合エマルションの調製]
0. 5質量％のカゼインナトリウム、 20質量％砂糖を含む水溶液 1 80 gに、 上記で得られた W/〇型エマルシヨン 20 gをホモジナイザーで攙拌しながら添 加し、 粒子径の比較的大きい WZOZW型複合エマルシヨンを得た。 その後、 多 孔質膜を通過させることにより、 平均粒子径が 799. 611111の微細な1\¥7〇/ W型複合エマルションを得た。 このときの WZOZW型複合エマルションの平均 粒子径は、 レーザ一回折 ·散乱式粒度分布測定装置 （HORIBA LA- 920) により測 定を行った。
[薬物封入率の測定]
封入対象物質の W/OZW型複合エマルシヨン中への封入率は次式より算出し た。
封入率 ( ) = (Wi-WoX A) ZWiX 1 00
Wi ： WZO/W型複合エマルシヨン中の封入対象物質量 Wo：外水相中の封入対象物質量
A： 外水相質量 Z (W/O/W型複合エマルシヨン質量）
w/〇zw型複合エマルシヨン中の封入対象物質量について、 湿式灰化法など の前処理操作を行い、 また外水相に含まれる封入対象物質量は、 wzozw型複 合エマルシヨンを遠心分離により、 wzozw型複合エマルション粒子と外水相 を分離する操作を行った後、 原子吸光法により測定した。 その結果、 封入対象物 質 （鉄を封入対象物質として測定する） の封入率は、 9 8 . 2 9 %であった。 実施例 2〜 8
[WZ O型エマルシヨンの調製]
表 1に示した各組成を用い、 実施例 1の製造法と同様に調製した。 また、 〇型エマルシヨンの平均粒子径の測定法も実施例 1と同様に行った。
なお、 実施例の表において F A Cはクェン酸鉄アンモニゥム、 P G C Rはポリ グリセリン縮合リシノレイン酸エステル （阪本薬品工業、 CRS- 75) を示す。
[WZ O ZW型複合エマルシヨンの調製]
実施例 1に記した製造法と同様に調製した。 また、 WZOZW型複合エマルシ ョンの平均粒子径の測定法も実施例 1と同様に行った。
[薬物封入率の測定]
封入対象物質 （鉄を封入対象物質として測定する） の wzozw型複合エマル シヨン中の封入率測定は、 実施例 1と同様に行った。
実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6 実施例 7 実施例 8 精製水 (g) 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 76.50 w/o型 FAC(g) 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 8.50 エマルシヨン
組成 PGCR(g) 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 127.50 酢酸トコフ id—ル (g) 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50
W/O型エマルシヨン平均粒子径 (nm) 1 13.8 113.8 1 13.8 1 13.8 1 13.8 1 13.8 113.8 1 13.8
W/Oiマルシヨン 2D 5 5 o カセ'インナトリウム (g) 0.9
ホ'リビニルアルコール (g) 0.225 0.9 2.25 0.95
W/O W
型 ホ'リビ::ルビ口リドン (g) 0.45
複合工マルヒドロキシプロビルセルロース (g) 0.225
ジョン組成
キサ Mン： (Γム (g) 0.0225 砂糖 (g) 36 9 9 9 9 9 9 19 精製水 (g) 143.1 35.775 35.1 33.75 35.5 35.775 35.9775 75.05
W/0/W型複合;！:マルジョン
799.6 614.1 569.8 560.7 737.9 592.6 772.5 233.6 平均粒子径 (nm)： C
鉄封入率(％)： B 98.29 99.01 99.03 98.83 100.0 99.13 99.89 97.92
B/Log10C 33.86 35.51 35.94 35.95 34.87 35.75 34.59 41.34 表 1から明らかなように、 本発明の範囲の配合組成である w/〇型エマルショ ンを水溶性タンパク質， 水溶性合成高分子， 水溶性多糖類などの水溶性高分子に よって外水相に分散した場合、 薬物封入率が良好で、 かつ、 非常に微細な Wノ〇
/W型複合エマルシヨンを得ることができた。 さらに、 非常に微細な wzozw 型複合エマルションであっても、 WZ O /W型複合エマルシヨンの内水相へ溶解 させ封入した薬物の封入率 ( % ) を w/o/w型複合エマルシヨンの平均粒子径 ( n m) の常用対数で除した値 （表 1中の B Z L o g 1 () C ) が 2 7以上である条 件を満たしていた （実施例 1 〜 8 )。 実施例 9 〜 1 5及び比較例 1 〜 5
[W/〇型エマルションの調製]
表 2 、 3に示した各組成を用い、 実施例 1の製造法にて調製した。 また、 W/ 0型エマルシヨンの平均粒子径の測定法も実施例 1に従った。
[W/ O ZW型複合エマルシヨンの調製]
2質量％のポリビニルアルコール、 2 0質量％の砂糖を含む水溶液 9 0 gに、 マグネチックスターラーあるいはホモジナイザ一で攪拌しながら上記で得られた wz〇型エマルシヨン l o gを添加し、 まず粒子径の比較的大きい wzozw型 複合エマルシヨンを得た。 その後、 多孔質膜を通過させることにより、 微細な W /o/w型複合エマルシヨンを得た。 このときの WZ O ZW型複合エマルシヨン の平均粒子径は、 レーザー回折 ·散乱式粒度分布測定装置 （HORIBA LA- 920) に より測定を行った。
[薬物封入率の測定]
封入対象物質 （鉄を封入対象物質として測定する） の WZO/W型複合エマル シヨン中の封入率測定は、 実施例 1に従った。
表 2
実施例 9 実施例 10実施例 11 実施例 12実施例 13実施例 14実施例 15 精製水 (g) 45.00 58.50 76.50 yu.uu yu.uu
W/0型 FAC(g) 5.00 6.50 8.50
エマルシヨン
組成 PGCR(g) 75.00 97.50 127.50 υυ.υυ n cn
酢酸トコフエ口—ル (g) 125.00 87.50 37.50 /iJ oマ c
W/0型 マルシヨン平均粒子径 (nm) 203.3 162.1 113.8 147.6 182.4 140.0 204.0
W/Oiマルシ 3ン (g) 10 10 10 10 10 10 10
W/O/W
型 卞。リビニルアルコ―ル (g) 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8 複合ェマル 砂糖 (g) 18 18 18 18 18 18 18 シヨン組成
精製水 (g) 70.2 70.2 70.2 70.2 70.2 70.2 70.2
W/0 W型複合 マルシヨン
2.2 556.0
平均粒子径 (nm) ： C 420.5 45 563.3 489.6 494.7 456.4 鉄封入率(％)： B 91.94 99.67 99.65 99.32 92.65 99.50 89.19
B/Log10C 35.04 37.54 36.30 36.11 34.44 36.93 33.54 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4 比較例 5
精製水 (g) 27.00 75.00 70.62 64.42 45.00
W/0型 FAC(g) 3.00 8.33 7.85 7.16 5.00 エマルシヨン
組成 PGCR(g) 45.00 41.67 6.54 13.42 50.00 酢酸トコ 7ιΠ-ル (g) 175.00 125.00 15.00 15.00 0.00
W/0型 マルシヨン平均粒子径 (nm) 190.5 189.8 生成しない 生成しない 生成しない
W/O/W W/Oiマルシヨン (g) 10 10
型 ホ'リビ:：ルアルコ―ル (g) 1.8 1.8
複合ェマル
シヨン① 砂糖 (g) 18 18
組成 精製水 (g) 70.2 70.2
W/O W型複合；！マルシヨン
364.7 425.5
平均粒子径 (nm) ： C
鉄封入率 (％)： B 57.34 61.24
B/Log10C 22.38 23.29 このように、 本発明の範囲の配合組成である w/o型エマルシヨンを水溶性高 分子により外水相に分散した場合、 薬物封入率が良好で、 かつ、 非常に微細な W ZOZW型複合エマルシヨンを得ることができた。 さらに、 非常に微細な WZO zw型複合エマルシヨンであっても、 内水相へ溶解させ封入した薬物の封入率
(%) を W/OZW型複合エマルシヨンの平均粒子径 (nm) の常用対数で除し た値 （表 1中の BZL o g1Q C) が 27以上であることを満たしていた （実施例 9〜15)。 一方、 W/O型エマルシヨンの組成が本発明の範囲を外れると良好 な W/OZW型複合エマルションを得ることができなかった （比較例 1〜 5)。 産業上の利用可能性
本発明により、 低粘度の液剤においても不快風味を有する薬物、 不安定な薬物 などを安定に配合することが可能となった。
そのため、 内服液剤をはじめとする液剤、 注射剤などに従来配合が困難であつ た薬剤を配合した製剤などに利用可能である。 図面の簡単な説明
図 1はこの発明の効果を表す組成範囲を示した図であり、 底面に親油性乳化剤、 左斜面に水、 右斜面に油性成分の配合量をそれぞれ示した図である。

Claims

請求の範囲
1. 水、 油性成分および親油性乳化剤の組成が、 質量比で図 1の太 で囲まれ た範囲にある W/0型エマルシヨンを、 水溶性高分子を配合した水相に分散して なる W/0/W型複合エマルション。
2. 水溶性高分子を配合した水相が、 0. 001〜20質量％の水溶性高分子 を含む第 1項記載の WZOノ W型複合エマルション。
3. 平均粒子径が 20 nm〜 2000 nmである第 1項記載の W/OZW型複 合エマルション。
4. 親油性乳化剤が、 HLB値が 10以下のポリグリセリン脂肪酸エステルで ある第 1項記載の W/O/W型複合エマルシヨン。
5. HLB値が 10以下のポリグリセリン脂肪酸エステルが、 ポリグリセリン 不飽和脂肪酸エステルである第 4項記載の wzozw型複合エマルシヨン。
6. ポリグリセリン不飽和脂肪酸エステルが、 ポリグリセリン縮合リシノレィ ン酸エステルである第 5項記載の W/〇/W型複合エマルション。
7. 水溶性高分子が、 水溶性タンパク質、 水溶性合成高分子、 水溶性多糖類又 はその誘導体から選ばれる 1種または 2種以上である第 1項記載の WZOZW型 複合エマルシヨン。
8. 水溶性高分子が水溶性夕ンパク質である第 1項記載の WZO/W型複合ェ マルション。
9. 水溶性タンパク質がカゼイン、 カゼインナトリウム、 ^一ラクトグロプリ ンまたはひ—ラクトアルブミンである第 8項記載の W/OZW型複合エマルショ ン。
10. 水溶性高分子が水溶性合成高分子である第 1項記載の W/OZW型複合 エマルション。
1 1. 水溶性合成高分子がポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドン である第 10項記載の WZOZW型複合エマルシヨン。
12. 水溶性高分子が水溶性多糖類またはその誘導体である第 1項記載の WZ O/W型複合エマルション。
13. 水溶性多糖類またはその誘導体がキサンタンガムまたはヒドロキシプロ ピルセルロースである第 12項記載の W/O/W型複合エマルシヨン。
14. WZO/W型複合エマルションの内水相へ溶解させ封入した薬物の封入 率 （％) を WZOZW型複合エマルシヨンの平均粒子径 （nm) の常用対数で除 した値が 27以上である第 1項記載の W/〇/W型複合エマルシヨン。
15. 粘度が 15 OmPa · s 以下である第 1項記載の WZ〇ZW型複合エマル シヨン。
16. 内服液剤である第 1項記載の WZO/W型複合エマルシヨン。
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