WO2002036104A2 - Inhalative lösungsformulierung mit einem tiotropiumsalz - Google Patents

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WO2002036104A2
WO2002036104A2 PCT/EP2001/012292 EP0112292W WO0236104A2 WO 2002036104 A2 WO2002036104 A2 WO 2002036104A2 EP 0112292 W EP0112292 W EP 0112292W WO 0236104 A2 WO0236104 A2 WO 0236104A2
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tiotropium
inhaler
acid
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Christel Schmelzer
Petra Barth
Karin Drechsel
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to a propellant-free inhalation formulation of a pharmaceutically acceptable salt of tiotropium dissolved in water or in a mixture of water and ethanol and resulting propellant-free inhalable aerosols.
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for the inhaled application of the active ingredient, in particular in the indications asthma and COPD.
  • Tiotropium chemical (1 ⁇ , 2ß, 4ß, 5 ⁇ , 7ß) -7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0] nonane, is as Tiotropium bromide is known from European patent application EP 418 716 A1.
  • the bromide salt of tiotropium has the following chemical structure:
  • the compound has valuable pharmacological properties and is known under the name tiotropium bromide.
  • the monohydrate of tiotropium bromide is also pharmacologically interesting. Both compounds are a preferred subject of the present invention.
  • the present invention is concerned with inhalable liquid active substance formulations of these compounds, the liquid formulations according to the invention having to meet high quality standards.
  • the application of a liquid formulation that does not use propellants is recommended using suitable inhalers.
  • Inhalers are particularly suitable which can nebulize a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage into an aerosol suitable for therapeutic inhalation within a few seconds.
  • nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, very preferably less than 20 microliters of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 micrometers , preferably less than 10 micrometers, can be atomized so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described, for example, in international patent application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" and also in WO 97/12687, there FIGS.
  • a drug solution is transferred to a respirable aerosol and sprayed using high pressure of up to 500 bar.
  • the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary that the active substance formulations used have sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly to the medical purpose, if possible without further manipulation. Furthermore, they must not have any components that can interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical quality of the solution or the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used to atomize the solution, as described, for example, by WO 94/07607 or WO 99/16530. Both are hereby expressly referred to.
  • WO 98/27959 discloses solution formulations for the inhaler described above, which contain the disodium salt of editic acid (sodium edetate) as an additive.
  • the publication favors one for aqueous solution formulations which are to be sprayed into inhalable aerosols using the inhaler described at the beginning Minimum sodium edetate concentration of 50 mg / 100 ml to reduce the incidence of spray anomalies.
  • Minimum sodium edetate concentration 50 mg / 100 ml to reduce the incidence of spray anomalies.
  • tiotropium bromide In this formulation, the active ingredient is dissolved in water.
  • the proportion of sodium edetate is also 50 mg / 100 ml.
  • Another advantage of the formulation is that by eliminating or reducing the additive sodium edetate in the active ingredient formulation, the pH of the solution formulation can be reduced. Low pH values promote the long-term stability of the formulation.
  • aqueous active ingredient formulation with a pharmaceutically acceptable tiotropium salt which meets the high standards which are necessary in order to be able to optimally nebulize a solution by means of the inhalers mentioned at the beginning.
  • the active substance formulations according to the invention must also be of sufficient pharmaceutical quality, i.e. they should be pharmaceutically stable over a storage period of a few years, preferably at least one year, more preferably two years.
  • Another object is to create propellant-free solution formulations with tiotropium salts which are atomized under pressure by means of an inhaler, the mass applied in the aerosol generated being reproducibly within a defined range.
  • all pharmaceutically acceptable salts of tiotropium can be used for the formulation. If the term tiotropium salt is used in the context of the present invention, this is to be understood as a reference to tiotropium. According to the invention, a reference to tiotropium, which is the free ammonium cation, corresponds to a reference to tiotropium in the form of a salt (tiotropium salt) which contains an anion as counterion.
  • Tiotropium salts which can be used in the context of the present invention are preferably compounds which, in addition to tiotropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate and / or methyl sulfate as counterion (anion).
  • the tiotropium bromide is preferred as the salt.
  • References to tiotropium bromide are always to be understood in the context of the present invention as references to all possible amorphous and crystalline modifications of the tiotropium bromide.
  • these can include solvent molecules in the crystalline structure.
  • crystalline modifications of tiotropium bromide those which include water (hydrates) are preferred according to the invention.
  • the tiotropium bromide monohydrate can be used particularly preferably in the context of the present invention.
  • the formulation preferably contains no further active ingredient that is not tiotropium or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tiotropium salts are dissolved in a solvent.
  • the solvent can be water only, or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 volume percent, in particular up to 60 volume percent and particularly preferably up to 30 volume percent.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the preferred solvent is water without the addition of ethanol.
  • the formulation preferably contains only a single tiotropium salt.
  • the formulation can also contain a mixture of different tiotropium salts and solvates.
  • the formulation preferably contains no active ingredient other than tiotropium in the sense of the above definition.
  • the concentration of the tiotropium salt based on the proportion of tiotropium in the finished pharmaceutical preparation depends on the desired therapeutic effect. For the majority of diseases that respond to tiotropium, the concentration of tiotropium is between 0.0005 and 5% by weight, preferably between 0.001 and 3% by weight.
  • the preferred amount based on tiotropium is 0.0005 to 0.5% by weight, more preferably 0.0005 to 0.25% by weight and particularly preferably 0.001 to 0.1% by weight. %.
  • the pH of the formulation according to the invention is between 2.0 and 4.5, preferably between 2.5 and 3.5 and more preferably between 2.7 and 3.3 and particularly preferably between 2.7 and 3.2. Most preferred are pH values with an upper limit of 3.1.
  • the pH is adjusted by adding pharmacologically acceptable acids.
  • Examples of preferred inorganic acids in this regard are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with the active ingredient. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids, with citric acid being the most preferred.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, e.g. as flavors or antioxidants, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is expressly mentioned as the inorganic acid.
  • pharmacologically acceptable bases can also be used for the exact titration of the pH. Suitable bases are, for example Alkali hydroxides and alkali carbonates. The preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care must be taken to ensure that the resulting salts, which are then contained in the finished pharmaceutical formulation, are pharmacologically acceptable with the above-mentioned acid.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • Another embodiment includes editic acid and / or the salts thereof.
  • the content based on sodium edetate is less than 10 mg / 100 ml. In this case there is a preferred range between 5 mg / 100 ml and less than 10 mg / 100 ml or another between greater than 0 and 5 mg / 100 ml ,
  • the content of sodium edetate is 10 to 30 mg / 100 ml, preferably it is a maximum of 25 mg / 100 ml.
  • this addition is completely dispensed with.
  • sodium edetate also applies to other comparable additives which have complexing properties and can be used instead, such as, for example, nitrilotriacetic acid and its salts.
  • complexing agents are preferably understood to mean molecules which are capable of forming complex bonds. These compounds should preferably be used to complex cations, particularly preferably metallic cations.
  • cosolvents in addition to ethanol, other cosolvents and / or further auxiliaries can also be added to the formulation according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters, unless they are already the solvent or suspending agent ,
  • auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable and therapeutically meaningful substance which is not an active substance but can be formulated together with the active substance in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation. These substances preferably have no, or in the context of the desired therapy, no significant or at least no undesirable pharmacological effect.
  • the auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as sorbitan trioleate, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride.
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with pathogenic germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • Preferred formulations contain water and the solvent
  • Tiotropium salt only benzalkonium chloride and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with.
  • tiotropium bromide is described in EP 418 716 A1. Crystalline tiotropium bromide monohydrate can be obtained by means of a production process which is described in more detail below.
  • tiotropium bromide which has been obtained, for example, according to the manufacturing instructions disclosed in EP 418 716 A1, in water, to heat it, to carry out cleaning with activated carbon and, after separating off the activated carbon, under slow pressure Cool to slowly crystallize the tiotropium bromide monohydrate.
  • the procedure described below is preferred.
  • the solvent is mixed with tiotropium bromide, which has been obtained, for example, according to the manufacturing instructions disclosed in EP 418 716 A1.
  • 0.4 to 1.5 kg, preferably 0.6 to 1 kg, particularly preferably approximately 0.8 kg of water are used as solvents per mole of tiotropium bromide used.
  • the mixture obtained is heated with stirring, preferably to more than 50 ° C., particularly preferably to more than 60 ° C.
  • the maximum selectable temperature is determined by the boiling point of the solvent water.
  • the mixture is heated to a range of 80-90 ° C.
  • Activated carbon, dry or moist is introduced into this solution.
  • 10 to 50 g, particularly preferably 15 to 35 g, most preferably about 25 g of activated carbon are used per mole of tiotropium bromide used.
  • the activated carbon is slurried in water before being introduced into the tiotropium bromide-containing solution. 70 to 200 g, preferably 100 to 160 g, particularly preferably approx. 135 g of water are used to slurry the activated carbon per mole of tiotropium bromide used. If the activated carbon is slurried in water before being introduced into the solution containing tiotropium bromide, it is advisable to rinse with the same amount of water.
  • the filtrate is then slowly cooled, preferably to a temperature of 20-25 ° C.
  • the cooling is preferably carried out at a cooling rate of 1 to 10 ° C per 10 to 30 minutes, preferably from 2 to 8 ° C. per 10 to 30 minutes, particularly preferably from 3 to 5 ° C. per 10 to 20 minutes, most preferably from 3 to 5 ° C. per approx. 20 minutes. If necessary, after cooling to 20 to 25 ° C., further cooling to below 20 ° C., particularly preferably to 10 to 15 ° C., can follow.
  • stirring is continued for between 20 minutes and 3 hours, preferably between 40 minutes and 2 hours, particularly preferably about one hour, to complete the crystallization.
  • the crystals formed are then isolated by filtering or suctioning off the solvent. If it is necessary to subject the crystals obtained to a further washing step, it is advisable to use water or acetone as the washing solvent. 0.1 to 1.0 L, preferably 0.2 to 0.5 L, particularly preferably about 0.3 L of solvent can be used for washing the tiotropium bromide monohydrate crystals obtained per mole of tiotropium bromide. If necessary, the washing step can be carried out repeatedly.
  • the product obtained is dried in vacuo or by means of heated forced air until a water content of 2.5-4.0% is reached.
  • One aspect of the present invention also relates to solution formulations of the type described above in which crystalline tiotropium bromide monohydrate is used, which available in accordance with the above-described procedure is • ⁇
  • nebuliser can advantageously be used to produce the inhalable aerosols according to the invention with a tiotropium salt as active ingredient. Due to its cylinder-like shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time.
  • the nebulizer sprays a defined volume the pharmaceutical formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are formed.
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by
  • a pump housing which is fastened in the upper housing part and which carries at one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement
  • a spring housing with the spring located therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing,
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution, on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, that is to say manufactured by micro technology.
  • Microstructured nozzle bodies are described, for example, in WO-94/07607 disclosed; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 and its description.
  • the nozzle body is e.g. from two firmly connected plates
  • At least one plate has one or more microstructured channels, which the nozzle inlet side with the
  • Width the depth being preferably 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • Jet directions of the nozzles in the nozzle body run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50
  • the beam directions meet in the vicinity of the
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably via an external power transmission, for example a screw-type thrust gear Tensioned torque that is generated when rotating the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member.
  • the release button is moved parallel to the ring plane, preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn inside the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked out of the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • a number of interchangeable storage containers containing the fluid to be atomized can be inserted and used in the atomizer.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the atomizer nozzle in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. manufactured by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 1a / b which are identical to FIGS. 6a / b of WO 97/12687, describe the nebulizer (Respimat®), with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Respimat® nebulizer
  • Figure 1 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • Figure 1 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizing nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tensioning mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is with the locking member in connection.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebuliser described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention into an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount.
  • a defined mass per stroke particularly preferably between 5 and 20 mg.
  • formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • the contents of the apparatus are cooled to 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is cooled further to 10-15 ° C and the crystallization is completed by stirring for at least one hour.
  • the crystals are isolated using a suction filter, the isolated crystal slurry is washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C).
  • the crystals obtained are dried at 25 ° C. for 2 hours in a stream of nitrogen. Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)
  • the rest of the ingredient is water.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Inhalationsformulierung von in Wasser oder in einem Gemisch aus Ethanol gelöstem Tiotropiumbromid bzw. Tiotropiumbromid-Monohydrat und daraus resultierenden treibgasfreien inhalierbaren Aerosolen.

Description

ln alative Lösungsformulierung mit einem Tiotropiumsalz
Die vorliegende Erfindung betrifft eine treibgasfreie Inhalationsformulierung von einem in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol gelöstem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Tiotropium und daraus resultierenden treibgasfreien inhalierbaren Aerosolen. Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich besonders zur inhalativen Applikation des Wirkstoffs, insbesondere in den Indikationen Asthma und COPD.
Tiotropium, chemisch (1α,2ß,4ß,5α,7ß)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9- dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0]nonane, ist als Tiotropiumbromid aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt. Das Bromid-Salz des Tiotropiums weist die folgende chemische Struktur auf:
Figure imgf000002_0001
Die Verbindung besitzt wertvolle pharmakoiogische Eigenschaften und ist unter dem Namen Tiotropiumbromid bekannt. Tiotropium und seine Salze stellen ein hochwirksame Anticholinergika dar und können deshalb bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten. Pharmakologisch ebenfalls interessant ist das Monohydrat des Tiotropiumbromids. Beide Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit inhalativ appliz/erbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen dieser Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen Qualitätsstandards genügen müssen. Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeignet Inhalatoren an. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikroliter, bevorzugt weniger als 50 Mikroliter, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikroliter Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht. Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, daß die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, daß sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator wechselwirken können, daß der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Die WO 98/27959 offenbart Lösungsformulierungen für den oben beschriebenen Inhalator, die als Zusatz das Dinatriumsalz der Editinsäure (Natriumedetat) enthalten. Die Schrift favorisiert für wässrige Lösungsformulierungen, die mit Hilfe des eingangs beschriebenen Inhalators in inhalierbare Aerosole versprüht werden sollen, eine Mindestkonzentration an Natriumedetat von 50 mg/100 ml um die Inzidenz von Sprühanomalien zu verringern. Unter den offenbarten Beispielen findet sich eine Formulierung mit Tiotropiumbromid. Bei dieser Formulierung ist der Wirkstoff in Wasser gelöst. Der Anteil an Natriumedetat beträgt ebenfalls 50 mg / 100 ml.
Überraschend wurde jetzt gefunden, daß Lösungsformulierungen von Tiotropium- Salzen in Wasser oder einem Wasser-Ethanol-Gemisch, bei denen der Anteil des Zusatzstoffs Natriumedetat deutlich unterhalb von 50 mg / 100 ml liegt, gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Formulierung mit Tiotropiumbromid eine Reduktion der Streuung der ausgebrachten Masse aufweist. Zusätzlich ist die Sprayqualität sehr gut. Bevorzugt wird Wasser als Lösungsmittel eingesetzt. Das daraus resultierende Aerosol weist für die inhalative Applikation sehr gute Eigenschaften auf.
Ein weiterer Vorteil der Formulierung besteht darin, daß durch den Verzicht bzw. die Reduktion des Zusatzstoffs Natriumedetat in der Wirkstoffformulierung der pH-Wert der Lösungsformulierung gesenkt werden kann. Niedrige pH-Werte sind der Langzeitstabilität der Formulierung förderlich.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wässrige Wirkstoffformulierung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Tiotropium-Salz zu schaffen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, treibgasfreie Lösungsformulierungen mit Tiotropiumsalzen zu schaffen, die mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt. Erfindungsgemäß können für die Formulierung alle pharmazeutisch akzeptablen Salze des Tiotropiums eingesetzten werden. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Begriff Tiotropium-Salz verwendet, so ist dies als Bezugnahme auf Tiotropium zu verstehen. Eine Bezugnahme auf Tiotropium, welches das freie Ammoniumkation darstellt, entspricht erfindungsgemäß einer Bezugnahme auf Tiotropium in Form eines Salzes (Tiotropium-Salz), welches ein Anion als Gegenion enthält. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Tiotropium-Salze sind bevorzugt Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat und/oder Methylsulfat enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist als Salz das Tiotropiumbromid bevorzugt. Bezugnahmen auf Tiotropiumbromid sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets als Bezugnahmen auf alle möglichen amorphen und kristallinen Modifikationen des Tiotropiumbromids zu verstehen. Diese können beispielsweise in der kristallinen Struktur Lösemittelmoleküle mit einschließen. Von allen kristallinen Modifikationen des Tiotropiumbromids sind erfindungsgemäß diejenigen, die Wasser mit einschließen (Hydrate) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung das Tiotropiumbromid-Monohydrat einsetzbar. Die Formulierung enthält bevorzugt keinen weiteren Wirkstoff, der nicht Tiotropium oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen liegen die Tiotropium-Salze in einem Lösungsmittel gelöst vor. Dabei kann das Lösungsmittel ausschließlich Wasser sein, oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser ohne ethanolischen Zusatz.
Erfindungsgemäß enthält die Formulierung bevorzugt nur ein einziges Tiotropiumsalz. Allerdings kann die Formulierung auch ein Gemisch verschiedener Tiotropiumsalze und Solvate enthalten. Bevorzugt enthält die Formulierung keinen von Tiotropium im Sinn der obigen Definition verschiedenen Wirkstoff. Die Konzentration des Tiotropium-Salzes bezogen auf den Anteil an Tiotropium in der fertigen Arzneimittelzubereitung ist abhängig von dem angestrebten therapeutischen Effekt. Für die Mehrzahl der auf Tiotropium ansprechenden Erkrankungen liegt die Konzentration an Tiotropium zwischen 0,0005 und 5 Gew. %, bevorzugt zwischen 0,001 und 3 Gew.%. Im Fall des Tiotropiumbromids bzw. Tiotropiumbromid-Monohydrats liegt die bevorzugte Menge bezogen auf Tiotropium bei 0,0005 bis 0,5 Gew.%, stärker bevorzugt bei 0,0005 bis 0,25 Gew.% und besonders bevorzugt bei 0,001 bis 0.1 Gew. %.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt zwischen 2,0 und 4,5, bevorzugt zwischen 2,5 und 3,5 und stärker bevorzugt zwischen 2,7 und 3,3 und besonders bevorzugt zwischen 2,7 und 3,2. Am stärksten bevorzugt sind pH-Werte mit einer oberen Grenze von 3,1.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von pharmakologisch verträglichen Säuren eingestellt.
Beispiele für diesbezüglich bevorzugte anorganische Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit dem Wirkstoff ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt, wobei Zitronensäure am stärksten bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Als anorganische Säuren wird ausdrücklich Salzsäure genannt.
Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, daß auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel ist.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.
Eine andere Ausführungsform beinhaltet Editinsäure und/oder die genannten Salze davon.
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 10 mg / 100 ml. In diesem Fall findet sich ein bevorzugter Bereich zwischen 5 mg/ 100 ml und kleiner 10 mg/100 ml oder ein anderer zwischen größer 0 und 5 mg/100ml.
In einer anderen Ausführungsform beträgt der Gehalt an Natriumedetat 10 bis zu 30 mg / 100 ml, bevorzugt beträgt er maximal 25 mg/ 100 ml.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird auf diesen Zusatz gänzlich verzichtet.
Analoges wie bereits für Natriumedetat ausgeführt, gilt auch für andere vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie beispielsweise Nitrilotriessigsäure und deren Salze.
Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden.
Der erfindungsgemäßen Formulierung können neben Ethanol auch weitere Co- Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester, sofern sie nicht bereits das Lösungs- oder Suspensionsmittel sind.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche und therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem Wirkstoff in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakoiogische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Sorbitantrioleat, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem
Tiotropiumsalz nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet. Wie bereits mehrfach erwähnt, wird Tiotropiumbromid in der EP 418 716 A1 beschrieben, kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat kann mittels eines Herstellverfahrens, welches nachfolgend detaillierter beschrieben wird, erhalten werden.
Zur Herstellung des kristallinen Monohydrats gemäß der vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der EP 418 716 A1 offenbarten Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, in Wasser aufzunehmen, zu Erwärmen, eine Reinigung mit Aktivkohle durchzuführen und nach Abtrennen der Aktivkohle unter langsamem Abkühlen das Tiotropiumbromid- Monohydrat langsam zu kristallisieren. Bevorzugt wird wie nachfolgend beschrieben vorgegangen. In einem geeignet dimensionierten Reaktionsgefäß wird das Lösemittel mit Tiotropiumbromid, welches beispielsweise nach der in der EP 418 716 A1 offenbarten Herstellungsvorschrift erhalten worden ist, gemischt. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid werden 0,4 bis 1 ,5 kg, bevorzugt 0,6 bis 1 kg, besonders bevorzugt ca. 0,8 kg Wasser als Lösemittel verwendet. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren erwärmt, vorzugsweise auf mehr als 50°C, besonders bevorzugt auf mehr als 60°C. Die maximal wählbare Temperatur bestimmt sich durch den Siedepunkt des verwendeten Lösemittels Wasser. Vorzugsweise wird die Mischung auf einen Bereich von 80-90°C erhitzt. In diese Lösung wird Aktivkohle, trocken oder wasserfeucht, eingebracht. Bevorzugt , werden pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 10 bis 50 g, besonders bevorzugt 15 bis 35 g, höchst bevorzugt etwa 25 g Aktivkohle eingesetzt. Gegebenenfalls wird die Aktivkohle vor Einbringen in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung in Wasser - aufgeschlämmt. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid werden zum Aufschlämmen der Aktivkohle 70 bis 200 g, bevorzugt 100 bis 160 g, besonders bevorzugt ca. 135 g Wasser verwendet. Wird die Aktivkohle vor Einbringen in die Tiotropiumbromid- haltige Lösung zuvor in Wasser aufgeschlämmt, empfiehlt es sich, mit der gleichen Menge Wasser nachzuspülen.
Bei konstanter Temperatur wird nach erfolgter Aktivkohlezugabe zwischen 5 bis 60 Minuten, bevorzugt zwischen 10 und 30 Minuten, besonders bevorzugt etwa 15 Minuten weitergerührt und die erhaltene Mischung filtriert, um die Aktivkohle zu entfernen. Der Filter wird anschließend mit Wasser nachgespült. Hierfür werden pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid 140 bis 400 g, bevorzugt 200 bis 320 g, höchst bevorzugt ca. 270 g Wasser verwendet.
Das Filtrat wird anschließend langsam abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von 20-25°C. Die Abkühlung wird vorzugsweise mit einer Abkühlrate von 1 bis 10°C pro 10 bis 30 Minuten, bevorzugt von 2 bis 8°C pro 10 bis 30 Minuten, besonders bevorzugt von 3 bis 5°C pro 10 bis 20 Minuten, höchst bevorzugt von 3 bis 5°C pro ca. 20 Minuten durchgeführt. Gegebenenfalls kann sich nach dem Abkühlen auf 20 bis 25°C eine weitere Abkühlung auf unter 20°C, besonders bevorzugt auf 10 bis 15°C anschließen.
Nach erfolgter Abkühlung wird zwischen 20 Minuten und 3 Stunden, vorzugsweise zwischen 40 Minuten und 2 Stunden, besonders bevorzugt etwa eine Stunde zur Vervollständigung der Kristallisation nachgerührt.
Die entstandenen Kristalle werden abschließend durch Filtrieren oder Absaugen des Lösemittels isoliert. Sollte es erforderlich sein, die erhaltenen Kristalle einem weiteren Waschschritt zu unterwerfen, empfiehlt es sich als Waschlösemittel Wasser oder Aceton zu verwenden. Pro Mol eingesetztes Tiotropiumbromid können zum Waschen der erhaltenen Tiotropiumbromid-monohydrat-Kristalle 0,1 bis 1 ,0 L, bevorzugt 0,2 bis 0,5 L, besonders bevorzugt etwa 0,3 L Lösemittel Verwendung finden. Gegebenenfalls kann der Waschschritt wiederholt durchgeführt werden. Das erhaltene Produkt wird im Vakuum oder mittels erwärmter Umluft bis zum Erreichen eines Wassergehalts von 2,5 - 4,0 % getrocknet.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher auch Lösungsformulierungen der oben beschriebenen Art, bei denen kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat eingesetzt wird, welches gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlich ist •<
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen mit Tiotropium-Salzen werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 und deren Figuren 6 offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole mit einem Tiotropium-Salz als Wirkstoff eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
- ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
- einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
- einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,
- ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
- ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
- ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventil körper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in derWO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf Figur 1 und deren Beschreibung.
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus
Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der
Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern
Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die
Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahl richtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50
Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der
Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteii wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung. Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 1a/b, die identisch sind mit den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 1 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 1 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden. Beispiele
I. Synthesebeispiel für Tiotropiumbromid-Monohydrat In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 Min. bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute : 13,4 kg Tiotropiumbromid-Monohydrat (86 % d. Th.)
II. Formulierunqsbeispiele
Figure imgf000017_0001
Der restliche Bestandteil ist Wasser.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelzubereitung bestehend aus
• einem Tiotropium-Salz als Wirkstoff, in einer Konzentration bezogen auf Tiotropium zwischen 0,0005 und 5 Gew. %,
• nur Wasser oder einem Wasser/Ethanol-Gemisch als Lösungsmittel für den Wirkstoff,
• Säure zum Einstellen eines pH-Werts zwischen 2,0 und 4,5,
• einem pharmakologisch verträglichen Konservierungsmittel,
• optional einem pharmakologisch akzeptablen Komplexbildner und/oder Stabilisator und/oder einem pharmakologisch akzeptablen Co-Solvens und/oder andere pharmakologisch akzeptablen Hilfs- und Zusatzstoffen neben dem Konservierungsmittel.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropiumssalz ein Salz mit HBr, HCI, HJ, Monomethylschwefelsäureester, Methansulfonsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure ist.
3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Tiotropiumbromid ist.
4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Tiotropiumbromid-Monohydrat ist.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel nur Wasser ist.
6. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Wasser-Ethanol-Gemisch ist mit bevorzugt bis zu 70 Vol.% Ethanol, besonders bevorzugt bis zu 60 Vol.% Ethanol und ganz besonders bevorzugt bis zu 30 Vol.% Ethanol.
7. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß kein Komplexbildner enthalten ist.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß kein Stabilisator enthalten ist.
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Editinsäuresalz in einer Menge von größer 0 bis zu 25 mg /100 ml, bevorzugt von 5 bis kleiner 10 mg /100 ml enthalten ist.
10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Editinsäuresalz Natriumedetat ist.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5, bevorzugt zwischen 2,7 und 3,3 und ganz besonders bevorzugt zwischen 2,7 und 3,0 liegt.
12. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration bezogen auf Tiotropium zwischen 0,001 und 3 Gew.%, bevorzugt 0,0005 bis 0,5 Gew.%, besonders bevorzugt 0,0005 bis 0,25 Gew.% und besonders bevorzugt bei 0,001 bis 0,1 Gew. % beträgt.
13. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthält.
14. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß pharmakologisch akzeptablen Hilfs- und Zusatzstoffe neben dem Konservierungsmittel verwendet werden.
15. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Hilfsstoff ein Antioxidans enthält.
16. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß keine Co-Solventien und/oder pharmakologisch akzeptablen Hilfs- und Zusatzstoffe außer dem Konservierungsmittel verwendet werden.
17. Arzneimittelzubereitung enthaltend Wasser, 0,1 Gew.% Tiotropiumbromid, 0,01 Gew.% Benzalkoniumchlorid, 0,05 Gew.% Natriumedetat, welche mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt wird.
18. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung als Arzneimittel zur inhalativen Applikation.
19. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.
20. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Vernebelung in einem Inhalator, der definierte Mengen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung von Drücken von 100 bis 600 bar durch eine Düse mit wenigstens einer Düsenöffnung mit einer Tiefe von 2 bis 10 Mikrometer und einer Breite von 5 bis 15 Mikrometern zu einem inhalierbaren Aerosol vernebelt.
21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Düsenöffnung mindestens zwei Düsenöffnungen sind, die in Richtung der Düsenöffnung in einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sind.
22. Verwendung nach Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß die definierten Mengen 10 bis 50 Mikroliter betragen.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator eine Größe von 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite aufweist.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgebrachte Masse der Formulierung bei wenigstens 97% aller Betätigungen des Inhalators zwischen 5 und 30 mg mit einem Toleranzbereich von 25% liegt.
25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgebrachte Masse der Formulierung bei wenigstens 97% aller Betätigungen des Inhalators zwischen 5 und 30 mg mit einem Toleranzbereich von 20% liegt.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgebrachte Masse bei wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators erreicht wird.
27. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Asthma und/oder COPD.
28. Methode zur Behandlung von Asthma und/oder COPD unter Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, insbesondere in einem Inhalator nach einem der Ansprüche 19 bis 26.
29. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 durch Mischen der einzelnen Komponenten.
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