WO2002038154A1 - Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols - Google Patents

Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols Download PDF

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WO2002038154A1
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inhalation
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Christel Schmelzer
Juergen Nagel
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Definitions

  • the present invention relates to new pharmaceutical compositions based on tiotropium salts and salts of salmeterol, processes for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.
  • This compound can also be identified by the chemical name (1 ⁇ , 2ß, 4ß, 5 ⁇ , 7ß) - 7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3. 1.0 2 ' 4 ] nonane-bromide and has valuable pharmacological properties.
  • tiotropium is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free cation.
  • Tiotropium salts are preferably administered by inhalation.
  • Suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalettes) and applied by means of appropriate powder inhalers, can be used.
  • inhalative use can also be carried out by applying suitable inhalation aerosols.
  • suitable inhalation aerosols which contain, for example, HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • the inhalation can also be carried out using suitable solutions of the tiotropium salt.
  • ß-mimetics such as salmeterol
  • the main side effects of ß-mimetics include general restlessness, arousal, insomnia, anxiety, tremors, sweating and headaches.
  • tiotropium is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free cation (V).
  • Salmeterol is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free base (2j.
  • the active ingredient combinations according to the invention are surprisingly characterized both by a rapid onset of action and by a long-lasting duration of action. This is of great importance for the well-being of the patient, since on the one hand he feels a rapid improvement in his condition after application of the combination and on the other hand an application once a day is sufficient due to the long duration of action.
  • the above-mentioned effects are observed both with simultaneous application within a single active substance formulation and with successive application of the two active substances in separate formulations. According to the invention, the simultaneous application of the two active ingredient components in a single formulation is preferred.
  • One aspect of the present invention relates to a medicament which contains one or more tiotropium salts (1) and one or more salmeterol salts (2), optionally in the form of their solvates or hydrates.
  • the active ingredients can either be contained together in a single dosage form or in two separate dosage forms. According to the invention, preference is given to medicaments which contain the active ingredients 1 and 2 in a single dosage form.
  • Another aspect of the present invention relates to a medicament which, in addition to therapeutically effective amounts of I and 2, is a pharmaceutical contains compatible excipient.
  • One aspect of the present invention relates to a medicament which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, contains no pharmaceutically acceptable auxiliary.
  • the present invention further relates to the use of ⁇ and 2 for the production of a therapeutically effective amount of medicament containing 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD by simultaneous or successive application.
  • the present invention further aims at the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above drugs 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD.
  • tiotropium salts 1 which can be used in the context of the present invention are to be understood as meaning the compounds which, in addition to tiotropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate as counterion (anion).
  • chloride, bromide, iodide methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate as counterion (anion).
  • methanesulfonate, chloride, bromide or iodide are preferred, methanesulfonate or bromide being of particular importance.
  • the tiotropium bromide is of outstanding importance according to the invention.
  • Saizing of salmeterol 2 is understood according to the invention to mean pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid,
  • the salmeterol salts 2 are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate.
  • the salts of 2 are particularly preferably selected from hydrochloride and sulfate, of which the sulfates are particularly preferred.
  • salmeterol x H2SO4 is particularly preferred.
  • the constituents 1 and 2 can be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates.
  • the ratios in which the two active substances and 2 can be used in the active substance combinations according to the invention are variable.
  • the active substances ⁇ and 2 can optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios that can be used in the context of the present invention vary due to the different
  • the active compound combinations according to the invention can contain V and _ in weight ratios ranging from 1: 300 to 30: 1, preferably from 1: 230 to 20: 1, particularly preferably from 1: 150 to 10: 1, further preferably from 1: 50 to 5: 1, particularly preferably from 1:35 to 2: 1.
  • preferred combinations according to the invention of ⁇ and 2 tiotropium V and salmeterol can contain the following weight ratios: 1:40; 1:20; 1:11, 1; 1:10; 1: 5.6; 1: 5; 1: 2.8; 1: 2.5; 1: 1, 4; 1: 1.25; 1, 44: 1, 1, 6: 1.
  • the medicaments according to the invention containing the combinations of and 2 are usually used in such a way that tiotropium V and salmeterol _ together in doses of from 0.01 to 10000 ⁇ g, preferably from 0.1 to 2000 ⁇ g, particularly preferably from 1 to 1000 ⁇ g, further preferably from 5 to 500 ⁇ g, according to the invention preferably from 10 to 200 ⁇ g, preferably from 20 to 100 ⁇ g, most preferably from 30 to 70 ⁇ g per single dose.
  • combinations of 1 and 2 according to the invention contain such an amount of tiotropium V and salmeterol T_ that the total dosage per single dose is 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 45 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 90 ⁇ g, 105 ⁇ g, 110 ⁇ g, 110 ⁇ g,
  • the active ingredients V and X_ are contained in the weight ratios described above.
  • the combinations of and 2 according to the invention can contain such an amount
  • Tiotropium V and salmeterol contain that 5 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 5 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 100 ⁇ g 2 ⁇ 5 ⁇ g V and 200 ⁇ g T, 10 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 10 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2 ⁇ 10 ⁇ g V and 100 ⁇ g X_, 10 ⁇ g per single dose V and 200 ⁇ g, 18 ⁇ g V and 25 ⁇ g r, 18 ⁇ g V and 50 ⁇ g, 18 ⁇ g V and 100 ⁇ g 2 ⁇ 18 ⁇ g V and 200 ⁇ g T, 20 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 20 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 20 ⁇ g V and 100 ⁇ g, 20 ⁇ g V and 200 ⁇ g, 36 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 36 ⁇ g and 50 ⁇ g T, 36 ⁇ g and 100 ⁇ g _, 36 ⁇ g and 200 ⁇ g 2, 40 ⁇ g and 25 ⁇ g 2J, 40 ⁇ g r and 50 ⁇ g T, 40 ⁇ g and 10O ⁇ g or 40 ⁇ g and 200 ⁇ g can be applied.
  • the amounts of active substances V and 2J applied per single dose above correspond to the subsequent amounts of and 2 administered per single dose : 6 ⁇ g 1 and 27.9 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 55.9 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 111, 8 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 223.6 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 27.9 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 55.9 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 111, 8 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 223.6 ⁇ g 2, 21, 7 ⁇ g 1 and 27.9 ⁇ g 2, 21, 7 ⁇ g 1 and 55.9 ⁇ g 2, 21, 7 ⁇ g 1 and 111, 8 ⁇ g 2, 21, 7 ⁇ g 1 and 223.6 ⁇ g 2, 24.1 ⁇ g 1 and 27.9 ⁇ g 2, 24.1 ⁇ g 1 and 55.9 ⁇ g 2, 24.1 ⁇ g 1 and 111, 8 ⁇ g
  • the amounts of active substance V and 2 given per example given once correspond to the subsequent amounts of 1 and 2 applied per single dose : 6.2 ⁇ g 1 and 27.9 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 55.9 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g l and 111, 8 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 223.6 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 27.9 ⁇ g 2 , 12.5 ⁇ g 1 and.
  • the active ingredient combinations according to the invention from 1_ and 2 are preferably administered by inhalation.
  • the components 1_ and 2 must be provided in inhalable dosage forms.
  • Inhalable dosage forms include inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellants or propellant-free inhalation solutions.
  • Inhalation powders according to the invention containing the combination of active substances ⁇ and 2 can consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically tolerable auxiliaries.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination from 1 and 2 either together in one or in two separate dosage forms. These dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention can contain 1 and 2 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable excipients.
  • the active ingredients ⁇ _ and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries
  • the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and Polysaccharides e.g. dextrans
  • polyalcohols e.g. sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, particularly but not exclusively in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may appear sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used.
  • micronized active ingredient 1 and 2 preferably with an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably 1 to 6 ⁇ m, are admixed with the excipient mixture.
  • the inhalable powders according to the invention can either be in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 or in the form of separate Inhalation powders that contain only ⁇ and 2 are provided and applied.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation powders according to the invention which, in addition to and also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in US 4570630A, or via other apparatus as described in DE 36 25 685 A are described, meter.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable excipients, are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred use mentioned above, fill quantities of 1 to 30 mg, preferably 3 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg inhalable powder per capsule are appropriate. According to the invention, these contain either together or in each case the doses per single dose already mentioned above for V and.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain und_ and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • ⁇ and 2 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where 1 and 2 can either be both dissolved, both dispersed or only one component dissolved and the other dispersed.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TG11, TG12, TG134a and TG227.
  • TG134a 1, 1, 2-tetrafluoroethane
  • TG227 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropane
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2.
  • the active ingredient particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-containing aerosols as described above in connection with one or more inhalers suitable for the administration of these aerosols.
  • the present invention further relates to inhalers, characterized in that they contain propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be used with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the above-mentioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention.
  • Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol versus Water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 volume percent, in particular up to 60 volume percent and particularly preferably up to 30 volume percent. The remaining volume percentages are filled up with water.
  • the preferred solvent is water without the addition of ethanol.
  • the solutions containing ⁇ and 2, separately or together, are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, particularly preferably 2.5 to 3.5, using suitable acids.
  • Inhalation solutions according to the invention which together contain i and 2 have a pH of about 2.9 most preferably.
  • Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid,
  • Sulfuric acid It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with the active ingredient or, in the case of combination preparations, with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids. If appropriate, mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, e.g. as flavors, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid. According to the invention, hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent can be dispensed with in the present formulation.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, particularly preferably less than 20 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - In particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliary substances and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance, but which can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which guarantee or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the above-mentioned preservatives are preferably contained in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations contain water and the active ingredient combination of and 2 only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 ⁇ L, preferably less than 50 ⁇ L, is particularly preferred between 20 and 30 ⁇ L of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m, can be atomized so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (in particular FIGS. 6a and 6b).
  • the nebulizers described there are also known under the name Respimat ® .
  • This nebuliser may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances 1 and are used. 2 Due to its cylinder-like shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are produced.
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by a pump housing which is fastened in the upper housing part and which has a nozzle body with the nozzle at one end or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, an output flange in which the hollow piston is fastened, and which is in the
  • Upper housing part a locking mechanism, which is located in the upper housing part, - a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exercises on its high pressure side When the spring is released, a pressure of 5 to 60 Mpa (approximately 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (approximately 100 to 600 bar), is exerted on the fluid, the measured active ingredient solution. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i.e. made by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 and its description.
  • the nozzle body is e.g. from two firmly connected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • On the nozzle outlet side there is at least one round or non-round opening 2 to 10 micrometers deep and 5 to 15 micrometers wide, the depth preferably being 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation strikes the nozzle body at an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is applied via the
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw-push gear, by an external torque which is generated when the upper housing part is rotated against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member.
  • the release button is moved parallel to the ring plane, preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn inside the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked out of the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • a plurality of interchangeable storage containers containing the fluid to be atomized can be inserted into the atomizer one after the other to be used.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. manufactured by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 1a / b which are identical to FIGS. 6a / b of WO 97/12687, describe the nebulizer (Respimat®), with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Respimat® nebulizer
  • Figure 1 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • Figure 2 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizing nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tensioning mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the upper part of the housing contains the stop (60) against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebuliser described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention into an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount.
  • a defined mass per stroke particularly preferably between 5 and 20 mg.
  • formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions in conjunction with a suitable for administering these solutions device, preferably in conjunction with the Respimat ®.
  • the invention relates to propellant-free inhalable solutions according to the invention characterized by the combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat ® device.
  • the present invention relates to the abovementioned devices for inhalation preferably the Respimat ®, characterized in that they contain the propellant-free inhalable solutions according to the invention described above.
  • the propellant-free inhalation solutions according to the invention can, in addition to the solutions provided above for application in the Respimat, also as Concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions are available. Ready-to-use inhalation solutions can be generated from the concentrates, for example, by adding isotonic saline solutions. Sterile, ready-to-use inhalation solutions can be applied using energy-operated stand-up or portable nebulisers that generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-free inhalable solutions as described above, which are present as concentrates or sterile ready-to-use solutions, in connection with a device suitable for the administration of these solutions, characterized in that this device is an energy-operated device Standable or transportable nebulizer that produces inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • Crystalline tiotropium bromide monohydrate can also be used to produce the inhalable powders according to the invention. This crystalline tiotropium bromide monohydrate can be obtained according to the procedure described below.
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained is micronized by known methods to provide the active ingredient in the form of the average particle size which corresponds to the specifications according to the invention.
  • a suspension of 2.5 g (4.15 mmol) salmeterol xinafoate is dissolved in 6 ml ethanol.
  • a solution of 0.14 ml of 98% sulfuric acid is slowly added to the suspension with stirring. It is heated to 35-40 ° C until completely dissolved. It is then diluted with 10 ml of diethyl ether and the solution is inoculated with salmeterol sulfate.
  • the salmeterol sulfate is filtered off after 1.5 hours and washed with 20 ml of cold ethanol, acetone and diethyl ether. 1.5 g (78%) of salmeterol 1 /2-sulfate are obtained

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neurtige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und
Salzen des Salmeterols
Die vorliegende Erfindung betrifft neurtige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Verbindung Tiotropiumbromid, ein Salz des Tiotropiums, ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt und weist die folgende chemische Struktur auf:
Figure imgf000002_0001
Diese Verbindung kann auch auch durch den chemischen Namen (1α,2ß,4ß,5α,7ß)- 7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02'4] nonane-bromid bezeichnet werden und besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Bezeichnung Tiotropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation zu verstehen.
Sie, wie auch andere Salze des Tiotropiums, stellt ein hochwirksames Anticholinergikum dar und kann deshalb bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.
Die Applikation von Tiotropiumsalzen erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen des Tiotropiumsalzes erfolgen. Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet wird, wenn ein oder mehrere Tiotropiumsalze (1) in Kombination mit ein oder mehreren Salmeterolsalzen (2) zur Anwendung gelangen.
Hierdurch lassen sich beispielsweise unerwünschte Nebenwirkungen, die häufig bei der Applikation von ß-Mimetika, wie Salmeterol, am Menschen beobachtet werden deutlich verringern. Als zentrale Nebenwirkungen von ß-Mimetika seien beispielsweise allgemeine Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit, Angst, Fingerzittern, Schweißausbrüche und Kopfschmerzen genannt.
Die Bezeichnung Tiotropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation (V) zu verstehen. Eine Bezugnahme auf
Salmeterol ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf die freie Base (2j zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind überraschenderweise ferner sowohl durch einen raschen Wirkungseintritt, als auch durch eine langandauernde Wirkdauer gekennzeichnet. Dies ist von hoher Bedeutung für das Wohlbefinden des Patienten, da er einerseits nach Applikation der Kombination eine rasche Verbesserung seines Zustands verspürt und andererseits aufgrund der langen Wirkdauer eine einmal pro Tag erfolgende Applikation ausreichend ist. Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoff in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Tiotropiumsalze (1 ) und ein oder mehrere Salmeterolsalze (2), gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von I und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Λ und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD durch simultane oder sukzessive Applikation.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD.
Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Tiotropiumsalzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat oder Methylsulfat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Tiotropiumsalzen das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder lodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung ist das Tiotropiumbromid.
Unter Saizen des Salmeterols 2 werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Xinafonsäure oder Maleinsäure sind, mit der Maßgabe, daß 2 nicht für SalmeteroJxinafoat stehen kann, wenn 1 Tiotropiumbromid bedeutet. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salmeterolsalze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salmeterolsalze 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 ausgewählt aus Hydrochlorid und Sulfat, von denen die Sulfate besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist Salmeterol x H2SO4.
In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein. Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe ± und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Salze 1_ bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen
Molekulargewichts der verschiedenen Salzformen. Den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wurden daher das Tiotropiumkation V sowie die freie Base des Salmeterols _ zugrunde gelegt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können V und _ in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1 :300 bis 30:1 , bevorzugt von 1 :230 bis 20:1 , besonders bevorzugt von 1 :150 bis 10:1 , ferner bevorzugt von 1 :50 bis 5:1 , besonders bevorzugt von 1 :35 bis 2:1. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Arzneimittel, enthaltend die Kombination aus V und T_ in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 :25 bis 1 :1. bevorzugt in einem Bereich von 1 :10 bis 1 :2, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 :5 bis 1 :2,5.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus ± und 2 Tiotropium V und Salmeterol in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 :40; 1 :20; 1 :11 ,1 ; 1 :10; 1 :5,6; 1 :5; 1 :2,8; 1 :2,5; 1 :1 ,4; 1 :1 ,25; 1 ,44:1 , 1 ,6:1.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus und 2 erfolgt üblicherweise so, daß Tiotropium V und Salmeterol _ gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis 10000μg, bevorzugt von 0,1 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 1 bis 1000μg, ferner bevorzugt von 5 bis 500μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 10 bis 200μg, bevorzugt von 20 bis 100μg, höchst bevorzugt von 30 bis 70μg pro Einmalgabe.
Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium V und Salmeterol T_, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe 30μg, 35μg, 45μg, 55μg, 60μg, 65μg, 90μg, 105μg, 110μg, 110μg,
140μg oder ähnliches beträgt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe V und X_ in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus und 2 eine solche Menge an
Tiotropium V und Salmeterol enthalten, daß pro Einmalgabe 5μg V und 25μg , 5μg V und 50μg 2, 5μg V und 100μg 2\ 5μg V und 200μg T, 10μg V und 25μg , 10μg V und 50μg 2\ 10μg V und 100μg X_, 10μg V und 200μg , 18μg V und 25μg r, 18μg V und 50μg , 18μg V und 100μg 2\ 18μg V und 200μg T, 20μg V und 25μg , 20μg V und 50μg 2, 20μg V und 100μg , 20μg V und 200μg , 36μg V und 25μg , 36μg und 50μg T, 36μg und 100μg _, 36μg und 200μg 2, 40μg und 25μg 2J, 40μg r und 50μg T, 40μg und 10Oμg oder40μg und 200μg appliziert werden.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1_ und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1_ Tiotropiumbromid bedeutet und in der 2 für Salmeterol x V2H2SO4 steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2J den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an und 2: 6μg 1 und 27,9μg 2, 6μg 1 und 55,9μg 2, 6μg 1 und 111 ,8μg 2, 6μg 1 und 223,6μg 2, 12μg 1 und 27,9μg 2, 12μg 1 und 55,9μg 2, 12μg 1 und 111 ,8μg 2, 12μg 1 und 223,6μg 2, 21 ,7μg 1 und 27,9μg 2, 21 ,7μg 1 und 55,9μg 2, 21 ,7μg 1 und 111 ,8μg 2, 21 ,7μg 1 und 223,6μg 2, 24,1 μg 1 und 27,9μg 2, 24,1 μg 1 und 55,9μg 2, 24,1 μg 1 und 111 ,8μg 2, 24,1 μg 1 und 223,6μg 2, 43,3μg 1 und 27,9μg 2, 43,3μg 1 und 55,9μg 2, 43,3μg 1 und 111 ,8μg 2, 43,3μg 1 und 223,6μg 2, 48,1 μg 1 und 27,9μg 2, 48,1 μg 1 und 55,9μg 2, 48,1 μg 1 und 111 ,8μg 2 oder 48,1 μg 1 und 223,6μg 2.
Wird in der erfindungsgemäß bevorzugten Kombination aus 1_ und 2, in der 2 für Salmeterol x Y2H2SO4 steht als 1 beispielsweise das Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2[ den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 6,2μg 1 und 27,9μg 2, 6,2μg 1 und 55,9μg 2, 6,2μg l und 111 ,8μg 2, 6,2μg 1 und 223,6μg 2, 12,5μg 1 und 27,9μg 2, 12,5μg 1 und . 55,9μg 2, 12,5μg 1 und 111 ,8μg 2, 12,5μg 1 und 223,6μg 2, 22,5μg 1 und 27,9μg 2, 22,5μg 1 und 55,9μg 2, 22,5μg 1 und 111 ,8μg 2, 22,5μg 1 und 223,6μg 2, 25μg 1 und 27,9μg 2, 25μg 1 und 55,9μg 2, 25μg 1 und 111 ,8μg 2, 25μg 1 und 223,6μg 2, 45μg 1 und 27,9μg 2, 45μg 1 und 55,9μg 2, 45μg 1 und 111 ,8μg 2, 45μg 1 und 223,6μg 2, 50μg 1 und 27,9μg 2, 50μg 1 und 55,9μg 2, 50μg 1 und 111 ,8μg 2 oder 50μg 1 und 223,6μg 2.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1_ und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1_ und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus Λ und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe Λ_ und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Caiciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich Λ und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben und 2 femer einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen. Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für V und genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können Λ_ und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können Λ und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie chlorierten und/oder fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TG11 , TG12, TG134a und TG227. Von den vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben bevorzugt.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2: Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen
Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser ohne ethanolischen Zusatz. Die Λ und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5, besonders bevorzugt von 2,5 bis 3,5 eingestellt. Höchst bevorzugt weisen erfindungsgemäße Inhaltionslösungen, die gemeinsam i und 2 enthalten einen pH-Wert von etwa 2,9 auf. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure,
Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit dem Wirkstoff oder im Fall von Kombinationspräparaten mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/ 100 ml.
Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu denZusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, - ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die
Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchenbzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern. Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
■' Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 1a/b, die identisch sind mit den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 1 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 2 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des
Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen. Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Inhalationslösungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Lösungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadruch gekennzeichnet, daß s sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.
Ausqangsmaterialien
Tiotropiumbromid: -<
Das in den nachfolgenden Formulierungsbeispielen eingesetzte Tiotropiumbromid kann wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 beschrieben, erhalten werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver kann ebenfalls kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt werden. Dieses kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat ist gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich.
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese
Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute : 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86 % d. Th.)
Das so erhaltene kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird nach bekannten Verfahren mikronisiert, um den Wirkstoff in Form der mittleren Teilchengröße bereitzustellen, die den erfindungsgemäßen Spezifikationen entspricht.
Salmeterol x V2H2SO4L.
Wird in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen auf Salmeterol x ! H2SO4 Bezug genommen, so wurde dieses wie folgt erhalten:
Eine Suspension aus 2.5 g (4.15 mmol) Salmeterolxinafoat wird in 6 ml Ethanol gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 0.14 ml 98%iger Schwefelsäure langsam zu der Suspension gegeben. Es wird bis zur vollständigen Lösung auf 35-40 °C erwärmt. Anschließend wird mit 10 ml Diethylether verdünnt und die Lösung mit Salmeterolsulfat angeimpft. Das Salmeterolsulfat wird nach 1.5 Stunden abgesaugt und mit je 20 ml kaltem Ethanol, Aceton und Diethylether gewaschen. Man erhält 1.5 g (78%) Salmeterol-1/2-sulfat
Formulierungsbeispiele
A) Inhaltionspulver: 1)
Figure imgf000018_0001
2)
3)
Figure imgf000019_0001
B) Treibgashaltige Inhaltionsaerosole:
1) Suspensionsaerosol:
Figure imgf000019_0002
2) Suspensionsaerosol:
Figure imgf000019_0003
3) Lösungsaerosol:
Figure imgf000020_0001
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen:
1) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000020_0002
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 10μg pro Dosierung i und 25μg/Dosierung 2.
2) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000020_0003
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 10μg pro Dosierung Λ und 25μg/Dosierung 2.
3) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000021_0001
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 20μg pro Dosierung 1 und 25μg/Dosierung 2.
4) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000021_0002
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 20μg pro Dosierung und 25μg/Dosierung 2.
5) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000021_0003
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 10μg pro Dosierung ± und 100μg/Dosierung 2.
6) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000022_0001
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 0,1 μg pro Dosierung 1 und 25μg/Dosierung 2.
7) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000022_0002
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 1 μg pro Dosierung 1 und 100μg/Dosierung 2.
8) Lösung zur Anwendung im Respimat®
Figure imgf000023_0001
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von 100μg pro Dosierung und 100μg/Dosierung 2.
9) Konzentrierte Lösung:
Figure imgf000023_0002

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren
Tiotropiumsalzen (1) in Kombination mit einem oder mehreren Salmeterolsalzen (2), gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate, gegebenenfalls in Form der Solvate oder Hydrate sowie gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe Λ_ und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
3) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form des Chlorids, Bromids, lodids, Methansulfonats, para-
Toluolsulfonats oder Methylsulfats, bevorzugt in Form des Bromids enthalten ist.
4) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Xinafonsäure oder Maleinsäure, mit der Maßgabe, daß nicht für Salmeterolxinafoat stehen kann, wenn λ Tiotropiumbromid bedeutet.
5) Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus den Salzen Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat, bevorzugt aus Hydrochlorid und Sulfat.
6) Arneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Tiotropium V zu Salmeterol F ,in einem Bereich von 1 :300 bis 30:1 , bevorzugt von 1 :230 bis 20:1 liegen.
7) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination V und von 0,01 bis 1000μg, bevorzugt von 0,1 bis 200μg entspricht.
8) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt. 9) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen handelt.
10) Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide,
Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser. Hilfsstoffe miteinandenthält.
11) Inhalationspulver nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm aufweist.
12) Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhaltionspulver nach Anspruch 10 oder 11.
13) Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es ein
Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe ± und 2 enthält.
14) Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
15) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
16) Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG11 , TG12, TG 134a, TG227 oder
Gemische davon, bevorzugt TG 134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt. 17) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 14, 15 oder 16, dadruch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel und Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthält.
18) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff V und/oder 2 enthalten kann.
19) Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
20) Inhaltionslösung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung 2 - 7, bevorzugt 2 - 5 beträgt.
21) Inhaltionslösung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der pH mittels einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure oder Gemischen davon, eingestellt wird.
22) Inhalationslösung nach einem der Ansprüche 19 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthalten.
23) Inhalationslösung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Co-Solventien Bestandteile enthalten, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. 24) Inhalationslösung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoffe oberflächenaktive Stoffe Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, pharmakologisch unbedenkliche Salze und/oder Vitamine enthalten.
25) Inhalationslösungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komplexbildner Editinsäure oder ein Salz der Editinsäure, bevorzugt Natriumedetat, enthalten.
26) Inhalationslösungen nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichent, daß sie als AntioxidantienNerbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin E und Tocopherole enthalten.
27) Inhalationslösungen nach Anspruch 24, 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel Verbindungen ausgewählt aus Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure und Benzoaten enthalten.
28) Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen und 2 und dem Lösemittel nur noch Bezalkoniumchlorid und Natriumedetat enthalten.
29) Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen und 2 und dem Lösemittel nur noch Benzalkoniumchlorid enthalten.
30) Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 19 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige
Inhalationslösungen handelt.
31) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 29 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator. 32) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß Anspruch 30 zur Vernebelung in einem energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
33) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
34) Verwendung nach Anspruch 33 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma oder COPD.
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Application Number Priority Date Filing Date Title
UA2003065486A UA74853C2 (en) 2000-11-13 2001-09-11 Medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts and their use for treating respiratory tract diseases
SK50015-2009A SK286950B6 (sk) 2000-11-13 2001-11-09 Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, vo forme inhalačného prášku a jeho použitie
DK04028508T DK1514546T3 (da) 2000-11-13 2001-11-09 Lægemiddelsammensætninger på basis af tiotropiumsalte og salte af salmeterol
DK01989446T DK1335728T3 (da) 2000-11-13 2001-11-09 Lægemiddelsammensætninger på basis af tiotropiumsalte og salmeterolsalte
SK741-2003A SK286939B6 (sk) 2000-11-13 2001-11-09 Inhalačný roztok bez hnacieho plynu, ktorý obsahuje jednu alebo viacero solí tiotrópia v kombinácii s jednou alebo viacerými soľami salmeterolu, a jeho použitie
EEP200300228A EE200300228A (et) 2000-11-13 2001-11-09 Tiotroopium- ja salmeteroolsooladel põhinevad ravimkompositsioonid
EP01989446A EP1335728B1 (de) 2000-11-13 2001-11-09 Arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols
IL15571801A IL155718A0 (en) 2000-11-13 2001-11-09 Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
AU2002227910A AU2002227910B2 (en) 2000-11-13 2001-11-09 Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
CA002429012A CA2429012A1 (en) 2000-11-13 2001-11-09 New pharmaceutical compositions based on tiotropium salts and salts of salmeterol
NZ526400A NZ526400A (en) 2000-11-13 2001-11-09 Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
JP2002540737A JP4282322B2 (ja) 2000-11-13 2001-11-09 チオトロピウム塩及びサルメテロール塩に基づく新規医薬組成物
AT01989446T ATE291428T1 (de) 2000-11-13 2001-11-09 Arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols
MXPA03004164A MXPA03004164A (es) 2000-11-13 2001-11-09 Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.
EA200300503A EA007904B1 (ru) 2000-11-13 2001-11-09 Раствор для ингаляции на основе солей тиотропия и солей салметерола и его применение для получения медикамента
SI200130751T SI1514546T1 (sl) 2000-11-13 2001-11-09 Sestavki zdravil na osnovi tiotropijevih soli in salmeterolnih soli
HU0301447A HUP0301447A3 (en) 2000-11-13 2001-11-09 Combined pharmaceutical compositions containing tiotropium and salmeterol salts
AU2791002A AU2791002A (en) 2000-11-13 2001-11-09 Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
BR0115226-2A BR0115226A (pt) 2000-11-13 2001-11-09 Composições medicamentosas com base em sais de tiotrópio e de sais do salmeterol
PL365989A PL205330B1 (pl) 2000-11-13 2001-11-09 Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji zawierający sól tiotropium oraz zastosowanie roztworu
KR1020037006434A KR100886094B1 (ko) 2000-11-13 2001-11-09 티오트로퓸 염 및 살메테롤 염에 기초한 분사제 비함유 흡입액
SI200130347T SI1335728T1 (en) 2000-11-13 2001-11-09 Medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
DE50105729T DE50105729D1 (de) 2000-11-13 2001-11-09 Arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols
IL155718A IL155718A (en) 2000-11-13 2003-05-01 Pharmaceutical preparations based on tiotropium salts and salmetrol salts
BG107781A BG107781A (bg) 2000-11-13 2003-05-08 Нови лекарствени състави на базата на тиотропиеви соли и соли на салметерола
NO20032111A NO20032111L (no) 2000-11-13 2003-05-12 Nye medikamentblandinger basert pa tiotropium-salter og pa salmeterol-salter
HR20030378A HRP20030378A2 (en) 2000-11-13 2003-05-12 Novel medicament compositions based on tiotropiumsalts and on salmeterol salts
AU2007202303A AU2007202303B2 (en) 2000-11-13 2007-05-22 Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts

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WO (1) WO2002038154A1 (de)
ZA (1) ZA200302921B (de)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024452A1 (de) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
WO2003082252A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Hfa-suspensionsformulierungen enthaltend ein anticholinergikum
WO2004050093A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige arzneimittelkombination für die inhalation
FR2848849A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Boehringer Ingelheim Pharma Poudre pour inhalation, capsule et trousse la contenant et son utilisation pour la preparation d'un medicament
WO2004054580A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing hfc solution formulations
EP1523976A2 (de) * 1999-11-23 2005-04-20 Glaxo Group Limited Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Salmeterol
WO2005042526A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend
WO2005042528A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue tiotropiumsalze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelformulierungen
FR2870744A1 (fr) * 2004-05-31 2005-12-02 Almirall Prodesfarma S A Sa Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes beta-adrenergiques et procede de traitement les utilisant
WO2005115463A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
US7078412B2 (en) 1999-07-14 2006-07-18 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2007017437A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
JP2007506693A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬を含有する吸入用エアロゾル製剤
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7250426B2 (en) 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
US7311894B2 (en) 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7879871B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
US8044205B2 (en) 2006-07-21 2011-10-25 Laboratorios Almirall, S.A. Process for manufacturing 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide
WO2013127738A1 (de) * 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
US9254262B2 (en) 2008-03-13 2016-02-09 Almirall, S.A. Dosage and formulation
US9737520B2 (en) 2011-04-15 2017-08-22 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2018150347A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Torrent Pharmaceuticals Limited Compounds with beta-adrenergic agonist and antimuscarinic activity
US10085974B2 (en) 2008-03-13 2018-10-02 Almirall, S.A. Dosage and formulation
WO2019142214A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
WO2022119661A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Tygrus, LLC THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES
US11642372B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120220557A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
WO2020019952A1 (zh) * 2018-07-26 2020-01-30 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
CN116196298A (zh) * 2018-07-26 2023-06-02 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
WO2000069468A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg NEUARTIGE ARZNEIMITTELKOMPOSITIONEN AUF DER BASIS VON ANTICHOLINERGISCH WIRKSAMEN VERBINDUNGEN UND β-MIMETIKA

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1100465B1 (de) * 1998-07-24 2004-11-24 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
DE19847971A1 (de) * 1998-10-17 1999-09-02 Schiering Verfahren und Einrichtung zur Verhinderung von Filterbränden (Staubfilter)
DE19961300A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
WO2000069468A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg NEUARTIGE ARZNEIMITTELKOMPOSITIONEN AUF DER BASIS VON ANTICHOLINERGISCH WIRKSAMEN VERBINDUNGEN UND β-MIMETIKA

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARNES P J: "Chronic obstructive pulmonary disease: new opportunities for drug development", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, ELSEVIER TRENDS JOURNAL, CAMBRIDGE, GB, vol. 19, no. 10, October 1998 (1998-10-01), pages 415 - 423, XP004156947, ISSN: 0165-6147 *
REES P J: "BRONCHODILATORS IN THE THERAPY OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE", EUROPEAN RESPIRATORY MONOGRAPH, EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY JOURNALS LTD., SHEFFIELD,, GB, vol. 7, no. 7, 1998, pages 135 - 149, XP000937584, ISSN: 1025-448X *

Cited By (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078412B2 (en) 1999-07-14 2006-07-18 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US9333195B2 (en) 1999-07-14 2016-05-10 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US7750023B2 (en) 1999-07-14 2010-07-06 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US7196098B2 (en) 1999-07-14 2007-03-27 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US7897617B2 (en) 1999-07-14 2011-03-01 Almirall Prodesfarma S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US10588895B2 (en) 1999-07-14 2020-03-17 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US8129405B2 (en) 1999-07-14 2012-03-06 Almirall Prodesfarma S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US10034867B2 (en) 1999-07-14 2018-07-31 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US9056100B2 (en) 1999-07-14 2015-06-16 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US9687478B2 (en) 1999-07-14 2017-06-27 Almirall, S.A. Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1523976A3 (de) * 1999-11-23 2005-06-22 Glaxo Group Limited Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Salmeterol
EP1523976A2 (de) * 1999-11-23 2005-04-20 Glaxo Group Limited Pharmazeutische Formulierungen enthaltend Salmeterol
WO2003024452A1 (de) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
AU2003209743B2 (en) * 2002-03-28 2008-03-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA-suspension formulations containing an anticholinergic
WO2003082252A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Hfa-suspensionsformulierungen enthaltend ein anticholinergikum
EP1695701A3 (de) * 2002-03-28 2010-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
HRP20040889B1 (hr) * 2002-03-28 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Hfa suspenzijske formulacije koje sadrže antiholinergik
US7736626B2 (en) 2002-03-28 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA supension formulations containing an anticholinergic
US7736627B2 (en) 2002-03-28 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7311894B2 (en) 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
EP1695701A2 (de) * 2002-03-28 2006-08-30 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US7250426B2 (en) 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
WO2004050093A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige arzneimittelkombination für die inhalation
JP4850415B2 (ja) * 2002-11-29 2012-01-11 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入用チオトロピウム含有医薬品組成物
JP2006509776A (ja) * 2002-11-29 2006-03-23 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入用チオトロピウム含有医薬品組成物
WO2004054580A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing hfc solution formulations
WO2004058233A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige arzneimittel zur inhalation enthaltend ein tiotropiumsalz und salmeterolxinafoat
JP2006516135A (ja) * 2002-12-20 2006-06-22 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト チオトロピウム塩とキシナホ酸サルメテロールとを含む吸入用粉末医薬品
EA010588B1 (ru) * 2002-12-20 2008-10-30 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Порошковые лекарственные средства, содержащие соль тиотропия и ксинафоат салметерола
FR2848849A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Boehringer Ingelheim Pharma Poudre pour inhalation, capsule et trousse la contenant et son utilisation pour la preparation d'un medicament
JP2007506693A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬を含有する吸入用エアロゾル製剤
EA012369B1 (ru) * 2003-11-03 2009-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции
EP2319844A1 (de) * 2003-11-03 2011-05-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen
EP2067779A1 (de) * 2003-11-03 2009-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelformulierungen diese enthaltend
EP2083007A1 (de) * 2003-11-03 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen
EA012326B1 (ru) * 2003-11-03 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также содержащие их лекарственные композиции
WO2005042526A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend
WO2005042528A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue tiotropiumsalze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelformulierungen
CN102964344B (zh) * 2003-11-03 2014-12-31 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 噻托铵盐、其医药制剂及其用途
CN1875020B (zh) * 2003-11-03 2010-04-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新颖的噻托铵盐,其制备方法及其药物制剂
US8686148B2 (en) 2003-11-03 2014-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing new tiotropium salts, new tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
EP2336127A1 (de) * 2003-11-03 2011-06-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen
EP2336126A1 (de) * 2003-11-03 2011-06-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelformulierungen diese enthaltend
EP2322522A1 (de) * 2003-11-03 2011-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen
FR2870744A1 (fr) * 2004-05-31 2005-12-02 Almirall Prodesfarma S A Sa Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes beta-adrenergiques et procede de traitement les utilisant
EP2002843A2 (de) 2004-05-31 2008-12-17 Laboratorios Almirall, S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
GB2419819B (en) * 2004-05-31 2007-02-21 Almirall Prodesfarma Sa Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
ES2293849B2 (es) * 2004-05-31 2009-04-16 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP2319538A3 (de) * 2004-05-31 2011-06-15 Almirall S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
EP2292267A3 (de) * 2004-05-31 2011-06-15 Almirall S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
ES2293849A1 (es) * 2004-05-31 2008-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP2002844A2 (de) 2004-05-31 2008-12-17 Laboratorios Almirall, S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
EP2292267A2 (de) 2004-05-31 2011-03-09 Almirall S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
WO2005115463A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
BE1016608A5 (fr) * 2004-05-31 2007-02-06 Almirall Prodesfarma Sa Combinaison, produit, kit de parties,conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes beta-adrenergiques et procede de traitement les utilisant.
GB2419819A (en) * 2004-05-31 2006-05-10 Almirall Prodesfarma Sa Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
EP2002843A3 (de) * 2004-05-31 2009-04-08 Laboratorios Almirall, S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
WO2005115467A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
EP2774623A1 (de) 2004-05-31 2014-09-10 Almirall S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarinwirkstoffen und beta-adrenergischen Agonisten
EP2774622A1 (de) 2004-05-31 2014-09-10 Almirall, S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarinwirkstoffen und beta-adrenergischen Agonisten
EP2002844A3 (de) * 2004-05-31 2009-03-04 Laboratorios Almirall, S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
EP2138188A1 (de) 2004-05-31 2009-12-30 Almirall, S.A. Zusammensetzungen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und Beta-adrenergischen Agonisten
US7879871B2 (en) 2005-05-02 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
WO2007017437A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
US8044205B2 (en) 2006-07-21 2011-10-25 Laboratorios Almirall, S.A. Process for manufacturing 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide
US9254262B2 (en) 2008-03-13 2016-02-09 Almirall, S.A. Dosage and formulation
US10085974B2 (en) 2008-03-13 2018-10-02 Almirall, S.A. Dosage and formulation
US11000517B2 (en) 2008-03-13 2021-05-11 Almirall, S.A. Dosage and formulation
US9737520B2 (en) 2011-04-15 2017-08-22 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2013127738A1 (de) * 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
WO2018150347A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Torrent Pharmaceuticals Limited Compounds with beta-adrenergic agonist and antimuscarinic activity
WO2019142214A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
US11642372B2 (en) 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
WO2022119661A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Tygrus, LLC THERAPEUTIC MATERIAL WITH LOW pH AND LOW TOXICITY ACTIVE AGAINST AT LEAST ONE PATHOGEN FOR ADDRESSING PATIENTS WITH RESPIRATORY ILLNESSES

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