CN1482900A - W/o/w型复合乳液 - Google Patents

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长滨彻
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Abstract

一种W/O/W型复合乳液，其中一种含有其以质量比表示的比例落入图1中粗线围绕区域的水、油成分和亲脂性乳化剂的W/O型乳液被分散在其中混有水溶性大分子的外部水相中。该复合乳液具有足够的稳定性，并可以保持该W/O/W型复合乳液中内部水相所含药物成分的含入百分比处于高水平。由于这些特征，现在可以在液体制剂中混入以前难以加入低粘度液体制剂中的味道不佳或不稳定的药物成分，因此该W/O/W型复合乳液可以用于液体制剂，如内服性液体制剂、注射液等。

Description

W/O/W型复合乳液
发明领域
本发明涉及一种W/O/W型复合乳液。
背景技术
液体制剂是一种特别适用于大众的制剂。例如，内服性液体制剂对于吞咽能力差的老人以及婴儿和儿童易于服用，因此液体制剂广泛用于药物和功能能性食品。
但是，内服性液体制剂中混有苦味等令人不快味道的药物成分时，药物成分的味道被服用者直接感知，因而液体制剂本身的味道也变得令人不快。另外，在液体制剂中，所加入的药物成分容易相互反应，因此难以在液体制剂中混合相互间具有高反应性的药物成分。
为了防止液体制剂的味道变得令人不快，经常使用通过混入各种类型的调味剂来掩盖液体制剂之令人不快味道的方法。但这种通过混入调味剂来掩盖不佳味道的方法，还有一些不足之处，如可以混入液体制剂中的药物成分的量受到限制。
作为以稳定状态在液体制剂中混合药物成分的方法，还已知液体制剂的乳化方法。因为水溶性药物成分和脂溶性药物成分可以被混合在一起，有许多关于乳液在例如药物中的应用的报道。但传统的O/W型乳液难以防止其中含有的药物成分相互发生反应。
W/O/W复合乳液的优点在于其可以在内部水相中混入一般由于稳定性和味道不宜混入的水溶性药物成分。其优点还在于可以制备这样的给药制剂，其中易于相互反应的难以混在一起的药物成分被组合在一种制剂中，因为可以通过将一些药物成分含在内部水相中而其他的含在外部水相中来将药物成分相互分离。因为W/O/W型复合乳液一般稳定性低，它们用在稳定性可得到相对保持的高粘度乳膏制剂中。但没有在粘度为150mPa·s或更低的内服用液体制剂使用W/O/W型复合乳液的报道。
一般已知，乳液的颗粒直径越小其在液体制剂中的分散稳定性越高。但是，当将W/O/W型复合乳液的颗粒直径减小时，药物成分从内部水相中流出，这样产生不利的结果：含入百分比(包含在内部水相中的药物成分的相对量)变小。因此，在可以较好地保持液体制剂中分散稳定性的粒径范围20-2000nm内，难以形成高含入百分比的W/O/W型复合乳液。
另外，单个乳液颗粒中包含的药物成分的量越大，W/O/W型复合乳液的利用价值越高。但是，当单个乳液颗粒中药物成分含量升高时，药物成分的含入百分比一般降低。
当W/O/W型复合乳液的内部水相中的药物成分含入百分比(％)除以该W/O/W型复合乳液平均粒径的常用对数所得值(B/Log10 C)为27或以上时，乳液中药物成分的含入百分比可以确定为满意。不幸的是，一直没有这样的技术，得以形成具有用作液体制剂的150mPa.s或更低的粘度又同时满足上述要求的乳液。
作为生成W/O/W型复合乳液的常规技术，JP 4-100536A公开了通过使用缩聚甘油的蓖麻油酸酯(一种亲脂性乳化剂)来制备W/O/W型复合乳液的技术。但是，形成的乳液不能满意地投入实际应用，因为它具有不利的大颗粒直径和低分散稳定性。
作为获得微小粒径的W/O/W型复合乳液的技术，JP 4-99716A公开了一种形成注射液的技术，但是按此技术形成的注射液不能用作内服性液体制剂，因为乳化剂的味道差。
虽然在例如JP 3-127952A、JP 10-158152A、JP 10-203962A、JP11-188256A和JP 11-240840A中披露了W/O/W或S/O/W型乳液，但这些文献提供的乳液都具有不利的大颗粒直径。
发明内容
本发明的发明人进行了深入的研究，旨在获得这样的W/O/W型复合乳液，它在细颗粒状态下也具有足够的稳定性，并且保持高水平的内部水相中药物成分的含入百分比。结果他们发现，通过以不同于常规技术产品的特定混合比例混合水、油成分和亲脂性乳化剂形成W/O型乳液，然后通过将该W/O型乳液分散在含有水溶性大分子的水相中形成W/O/W型复合乳液，产生的W/O/W型复合乳液具有非常小的颗粒直径、足够稳定，并能够保持高水平的内部水相中药物成分的含入百分比。基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明提供一种W/O/W型复合乳液，其中一种含有其以质量比表示的比例落入图1中粗线围绕区域的水、油成分和亲脂性乳化剂的W/O型乳液被分散在其中混有水溶性大分子的外部水相中。
根据本发明，通过如上所述以特定的比例混合水、油成分和亲脂性乳化剂产生W/O型乳液并将该W/O乳液分散在具有水溶性大分子的外部水相中提供一种W/O/W型复合乳液，该乳液的平均颗粒直径在易于保持液体制剂中分散稳定性的2000纳米或以下的范围内，该W/O/W型复合乳液能够保持高水平的内部水相中药物成分的含入百分比。另外，本发明的W/O/W型复合乳液可以使内部水相的体积更大，这样使得该W/O/W型复合乳液每个颗粒中包含的药物成分的量大幅度提高。
作为本发明中使用的亲脂性乳化剂，优选HLB值为10或以下的聚甘油肪酸酯。
在上述聚甘油肪酸酯用作亲脂性乳化剂的情况中，聚甘油部分的聚合度优选在4-12的范围内。优选，聚甘油肪酸酯的脂肪酸部分是不饱和脂肪酸，更优选具有16-22个碳原子的不饱和脂肪酸，更加优选羟基-不饱和脂肪酸。具体讲，油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸和芥酸是优选的，蓖麻油酸是特别优选的。
特别优选的缩聚甘油的蓖麻油酸酯包括四缩聚甘油的蓖麻油酸酯、六缩聚甘油的蓖麻油酸酯、五缩聚甘油的蓖麻油酸酯、十缩聚甘油的蓖麻油酸酯等、以及它们的混合物。
本发明中使用的油成分包括常用的油成分，如液体石蜡、角鲨烷、角鲨烯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯、鳄梨油、山茶油、鳖油、昆士兰果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜子油、蛋黄油、芝麻油、麦芽油、山茶花油、蓖麻油、红花油、棉子油、豆油、花生油和三辛精，其中优选生育酚乙酸酯。另外，可以将脂溶性药物成分混合在油成分中。
优选的用于本发明的水溶性大分子包括水溶性蛋白质、水溶性合成聚合物、水溶性多糖和其衍生物。
水溶性蛋白质包括酪蛋白、酪蛋白酸钠、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、白蛋白、明胶、大豆蛋白，其中优选酪蛋白、酪蛋白酸钠、β-乳球蛋白和α-乳白蛋白。
水溶性合成聚合物包括聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、聚乙烯基甲基醚和聚(丙烯酸钠)，其中优选聚乙烯基醇和聚乙烯基吡咯烷酮。
水溶性多糖和其衍生物包括黄原胶、gelan胶、葡聚糖、茁霉多糖、阿拉伯胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、糊精、瓜耳胶、果胶、藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，其中优选黄原胶和羟丙基纤维素。
这些水溶性大分子可以两种或多种一起使用。
本发明中，水溶性大分子的掺入比例优选为外部水相的0.001％-20％(质量)，更优选为0.01％-10％(质量)。
当水溶性大分子的掺入比例太小时，难以形成均一的细颗粒W/O/W型复合乳液，而当水溶性大分子的掺入比例太大时，形成的W/O/W型复合乳液的粘度太高、不适于内服应用。
当在本发明W/O/W型复合乳液的内部水相中混入有不良味道或易于与其他成分反应的药物成分时，本发明的优点得以充分体现，但即使在混入常用的水溶性药物成分时，也有改善稳定性的优点。
可混入内部水相中的水溶性药物成分的掺入比例根据溶解度变化，但在考虑药物成分溶解于其中后内部水相量的基础上调节油成分和亲脂性乳化剂的混入比例，以便满足如上所述的各成分的混入比例，这样可以达到本发明的优点。
在本发明中，只要不对本发明的效果产生不利影响，通过在外部水相中任选地加入下列成分，可以改善产品地商业价值：药物成分、其他成分、味道或气味矫正剂、pH调节剂、防腐剂等。
本发明的W/O/W型复合乳液可以按如下所述制备。首先，将油相如油成分和亲脂性乳化剂放在一个容器中。将该容器放在一个搅拌器上，如真空乳化机。然后将混合物在搅拌下加热至50-90℃的大致范围内的温度，溶解并均化。然后向形成的混合物中逐渐加入规定量的含有药物成分和欲加入内部水相的任选添加剂的水相，在50-90℃的大致范围内恒温加热下搅拌乳化所形成的混合物。此后，将形成的乳液搅拌一段时间冷却到20-40℃，获得W/O型乳液。此时，优选形成的W/O型乳液具有约10-500纳米的平均颗粒直径。再按任何常规方法如高压均化器法、高速搅拌法、超声波乳化法和膜乳化法，将该W/O型乳液分散在含有规定量水溶性大分子和任选的添加剂的外部水相中，可获得W/O/W型复合乳液。另外，需要时，在制备W/O/W型复合乳液的步骤中可以进行加热。
发明的最佳实施方式
参照以下参照实施例和试验实施例进一步详细描述本发明。
实施例1
[W/O乳液的制备]
a： 内部水相
柠檬酸铵铁      8.5g
水              76.5g
b： 油成分
生育酚乙酸酯    37.5g
c： 亲脂性乳化剂
缩聚甘油的蓖麻油酸酯
(Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.生产，CRS-75) 127.5g
将成分b和c加热至70-80℃，混合均匀并溶解。然后在搅拌下向形成的混合物中逐步加入成分a。保持约70-80℃的液体温度，搅拌并乳化该混合物。将形成的乳液再搅拌一段时间，逐渐冷却到20-40℃，获得W/O型乳液。
利用一种基于动态光散射系统的颗粒大小分布测定设备(HIAC/ROYCO生产的NICOMP Model 370)测定该W/O型乳液的平均颗粒直径为113.8纳米。
[W/O/W型复合乳液的制备]
将20g如上所述获得的W/O型乳液在用均化器搅拌下加入到180g含有0.5％(质量)酪蛋白酸钠和20％(质量)蔗糖的水溶液中，获得颗粒直径较大的W/O/W型复合乳液。然后使该W/O/W型复合乳液通过多孔膜，获得平均颗粒直径为799.6纳米的W/O/W型细复合乳液。
利用一种基于激光束衍射/散射系统的颗粒大小分布测定设备(HORIBALA-920)测定该W/O/W型复合乳液的平均颗粒直径。
[药物成分含入百分比的测定]
通过下述等式计算W/O/W型复合乳液中物质的含入百分比：
含入百分比(％)＝(Wi-Wo×A)/Wi×100
其中Wi是W/O/W型复合乳液中包含的物质的质量；Wo是外部水相中包含的物质的质量；A是外部水相的质量与W/O/W型复合乳液质量的商((外部水相的质量)/(W/O/W型复合乳液的质量))。
W/O/W型复合乳液中包含的物质的质量在用湿煅灰法等预处理后测定，而外部水相中包含的物质的质量在将W/O/W型复合乳液离心、分离该W/O/W型复合乳液颗粒的外部水相后测定，均使用原子吸收法测定。结果发现，所含物质(此处为铁)的含入百分比为98.29％。
实施例2-8
[W/O型乳液的制备]
按照与实施例1中所使用的相同的制备方法用表1中显示的组成制备每种样品。W/O型乳液的平均颗粒直径也按照与实施例1中所使用的相同的方法测定。
在显示各实施例结果的表中，FAC表示柠檬酸铵铁，PGCR表示缩聚甘油的蓖麻油酸酯(由Sakamoto Kogyo Co.，Ltd.生产，CRS-75)。
[W/O/W型复合乳液的制备]
按照与实施例1中所使用的相同的制备方法制备W/O/W型复合乳液。W/O/W型复合乳液的平均颗粒直径也按照与实施例1中相同的方法测定。
[物质含入百分比的测定]
W/O/W型复合乳液中物质(此处所含物质为铁)的含入百分比按照与实施例1中相同的方法测定。
表1
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7   实施例8
  W/O型乳液的组成   纯化水     76.50     76.50     76.50     76.50     76.50     76.50     76.50     76.50
 FAC(g)     8.50     8.50     8.50     8.50     8.50     8.50     8.50     8.50
 PGCR(g)     127.50     127.50     127.50     127.50     127.50     127.50     127.50     127.50
生育酚乙酸酯(g) 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50 37.50
 W/O型乳液的平均颗粒直径(nm) 113.8 113.8 113.8 113.8 113.8 113.8 113.8 113.8
W/O/W型复合乳液的组成   W/O乳液(nm) 20 5 5 5 5 5 5 5
酪蛋白酸钠(g)     0.9     -     -     -     -     -     -     -
聚乙烯基醇(g)     -     0.225     0.9     2.25     -    -     -     0.95
聚乙烯基吡咯烷酮(g) - - - - 0.45 - - -
羟丙基纤维素(g) - - - - - 0.225 - -
黄原胶(g)     -     -     -     -     -     -     0.0225     -
蔗糖(g)     36     9     9     9     9     9     9     19
纯化水(g)     143.1     35.775     35.1     33.75     35.5     35.775     35.9775     75.05
 W/O/W型复合乳液的平均颗粒直径(nm)：C 799.6 614.1 569.8 560.7 737.9 592.6 772.5 233.6
铁的含入百分比(％)：B     98.29     99.01     99.03     98.83     100.0     99.13     99.89     97.92
    B/Log10C     33.86     35.51     35.94     35.95     34.87     35.75     34.59     41.34
如表1中清楚显示的，当混合比例在本发明所述范围内的W/O型乳液被分散在含有水溶性蛋白质、水溶性合成聚合物或水溶性多糖等水溶性大分子的外部水相中时，可以获得高药物成分含入百分比的非常细的W/O/W型复合乳液。另外，这些W/O/W型复合乳液非常细，并符合如下要求：溶入W/O/W型复合乳液内部水相中的药物成分的含入百分比(％)除以W/O/W型复合乳液平均颗粒直径(nm)的常用对数所得值(表1中的B/Log10C)为27或以上(见实施例1-8)。
实施例9-15和对比实施例1-5
[W/O型乳液的制备]
按照与实施例1中所使用的相同的制备方法用表2或3中显示的组成制备每种样品。W/O型乳液的平均颗粒直径也按照与实施例1中所使用的相同的方法测定。
[W/O/W型复合乳液的制备]
将10g如上所述获得的W/O型乳液在用磁力搅拌器或均化器搅拌下，加入到90g含有2％(质量)聚乙烯基醇和20％(质量)蔗糖的水溶液中，获得颗粒直径较大的第一W/O/W型复合乳液。将该第一W/O/W型复合乳液通过多孔膜获得细的W/O/W型复合乳液。该细W/O/W型复合乳液的平均颗粒直径用一种基于激光束衍射/散射系统的颗粒大小分布测定设备(HORIBALA-920)测定。
[药物成分含入百分比的测定]
按照与实施例1中相同的方法测定所述细W/O/W型复合乳液中所含物质(这些实施例中为铁)的含入百分比。
表2
  实施例9   实施例10   实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   实施例15
  W/O型乳液的组成   纯化水     45.00     58.50     76.50     90.00     90.00     76.50     76.50
 FAC(g)     5.00     6.50     8.50     10.00     10.00     8.50     8.50
 PGCR(g)     75.00     97.50     127.50     100.00     75.00     102.50     77.50
生育酚乙酸酯(g)     125.00     87.50     37.50     50.00     75.00     62.50     87.50
 W/O型乳液的平均颗粒直径(nm) 203.3 162.1 113.8 147.6 182.4 140.0 204.0
W/O/W型复合乳液的组成 W/O乳液(nm) 10. 10 10 10 10 10 10
聚乙烯基醇(g)     1.8     1.8     1.8     1.8     1.8     1.8     1.8
蔗糖(g)     18     18     18     18     18     18     18
纯化水(g)     70.2     70.2     70.2     70.2     70.2     70.2     70.2
 W/O/W型复合乳液的平均颗粒直径(nm)：C 420.5 452.2 556.0 563.3 489.6 494.7 456.4
铁的含入百分比(％)：B     91.94     99.67     99.65     99.32     92.65     99.50     89.19
    B/Log10C     35.04     37.54     36.30     36.11     34.44     36.93     33.54
表3
对比实施例1 对比实施例2 对比实施例3 对比实施例4 对比实施例5
 W/O型乳液的组成   纯化水     27.00     75.00     70.62     64.42     45.00
 FAC(g)     3.00     8.33     7.85     7.16     5.00
 PGCR(g)     45.00     41.67     6.54     13.42     50.00
生育酚乙酸酯(g)     175.00     125.00     15.00     15.00     0.00
 W/O型乳液的平均颗粒直径(nm) 190.5 189.8 末生成 末生成 末生成
W/O/W型复合乳液的组成 W/O乳液(nm) 10 10 - - -
聚乙烯基醇(g)     1.8     1.8     -     -     -
蔗糖(g)     18     18     -     -     -
纯化水(g)     70.2     70.2     -     -     -
 W/O/W型复合乳液的平均颗粒直径(nm)：C 364.7 425.5 - - -
铁的含入百分比(％)：B     57.34     61.24     -     -     -
    B/Log10C     22.38     23.29     -     -     -
如上所述，当混合比例在本发明所述范围内的W/O型乳液被分散在含有水溶性大分子的外部水相中时，可以获得高药物成分含入百分比的非常细的W/O/W型复合乳液。另外，这些W/O/W型复合乳液非常细，并符合如下要求：溶入W/O/W型复合乳液内部水相中的药物成分的含入百分比(％)除以W/O/W型复合乳液平均颗粒直径(nm)的常用对数所得值(表1中的B/Log10C)为27或以上(见实施例9-15)。而当W/O型乳液的组成在本发明所述范围之外时，无法获得具有优秀特征的W/O/W型复合乳液(见对比实施例1-5)。
工业实用性
在本发明中，即使在低粘度液体溶液中也可能混入味道不佳或不稳定的药物成分。
由于这些特征，即使以前难以混入内服性液体制剂、注射液等中的药物成分现也可以用于制备药物。
附图简要描述
图1是显示可以获得本发明优点的组成范围的图，亲脂性乳化剂的混合比例在底边，水的混合比例在左斜边，油成分的混合比例在右斜边。

Claims (16)

1.一种W/O/W型复合乳液，其中一种含有其以质量比表示的比例落入图1中粗线围绕区域的水、油成分和亲脂性乳化剂的W/O型乳液被分散在其中混有水溶性大分子的外部水相中。
2.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述混有水溶性大分子的外部水相含有0.001％-20％(质量)的水溶性大分子。
3.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述乳液的平均颗粒直径落在20-2000纳米的范围内。
4.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述亲脂性乳化剂是HLB值为10或以下的聚甘油脂肪酸酯。
5.根据权利要求4的W/O/W型复合乳液，其中所述HLB值为10或以下的聚甘油脂肪酸酯是聚甘油不饱和脂肪酸酯。
6.根据权利要求5的W/O/W型复合乳液，其中所述聚甘油不饱和脂肪酸酯是缩聚甘油的蓖麻油酸酯。
7.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性大分子是选自水溶性蛋白质、水溶性合成聚合物、水溶性多糖和其衍生物的一种或多种。
8.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性大分子是水溶性蛋白质。
9.根据权利要求8的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性蛋白质是酪蛋白、酪蛋白酸钠、β-乳球蛋白或α-乳白蛋白。
10.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性大分子是水溶性合成聚合物。
11.根据权利要求10的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性合成聚合物是聚乙烯基醇或聚乙烯基吡咯烷酮。
12.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性大分子是多糖或其衍生物。
13.根据权利要求12的W/O/W型复合乳液，其中所述水溶性多糖或其衍生物是黄原胶或羟丙基纤维素。
14.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述乳液的溶入W/O/W型复合乳液内部水相中的药物成分的含入百分比(％)除以该W/O/W型复合乳液平均颗粒直径(nm)的常用对数所得值为27或以上。
15.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述乳液的粘度为150mPa·s或以下。
16.根据权利要求1的W/O/W型复合乳液，其中所述乳液为内服用液体制剂。
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