WO2002022587A1 - Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale - Google Patents

Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale Download PDF

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Koki Kawano
Koichi Ito
Yoshihiko Norimine
Kohshi Ueno
Takahisa Hanada
Hiroyuki Amino
Makoto Ogo
Shinji Hatakeyama
Masataka Ueno
Anthony John Groom
Leanne Rivers
Terence Smith
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, their salts and hydrates, their production methods and their pharmaceutical uses, and more particularly to pyridazinone and triazinone derivatives useful as non-NMDA receptor inhibitors, particularly AMPA receptor inhibitors.
  • pyridazinone and triazinone derivatives useful as non-NMDA receptor inhibitors, particularly AMPA receptor inhibitors.
  • AMPA receptor inhibitors particularly AMPA receptor inhibitors.
  • Glutamate-aspartate is an important amino acid involved in neural functions such as recognition, memory, exercise, respiration, cardiovascular regulation, and sensation. It is also called an excitatory transtransmitter. Interaction with specific receptors is important for the expression of its biological activity, and two types of receptors are generally known: ion channel type and G-protein coupled type. The former is further classified into N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5_methyl-4-monoisoxazolepropionic acid ( ⁇ ⁇ ⁇ ) receptor, kainate receptor, etc. . On the other hand, amino acids as excitatory neurotransmitters are also known to induce neurotoxicity by abnormally stimulating the central nervous system.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • ⁇ ⁇ -3-hydroxy-5_methyl-4-monoisoxazolepropionic acid ⁇ ⁇ ⁇
  • kainate receptor etc.
  • amino acids as excitatory neurotransmitters are also known to induce neurotoxicity
  • neurological disorders include cerebral ischemia, head trauma, cerebrospinal cord injury, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's chorea, AIDS neuropathy, epilepsy, low Neurodegeneration, mental disorders, motor dysfunction, pain, spasticity, neuropathy due to toxins in food, various neurodegenerative diseases, various psychiatric disorders, chronic pain, migraine, cancer pain observed after oxygenation Pain and the like due to diabetic neuropathy are known.
  • Alzheimer's disease it has been reported that amyloid protein enhances glutamate neurotoxicity and enhances the release of daltamate (Arias, C., Arrieta, I. and Tapia, R., J. Neurosci. Res., 1995, 41: 561-566).
  • L-dopa hydroxide activates the AMPA receptor (Cha, JJ, et.al., Neurosci. Lett. 1991, 132: 55-58) and may increase neurotoxicity.
  • gpl20 a glycoprotein in the HIV virus envelope, suppresses the uptake of glutamate by astrocytes (Dreyer, EB, Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 2502-2507, Uhsijima, H., et.al., Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 1353-1359), it has been reported that a substance that inhibits the release of glucumic acid suppresses gp120-induced neurodegeneration (Sindou , P., et.al., J. Neurosci. 1994, 126: 133-137, Muller, WEG, et.al., Eur. J.
  • a substance exhibiting an antagonistic effect on excitatory neurotransmitter receptors can be expected to be useful.
  • the usefulness of substances that antagonize non-NMDA receptors such as AMP A receptor and kainate receptor is expected.
  • WO00Z01376 states that substances that inhibit the interaction between glutamate and AMP A receptor and Z or kaidonic acid receptors include various demyelinating diseases (eg, encephalitis, acute sporadic encephalomyelitis, Sclerosis, acute polyneuropathy (Girard-Barre syndrome, etc.), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignami disease, central pontine medullary dysplasia, optic myelitis (Devik disease), Baro Disease, HIV myelopathy, HTLV myelopathy, progressive multifocal leukoencephalopathy, secondary demyelinating disease, etc .; secondary demyelinating diseases include, for example, CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, There is a good news that it is useful for the treatment of Scheddaren syndrome, sarcoidosis, cerebral vasculitis, etc. As compounds having an inhibitory action on AMP A
  • WO 94/25469, WO 96/10023, WO 97/49701, and US Pat. No. 5,356,902 report a competitive AMPA receptor inhibitory compound having a quinoxalinedione skeleton.
  • WO00Z27851 reports on a condensed pyridazinone derivative having a memory enhancing action based on an NMDA action enhancing action and an AMPA inhibitory action.
  • WO 00/47567 includes a formula as a heterodiazinone derivative having non-NMD A receptor activity.
  • A is 0, S or NR 3 with (R 3 is hydrogen or a lower alkyl group), a R 1, R 2 is an optionally substituted independently (hetero) Ariru group, R 4, R 5 each independently represents hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, nitro, lower alkyl, (hetero) aryl, and the like. ] Has been reported.
  • pyridazinone compounds for example, WO99 / 10331, WO99 / 10332 and WO00 / 24719 include a compound represented by the formula as a cyclooxygenase 2 inhibitor or the like.
  • X represents ⁇ , S, etc .; R represents an aryl group, etc .; at least one of R 1 R 2 and R 3 represents a phenyl group substituted with a specific group, The remaining two represent aryl groups and the like. Or a salt, ester or prodrug thereof.
  • WO99759797, 99/44995 and WO 0/50408 report pyridazinone derivatives as interleukin 1/3 production inhibitors.
  • WO00Z09488 reports on a pyridazinone derivative having a cell adhesion inhibitory action.
  • WO97 / 07104, EP0860435, EP0963978, WO00 / 34249, US6107250, JP-A-5-25164, DE4423934, and the like also report pyridazinone derivatives having herbicidal activity and antibacterial activity for use in agricultural chemicals.
  • AMP A receptor and the nokainic acid receptor in any case, and none is known.
  • triazinone compounds for pesticide applications there is no description about the relationship with AMP A receptors / kaidonic acid receptors, and no information is known at all.
  • the relationship between pyridazine-3-one derivatives and 1,2,4-triazin-3-one derivatives having cyclic substituents at 2, 4 and 6 positions and AMP A receptor nokainic acid receptor is unknown. .
  • a 1, A 2 and A 3 are each independently, optionally substituted respectively C 3 - 8 cycloalkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 - 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group
  • Q is ⁇ , S or NH
  • Z is C or N
  • X 1, X 2 and X 3 each independently a single bond, an optionally substituted C Interview - 6 alkylene group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl alkylene group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkynylene group one NH- , — 0—, -N (R 4 ) CO—, -CON (R 5 ) one, -N ( 6 ) CH 2 —, -CH 2 N (R 7 ) —, one CH 2 CO-, one COCH 2 -, -N ( 8 ) S ⁇ .
  • R 9 One 2 N (R 9 )-, — CH 2 S ⁇ 0 _ 2 —, _S ⁇ 0 _ 2 CH 2 _, One CH 2 ⁇ one, One CH 2 —, One N ( 1 °) CON (R 11 ) ⁇ , -N (R 12 ) CS-N (R 13 ) — or — S 0 — 2 —
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom, a Ci-e alkyl group or a C-6 alkoxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C ⁇ e alkyl group, which may be a good C 2 _ 6 alkenyl group or a substituted also be substituted C 2 - 6 or indicates an alkynyl group, or A is bonded to any atom on A 1 or A 2 to form an optionally substituted C 5 _ 8 hydrocarbon ring or an optionally substituted 5- to 8-membered heterocyclic ring (However, when (1) Z is N, X 1 , X 2 and X 3 are a single bond and A 1 , A 2 and A 3 are phenyl groups, (2) Z is N X 1 , X 2 and X 3 are a single bond, A 1 is an o, p-dimethylphenyl group, A 2 is an o-methylphenyl group, and A 3 is a phenyl group, or (3) Z is in N, in X 1, X 2 and X 3 is a single bond, with A 1 is o-
  • Nil group, 9 Anthracenyl group, 3-bromo-4 when it is Metokishifue alkenyl group or 4-methyl-3 one tio one Dofueniru group, (9) sigma is.
  • R 1 R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • X 1 , X 2 and X 3 are single bonds
  • a 1 is a 3,5-dimethyl-1H-pyrazole-11-yl group
  • a 2 is a phenyl group
  • a 3 is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, p-tolyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,4- When it is a dimethylphenyl group or a 3-methyl-4-chlorophenyl group
  • Z is C
  • R 1 R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • X 1 , X 2 and X 3 are A 1 is a 2,4-di
  • Z is C, RR 2 and] R 3 are hydrogen atoms, and X 1 , X 2 and X 3 are single bonds in, A 1 and A 3 are in phenyl groups, ⁇ When A 2 is 1-methyl-piperidine one 4-I le group, (18) Z is in C, R 1, R 2 and R 3 are hydrogen atom, X 1, X.
  • a 1 is 2,4,6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinetrione-5-yl group
  • a 2 is phenyl group
  • a 3 is 3- When a methyl-4 monophenyl phenyl group
  • (19) Z is C
  • R 1 R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • X 1 , X 2 and X 3 are single bonds
  • a 1 and A 3 are When 2,4-dimethylphenyl group and A 2 is 2,4-dinitrophenyl group
  • ( ⁇ is! When ⁇ is -NHCO-, R 2 and R 3 are hydrogen atoms, X 2 and X 3 are single bonds, and A 1 , A 2 and A 3 are phenyl groups.
  • compound (I) (Hereinafter sometimes abbreviated as "compound (I)") or a salt thereof or a hydrate thereof for the first time.
  • compound (I) has excellent AMP A receptor.
  • the present inventors have found that they exhibit antagonistic action on body and / or kaidonic acid receptor, and completed the present invention.
  • the present invention relates to (1) a compound represented by the above formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof, and (2) in the above (1), A 1 , A 2 and Z or A 3 to respectively independently, each optionally substituted C 3 8 cycloalkyl group, C 3 _ 8 shea Kuroarukeniru group or 5 to 14 membered non-aromatic compound or a salt thereof, or a water heterocyclic group (3)
  • a 1 , A 2 and A 3 are each independently a C 6 _i 4 aromatic hydrocarbon cyclic group or 5 to 14 A compound which is a membered aromatic heterocyclic group, a salt thereof or a hydrate thereof, (4) a phenyl which may be each independently substituted with AA 2 and A 3 in the above (1) Group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, Phenyl, thiazolyl
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently (a) a single bond, (b) the following substituent group Choose from a Barrel (1) or more alkylene group which may be substituted respectively with groups, C 2 - 6 alkenylene group or C 2 - 6 alkynylene group, (c) _NH -, ( d) - ⁇ one, (e) -N ( R 4 ) CO—, (f) -CON (R 5 ), (g) -N (R 6 ) CH 2- , (h) -CH 2 N (R 7 ) —, (i) — CH 2 CO —, (J) COCH 2 —, (k) -N (R 8 ) SO.
  • a 2 and A 3 are each 1 or more may be substituted respectively with group C 3 selected from the following substituent group b - 8 cycloalkyl group, C 3 _ 8 cycloalkenyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group, C 6 - 14 aromatic hydrocarbon cyclic compound or a salt thereof, or a hydrate thereof is a group or a 5 ⁇ optimum 14-membered aromatic heterocyclic group (Substituent group a refers to a group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom and a cyano group.
  • Substituent group b refers to (a) a hydroxyl group, (b) a halogen atom, (c) a nitrile group, and (d) a nitro group. , (e) a hydroxyl group, the two birds group, a halogen atom, C ⁇ s alkyl amino group, di (C ⁇ 6 alkyl amino group, C 2 _ 6 Arukeniruamino groups, di (C 2 _ 6 alkenyl) amino group, C 2 - 6 alkynyl group, di (C 2 _ 6 alkynyl) amino group, N-CI- 6 alkyl one N_C 2 one 6 ⁇ Rukeniruamino group, N-Cj_ 6 alkyl one N _ C 2 _ 6 Arukiniruamino group, NC 2 one 6 alkenyl-N-C 2 _ 6 Arukiniruamino group, Ararukiruokishi group, T
  • C j _ 6 alkylsulfonyl group (k) C 2 - 6 alkenyl-sulfonyl group, (1) C 2 - 6 Aruki Nirusuruhoniru group, (m) C Preparative 6 alkylsulfinyl group, (n) C 2 - 6 Arukenirusuru Finiru group, (o) C 2 _ 6 alkynylsulfinyl group, (p) a formyl group, (q) hydroxyl, halo gen atom, nitrile group, alkyl group, C 6 alkoxy group, C - 6 an alkoxy C i-6 alkyl one or more may be their respective substituted with a group C 3 selected from the group consisting of groups and Ararukiru group - 8 cycloalkyl group, or C 3 - 8 Shikuroaruke two Le group, (r) a hydroxyl group, a halogen atom , nit
  • C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkoxyalkyl groups and aralkyl groups
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a group, an alkyl group, a C 6 alkoxy group, a — 6 alkoxyalkyl group and an aralkyl group, and u) Consists of a thiol group (7)
  • a compound or a compound in which the substituents of A 1 , A 2 and Z or A 3 in the above (1) are each independently a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group or a nitro group.
  • a la are each A 2 a and A 3 a independently each optionally substituted have good C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group
  • X 1 , X 2 and X 3 each have the same meaning as defined in the above (1), and the partial structure represents a single bond or a double bond.
  • compounds in the following cases (1) and (2) are excluded.
  • a 1 , A 2 and A 3a are each independently a phenyl group or a pyrrolyl group which may be substituted , Pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, birazinyl, chenyl, thiazolyl, free , Naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, imidazopyridyl, carbazolyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl , A dioxinyl group, an adamantyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group, or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • X 1 , X 2 and X are each independently a phenyl group or
  • ring a 3 b good C 6 _ 8 aromatics also are substituted hydrocarbon ring or 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring
  • B optionally substituted C 5 9 cycloalkane or C 5 9 contain cycloalkene or
  • a ia in (22), A 2 a and A 3 b are each independently a phenyl group which may be substituted respectively, Pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, birazinyl, chenyl, thiazolyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazozolyl Group, imidazopyridyl group, carbazolyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclohexenyl group, dioxo A compound that is a synyl group, an adamantyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, or a morpholinyl group,
  • ring a lb good C 6 _ 8 aromatics also are substituted hydrocarbon ring or 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring
  • ring C is (a) optionally substituted C 5 9 cycloalkane or C 5 _ 9 cycloalkene or (b) N, containing heteroatoms selected from the group consisting of ⁇ and S, and further showing a substituted 5 or may be 9-membered non-aromatic heterocyclic ring.
  • a lb , A 2a and A 3a are each independently independently a phenyl group which may be substituted, Pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chenyl, thiazolyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl , An imidazopyridyl group, a carbazolyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a dioxynyl group, an adamantyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group, or a salt thereof. Or a hydrate thereof,
  • a la , A 2a , A 3b and the partial structure have the same meanings as defined in the above (22), respectively, and D represents —CH 2 —, 1 (CH 2 ) 2 —, 1 One C ⁇ C—, One 0—, —OCH 2 —, — CH 2 0—, — S 0 — 2 —, _S CH 2 —, One CH 2 S—, One S ⁇ CH 2 _, One CH 2 SO —, — S0 2 CH 2 —, — CH 2 S ⁇ 2 —, one NR 14 —, —NR 14 CH 2 — or one CH 2 NR 14 —, where R 14 is a hydrogen atom, ci- 6 alkyl group, optionally expired substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group, a substituted 5 to be 14-membered non-aromatic heterocyclic group, but it may also be substituted C 6 - E 4 aromatic hydrocarbons It represents a hydrogen cyclic group or an
  • R 15 is a hydroxyl group, a halogen atom, a nitrile group,. It represents an alkyl group, Ci-e alkoxy group, nitro group, amino group, alkylamino group, formyl group, 6- alkylproponyl group or trifluoromethyl group.
  • a 1 A 2b and A 3 in the above (29) are each independently a phenyl group, a pyrrolyl group, Pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, chenyl group, thiazolyl group, furyl group, naphthyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, indolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, imidazopyridyl Group, carbazolyl group, A compound which is a clopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a dioxinyl group, an adamantyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group, a salt thereof,
  • a 1 A 2 , A 3 , X 1 , X 2 and X 3 each have the same meaning as defined above. However, compounds in the following cases (a) to (1) are excluded. (&) 1 is -1 ⁇ 11 ⁇ 0—, X 2 and X 3 are single bonds, and A 1 , A 2 and When A 3 is a phenyl group, (b) when X 1 , X 2 and X 3 are a single bond and AA 2 and A 3 are a phenyl group, ( 1 , X 2 and X 3 are When A 1 is ⁇ , 'p-dimethylphenyl, A 2 is o-methylphenyl and A 3 is phenyl, ( ⁇ 3 1 , X 2 and X 3 are in binding, in Alpha 1 is ⁇ - methylphenyl group, in Alpha 2 is ⁇ - Metokishifue group, and, if a 3 is a phenyl group. compounds represented by] or their hydrates salt thereof was
  • a 1 , A 2 and A 3 each have the same meaning as defined in the above (1). However, compounds in the following cases (a) to (c) are excluded.
  • the compound represented by the above formula (32) 1 , A 2 and A 3 may be each independently substituted with C 6 _ 14 .
  • AA 2 and A 3 each independently represent a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, A compound which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a formyl group and a nitro group, a salt thereof, or a hydrate thereof; (37) A 1 , A 2 and or binding site of the substituent at a 3 is, their respective triazinone a shed position of the carbon atoms on AA 2 and Z or a 3 is directly connected with ring compound or a salt thereof or a hydrate thereof, (38) the In (1), the expression
  • a 1 A 2 , A 3 , A lb , A 3b , X 1 , X 2 , X 3 , D, E and R 2 each have the same meaning as defined above.
  • a salt thereof or a hydrate thereof, wherein (39) the compound is 2- (2-promophenyl) _41- (3-methoxyphenyl) -6- (2-pyridyl) -14,5-dihydro 1 3 (2H) -pyridazinone, 2- (2-promophenyl) 1 4- (3-hydroxyphenyl) 1 6- (2-pyridyl) 1,4,5-dihydro-3 (2H) 1-pyridazinone, 2- (2-Promophenyl) 1-4- [3- (2-Hydroxyethoxy) phenyl] -1 6_ (2-pyridyl) -3 (2H) 1-Pyridazinone, 2- (2-cyanophenyl) 1-4- [3 — (2-hydroxye
  • (2-bromophenyl) 1 6- (2-hydroxyphenyl) 1-4-phenyl-4,5-dihydro_1,2,4-triazine-3 (2H) -one, 2- (2-promophenyl) 1 6 — (2-Dimethylaminoethoxyphenyl) 1-4-phenyl—4,5 dihydro-1,2,4-triazine-13 (2H) —one, 2- (2-promophenyl) —6— (2— 4- (2-pyridyl) 1,4-, 5-dihydro 1,2,4-triazine-1 3 (2H) 1-on, 2- (2-cyanophenyl) 1 6- (2-hydroxyphenyl 1) 4-phenyl-2,4,5-dihydro-1,2,4-triazine-1 3 (2H) one, 2- (2-bromophenyl) -4- (2,5-dihydroxyphenyl) -6-(2-Hydroxyphenyl) -1,4,5-dihydro-1,2,4-tri
  • (2K) one, 4- (2-cyanophenyl) —6 -— (2-methoxyphenyl) 1-2-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-1 3 (2H) one, 2 -(2-Cyanophenyl) 16- (2-Methoxyphenyl) _4-1 (2-Pyridyl) —4,5-dihydro-1,2,4-triazine-1 3 (2H) —one, 2- 1-4-phenyl-1 6- (2-pyridyl) -1,4,5-dihydro- 1,2,4-triazine-1 3 (2 H) 1-one, 2- (2-cyanophenyl) 1 6- (2-pyridyl) 1-4- (thiophene-3-yl) -4,5-dihydro-1 1,2,4-triazine-3 (2H) -one, 2- (2-cyanophenyl) -1-6- (2-pyridyl) -4-1 (2-pyridyl) -
  • a pharmaceutical composition comprising a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient; (41) a-amino-3-hydroxy_5-methyl_4-monoisoxa
  • the treatment for acute neurodegenerative disease (47)
  • An agent for treating or preventing a cerebrovascular disorder acute phase, head injury, spinal cord injury, neuropathy due to hypoxia or neuropathy due to hypoglycemia (48) The
  • a pharmaceutical composition of (53) The pharmaceutical composition according to the above (40), which is a therapeutic or preventive agent for sexually illness, (54) the demyelinating disease is encephalitis, acute disseminated encephalomyelitis, multiple sclerosis, acute polyneuropathy, Guillain -Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marchifava-Bignami disease, central pontine medulla oblongata, optic myelitis, Devic disease, Baro disease, HIV myeopathy, HTLV myepathy, (53)
  • the present invention relates to the pharmaceutical composition according to the above-mentioned (54), which is for Jedalen syndrome, sarcoidosis or cerebral va
  • the compound according to the present invention may be a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. It may be a hydrate that can be formed.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can include a pharmacologically acceptable carrier.
  • the present invention provides a method for treating a disease involving AMPA receptor or kainate receptor by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof. Provide a method of treating or preventing.
  • the present invention uses the compound represented by the above formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof for the production of a therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with an AMPA receptor or a kainate receptor. Provides uses.
  • acute neurodegenerative disease includes, for example, acute phase of cerebrovascular disorder (eg, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction, etc.), head trauma, spinal cord injury, neuropathy due to hypoxia, neuropathy due to hypoglycemia
  • chronic neurodegenerative diseases include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, and the like, and "infectious brain”.
  • myelitis examples include HIV encephalomyelitis
  • demyelinating disease examples include encephalitis, acute sporadic encephalomyelitis, multiple sclerosis, acute polyneuritis, Guillain- Paré Syndrome, Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, Marchifava-Bignami Disease, Central Pondylomyelitis, Optic Neuromyelitis, Devic Disease, Baro Disease, HIV Mie Oral Pathy, HTLV Mye Oral Pathy, Progress Multifocal leukoencephalopathy, secondary demyelinating disease, etc.
  • the "secondary demyelinating disease” include, for example, CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Siedalen syndrome, sarcoid dosis, divergence Cerebral vasculitis, and the like.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers occurring in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as rotamers, stereoisomers, and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and may exist in an optically active form and a racemic form. However, the present invention is not limited thereto. This is also included.
  • polymorphism may exist, but is not limited thereto, and any one of the crystal forms may be a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • the compound (I) or a salt thereof according to the present invention may be an anhydride or a hydrate, and both are included in the claims of the present specification. Metabolites generated by decomposing the compound (I) according to the present invention in vivo, and prodrugs of the compound (I) or a salt thereof according to the present invention are also included in the claims of the present specification.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • preferred atoms are a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the " six alkyl group used in the present specification" refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferable groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, and an n-butyl group.
  • C 2 6 alkenyl group refers to 2 to 6 ⁇ Luque two Le group carbon atoms, preferred groups as for example, vinyl, Ariru group, 1 one propenyl group,
  • 2-propenyl group isopropyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 3-methyl-2-pro- ⁇ enyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl,
  • C 2 6 alkynyl group a carbon number shows a 2 to 6 alkynyl group
  • suitable groups include Echiniru group, 1-propynyl group, 2- Propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-
  • - 6 alkoxy group refers to 1 to 6 ⁇ alkoxy group having a carbon number, suitable groups methoxy, ethoxy, n- propoxy group,
  • 2-ethylpropoxy group 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2 —Dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutyloxy, 1,3-dimethylbutyloxy, 2-ethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2-methyl A pentoxy group, a 3-methylpentoxy group, a hexyloxy group, and the like.
  • ⁇ C 2 _ 6 alkenyloxy group '' refers to an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, and preferable groups include, for example, a vinyloxy group, an aryloxy group, and a 1-propenyloxy group. 2-propenyloxy group, isopropyloxy group,
  • ⁇ 3 _ 8 cycloalkyl group a cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atoms, suitable examples of the group consequent opening group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, Cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclo Stoic octyl group, and the like.
  • ⁇ 3 _ 8 cycloalkane said means a ring structure corresponding to "c 3 _ 8 cycloalkyl group”
  • the preferred examples are also the - corresponding to the example of "c 3 8 cycloalkyl group” I do.
  • C 3 consisting of three to eight carbon atom - 8 Shikuroaruke shows a two group, suitable groups Shikuropu port pen one 1 1-yl, cyclopropene 3-yl, cyclobutene-11-yl, cyclobutene-3-yl, 1,3-cyclobutadiene_1-yl, cyclopentene-11-yl, cyclopentene_3- 1,4-cyclopentene-1-yl, 1,3-cyclopentene-1-f, 1,3-cyclopentagen-5-yl, cyclohexene-1 3-cyclohexene-3-yl, cyclohexene 4-yl, 1,3-cyclohexadiene, 1,3-cyclohexadiene-2r, 1,3 —Cyclohexadiene 5-yl, 1, 4— cyclohexadiene 3— 1,4-cyclohexadiene 1-y
  • C 3 _ 8 cycloalkyl alkene means a cyclic structure corresponding to the "Ji 3 _ 8 cycloalkenyl group", also corresponding to the example of the "C 3 one 8 cycloalkenyl group” Preferred examples.
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic or bicyclic heteroatom containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It refers to a cyclic or tricyclic 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • the group include a pyrrolidinyl group, a pyrrolyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, an imidazolyl group, a pyrazolidyl group, an imidazolidyl group, a morpholyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrovinylil group, a pyrrolinyl group, A dihydrofuryl group, a dihydroviranyl group, an imidazolinyl group, an oxazolinyl group, and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic group also includes a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed ring (for example, a group derived from a phthalimide ring, a succinimide ring, etc.).
  • C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group and “aryl group” refer to an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms. Also included are cyclic groups and condensed rings such as bicyclic groups and tricyclic groups.
  • Preferred examples of the group include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptalenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, phenalenyl, A phenanthrenyl group, an anthracenyl group, a cyclopentyl cyclooctenyl group, a benzocyclooctenyl group, and the like.
  • the "C 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon ring” means a cyclic structure corresponding to the "C 6 one 1 4 aromatic hydrocarbon cyclic group”
  • the preferred examples are also the "C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group ”.
  • the group J is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Preferred examples of the group include a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group such as a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a benzotriazolyl group, Pyrazolyl group, imidazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, purinyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinolidyl group, phthalazyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group Pteri
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring means a ring structure corresponding to the above-mentioned “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”.
  • C 5 _ 8 hydrocarbon ring herein refers to a ring selected from C 5 _ 8 cycloalkane, C 5 _ 8 Shikuroarugen and C 6 _ 8 aromatic hydrocarbon ring. Suitable ring is not particularly limited, C 5 8 cycloalkane listed in the definition, as preferred examples of C 5 8 consequent Roaruken and C 6 ⁇ 8 aromatic hydrocarbon ring.
  • 5- to 8-membered heterocyclic ring in the present specification means a ring selected from a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic ring and an aromatic heterocyclic ring, and a preferable ring is not particularly limited,
  • the preferred examples of the 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic ring and aromatic heterocyclic ring listed in the above definition are as follows.
  • groups represented by AA 2 and A 3 in the compound (I), their respective independently may have a substituent group C 3 8 cycloalkyl group, which may have a substituent Good C 3 _ 8 cycloalkenyl group, optionally substituted 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a cyclic group or a substituent, and each group has the same meaning as defined above;
  • Suitable groups in A, A 1 , A 2 and A 3 are not particularly limited, but more preferable groups include a phenyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, and a pyridazinyl group each having a substituent.
  • the most preferred group is a group which may have a substituent.
  • a group represented by In the compound (I) preferred examples of the “substituent” in the groups represented by A 1 , A 2 and A 3 include a group such as a hydroxyl group, a thiol group, a halogen atom, a nitrile group, a nitrile group, and the like.
  • alkyl group C 2 _ 6 ⁇ alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 alkoxy groups, C 2 - 6 Arukeniruokishi groups, C 2 - 6 Arukiniruo alkoxy group, an alkylthio group, C 2 - 6 alkenylthio group, C 2 - 6 alkynylthio group, an amino group, a substituted Karuponiru group, Ji preparative 6 Arukirusu Ruhoniru groups, C 2 - 6 alkenyl-sulfonyl group, C 2 - 6 alkynylsulfonyl groups, C, _ 6 alkylsulfinyl group, C 2 _ 6 ⁇ Luque Nils sulfinyl group, C 2 _ 6 alkynyl sulfinyl group, a formyl group, Ararukiru group.
  • heteroalkyl group C 2 _ 6
  • ⁇ substituents''of AA 2 and A 3 preferred examples of the ⁇ halogen atom''include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an' iodine atom, and the like.More preferred examples include a fluorine atom, Chlorine and bromine atoms can be mentioned.
  • suitable groups in the “C alkyl group optionally having substituent (s)” include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, each of which may have a substituent.
  • suitable groups in the above include, for example, a pinyl group, an aryl group, an 11-propenyl
  • suitable groups in the “ 6 alkynyl group” include, for example, ethynyl group, 1-propenyl group, 2-propynyl group, butynyl group, pentynyl group, pentynyl group, and hexynyl group, each of which may have a substituent. can give.
  • the “substituent” in “may have a substituent” include a hydroxyl group, a nitrile group, a halogen atom, an N-alkylamino group, N,!
  • alkynylcarbonyl O alkoxy group alkyl force Rubamoi Le group
  • C 2 - 6 alkenyl carbamoylmethyl group C 2 _ 6 Le yn carbamoyl group in which one or more groups selected from and the like.
  • Preferable examples of the “optionally substituted C ⁇ e alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an sec- —Propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-ventoxy, sec-pentoxy, tert-pentoxy, n-hexoxy , Iso-hexoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2_ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy Group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2-methylpentoxy group, 3 Methylpentoxy group, to Kishiruokishi group
  • C 2 _ 6 alkynyloxy group examples include an ethynyloxy group, a 1-propynyloxy group, a 2-propieroxy group, a petynyloxy group, a pentynyloxy group, and a hexynyloxy group.
  • substituent in the “optionally substituted J” include one or more groups selected from an alkylamino group, an aralkyloxy group, a hydroxyl group, and the like.
  • alkynylthio group includes, but are not limited to, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitryl group, and one or more groups selected from the group consisting of a nitro group.
  • C 2 - 6 alkenylthio group for example, Biniruchi O group, Ariruchio group, 1-Purobe two thio group, isopropenyl base two thio group, 1-butene 1 Iruchio group, 1-butene one 2-Iruchio group, 1-butene - 3 Iruchio group, 2-butene one 1 Iruchio group, 2-butene one 2-Iruchio group), and, C 2 - 6 alkynylthio (For example, ethynylthio, n_propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, i-pentylthio, neopentylthio, n- cyclohexylthio group, etc.), C 2 - 6 alkenylthio group (for example
  • substituted alkyl group C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group , CI- 6 alkylsulfonyl groups, C 2 - 6 alkenyl sulfonyl groups, C
  • amino group optionally having substituent (s) include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an iso-propylamino group, an n-butylamino group, and an isoamino group.
  • Optionally substituted C ⁇ 6 alkylsulfonyl group "optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl sulfonyl group” which may have a “substituent C 2 one 6 alkynylsulfonyl group ",” optionally substituted - has 6 alkenylsulfinyl group "and” substituent - 6 alkyl sulfide group "," optionally substituted C 2 C 2 — 6 alkynylsulfinyl group ”
  • Preferred examples of are: methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, is 0-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, vinylsulfonyl group, and arylsulfonyl group , Iso-propenyls
  • aralkyl group and the “heteroarylalkyl group” include benzyl group, phenethyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, chenylmethyl group, phenylethyl group, and the like.
  • Preferable examples of the aforementioned “aralkyloxy group” include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, a naphthylpropyloxy group, and the like.
  • arylalkyloxy group examples include pyridylmethyloxy group, pyrazinylmethyloxy group, pyrimidinylmethyloxy group, pyrrolylmethyloxy group, imidazolylmethyloxy group, pyrazolylmethyloxy group, and quinolyl group. And a methyloxy group, an isoquinolylmethyloxy group, a furfuryloxy group, a chenylmethyloxy group, a thiazolylmethyloxy group, and the like.
  • Optionally substituted C 3 - s cycloalkyl group "optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group” and the increase of each of the preferred examples of the hydroxyl group, a halogen Atom, nitrile group, alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, iso-pentyl group , Neopentyl group, n-hexyl group, etc.), C- 6 alkoxy group (for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso-propoxy group, sec-propoxy group, n-butoxy group, iso- Butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy Group, iso-pentoxy group, sec-pentoxy group,
  • cyclohexenyl and c 3 _ 8 cycloalkenyl group (e.g. Shikurobu port pair group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexylene Group, octenyl heptenyl group, etc.).
  • a tarenyl group, a biphenyl group, or the like is more preferably a "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group" as a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a birazolyl group, an imidazolyl group.
  • substituents in “may have a substituent” include a hydroxyl group, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a nitrile group
  • An alkyl group for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, n —Hexyl group, etc.), 6 alkoxy groups (methoxy group, ethoxy group, n-pro Poxy, i-propoxy, sec-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, i-pentoxy, i-pentoxy,
  • Q represents 0 (oxygen atom), S (sulfur atom) or NH. Most preferred is 0.
  • Z represents C (carbon atom) or N (nitrogen atom).
  • R 1 When Z is N in compound (I), R 1 does not exist as a substituent. In this case, R 1 represents a lone pair of N.
  • X 1, X 2 and X 3 are each independently a single bond, 'optionally substituted aralkyl Killen group, optionally substituted C 2 - 6 alkenylene group, optionally substituted C 2 - 6 alkynylene Group, one NH—, one O—, -N (R 4 ) CO—, one CON (R 5 ) one, -N (R 6 ) CH 2 —, one CH 2 N (R 7 ) —, one CH 2 C ⁇ —, COCH 2 _, -N (R 8 ) SO 0 — 2- , -SO 0 _ 2 N (R 9 ), —CH 2 SO 0 — 2- , _S ⁇ 0 — 2 CH 2- one CH 2 ⁇ one, - OCH 2 - one N (R 10) CON (R 11) one, _N (R 1 2) CS -N (R 13) one or - SO 0 - 2 - shows a.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1Q , R 11 , R 12 and R 13 in the above formula each independently represent a hydrogen atom, a 6 alkyl group or a C ⁇ e alkoxy group.
  • Ci one 6 alkoxy group is a methoxy group Ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, tert-butyloxy group and the like.
  • one SOo—s— in the formula means that S as a bonding chain has 0, 1 or 2 0s.
  • the expression is: —S—, one SO— or one S ⁇ 2 — You.
  • R 1 represents an unpaired electron pair (lone pair)
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted also C 2 _ 6 alkenyl or substituted good good C 2 - shows a 6 alkynyl group.
  • alkenyl group "and” optionally substituted C 2 - 6 may be substitution" in the alkynyl group ", for example, a hydroxyl group, a thiol group, a nitrile group, a halogen atom (e.g.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, Represents an optionally substituted C 2 physically 6 alkenyl group or an optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group, or is bonded to any atom on A 1 or A 3 may be formed respectively optionally substituted C 5 8 even if hydrocarbon ring or substituted 5 or may be 8-membered heterocyclic ring together with the child.
  • Z is N, X 1, X 2 and X 3
  • a 1 is o, with p- dimethyl phenylpropyl group
  • a 2 is a 0-methylphenyl group and A 3 is a phenyl group
  • Z is N, X 1 , X 2 and X 3 are a single bond, and A 1 is an o-methyl phenyl group in, a 2 is) - at Metokishifue group, and, if a 3 is a phenyl group, it at least one hydrogen atom of R 2 and R 3 A group.
  • R 3 is in either bound together with the atom "may be substituted respectively for forming" C 5 _ 8 hydrocarbon ring "or" 5 to 8 membered heterocyclic ring with the atoms on Ganmaarufa 1 above or A 3
  • the preferred embodiment is the formula
  • D or E is - CH 2 - - (CH 2 ) 2 -, one O-, -S-, one SO-, one S0 2 -, one NH-, one O-CH 2 - _CH 2 — O—, _S— CH 2 — one CH 2 — S—, one SO— CH 2 _, _CH 2 — SO—, one S 0 2 _ CH 2 — or one CH 2 — S0 2 —
  • D or E is _CH 2 —, —O one, one S—, one SO— or one S ⁇ 2 _, wherein R 14 is as defined above. ].
  • the ring when R 3 is bonded to any atom on A 1 or A 3 to form a ring together with the atom, the ring further has one or more substituents. Is also good.
  • substituents include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group, each of which may be substituted — 6 alkyl group, 6 alkenyl group, 16 alkynyl group, C- 6 alkoxy group, 6 alkenyl Okishi group, Ji - 6 Al Kiruchio group, alkenylthio group, an amino group, and the like.
  • a 1 , A 2 and A 3 is a compound in which each is independently a C 6 —i 4 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, each of which may be substituted.
  • Ring A la, the A 2 a and A 3 a are each C 6 _ 14 aromatic but it may also be substituted each independently hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group , X 1 , X 2 , X 3 , Z, R 1 , R 2 and R 3 each have the same meaning as defined above. ] It is a compound represented by these.
  • a more preferred embodiment is a C 6 _i 4 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, wherein A 1 A ′ 2 and A 3 may be each independently substituted.
  • Q is O and X 1 , X 2 and X 3 are single bonds
  • salt used in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable.
  • Hydrochloride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide etc. inorganic acid (e.g.
  • Organic power rubonates eg acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc.
  • organic sulfonates eg methanesulfone Acid salts, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.
  • amino acid salts eg, aspartate, glutamate, etc.
  • quaternary amines Alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (magnesium salt, calcium salt, etc.) and the like, and more preferably, as the “pharmacologically acceptable salt”, Oxalate, and the like.
  • Compound (I) according to the present invention can be produced according to a known method or a method analogous thereto. Representative production methods are described below.
  • the “room temperature” described in the following representative production methods, Reference Examples and Examples means 0 to around 40.
  • X 1 , X 2 , X 3 , AA 2 , A 3 , A la , A 2a , A 3b and B and RR 2 and R 3 have the same meanings as defined above, and Y is a carboxylic acid or ester.
  • Such a solvent varies depending on the starting materials, reagents, and the like, as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ethanol, toluene, xylene, acetic acid and the like are preferred.
  • the substituted hydrazine derivative to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, the reaction temperature, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and the like to be used and is not particularly limited, but is usually from room temperature to under reflux with heating, preferably from 50 to 120.
  • an acid catalyst such as paratoluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid is added as an additive, favorable results such as reduction in reaction time and improvement in yield can be obtained.
  • ⁇ is C
  • X 2 is a single bond
  • a 2 is an optionally substituted aromatic ring or an optionally substituted complex ring.
  • X 1 , X 3 , A 1 , A 3 , A la , A 3b and B and RR 2 and R 3 have the same meaning as defined above
  • Y represents a carboxylic acid or ester group
  • a r represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring which may be substituted
  • L represents a bromine atom or an iodine atom.
  • the condensation reaction to be carried out in this reaction is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring properties, and the solvent varies depending on the starting materials, reagents, etc. and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction. Is not particularly limited as long as it is preferred, but ethanol, toluene, xylene and the like are preferred. Preferred examples of the hydrazine used include anhydrous hydrazine, hydrazine hydrate, hydrazine hydrochloride, etc., but are not particularly limited because they differ depending on the solvent used.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited. The reaction temperature is usually from room temperature to under reflux with heating, and preferably from 40 to 120.
  • One of the methods for introducing an aryl group is a halogen aryl derivative (the above-described formula
  • the reaction conditions are not particularly limited.Typical conditions include adding a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium acetate, or sodium acetate in the presence of copper, copper bromide, copper iodide, etc. It is preferable to stir with.
  • the solvent used in the Ullmann reaction varies depending on the starting materials, reagents, and the like, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Preferably, dimethylformamide, dichlorobenzene, Examples include nitrobenzene and amyl alcohol.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials used, the solvent used, and the like, and is not particularly limited. Preferably, the reaction temperature is under reflux. At such a temperature, the reaction is completed in a short time, and better results can be obtained.
  • a method of coupling the formula Ar-B (OH) 2 ) with a copper compound in the presence of a base can be used, for example, the arylporonic acid derivative to be used may be substituted
  • Preference is given to phenylpropoic acid derivatives and optionally substituted heterocyclic poroic acid derivatives
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, etc. and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the copper compound to be used include copper acetate, Ziemu-hydroxo-bis [(N, N, ⁇ , , N, -tetramethylethyl
  • This coupling reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, which varies depending on the starting materials, reagents, etc., and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the reaction is not particularly limited, but is preferably dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, etc.
  • this reaction is carried out in an oxygen atmosphere or in an air stream, the reaction time is shortened and the yield is reduced. Better results are obtained. Made i notice method 3
  • X 2 , X 3 , A 2 , A 3 , R 2 and R 3 have the same meanings as defined above, and A r ′ represents an optionally substituted aromatic ring or an optionally substituted heterocyclic ring .
  • the compound represented by the formula (I-13) according to the present invention can be produced by introducing a substituent at the 4-position of the pyridazinone ring of a pyridazinone analog such as the formula (vi).
  • One of the preferable methods for introducing such a substituent is, for example, a method in which a strong base is allowed to act on (vi) to generate anion at the 4-position and react with arylaryl.
  • the strong base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • a solvent from the viewpoints of operability, stirring properties, and temperature control. Is not particularly limited as long as it is, preferably, tetrahydrofuran, getyl ether and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited. However, it is generally 0 or less, preferably 178 or less, and a remarkable improvement in the yield under such temperature conditions is observed.
  • Ar-B (OH) 2 In the formula, X 1 , X 2 , X 3 , A 1 , A 2 , A 3 , R 2 and R 3 have the same meanings as defined above, and L is a chlorine atom, bromine And a halogen atom such as an iodine atom, and Ar represents an optionally substituted aromatic ring or an optionally substituted heterocyclic ring.
  • the compound represented by the formula (1-4) according to the present invention is obtained by converting the ⁇ -nodoketone derivative (vii) into an ⁇ -azide ketone derivative (viii), and then converting the (viii) and the hydrazine derivative (ii) After further reduction of the ⁇ -azidified hydrazide derivative (ix) synthesized by the condensation reaction with It can be manufactured by introducing.
  • the azidation reagent used in the azidation reaction in the production of (viii) varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. Preferred are sodium azide, lithium azide and the like.
  • the azide reaction is preferably performed in the presence of a solvent from the viewpoints of operability, stirrability, and safety.
  • the solvent used depends on the starting materials and reagents, and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction. It is not particularly limited as long as it is a compound, but is preferably dimethylformamide, chloroform, dichloromethane or the like.
  • the reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like to be used, but is usually room temperature or lower from the viewpoint of safety, and is preferably under ice-cooling conditions.
  • the hydrazine derivative (ii) used in the production of (ix) may be a salt, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. From the viewpoint of stability and availability, for example, hydrochloride is preferred.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting substance to some extent, but is preferably ethanol, toluene, or chloroform.
  • the reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like used, but it is usually carried out at room temperature or under reflux with heating.
  • an acid catalyst such as para-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid
  • the conditions for the reduction of the azide group for producing (X) are not particularly limited as long as the conditions are mild, but a reduction method using triphenylphosphine is preferred.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably tetrahydrofuran, chloroform, toluene or the like.
  • the reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like used, but is usually from room temperature to reflux with heating, preferably from 60 ° C to 120 ° C.
  • (X) may be a carbonylating reagent such as triphosgene or a strong luponylating reagent such as 1,1'-one-strandyl diimidazole and getyl carbonate And a reaction in the presence of a base such as triethiamine. More preferred is a reaction using triphosgene.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably tetrahydrofuran, aceto nitrile, or the like.
  • reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like to be used, but it is usually carried out under ice cooling or heating to reflux.
  • a typical method for introducing an aryl group is, for example, halogen Ullmann reaction with aryl derivatives.
  • the reaction conditions are not particularly limited.For example, a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium acetate, sodium acetate, etc. is added to the system in the presence of copper, copper bromide, copper iodide, etc. There is a method of stirring in the presence.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • it is dimethylformamide, dichlorobenzene, nitrobenzene, amyl alcohol, etc. And so on.
  • the reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like to be used, but usually the reaction is completed in a short time by heating under reflux.
  • a 5-position substituent into the triazinone derivative (xi), (xi) and an arylporonic acid derivative may be used in the presence of a base.
  • arylporonic acid derivative to be used include an optionally substituted phenylpolonic acid derivative and an optionally substituted heterocyclic boronic acid derivative.
  • the base to be used depends on the other reagents to be used, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the base is triethylamine, pyridine, tetramethylethylenediamine, or the like.
  • the copper compound to be used include copper acetate, and dihydro-bis-[(N, N, ⁇ ,, ⁇ '-tetramethylethylenediamine) copper (II)] chloride.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, and varies depending on the solvent, starting materials, reagents, etc. used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples include tetrahydrofuran, ethyl acetate, and dimethylformamide.
  • a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxy can further improve the yield.
  • X 1 , X 2 , X 3 , A 1 , A 2 , A 3 , R 2 , R 3 and L ′ have the same meaning as defined above.
  • the compound represented by the formula (1_4) according to the present invention can also be produced by Production method 5 represented by the formula.
  • the intermediate ⁇ -aminoketone derivative (xiii) is produced by a condensation reaction of the ⁇ -haloketone derivative (vii) and the amine derivative (xii).
  • This step is preferably performed in the presence of an organic base such as triethylamine, an inorganic base such as carbonated lime, or an excess amount of an amine derivative (xii) in a solvent from the viewpoint of operability and stirring.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably ethanol, acetone or tetrahydrofuran. Further, by adding potassium iodide, sodium iodide and the like, good results such as shortening of reaction time and improvement of yield can be obtained.
  • the ⁇ -aminohydrazide derivative (xiv) is produced by a condensation reaction between the above-mentioned amino-ketone derivative (xiii) and the hydrazine derivative ( ⁇ ).
  • the substituted hydrazine derivative to be used may be a salt and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but hydrochloride is preferred from the viewpoint of stability and availability.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably ethanol, toluene, or chloroform.
  • the reaction temperature varies depending on the type of reagent, solvent, catalyst and the like to be used, but is usually carried out at room temperature or under reflux with heating.
  • an acid catalyst such as para-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid is added as an additive, good results such as shortening of reaction time and improvement of yield can be obtained.
  • reaction conditions are (xiv)
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as triethiamine and a base compound such as triethiamine, or a base compound such as triethiamine.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to a certain extent, but is preferably tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like to be used, but it is usually carried out under ice cooling or heating to reflux.
  • X 1 , X 2 , X 3 , A 1 , A 2 , A 3 , R 2 , R 3 , L ′ and Ar have the same meanings as defined above, and R ′ represents an alkyl or benzyl group .
  • the compound represented by the formula (I-14) according to the present invention is produced by the above-mentioned production method 5.
  • 'Derivative (xiii) and hydrazino carboxylic acid esters (formula NH 2 NH C_ ⁇ 2 R in the formula' the triazinone derivatives which are synthesized by a condensation reaction) (xv), 2-position substituent is introduced to produce You can also.
  • the condensation reaction between (xiii) and a hydrazinocarboxylic acid ester is preferably carried out in the presence of a solvent from the viewpoint of operability and stirring properties.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably ethanol, toluene, or xylene.
  • the reaction temperature depends on the reagent, solvent, catalyst and the like to be used and is not particularly limited, but is usually from room temperature to under reflux with heating, preferably from 40 to 120.
  • the "step of introducing a 2-position substituent into the triazinone derivative (xv)" a typical method for introducing an aryl group is as follows.
  • An Ullmann reaction with a halogen aryl derivative is mentioned.
  • the reaction conditions are not particularly limited.For example, in the presence of copper, copper bromide, copper iodide, or the like, a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium acetate, or sodium acetate is added to the raw material, and the mixture is added to a solvent. Stirring method.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • dimethylformamide, dichlorobenzene, nitrobenzene, and amyl alcohol are used. And so on.
  • the reaction temperature varies depending on the reagents, solvents and the like to be used, but usually the reaction is completed in a short time by heating under reflux.
  • arylpoic acid derivative As an alternative to the method of introducing a 2-substituent into the triazinone derivative (xv), (xv) and an arylpoic acid derivative (formula Ar—B (OH) 2 in the above formula) A method of subjecting to a coupling reaction using a copper compound in the presence of a base is also possible.
  • the arylporonic acid derivative to be used include an optionally substituted phenylpolonic acid derivative and an optionally substituted heterocyclic boronic acid derivative.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably triethylamine, pyridine, tetramethylethylenediamine, or the like.
  • Preferred examples of the copper compound to be used include copper acetate, dihydroxyhydroxobis [(N, N, ⁇ ', N'-tetramethylethylenediamine) copper (II)] chloride and the like. It is.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and dimethylformamide.
  • a 1 , A 2 and Z or A 3 in compound (I) according to the present invention have a substituent
  • the substituent can be easily converted by a known method or a method analogous thereto.
  • the substituent is a nitro group
  • various reactions are known as the conversion of the functional group from the nitro group, and the method and the result of the conversion are not particularly limited. Conversion method.
  • the conditions for the reduction are not particularly limited, but preferred conditions include a method in which iron, zinc or tin is allowed to act under acidic conditions, a hydrogenation method using palladium, rhodium, ruthenium, platinum, or a complex thereof as a catalyst. Is raised.
  • the use of the amine derivative produced by the present reduction reaction allows the compound to be easily converted to an amide compound, a sulfamate compound, a sulfonamide compound, an octogen compound, a substituted amine compound, and the like.
  • substituent is an alkoxy group
  • examples of the conversion of a functional group from an alkoxy group include a method of conversion to an alcohol derivative by deprotection.
  • the alcohol derivative produced by this method can be further converted to an ester compound by dehydration condensation with a carboxylic derivative or reaction with an acid chloride. Etc. can be easily converted.
  • the substituent is a halogen atom
  • the substituent Examples of the method for converting a halogen atom into a functional group include a method of converting a halogen atom into a nitrile derivative by a substitution reaction.
  • it can be easily converted to a wide variety of compounds via, for example, organic lithium, organic magnesium, organic tin, organic zinc, organic boronic acid derivatives and the like.
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the starting compound and various reagents in the production of the compound of the present invention may form a salt or a hydrate. It differs depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the solvent used also varies depending on the starting materials, reagents, and the like. Needless to say, the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) can be converted into a salt which may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
  • various isomers eg, isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotamers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • Purification and isolation can be performed by using ordinary separation means, for example, recrystallization, diastereomer salt method, enzymatic resolution method, and various types of chromatography (for example, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.). it can.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof according to the present invention may be used as it is, or may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like known per se to form a formulation by a commonly used method.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or the like known per se to form a formulation by a commonly used method. It is possible to Preferred dosage forms are tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, Nasal preparations, ear drops, poultices, mouthwashes and the like can be mentioned.
  • excipients for formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH adjustment Agents, preservatives, antioxidants, etc. can be used, and can be formulated by ordinary methods by blending components generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • These components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; octyl myristate Ester oils such as dodecyl and isopropyl myristate; higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol; silicone resins; silicone oils; polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, Water-soluble polymers such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, droxyshethyl cellulose, polyacrylic acid, propyloxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polypinylpyrrolidone, and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; glycerin, propylene Glycol, dipropylene glycol, sorby] Polyhydric alcohols such as g
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth , Gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol / polyoxyethylene, block polymers, medalmine, calcium citrate, dextrin, pectin, etc .
  • Lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc .
  • Any coloring agent that is permitted to be added to pharmaceuticals Flavoring agents such as cocoa powder
  • Oral preparations are prepared by adding excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and the like to the compound of the present invention or a salt thereof, and then dispersing the powder or fine powder according to a conventional method.
  • liquid preparations such as syrups, injection preparations, eye drops, etc.
  • solubilizers, stabilizers, buffering agents, suspensions are made in the usual way by adding an agent, antioxidant, etc.
  • the liquid preparation it can be a lyophilized product, and the injection can be administered intravenously, subcutaneously, or intramuscularly.
  • the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like.
  • Preferred examples of the adjuvant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorepate 80, nicotinamide, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate.
  • Preferred examples of the stabilizer include sodium sulfite and metasulfite.
  • Preferred examples of the preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by an ordinary method.
  • base materials to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc.
  • Antioxidants, chelating agents, preservatives and fungicides, coloring agents, fragrances and the like can be added.
  • components having a differentiation inducing action, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be added.
  • compositions containing the compound (I) according to the present invention, a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient include mammals (for example, humans, mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs, dogs, monkeys, etc.). This is useful for the prevention of 'treatment, especially treatment in humans'.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form, type of salt, difference in sensitivity to drugs, specific type of disease, etc. However, in humans, usually, in the case of an adult, about 30 zg to 10 g, preferably 100 g to 10 g, more preferably 100 g to 5 g, orally per day is administered orally.
  • Approximately 30 tg to 10 g is administered by injection once or several times.
  • a novel compound (I) which exhibits an excellent AMPA receptor and / or kainate receptor inhibitory activity and is highly useful as a medicament.
  • a useful production method and an intermediate for producing the compound or a salt thereof could be provided.
  • the compound according to the present invention can be obtained in a high yield, and a highly safe compound can be obtained.
  • the compound (I) according to the present invention suppresses the neurotoxicity of excitatory neurotransmitters and can exert an excellent neuroprotective effect as a medicine.
  • the compounds according to the present invention are useful as therapeutic, preventive and ameliorating agents for various neurological diseases, such as acute neurodegenerative diseases (eg acute cerebrovascular disorder, subarachnoid hemorrhage, head trauma, spinal cord injury, low Neuropathy due to oxygen or hypoglycemia, etc.), chronic neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, etc.), epilepsy, hepatic encephalopathy, peripheral Neuropathy, Parkinson's syndrome, spastic paralysis, pain, neuralgia, schizophrenia, anxiety, drug dependence, nausea, vomiting, dysuria, vision impairment due to glaucoma, hearing impairment due to antibiotics, food poisoning, infectious encephalomyelitis It is useful as an agent for treating and preventing dementia and neurological symptoms due to cerebrovascular dementia and meningitis (eg, HIV encephalomyelitis).
  • acute neurodegenerative diseases eg acute cerebrovascular disorder
  • the compound according to the present invention is useful as a therapeutic or preventive agent for demyelinating diseases, and particularly, for example, encephalitis, acute sporadic encephalomyelitis, multiple sclerosis, acute polyneuropathy, Guillain-Barre syndrome , Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Marc fava-Bignami disease, Central pontine medulla oblongata, Neuromyelitis optica, Devic's disease, Baro disease, HIV myeopathy, HTLV myeopathy, Progressive multifocal It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for leukoencephalopathy, secondary demyelinating disease (CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Siedalen syndrome, sarcoidosis, cerebral vasculitis, etc.).
  • 6-methoxy-5-tributyltinpyridazine (3.20 g), bromobenzene (11.57 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (428 mg), copper iodide (I) (7 Omg) was added to xylene (130 ml), and the mixture was stirred at 120 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give the title compound (1.1 Og) as a colorless oil.
  • Acetylpyridine (2.46 g) was dissolved in acetic acid (4 ml), and while heating to 70 ° C., bromine (1.1 ml) was gradually added dropwise. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the crude crystals (4.8 g), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and then concentrated under reduced pressure.
  • 2-Pyridylaminomethyl-2'-bromophenylhydrazone (2.69 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml). Under ice cooling, triphosgene (1.31 g) and tritylamine (2.7 ml) were added, and the mixture was stirred overnight while gradually warming from 0 ° C. to room temperature. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to give the title compound (1.00 g, 31%) as a brown powder.
  • 6-phenyl-2 synthesized from 3-benzoylpropionic acid (CAS No. 205 1-95-8) and 2-toluylhydrazine hydrochloride (CAS No. 6 35-26-7) — (2-Toluyl) —2,3,4,5-tetrahydropyridazine-13 (2H) —one (0.54 g) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), cooled to 1 78, and cooled to 1.5 M lithium. After diisopropylamide (1.2 ml) was gradually added, a solution of 4-anisaldehyde (0.27 g) in tetrahydrofuran (1 Om + 1) was gradually added, and the mixture was stirred overnight and heated to room temperature.
  • 6-Phenyl-1-41-ethoxypropanol-3 (2 Ji) -Pyridazinone (2.00 g) is dissolved in dichloromethane (50 ml), and 4- (2-aminoethyl) morpholine (1.60 g) is added. After heating to reflux, the product is purified by a silica gel column (dichloromethane-methanol system) and converted into the hydrochloride salt with methanol hydrochloride according to a standard method. 4- (4-morpholinoethylaminocarbonyl) 16-phenyl-3 (2H) — Pyridazinone (1.83 g) was obtained.
  • Example 14 The title compounds of Examples 14 to 28 were synthesized according to the method described in Example 1 above.
  • Example 14 The title compounds of Examples 14 to 28 were synthesized according to the method described in Example 1 above.
  • ⁇ -band R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 3.12 (s, 3H), 7.40 (ddd, IH), 7.43 (dd, IH), 7.84 (ddd, IH), 8.02-8.07 (m, 2H) , 8.10-8.15 (m, 2H), 8.20 (d, IH), 8.32 (ddd, IH), 8.69-8.73 (m, 3H), 9.11 (d, IH).
  • reaction mixture is concentrated and purified by NH-silica gel column chromatography (form-form / hexane) to give a colorless solid 2- (2-cyanopyridine-15-yl) -14-phenyl-16- (2-pyridyl) 1) 3 (2H)-pyridazinone (24mg) and yellow solid 2-(2-cyanopyridine 1-3- ⁇ )) 1-4-feneru 6-(2- pyridyl)-3 (2H) 1-pyridazinone (1 2 mg).
  • 3 ⁇ 4-sat R 400MHz, CDClg; ⁇ (ppm) 1.75 (s, 3H), 3.21 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 6H), 7.57 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H).
  • the extract was dried over sodium, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoethyl acetate) to obtain the title compound (55 mg, 60%) as a colorless powder.
  • the mixture After drying and removing the desiccant by filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure.
  • N-phenyldaricin (7.2 g) was dissolved in t-butyl methyl ether (120 ml), and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (105 ml) was added. After cooling to 0 ° C, methyl carbonate (6 ml) was added dropwise with vigorous stirring, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Was. The organic layer was removed, a saturated aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to give the title compound (9.lg, 92%) as colorless crystals.
  • N-Methoxycarbonyl N-phenyldaricin (395 mg) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml), cooled to 0 ° C, and a 1.0 M polan-tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (2.4 m 1) was added under a nitrogen atmosphere. Was added dropwise. After stirring at 0 for 2 hours, a 1.0 M porane-tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (2.4 ml) was further added dropwise.
  • N-Methoxycarbonyl N-phenylamino-12-ethanol (42 Omg) was dissolved in dimethylsulfoxide (13 ml), and triethylamine (5 ml) was added. Under vigorous stirring at the same temperature, sulfur trioxide (50 Omg) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated aqueous solution of sodium hydroxide, and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the resultant was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane monoacetate system) to give the title compound (19 lmg, 46%) as a brown oil.
  • N-Methoxycarbonyl-N-phenylaminoacetaldehyde 50 mg was dissolved in ethanol (20 ml), phenylhydrazine (28 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was obtained from N-methoxycarbonyl-1-N-phenylaminoacetoaldehyde phenylhydrazone according to the method of Tetrahedron Vol. 52, p661-668, 1996, reddish brown The title compound (158 mg) was obtained as an oil.
  • N-Phenyl-1- (N "-phenyl N” -methoxycarbonylamino) ethane hydrazonoyl bromide 158 mg was dissolved in xylene (10 ml), and 2-tri-n-butylbutylstannylpyrimidine (24 lmg) was dissolved.
  • tetrakistriphenylphosphine palladium (25 mg) and copper iodide (5 mg) were added, and the mixture was stirred at 110 under a nitrogen atmosphere for 4 hours.
  • particularly preferred compounds include 2- (2-bromophenyl) -14- (3-methoxyphenyl) -16- (2-pyridyl) -1,4,5-dihydro-1-3
  • (2-pyridyl) 1,4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3 (2H) 1-year-old, 2- (2-cyanophenyl) -4- (3-nitrophenyl) 16- (2-pyridyl) 1,4,5-Dihydro-1,2,4-triazine-3 (2H) -one, 2- (2-cyanophenyl) 1-4-1,3-aminophenyl 16- (2-pyridyl) 1,4,5 —Dihydro-1,2,4-triazine-3 (2H) one, 2- (2-chlorofu Phenyl) -4-1-phenyl-6- (2-pyrimidyl) -1,4,5-dihydro-1,2,4 triliadin-13 (2 M) one.
  • the compounds according to the present invention were examined for their AMP A-induced inhibitory action on calcium entry into nerve cells using a rat fetal cerebral cortical nerve cell primary culture system.
  • the cells were treated with a medium containing Fura2_AM for 1 hour, allowed to be taken up into cells, exchanged with a Tyrode solution containing 1 M MK-801, and stimulated with 2 AMPA. Changes in the amount of calcium flowing into the cells were measured as changes in fluorescence intensity at excitation wavelengths of 340/380 nm.
  • the effect of the test compound was evaluated by using, as a control, the response caused by AMP A added to a Tyrode solution containing no compound.
  • GYKI 52466 Le PeiUet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992 was used as a control compound.
  • test compound was suspended in 0.5% methylcellulose solution or sesame oil and treated by oral administration (25 mg / kg) to male ddy strain mice. 30 minutes or 1 hour after oral administration, AMP A was continuously infused into the lateral ventricle (2 nmo ⁇ / n ⁇ / in / mou se) to induce convulsions. The effect was determined by the effect of prolonging the time until convulsions occurred with continuous AMP A infusion.
  • the compound (I) according to the present invention exhibited excellent anti-AMPA-induced convulsive action.
  • the title compounds of Examples 9, 29, 45, 59, 88, 97, 100, 102 and 103 significantly suppressed AMP A-induced convulsions.
  • the utility of the compound according to the present invention in the treatment of acute cerebrovascular disease was confirmed by the following tests.
  • a 4-0 nylon suture whose tip was crushed by flame through the external carotid artery of the male Sprague Dawley rat and a 17 mm extremity from the internal carotid artery bifurcation, the middle cerebral artery region was inserted. Cerebral blood flow was blocked and cerebral infarction was created (Zea Longa et al., Stroke 20: 84-91, 1989).
  • the size of the cerebral infarction was evaluated by making a 2-mm-thick transverse section of the brain and measuring the area of the portion not stained by TTC staining. In this model, the effect of the test substance was evaluated by comparing the infarct size between the vehicle treatment group and the test substance treatment group.
  • the compound (I) according to the present invention showed an excellent action as a therapeutic agent for the acute stage of cerebrovascular disorder.
  • (S)-(+)-N, ⁇ -dimethylphenethylamine (hereinafter, referred to as “methamphetamine”) was intraperitoneally administered to rats or mice to which the test compound was administered, and a spontaneous movement measurement device (Toyo Sangyo Co., Ltd. SCANETSV) Spontaneous momentum was measured using -10).
  • a spontaneous movement measurement device Toyo Sangyo Co., Ltd. SCANETSV
  • a drug for the treatment of schizophrenia based on the suppression of the spontaneous motor hyperactivity by methamphetamine (KE Vanover, Psychopharmacology 136: 123-131, 1998).
  • the effect of the test substance was confirmed by an inhibitory effect on the increase in locomotor activity as compared with the vehicle administration group.
  • the compound (I) according to the present invention showed an excellent antimethamphetamine action.
  • the compound (I) according to the present invention showed an excellent muscle relaxing action.
  • the mouse was placed in a dark box consisting of two boxes of light and dark connected by a tunnel, and the following items were recorded regarding the mouse's behavior for 5 minutes thereafter.
  • the anxiolytic effect of the test compound was detected as an increase in the time of staying in the light box, an increase in the number of times of going between the light and dark areas, and an increase in the number of times of coming to the light box in the vehicle administration group (Hascoe5, Bourin M , Pharm. Biochem. Behav. 60: 645-653, 1998).
  • the compound (I) according to the present invention showed an excellent anxiolytic effect.
  • 6-Hydroxydopamine (6- ⁇ HDA) 6-Hydroxydopamine
  • a solvent or a test compound was administered to this rat, and then L-DOPA was administered to examine the effect on the induced rotational movement.
  • test compound, compound (I) of the present invention delays the time required to show the maximum value of the initial rotational movement after administration of L-DOPA, and increases the time showing the rotation of more than half of the maximum rotational speed.
  • acetic acid saline solution By injecting 0.6% acetic acid saline solution into the abdominal cavity of the mouse, kinking of the lower body and writhing symptoms, in which the abdomen was dented and the hind limbs were extended, were induced. After administration of the test compound and the vehicle, intraperitoneal injection of acetic acid saline is performed, and the number of subsequent abnormal behaviors observed during the observation period (5 to 15 minutes after acetic acid administration) should be compared. The analgesic effect of the compound was evaluated by the method (Basic pharmacology experiment, Nankodo 45-47, edited by Kazuhiko Kubota).
  • mice Female Lewis rats (205 ⁇ 10 g) obtained from Charles Riva, Inc. were subjected to environmental control conditions (light-dark cycle from 6 am to 6 pm; 22 to 24; humidity 45 to 5).
  • test animal group was

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Description

ピリダジノンぉよびトリアジノン化合物類ならびにそれらの医薬用途 技術分野
本発明は、 新規化合物、 その塩 ·水和物、 それらの製造方法およびそれらの医薬 用途に関し、 さらに詳しくは非 NMD A受容体阻害剤、 特に AM P A受容体阻害剤 として有用なピリダジノンおよびトリアジノン系化合物類に関する。 従来の技術
グルタミン酸ゃァスパラギン酸は、 認識、 記憶、 運動、 呼吸、 心血管の調節、 感 覚などの神経機能に関与する重要なアミノ酸で、 興奮性 経伝達物質ともよばれる。 その生理活性の発現には、 特異的受容体との相互作用が重要で、 一般に、 イオンチ ヤンネル型と G—夕ンパク質結合型の 2つのタイプの受容体が知られている。 前者 はさらに、 N—メチルー D—ァスパラギン酸 （NMDA) 受容体、 α—アミノー 3 ーヒドロキシー 5 _メチル—4一イソキサゾールプロピオン酸 （ΑΜ Ρ Α) 受容体、 カイニン酸受容体等に分類される。 一方、 興奮性神経伝達物質としてのアミノ酸は、 中枢神経を異常に興奮させる等して、 神経毒性を誘発することでも知られている。 この毒性は、 神経細胞死を伴うほど深刻で、 各種神経疾患を引き起こすことが認め られている。 主な神経疾患としては、 脳虚血、 頭部外傷、 脳脊髄損傷、 ァルツハイ マー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （AL S ) 、 ハンチントン舞踏病、 A I D S性神経障害、 てんかん、 低酸素状態後に観察される神経変性、 精神障害、 運動機能障害、 痛み、 痙性、 食物中の毒素による神経障害、 各種神経変.性疾患、 各 種精神性疾患、 慢性疼痛、 偏頭痛、 癌性疼痛、 糖尿病性神経障害に由来する疼痛等 が知られている。 これらは、 発症のメカニズム等未解明な点が多く、 治療に有効な 医薬も未だ見出されていない重篤な疾患であるが、 興奮性神経伝達物質の過剰放出 Z蓄積、 受容体発現パターンの変化等と関係が深いと考えられている。 例えば、 卒 中 （Stroke) ゃ脳虚血、 頭部外傷、 脊髄損傷において、 脳脊髄液中や血漿中のダル 夕ミン酸濃度が上昇しているとの報告がある （Castillo, J., Dazalos, A. and Noya, M.， Lancet 1997， 346: 79-83など） 。 グルタミン酸、 NMD A、 AM P A、 カイ二 ン酸等を神経細胞に過剰に作用させると神経障害が起きるとの報告もある
(Meldrum, B., Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993) 。 アルツハイマー病において は、 アミロイドタンパク質がグルタミン酸の神経毒性を高めるとの報告や、 ダル タミン酸の放出を亢進させるとの報告がある （Arias， C.， Arrieta, I. and Tapia, R.， J. Neurosci. Res., 1995, 41: 561-566など） 。 パーキンソン病においては、 L -ドー パの水酸化物が AM P A受容体を活性化して （Cha， J.J., et.al., Neurosci. Lett. 1991， 132: 55-58)神経毒性を高めるとの報告がある（Olney, J.W., et.al., 1990, 108: 269-272, Rosenberg, P.A., et.al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991， 88: 4865-4869) 0 また、 L-ドーパがフリーラジカルが産生を促し酸ィ匕的ストレスの上昇を招くとの報 告がある (Smith, T.S., et.al., Neuroreport 1994, 5: 1009-1011) 。 ハンチントン舞 踏病においては、 グルタミン酸の放出を阻害する物質が症状の改善に効果的である との報告がある。 A L Sにおいては、 その病理べのグルタミン酸の関与を示す多く の報告がある。 A I D S患者が認識神経機能欠損症にかかる場合があるが、 この神 経疾患においてもグルタミン酸の関与が示唆されている。 例えば、 H I Vウィルス のエンベロープにある糖タンパク質、 g p l 2 0は、 星状膠細胞によるグルタミン 酸の取込みを抑制するが （Dreyer, E.B., Eur. J. Neurosci. 1995， 7: 2502-2507, Uhsijima, H., et.al., Eur. J. Neurosci. 1995, 7: 1353-1359) 、 グル夕ミン酸の放出 を阻害する物質が g p 1 2 0による神経変性を抑制するとの報告がある （Sindou, P., et.al., J. Neurosci. 1994， 126: 133-137, Muller, W.E.G., et.al., Eur. J.
Pharmacol. Molec. Pharmacol. 1992， 226: 209-214, Lipton, S A.， Neurology 1992, 42: 1403-1405) 。 アレルギー性脳脊髄炎に関しては、 同炎症が起きているマウスに は、 細胞外から取込んだグルタミン酸を分解する酵素が欠損しているとの報告があ る （Hardin-Pouzet, H., Glia. 1997, 20: 79-85) 。 ォリーブ橋小脳変性症は、 時に パーキンソン病を合併することがある疾患で、 AM P A受容体を構成するサブュニ ット GluR2の抗体が見出されており （Gahxing, L.C., Neurology 1997, 48: 494- 500) 、 ォリーブ橋小脳変性症と AM P A受容体との関連が示唆されている。 てん かんに関連する報告として、 AMP A受容体中に GluR2を構成できないマウスでは、 AMP A受容体の C a 2+透過性が増大し、発作を起こして死に至り易いとの報告が ある （Brusa, H., Science 1995, 270: 1677-1680) 。 その他に、 NBQX (2, 3-ジ ヒドロキシ - 6 -ニトロ- 7 -スルファモイル-ベンゾ Mキノキサリン、 Sheardown et al., Science, 247, 571, 1990) をはじめとする AMP A受容体阻害化合物が、 抗不安お よび抗痙攣作用を有するとの報告や （J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992、 Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998， 60: 119-124) 、 排尿障害、 薬物乱用や痛み 等と AM P A受容体 カイ二ン酸受容体との関連についても報告がある （J.
Pharmacol. Exp. Ther., 280， 894-904, 1997、 Neuroscience Letters, 268: 127-130, 1999)。
前記神経疾患の治療には、 興奮性神経伝達物質受容体に対し拮抗作用を示す物質 が有用であると期待することができる。 現在、 とりわけ AMP A受容体やカイニン 酸受容体をはじめとする非 NMD A受容体に拮抗作用を有する物質の有用性が期 待されている。 例えば、 WO00Z01376には、 グルタミン酸と AMP A受容 体および Zまたはカイ二ン酸受容体との相互作用を阻害する物質が、 各種脱髄性疾 患 （例えば脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎 （ギラ ン-バレ一症候群、 等） 、 慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋延髄崩壊症、 視神経脊髄炎 （デビック病） 、 バロ病、 H I V性ミエロパシ 一、 HTLV性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳症、 二次性脱髄性疾患、 等；二 次性脱髄性疾患としては例えば CNSエリテマトーデス、 結節性多発動脈炎、 シェ 一ダレン症候群、 サルコイドーシス、 乖離性脳血管炎、 等） の治療に有用であると の幸告がある。 AMP A受容体 ·カイニン酸受容体に阻害作用を有する化合物とし ては、 例えば以下の化合物について報告がある。
(1) 式
Figure imgf000006_0001
で表わされる競合的 AM PA受容体阻害化合物。
(2) 式
Figure imgf000006_0002
で表わされる非競合的 AMP A受容体阻害化合物。
( 3 ) その他、 W094Z25469、 096 10023ぉょび1135356 902号公報等において、 キノキサリンジオン骨格を有する競合的 AMP A受容体 阻害化合物に関する報告があり、 また、 WO 95 01357、 WO 97/281 35、 WO 97/28163、 WO 97/43276, WO 97/34878、 W 098/38173, EP 802195および DE 19643037号公報等にお いて、 非競合的 AMP A受容体阻害化合物に関する報告がある。
(3) その他、 WO 94/25469、 WO 96/10023, WO 97/497 01および US 5356902等に、 キノキサリンジオン骨格を有する競合的 AM PA受容体阻害化合物に関する報告がある。 WO 95/01357、 WO 97/2 8135、 WO 97/28163, WO 97/43276, WO 97/34878、 W〇 98/38173、 EP802195および D E19643037等に、 非競 合的 AMP A受容体阻害化合物に関する報告がある。 W097/17970に、 A M P A受容体応答に対する非競合的拮抗作用に基づくカイニン酸神経細胞毒性阻 害作用を有するピリドチアジン誘導体に関する報告がある。 WO00Z27851 には、 NMD A作用増強および AM P A阻害作用に基づく記憶増強作用を有する縮 合ピリダジノン誘導体に関する報告がある。 WO00/47567には、 非 NMD A受容体掊抗作用を有するヘテロジアジノン誘導体としての式
« A— R4
Ν、 Ο
〔式中、 Aは 0、 Sあるいは NR3 (R 3は水素あるいは低級アルキル基） を、 R1, R 2はそれぞれ独立して置換されてもよい （ヘテロ） ァリール基等を、 R4、 R5は それぞれ独立して水素、 水酸基、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキル、 （へ テロ） ァリール基、 等を示す。 〕 で表される化合物の報告がある。
一方、 ピリダジノン化合物として、 例えば W099/10331, WO 99/1 0332および WO00/24719には、 シクロォキシゲナ一ゼ 2阻害剤等とし ての式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Xは〇、 S等を示す； Rはァリール基等を示す； R1 R2および R3のう ち少なくとも 1つは特定の基で置換されたフエ二ル基等を示し、 残る 2っはァリー ル基等を示す。 〕 で表わされる化合物、 その塩、 エステルまたはプロドラッグに関 する報告がある。 また、 W〇 99725697、 99/44995および WOO 0 /50408には、 インターロイキン 1 /3産生抑制剤としてのピリダジノン誘導体 に関する報告がある。 そして、 WO00Z09488には、 細胞接着阻害作用を有 するピリダジノン誘導体に関する報告がある。 さらに、 WO97/07104、 E P 0860435、 EP0963978、 WO 00/34249、 US 61072 50、 特開平 5— 25164号公報、 DE4423934等にも農薬用途としての 除草活性や抗菌活性を有するピリダジノン誘導体に関する報告があるが、 いずれに おいても AMP A受容体ノカイニン酸受容体との関連について記載がなく、 全く知 られていない。 トリアジノン化合物に関しては従来から農薬用途に関するいくつか の報告があるものの、 AMP A受容体/カイ二ン酸受容体との関連について記載が なく全く知られていない。 2, 4および 6位に環状置換基を有するピリダジン— 3 —オン誘導体および 1, 2, 4—トリアジン一 3—オン誘導体と AMP A受容体ノ カイニン酸受容体との関連についても知られていない。
優れた AMP A受容体および Zまたはカイニン酸受容体阻害作用を示し、 かつ、 医薬としても有用性が高く臨床で有効に作用する化合物の提供が切望されている。 本発明の目的は、 興奮性神経伝達物質の神経毒性を抑制し、 且つ、 医薬としても優 れた神経保護作用を発揮して、 各種神経疾患の治療 ·予防 ·改善剤として有用な A MP A受容体および Zまたはカイニン酸受容体阻害化合物を探索し見出すことに ある。 発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑み、 精力的に研究を重ねた。 その結果、 式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 A1, A 2および A 3はそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよい C 3 —8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式 基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を、 Qは〇、 Sまたは NHを、 Zは Cまたは Nを、 X1、 X 2および X 3はそれぞれ独立に単結合、 置換されていてもよい Cュ—6アルキレン基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニ レン基、置換されていてもよい C2_6アルキニレン基、 一NH—、 — 0—、 -N (R 4) CO—、 -CON (R5) 一、 -N ( 6) CH2—、 -CH2N (R7) ―、 一 CH2CO -、 一 COCH2 -、 -N ( 8) S〇。— 2—、 —SO。一 2N (R9) -、 — CH2S〇0_2—、 _S〇0_2CH2_、 一 CH2〇一、 一〇CH2—、 一 N ( 1 °) CON (R11) ―、 -N (R12) CS-N (R13) —または— S0— 2— [式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R 12および R 13はそれぞれ独立 に水素原子、 Ci-eアルキル基または C — 6アルコキシ墓を示す。 ] を、 R1および R 2はそれぞれ独立に水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換され ていてもよい C2_6アルケニル基または置換されていてもよい C2_6アルキニル基 を示すか、 或いは、 CR2— ZR1が C = Cで表わされる炭素炭素二重結合を形成す るように R1と R2どうし結合してもよく [ただし、 Zが Nのとき R1は不対電子対 を示す。 ] 、 R 3は水素原子、 置換されていてもよい C^eアルキル基、 置換されて いてもよい C2_6アルケニル基または置換されていてもよい C2— 6アルキニル基を 示すか、 或いは、 A1上または A2上のいずれかの原子と結合して当該原子とともに それぞれ置換されていてもよい C5_8炭化水素環または置換されていてもよい 5乃 至 8員複素環を形成してもよい [ただし、 （1)Zが Nで、 X1、 X2および X3が単結 合で、 A1, A2および A3がフエニル基である場合、 （2)Zが Nで、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1が o， p—ジメチルフエニル基で、 A2が o—メチルフエニル 基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、 または、 （3)Zが Nで、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1が o—メチルフエニル基で、 A2が p—メトキシフエ二ル基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、 R2および R 3のうち少なくとも 1つは水素原 子でない基を示す] 。 ただし、 前記定義においては、 下記 (1)乃至 (20)の場合の化合 物は除かれる。 （1)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X1が— CH2CH2—で、 A1が p—クロ口フエニル基で、 A2が p—ブロモフエニル基で、 且つ、 A3がフエニル基、 p—トルィル基または p—メトキシフエニル基である場 合、 （2)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X2が— CH2CH2 CH2—で、 A2が [4— (m—クロ口フエニル） ]ピペラジニル基で、 且つ、 A1お よび A3がフエニル基である場合、 （3)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が水 素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A A2および A3がフエニル基であ る場合、 （4)部分構造 ZI^— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1および A2がフエニル基で、且つ、 A3が p—トルィル基または P—メトキシフエ二ル基である場合、 （5)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が 水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A 2および A 3がフエニル基で、 且つ、 A1が p—メトキシフエ二ル基、 N—ピペラジニル基、 N—ピペリジニル基または N—モルフオリニル基である場合、 （6)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が水 素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1が 2, 4, 6—トリメチルフエニル 基で、 A2がフエニル基、 且つ、 A3が 3, 4—ジクロロフェニル基である場合、 （7) Zが Cで、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 且 つ、 A1, A2および A3がフエニル基である場合、 （8)Zが Cで、 R1 R2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A 1および A 2がフエニル基で、 且つ、 A3が p—トルィル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシー 4一ョ一ドフエニル基、 3 _クロ口一 4—メトキシフエ二ル基、 9 一アントラセニル基、 3—ブロモー 4ーメトキシフエ二ル基または 4ーメチルー 3 一ョ一ドフエニル基である場合、 （9)∑が。で、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1が 3, 5—ジメチルー 1H—ピラゾールー 1一 ィル基で、 A 2がフエニル基で、 且つ、 A 3がフエニル基、 p—プロモフエ二ル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—メトキシフエ二ル基、 p—トルィル基、 3, 4—ジク ロロフェニル基、 2, 4—ジメチルフエニル基または 3—メチル—4—クロ口フエ ニル基である場合、 （10)Zが Cで、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X2お よび X3が単結合で、 A1が 2, 4—ジメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A 3がフエニル基、 p—卜ルイル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 2, 4 -ジメチルフエニル基または 4―メチルー 3—ブロモフエニル基である場合、 （11) Zが Cで、 R 、 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X2および X 3が単結合で、 A1 が 2， 4， 6—トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3がフエ二 ル基または 3, 4—ジクロロフェニル基である場合、 （12)Zが Cで、 R1, R2およ び R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1が 2， 4， 6—トリメチ ルフエニル基で、 A3が 3， 4ージクロロフェニル基で、 且つ、 A2が 4一二トロフ ェニル基または 2, 4—ジニトロフエニル基である場合、 （13)Zが Cで、 R1 R2 および R3が水素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1が 2， 5—ジメチル フエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3が p—ジフエ二ル基、 3, 4—ジク ロロフエニル基または 3—メチルー 4一クロ口フエニル基である場合、 （14)Zが C で、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A 2がフエ ニル基で、 A3が p—ブロモフエニル基で、 且つ、 A1が p—トルィル基、 p—ェチ ルフエニル基または p—イソプロピルフエニル基である場合、（15)Zが Cで、 R1, R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A 2がフエニル基で、 且つ、 A1および A3が p—メトキシフエ二ル基または 3， 4ージメチルフエニル基 である場合、 （16)Zが Cで、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X2および X3 が単結合で、 A1が; p—トルィル基で、 A3がフエニル基で、 且つ、 A3が p—クロ 口フエニル基である場合、 （17)Zが Cで、 R R 2および] R 3が水素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1および A3がフエニル基で、 且つ、 A2が 1—メチル ピぺリジン一 4—ィル基である場合、 （18)Zが Cで、 R1, R2および R3が水素原 子で、 X1、 X.2および X 3が単結合で、 A1が 2, 4， 6 (1H, 3 H, 5 H) ーピ リミジントリオン— 5—ィル基で、 A 2がフエニル基で、 且つ、 A3が 3—メチルー 4一クロ口フエニル基である場合、 （19)Zが Cで、 R1 R2および R3が水素原子 で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1および A3が 2, 4—ジメチルフエニル基 で、 且つ、 A 2が 2, 4—ジニトロフエニル基である場合、 (^ が！^で ェがー NHCO—で、 R 2および R 3が水素原子で、 X 2および X 3が単結合で、 A1, A2 および A3がフエニル基である場合。〕で表わされる化合物（以下、 「化合物 （I)」 と略称することがある。 ） もしくはその塩またはそれらの水和物の合成に初めて成 功し、 該化合物 ·その塩 ·水和物を製造するための優れた方法を見出すとともに、 更に予想外にも、 前記化合物 （I) もしくはその塩またはそれらの水和物が優れた AMP A受容体および/またはカイ二ン酸受容体拮抗作用を示すことを見出し、 本 発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 （1) 前記式 （I) で表わされる化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物、 （2) 前記 （1) において A1, A2および Zまたは A3がそ れぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよい C 3 8シクロアルキル基、 C3_8シ クロアルケニル基または 5乃至 14員非芳香族複素環式基である化合物もしくは その塩またはそれらの水和物、 （3) 前記 （1) において A1, A2および A3がそ れぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよい C 6_ i 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物、 （4) 前記 （1) において A A2および A3がそ ήぞれ独立に、 それぞれ置 換されていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチア ゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマン チル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリニル 基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （5) 前記 （1) において A1, Α2および Α3がそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよい式
Figure imgf000012_0001
で表わされる基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （ 6 )前記（ 1 ) において X1、 X 2および X 3がそれぞれ独立に (a)単結合、 （b)下記置換基群 aより選 ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい アルキレン基、 C2— 6 アルケニレン基もしくは C2— 6アルキニレン基、（c)_NH—、（d)—〇一、 (e)-N (R 4) CO—、 (f)-CON (R5) 一、 (g)-N (R6) CH2 -、 (h)-CH2N (R7) ―、 （i)— CH2CO—、 （j)一 COCH2—、 (k)-N (R8) SO。— 2 -、 （1)一 S〇0_ 2N (R9) 一、 （m)— CH2SO0一 2—、 （n)— S O0一 2 CH2—、 （o)—CH2〇—、 (p)—〇CH2—、 (q)-N (R10) CON (R11) ―、 （r)一 N (R12) CS— N (R 13) —または (s)— S0— 2— [式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11 R 12および R 13はそれぞれ前記 （1) 記載の定義と同意義を示す。 ] で、 A 1、 A 2および A 3がそれぞれ独立に、 下記置換基群 bから選ばれる 1個以上の基 でそれぞれ置換されていてもよい C 3― 8シクロアルキル基、 C 3 _ 8シクロアルケニ ル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃 至 14員芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 （置 換基群 aとは水酸基、 ハロゲン原子およびシァノ基からなる群を示す。 置換基群 b とは (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)二トリル基、 （d)ニトロ基、 （e)水酸基、 二トリ ル基、 ハロゲン原子、 C^sアルキルアミノ基、 ジ （C^ 6アルキ アミノ基、 C2_ 6アルケニルァミノ基、 ジ （C2_6アルケニル） アミノ基、 C 2— 6アルキニル アミノ基、 ジ （C2_6アルキニル） アミノ基、 N— Ci— 6アルキル一 N_C2一 6ァ ルケニルァミノ基、 N-Cj_ 6アルキル一 N _ C 2 _ 6アルキニルァミノ基、 N-C2 一 6アルケニル—N— C2_6アルキニルァミノ基、 ァラルキルォキシ基、 TBDMS ォキシ基、 C eアルキルスルホニルァミノ基、 。ト 6アルキルカルポニルォキシ 基、 C2_6アルケニルカルポニルォキシ基、 C2— 6アルキニルカルポニルォキシ基、 N-C !_6アルキル力ルバモイル基、 N— C 2 _ 6アルケニルカルバモイル基および N-Cx_6アルキニルカルバモイル基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれ ぞれ置換されていてもよい Ci— eアルキル基、 C2_6アルケニル基または C2_6ァ ルキニル基、 C^sアルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基および水酸基からな る群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい — 6アルコキシ 基、 C2_6アルケニルォキシ基または C2_6アルキニルォキシ基、 （g)水酸基、 ニト リル基、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 TBDM Sォキシ基、 C卜 6アルキルスルホニルァミノ基、 C 6アルキル力ルポ二ルォキ シ基および C ^6アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる 1個以上の基で それぞれ置換されていてもよい C i— 6アルキルチオ基、 C 2 _ 6アルケニルチオ基ま たは C2_6アルキニルチオ基、 （WCi-sアルコキシ基、 アミノ基、 アルキル アミノ基、 ジ （C — 6アルキル） アミノ基、 C2— 6アルケニルァミノ基、 ジ （C2一 6ァルケエル） アミノ基、 C2_6アルキニルァミノ基、 ジ （C2— 6アルキニル） アミ ノ基、 N— C -6アルキル一 N—C2_6アルケニルァミノ基、 N— — 6アルキル 一 N— C 2 _ 6アルキニルァミノ基および N— C 2一 6アルケニルー N— C 2一 6アルキ ニルァミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルポニル基、 ©C^ 6アル キル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 — 6アルキルスルホニル基、
C2_6アルケニルスルホニル基、 C2_6アルキニルスルホニル基、 C -6アルキル カルボ二ル基、 C 2— 6アルケニルカルポニル基および C2_6アルキニルカルボニル 基からなる群より選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよいアミノ基、 （J)
C j _6アルキルスルホニル基、 (k)C2— 6アルケニルスルホニル基、 （1)C2— 6ァルキ ニルスルホニル基、 (m) Cト 6アルキルスルフィニル基、 (n)C 2— 6ァルケニルスル フィニル基、 （o)C2_6アルキニルスルフィニル基、 （p)ホルミル基、 （q)水酸基、 ハロ ゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 C 6アルコキシ基、 C — 6アルコキ シ C i— 6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそ れぞれ置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基または C3— 8シクロアルケ二 ル基、 （r)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 Ci— 6アルキル基、 Cト 6アルコキ シ基、 C i— 6アルコキシ C _ 6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ば れる 1個以上の基で置換されていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 （s)水 酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 —
6アルコキシ アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以 上の基で置換されていてもよい c6_14芳香族炭化水素環式基、 （t)水酸基、 八ロゲ ン原子、 二トリル基、 アルキル基、 C 6アルコキシ基、 — 6アルコキシ アルキル基およびァラルキル基からなる群より選ばれる 1個以上の基で置換 されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基、 および、 （u)チオール基からなる 群を示す） 、 （7) 前記 （1) において A1, A2および Zまたは A3の置換基がそ れぞれ独立に水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基またはニトロ基である化合物もし くはその塩またはそれらの水和物、 （8) 前記 （1) において Qが〇である化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物、 （9) 前記 （1) において X1、 X2および X 3がそれぞれ独立に単結合、 一 CH2—、 -CH (OH) ―、 _CH2CH2—、 一 CH=CH—または— C≡C—である化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物、 （10) 前記 （1) において X1、 X2および X3が単結合である化合物もしく はその塩またはそれらの水和物、 （11) 前記 （1) において R1, R2および Zま たは R 3が置換されていてもよい C i _ 6アルキル基である化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物、 （12) R1, R2および/または R 3が水素原子である化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （13) 前記 （1) において R1と R2の 結合により部分構造 Z R 1一 C R 2が式 C = Cで表される炭素炭素二重結合を形成 している化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （14) 前記 （1) におい て、 R3が、 A1上のいずれかの原子と結合して当該原子および X1とともに環を形 成している化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （15) 前記 （1) にお いて、 R3が、 A3上のいずれかの原子と結合して当該原子および X3とともに環を 形成している化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （16) 前記 （14) または （15) において、 R3が形成する環が、 （1)置換されていてもよい C5_8炭 化水素環または (2)酸素原子を含有し且つ更に置換されていてもよい 5乃至 8員複 素環である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （17) 前記 （14) 乃 至 （16) において X3が単結合である化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物、 （18) 前記 （1) において A1, A2および または A3の置換基の結合位置 が、 それぞれ、 X1、 X2および X3と結合する A1, A2および Zまたは A3上の炭 素原子のひ位である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （19)前記（1) において式 (I)
N、
X
A2a
〔式中、 Ala、 A2 aおよび A3 aはそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよ い C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を、 X1、 X 2および X3はそれぞれ前記 （1) 記載の定義と同意義を、 部分構造 は単結合または二重結合を示す。 ただし、 前記定義において、下記 (1)と (2)の場合の 化合物は除かれる。 ひ)部分構造 が炭素炭素二重結合で、 R 3が水素原子で、 且つ、 下記 (la)乃至 (1 の場合：（^Χ1 がー CH2CH2—で、 A1が p—クロ口フエニル基で、 A2が p—プロモフエニル基 で、 A3がフエニル基、 p—トルィル基または p—メトキシフエ二ル基である場合、 (lb)X2が— CH2CH2CH2—で、 A2が [4_ (m—クロ口フエニル） ]ピペラジ ニル基で、 A1および A3がフエニル基である場合、 （Ic X1 X2および X3が単結 合で、 A1, A2および A3がフエニル基である場合、 （ΙφΧ1, X2および X3が単結 合で、 Α1および Α2がフエニル基で、 且つ、 Α3が ρ—トルィル基もしくは ρ—メ トキシフエ二ル基である場合、 （；^ 1、 X2および X3が単結合で、 Α2および Α3 がフエニル基で、 且つ、 Α1が ρ—メトキシフエ二ル基、 Ν—ピペラジニル基、 Ν ーピペリジニル基もしくは Ν—モルフオリニル基である場合、 （liJX1 X2および X3が単結合で、 A1が 2, 4, 6—トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3が 3, 4—ジクロロフェニル基である場合、 （2)部分構造 が単結合で、 X1、 X2および X3が単結合で、 且つ、 下記 (2a)乃至 (2m)の場合：（2a) A1, A2および A3がフエニル基である場合、 （2b) A 1およ.び A 2がフエニル基で、 A3が p—トルィル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—メトキシフエ二ル基、 3—メ トキシー 4—ョードフエニル基、 3—クロロー 4—メトキシフエ二ル基、 9一アン トラセニル基、 3—ブロモ一4—メトキシフエ二ル基もしくは 4—メチルー 3—ョ ードフエニル基である場合、 A1が 3, 5—ジメチルー 1H—ピラゾールー 1— ィル基で、 A2がフエニル基で、 A3がフエニル基、 p—プロモフエ二ル基、 p—ク ロロフェニル基、 p—メトキシフエニル基、 p—トルィル基、 3， 4ージクロロフ ェニル基、 2， 4—ジメチルフエニル基もしくは 3—メチル _ 4一クロ口フエニル 基である場合、 め八1が 2， 4—ジメチルフエニル基で、 A 2がフエニル基で、 A 3がフエニル基、 p—トルィル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジメチ ルフエニル基もしくは 4—メチルー 3—ブロモフエニル基である場合、 (2e)A 1が 2 , 4, 6—トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 A3がフエニル基もしくは 3, 4—ジクロロフェニル基である場合、 ^A1が 2, 4, 6—トリメチルフエ二 ル基で、 A3が 3， 4ージクロロフェニル基で、 A2が 4—ニトロフエニル基もしく は 2， 4ージニトロフエニル基である場合、 1が 2, 5—ジメチルフエニル基 で、 A2がフエニル基で、 A3が p—ジフエ二ル基、 3, 4—ジクロ口フエ二ル基も しくは 3—メチルー 4_クロ口フエニル基である場合、（2h) A 2がフエニル基で、 A 3が p_プロモフエ二ル基で、 A1が p_トルィル基、 p—ェチルフエニル基もしく は p—イソプロピルフエニル基である場合、（2i) A 2がフエニル基で、 A1および A3 がそれぞれ独立に p—メトキシフエニル基もしくは 3, 4—ジメチルフエニル基で ある場合、 が p—トルィル基で、 A3がフエニル基で、 A3が p—クロ口フエ ニル基である場合、 八1および A 3がフェニ^/基で、 A2が 1—メチルビベリジ ン— 4ーィル基である場合、 が 2， 4, 6 (1H, 3 H, 5 H) —ピリミジ ントリオン一 5—^ fル基で、 A2がフエニル基で、 A3が 3—メチル—4一クロロフ ェニル基である場合、 ro A1および A3が 2, 4—ジメチルフエニル基で、 A2が 2, 4ージニトロフエニル基である場合。 〕 で表される化合物もしくはその塩また はそれらの水和物、 （20) 前記 （19) において A1, A2および A3aがそれぞれ 独立に、 それぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリ ル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾ リル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カル バゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキ シニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基ま たはモルフオリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （21) 前記 （19) において X1、 X2および X3が単結合である化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物、 （22) 前記 （1) において式
Figure imgf000018_0001
〔式中、 Ala、 A2aおよび部分構造 はそれぞれ前記 （19) 記載の定義と同意義を、 X1、 X2および X3はそれぞれ前 記 （1)記載の定義とそれぞれ同意義を、 環 A 3 bはそれぞれ置換されていてもよい C 6_8芳香族炭化水素環または 5乃至 8員芳香族複素環を、 環 Bは (a)置換されてい てもよい C5 9シクロアルカンもしくは C5 9シクロアルケンまたは (b)N、 Oおよ び Sからなる群より選ばれる複素原子を含有し、 且つ更に、 置換されていてもよい 5乃至 9員非芳香族複素環を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物、 （23) 前記 （22) において Aia、 A 2 aおよび A 3 bがそれぞれ 独立に、 それぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリ ル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾ リル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カル バゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキ シニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基ま たはモルフオリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （24) 前記 （1) において式
Figure imgf000019_0001
〔式中、 A2a、 A3aおよび部分構造 はそれぞれ前記 （19) 記載の定義と同意義を、 X1、 X2および X3はそれぞれ前 記 （1)記載の定義とそれぞれ同意義を、 環 A lbはそれぞれ置換されていてもよい C 6_8芳香族炭化水素環または 5乃至 8員芳香族複素環を、 環 Cは (a)置換されてい てもよい C5 9シクロアルカンもしくは C5_9シクロアルケンまたは (b)N、 〇およ び Sからなる群より選ばれる複素原子を含有し、 且つ更に置換されていてもよい 5 乃至 9員非芳香族複素環を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物、 （25) 前記 （24) において Alb、 A2 aおよび A3 aがそれぞれ独 立に、 それぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリ ダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル 基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリ ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 力ルバ ゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシ ニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基また はモルフオリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （26) 前記 （22) において式
Figure imgf000020_0001
〔式中、 Ala、 A2a、 A3bおよび部分構造 はそれぞれ前記 （22) 記載の定義と同意義を、 Dは—CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 C = C一、 一 C≡C―、 一 0—、 —OCH2—、 — CH20—、 — S0— 2—、 _S CH2—、 一 CH2S—、 一 S〇CH2_、 一 CH2SO—、 — S02CH2—、 — C H2S〇2—、 一NR14—、 —NR14CH2—または一 CH2NR14—で表わされる 基 [式中、 R14は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 置換きれてもよい C3_8シクロ アルキル基、 置換されてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 置換されてもよ い C 6—ェ 4芳香族炭化水素環式基または置換されてもよい 5乃至 14員芳香族複素 環式基を示す。 ] を示し、 更に、 Dにおける置換可能な部位は置換されていてもよ い。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （27) 前記 （2 4) において式
Figure imgf000020_0002
〔式中、 Alb、 A2a、 A3aおよび部分構造 はそれぞれ前記 （24) 記載の定義と同意義を、 Eは— CH2—、 一 (CH2 2)) 2 一 C = C一、 C≡C一、 一 0 OCH9 _—、 -CH―O-, S 0-2 一 S
CH2—、 一 CH2S—、 一 SOCH2—、 — CH2S〇—、 一 S02CH2—、 一 C H。S〇2—、 一 NR14—、 — NR14CH2—または一 CH2NR14— [式中、 R1 4は前記 （26) 記載の定義と同意義を示す。 ] を示し、 更に、 Eにおける置換可 能な部位は置換されていてもよい。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物、 （28) 前記 （1) において式
Figure imgf000021_0001
〔式中、 A A2、 A3および部分構造 はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩または それらの水和物、 （29) 前記 （1) において式
Figure imgf000021_0002
〔式中、 A1 A3および部分構造 はそれぞれ前記定義に同意義を、 環 A 2 bはそれぞれ更に置換されていてもよい C 6 —8芳香族炭化水素環または 5乃至 8員芳香族複素環を、 R15は水酸基、ハロゲン原 子、 二トリル基、 。 アルキル基、 Ci-eアルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ホルミル基、 6アルキル力ルポニル基またはトリフ ルォロメチル基を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物、 （30) 前記 （29) において A1 A2bおよび A3がそれぞれ独立に、 それぞ れ置換されていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル 基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダ マンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリ ニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （31) 前記 （1) に おいて式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 A1 A2、 A3、 X1、 X 2および X 3はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 ただし、 下記の (a)乃至 (めの場合の化合物は除かれる。 （&) 1がー1^11〇0—で、 X 2および X3が単結合で、 且つ、 A1, A2および A3がフエニル基である場合、 （b) X1、 X2および X3が単結合で、 且つ、 A A2および A3がフエニル基である場 合、 （ 1、 X2および X3が単結合で、 A1が ο,' p—ジメチルフエニル基で、 A2 が o—メチルフエニル基で、 且つ、 A 3がフエニル基である場合、 （φΧ1, X2およ び X3が単結合で、 Α1が ο—メチルフエニル基で、 Α2が ρ—メトキシフエ二ル基 で、 且つ、 A 3がフエニル基である場合。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物、 （32) 前記 （1) において式
Figure imgf000022_0002
〔式中、 A1, A 2および A 3はそれぞれ前記 （1) 記載の定義と同意義を示す。 た だし、 下記の (a)乃至 (c)の場合の化合物は除かれる。 （a)A A2および A3がフエ二 ル基である場合、 （b)A1が o, p—ジメチルフエニル基で、 A2が o—メチルフエ二 ル基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、 （c)A1が o—メチルフエニル基で、 A 2が p—メトキシフエ二ル基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合。 〕 で表わされ る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （33) 前記 （32) において A 1、 A 2および A 3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよい C6_14.
化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物、 （34) 前記 （32) において A1, A2および A3がそれ ぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フ リル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダ ゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 力 ルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォ キシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基 またはモルフォリ二ル基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （ 3 5) 前記 （32) において A A 2および A 3がそれぞれ独立にそれぞれ置換され ていてもよい式
Figure imgf000023_0001
で表される基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （36)前記（3 2) において A A2および A 3がそれぞれ独立に、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水 酸基、 アミノ基、 ホルミル基およびニトロ基からなる群より選ばれる 1個以上の基 で置換されていてもよい化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （37) 前 記 （32) において A1, A2および または A3における置換基の結合部位が、 そ れぞれトリアジノン環と直結する A A2および Zまたは A3上の炭素原子のひ位 である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （38) 前記 （1) において 式
Figure imgf000024_0001
(IX) (X)
〔式中、 A1 A2、 A3、 Alb、 A3b、 X1、 X2、 X3、 D、 Eおよび R2はそれ ぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物もしくはその塩またはそれら の水和物、 （3 9) 化合物が 2— （2—プロモフエニル） _4一 （3—メトキシフ ェニル） —6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 3 (2H) —ピリダジノン、 2— （2—プロモフエ二ル） 一 4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 6— （2—ピリ ジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— （2—プロモフエ二 ル） 一4— [3— （2—ヒドロキシエトキシ） フエニル] 一 6_ (2—ピリジル） - 3 (2H) 一ピリダジノン、 2- (2—シァノフエニル） 一4— [3— (2—ヒ ドロキシエトキシ） フエニル] —6— (2—ピリジル） _ 3 (2 H) 一ピリダジノ ン、 2— （2—ブロモフエニル） _ 6— （2—メトキシフエニル） 一 4一 （2—ピ リジル） -3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル) —4—フエ二 ルー 2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロ一 5 JJ— (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— (2—シァノフエニル) —4—フエ二ルー 2, 3—ジ ヒドロー 5 H— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— （2 一ョードフエニル） 一4一 （3—ピリジル） 一2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロー 5 H- (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— （2—シァ ノフエニル） 一4一 （3—ピリジル） 一 2, 3—ジヒドロー 5H— (1) ベンゾピ ラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 4一 （4—メトキシベンジル） 一 6— フエニル— 2— (2—トルィル） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2, 6—ジフエ二 ルー 4— (a—ヒドロキシ一 2—ピコリル） 一4, 5—ジヒドロー 3 {2 H) ーピ リダジノン、 2— （2—シァノフエニル） 一 4一 （4一モルホリノエチルァミノ力 ルポニル） 一 6—フエ二ルー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエ二 ル） 一6— （2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロ一 2H—ピリダジノ [4, 5— b] ベンゾフラン一 3—オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4_ (2—メトキシフエ ニル） 一6— （2—ピリジル） —4, 5—ジヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2 - (2—ブロモフエニル） —4一 （4—メトキシフエ二ル） — 6— (2—ピリジ ル） 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- (3—ブロモー 6—メトキシフエ二ル） —6— (2—ピリジル） —4, 5— ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 2 - (2—ョ一ドフエニル) 一 4一 (2 - メトキシフエニル） —6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 3 (2H) ーピ リダジノン、 4一 （2—メトキシフエ二ル） 一 2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 _· (2 _ブロモフエニル） 一
4—フエニル一 6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ _ 3 (2 J ) —ピリダジ ノン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4一フエ二ルー 6— (3—ピリジル） _4， 5—ジヒドロー 3 {2 H) 一ピリ'ダジノン、 4, 6—ジフエニル一 2— （2—ピリ ジル） -4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 4— (2—メトキシフエ ニル） - 2 - ( 2—ピリジル) - 6 - (2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロ一 3 (2 H) —ピリダジノン、 4一 （2—シァノフエニル） _ 2_フエニル一 6 _ (2—ピ リジル） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2—プロモフエ二ル） 一4— (2 - メトキシフエニル） —6— (3—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) ーピ リダジノン、 4— (2—ブロモフエニル) —2—フエニル— 6— ( 2—ピリジル) 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—メトキシフエ二ル） —4—フエニル _ 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダ ジノン、 4—フエニル一 2— （2—ニトロフエニル） 一6— (2—ピリジル） 一 4,
5—ジヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2一 (2—フルオロフェニル) -4 - フエニル一 6— (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2H) —ピリダジノン、 2 - (2—プロモフエニル） 一 4— (2—ヒドロキシフエニル） 一 6— （2—ピリ ジル） 一4, 5—ジヒドロ一 3 (2 Jf) 一ピリダジノン、 2— （2—ブロモフエ二 ル） -4- (4ーヒドロキシフエニル） — 6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒド 口一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—プロモフエ二ル） 一 6— (2—ヒドロ キシフエニル） —4— (2—ピリジル） — 3 (2 J ) 一ピリダジノン、 4一 （2— ヒドロキシフエニル） 一 2—フエニル一 6— （2—ピリジル） 一 3 (2 H) 一ピリ ダジノン、 4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一 2—フエニル一 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— （2—プロモフエ二ル） 一 4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一 6— （3—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロー 3
(2H) 一ピリダジノン、 2— （2—プロモフエニル） 一 4— (2—ジメチルアミ ノエトキシフエ二ル） 一 6— （2—ピリジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2—
(2—プロモフエニル）— 6—（2—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） _4一 (2 一ピリジル） — 3 (2H) —ピリダジノン、 2— （2—ブロモフエニル） 一 4一 [3 - (2—ピコリルォキシフエニル) ] 一 6— (2—ピリジル） ― 3 (2M) 一ピリ ダジノン、 2—フエ二ルー 6— （2—ピリジル） 一4— (2—トリフルォロメチル スルホニルォキシフエニル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2 一 (2—シァノフエニル) 一 4一 (2—メトキシフエニル) - 6 - (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル) 一 4- (2—メトキシフエ二ル) - 6 - ( 2 _ピリジル) - 3 (2H) 一ピリダジノ ン、 2— (2—シァノフエニル) 一 4一 (2—ヒドロキシフエニル) - 6 - (2— ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2K) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフ ェニル) -4- (2—ヒドロキシフエニル) 一 6— （2—ピリジル） ― 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4一フエ二ルー 6— (2—ピリジ ル） ― 3 (2H) —ピリダジノン、 2— （2—シァノフエニル） -4- (3—ブロ モー 6—メトキシフエ二ル） _ 6— （2—ピリジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル） 一4一 （3—ピリジル） 一 6— （2—ピリジル） - 3
{2H) 一ピリダジノン、 2― (2—シァノフエニル） 一4— (2—シァノフエ二 ル） — 6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン、 4_ (2—プロモフエ ニル） _ 2— （2—シァノフエニル） 一 6— （2—ピリジル） 一 3 (2Ή) 一ピリ ダジノン、 2— (2—シァノフエニル) 一 9一フルオロー 4一フエ二ルー 2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロー 5 Jf— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピひダジン一 3—オン、 2— (2—シァノフエニル) —4— (3—ピリジル） 一2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロ一 — (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジン一 3—ォ ン、 2— （2—プロモフエニル） 一4— (3—ピリジル） 一2, 3, 4， 4 a—テ トラヒドロ _ 5 H— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2 一 （2—ブロモフエニル） 一 4— (2—ヒドロキシフエニル） 一 6— (2—ピリジ ル） 一 3 (2fi) 一ピリダジノン、 2— （2—ブロモフエニル） 一4— (4ーメト キシフエニル) - 6- ( 2—ピリジル) 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2― (2— シァノフエニル） 一 9一フルオロー 5—ヒドロキシ一4—フエ二ルー 2, 3ージヒ ドロ一 5 — (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— (2 —シァノフエ二ル） 一 9一フルォ口 _ 4一フエ二ルー 2， 3—ジヒドロ— 5 JJ—
(1)ベンゾピラノ [4, 3 _ c] ピリダジン一 3—オン、 2—フエ二ルー 6 _ (2 一ピリジル)一 4— (2—トリフルォロメチルスルホニルォキシフエニル)— 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2—ブロモフエニル） ー4一フエ二ルー 6— （2—ピ リジル） _3 (2 H) 一ピリダジノン、 2_ (2—ブロモフエニル） —4— (3— ピリジル） 一 2, 3—ジヒドロ _ 5H— (1) ベンゾピラノ [4, 3 - c] ピリダ ジン— 3—オン、 2 - (2—ョードフエニル） -4- (3—ピリジル） - 2, 3一 ジヒドロ— 5 — (1) ベンゾピラノ [4， 3 - c] ピリダジン一 3—オン、 2— フエニル—4一 ( 3—ピリジル) -6- ( 2—ピリジル) 一 3 (2 ) 一ピリダジ ノン、 4一 （2—ブロモフエニル） 一 2—フエ二ルー 6— ( 2—ピリジル) - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル） 一4— (3—ピリジル） 一 6—
(2—ピリジル） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2—クロ口フエニル) 一 4 - (4—モルホリノエチルァミノ力ルポニル） —6—フエ二ルー 3 (2H) 一ピリ ダジノン、 2- (2—二トロフエニル) 一 4一 ( 3—ピリジル) - 6- (2—ピリ ジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (3—トルィル） _4一 （3—ピリジル） - 6- ( 2—ピリジル) ― 3 (2H) —ピリダジノン、 2- (4一メタンスルホ二 ルフエニル） 一 4_ (3—ピリジル） 一 6— （2—ピリジル） 一 3 {2 H) 一ピリ ダジノン、 2— （4—ビフエ二ル） -4- (3—ピリジル） 一 6— (2—ピリジル) — 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—ナフチル） 一 4一 （3—ピリジル） 一 6 一 （2—ピリジル） 一 3 (2K> —ピリダジノン、 2— （3, 4—メチレンジォキ シフエニル） —4一 （3—ピリジル） 一6— (2—ピリジル） — 3 (2 ) 一ピリ ダジノン、 2 _ (3， 4ージクロ口フエニル） 一4一 （3—ピリジル） _ 6— （2 —ピリジル） _ 3 (2Η) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4—フ ェニルー 6_ (2—ピリミジル） ー3 (2Η) —ピリダジノン、 2— (2—ピリジ ル） 一 4— (2—ピリジル) - 6 - (2—メトキシフエ二ル) ― 3 (2Η) —ピリ ダジノン、 2— (3—ホルミルフエニル) —4一 ( 3—ピリジル) - 6- (2—ピ リジル） — 3 (2J ) 一ピリダジノン、 2— (チォフェン一 3—ィル） 一 4一 (3 一ピリジル） ー6— （2—ピリジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (3—ピ リジル） 一4一フエニル一 6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2 - (3—ピリジル） 一4—フエ二ルー 6— （2—ピリミ ル） 一 3 (2H) —ピリ ダジノン、 2 - (2—メトキシフエ二ル) 一 4一 ( 3—ピリジル) 一 6— （2—ピ リジル） —4， 5—ジヒドロ— 3 (2Ji) —ピリダジノン、 4—メチル一2， 4， 6—トリフエニル _4， 5—ジヒドロ一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— （2—ブ ロモフエニル） 一 4_メチル—4， 6—ジフエ二ルー 4, 5—ジヒドロ— 3 (2 if) —ピリダジノン、 2 - (3 _ピリジン一 1—ォキシド) —4—フエニル— 6 _ (2 一ピリジル） ― 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノピリジン一 5—ィル） —4一フエニル一 6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2— シァノピリジン一 3—ィル) ー4一フエ二ルー 6— （2—ピリジル） 一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2― (2—シァノピリジン一 5—ィル)—4—フエ二ルー 6— (2 —ピリミジル） 一 3 (2 Ji) —ピリダジノン、 2— (2—シァノピリジン一 3—^ Γ ル） 一 4—フエ二ルー 6 _ (2—ピリミジル） - 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル) 一 4—フエニル— 6— (2—ピラジル） ― 3 (2 H) ーピ リダジノン、 2— （2—シァノフエニル） 一 4一フエ二ルー 6— （チアゾ一ルー 2 一^ fル） — 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4—メチル 一 4, 6—ジフエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 3 (2 J¾ 一ピリダジノン、 2— (2 —ブロモフエ二ル） 一 4— (2—メトキシフエ二ル） 一 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2H) —オン、 2— (2—ブロモフ ェニル） —4一 （2—ヒドロキシフエニル） _6— （2—ピリジル） —4, 5—ジ ヒドロ— 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2— （2—シァノフエニル） —4一 （2—メトキシフエ二ル） 一 6_ (2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4一トリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2—プロモフエニル） —4一フエ 二ルー 6— (2—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 K) 一オン、 2— （2—プロモフエニル） 一 6— （2—メトキシフエ二ル） -4- フエニル一4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—卜リアジン一 3 (2 K) —オン、 2—
(2—ブロモフエニル） 一 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一4—フエニル—4, 5—ジヒドロ _ 1， 2, 4—トリアジンー 3 (2H) —オン、 2— (2—プロモフ ェニル） 一 6— (2—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） 一4—フエニル— 4， 5 ージヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) —オン、 2— (2—プロモフエ ニル） —6— （2—メトキシフエ二ル） 一 4— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒド ロー 1, 2, 4一トリァジン一 3 (2H) 一オン、 2— (2—シァノフエニル） 一 6— (2—ヒドロキシフエ二ル） 一 4一フエ二ルー 4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4 一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2 _ブロモフエニル) -4- (2， 5 - ジヒドロキシフエニル） - 6 - (2—ヒドロキシフエニル） 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2， 4一卜リアジン一 3 (2H) 一オン、 4— (2, 5—ジヒドロキシフエ二 ル） 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一 2 _フエニル一 4， 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2— (2—シァノフエニル) 一 4_ (2 ーヒドロキシフエニル） 一 6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4 ートリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2—シァノフエニル） 一 6— (2—メト キシフエニル） 一 4一フエニル _ 4， 5—ジヒドロー 1， 2， 4—トリアジン一 3
(2K) —オン、 4一 (2—シァノフエニル) —6— （2—メトキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2- (2—シァノフエニル） 一6— （2—メトキシフエ二ル） _4一 （2—ピリジ ル） —4, 5—ジヒドロー 1, 2， 4ートリアジン一 3 (2H) —オン、 2— （2 ーシァノクェニル） 一4—フエニル一 6— (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2—シァノフエニル） 一 6— (2—ピリジル） 一4— (チォフェン一 3—ィル） ー4， 5—ジヒドロ— 1, 2, 4一トリアジンー 3 (2H) —オン、 2— （2—シァノフエニル） 一 6— (2—ピ リジル） 一 4一 （2—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロー 1, 2， 4—トリアジンー 3 (2K) 一オン、 2_ (2—シァノフエニル） 一 6— ( 2—ピリジリレ) 一 4一 (3 —ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1， 2， 4一卜リアジン一 3 (2H) —オン、 4— (2—シァノフ ニル） 一 2 _フエニル— 6 - (2—ピリジル） 一 4， 5—ジ ヒドロー 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2—フエニル一 6— (2 - ピリジル） 一 4一 （チォフェン一 3 _ィル） -4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—ト リアジン一 3 (2H) —オン、 2— (2—ブロモフエニル） -6 - ( 2—ピリジル) -4- (チォフェンー3—ィル） 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2Ji) 一オン、 4一 （2, 4—ジメトキシフエ二ル） 一2—フエ二ルー 6— (2 一ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4ートリアジン一 3 (2H) —オン、 2— (2—ブロモフエニル) 一 6— （2—メ卜キシフエニル） -4- (チォフェン 一 3—ィル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—卜リアジン一 3 (2H) —オン、
2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） 一4— ( 3—ピリジル) -4, 5—ジヒドロ - 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2— （2—プロモフエ二ル） 一6 一 （2—ピリジル） 一4一 （3—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ— 1, 2, 4ート リアジン一 3 (2H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- (2—シァノフ ェニル） - 6 - (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー
3 (2H) —オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4， 6—ジフエ二ルー 4， 5— ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー3 (2 H) 一オン、 4— (2—ブロモフエ二 ル） 一2, 6—ジフエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 1, 2， 4ートリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2—プロモフエ二ル） 一4一 （2—プロモフエニル） _ 6—フ ェニルー 4, 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン、 4一 （2 —ブロモフエニル） 一 6— (2—メトキシフエ二ル） 一 2—フエ二ルー 4, 5—ジ ヒドロ一 1, 2, 4_トリァジン一 3 (2H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4一 （2, 5—ジメトキシフエ二ル） 一 6— （2—メトキシフエニル） 一4, 5 —ジヒドロー 1 , 2, 4—トリアジン一 3 (2H) —オン、 4一 （2， 5—ジメト キシフエニル） 一 6— (2—メトキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 4, 5—ジヒド ロー 1, 2， 4—トリアジンー 3 (2 H) —オン、 2— (2—プロモフエニル） 一 6 - (2—ピリジル） 一4一 （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4一 トリアジンー3 (2H) 一オン、 2—フエ二ルー 4—フエニル一 6— (2—ピリミ ジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン _ 3 (2H) 一オン、 2— （2 一ブロモフエニル) —4一 （4ービフエニル） 一6— ( 2—ピリジル) -4, 5― ジヒドロ一 1， 2, 4—トリアジンー 3 (2 —オン、 2— (2—ブロモフエ二 ル） 一 4一 （3—二トロフエニル） 一 6— （2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロー 1, 2， 4-卜リアジン一 3 (2H) —オン、 2— (2—プロモフエニル) —4一 (4一フルオロフェニル) - 6 - (2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロ一 1, 2,
4—トリアジンー 3 (2 H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） ー4一 （3—ホ ルミルフエニル） —6— (2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4一トリ 了ジン一 3 (2 H) —オン、 2 - (2—ブロモフエニル) -4- (3 -トルィル) —6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2 H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一4一 （4ーチオメトキシフエニル） 一 6—
(2—ピリジル） —4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 ) —ォ ン、 2 - (2—ブロモフエニル） 一4一 （2—クロ口ピリジン一 5—ィル） 一 6—
( 2—ピリジリレ) 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4一卜リアジン一 3 (2 ) ーォ ン、 2— (2—シァノフエニル） 一4一 （3—二トロフエニル） 一6— （2—ピリ ジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2— （2 一シァノフエニル） 一 4一 （3—ァミノフエニル） _6— （2—ピリジル） 一 4,
5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2f ) 一オン、 および、 2— （2— クロ口フエニル） —4一フエ二ルー 6— ( 2—ピリミジル) —4, 5ージヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2H) —オンから選ばれるいずれか 1つである化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物、 （40) 前記 （1) 記載の式 （I) で表 される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有してな る医薬組成物、 （41) a—アミノー 3—ヒドロキシ _ 5—メチル _4一イソキサ ゾールプロピオン酸 （以下、 「AMPA」 という。 ） 受容体および Zまたはカイ二 ン酸受容体の阻害剤である前記 （40) 記載の医薬組成物、 （42) AMPA受容 体阻害剤である前記 （40) 記載の医薬組成物、 （43) カイニン酸受容体阻害剤 である前記 （40) 記載の医薬組成物、 （44) AMPA受容体またはカイニン酸 受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である前記 （40) 記載の医薬組成物、 (45)カイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である前記（40) 記載の医薬組成物、 （46)急性神経変性疾患の治療剤または予防剤である前記（ 4 0) 記載の医薬組成物、 （47) 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素 による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤である前記 （4 0) 記載の医薬組成物、 （48) 慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤である前 記 （40) 記載の医薬組成物、 （49) アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハン チントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤 である前記 （40) 記載の医薬組成物、 （50) てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障 害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存 症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障害、 抗生物質による聴覚障害また は食中毒の治療剤または予防剤である前記 （40) 記載の医薬組成物、 （51) 感 染性脳脊髄炎、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予 防剤である前記 （40·) 記載の医薬組成物、 （52) 感染性脳脊髄炎が H I V性脳 脊髄炎である前記 （51) 記載の医薬組成物、 （53) 脱髄性疾患の治療剤または 予防剤である前記 （40) 記載の医薬組成物、 （54) 脱髄性疾患が脳炎、 急性散 在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-バレー症候群、 慢性炎 症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋延髄崩壊症、 視神経 脊髄炎、 デビック病、 バロ病、 H IV性ミエ口パシー、 HTLV性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である前記 （53) 記載の医薬組成 物、 （55) 二次性脱髄性疾患が C N Sエリテマト一デス、 結節性多発動脈炎、 シ ェ一ダレン症候群、 サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記 （54) 記 載の医薬組成物、 等に関する。
本発明にかかる化合物は、 その薬理学上許容できる塩又はそれらの薬理学上許容 できる水和物であってもよい。
本発明にかかる医薬組成物は、 薬理学上許容できる担体を含むことが出来る。 本発明は、 上記式 （I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 の薬理学上有効量を患者に投与することにより、 AM P A受容体またはカイニン酸 受容体が関与する疾患を治療.または予防する方法を提供する。
本発明は、 上記式 （I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 を、 AM P A受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤 の製造のために用いる用途を提供する。
以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意義を説明し、 本発明を詳 細に説明する。
本願明細書における「急性神経変性疾患」としては、例えば脳血管障害急性期（例 えばくも膜下出血、 脳梗塞、 等） 、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素による神経障害、 低血糖による神経障害、 等があげられ、 「慢性神経変性疾患」 としては、 例えばァ ルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊 髄小脳変性症、 等があげられ、 「感染性脳脊髄炎」 としては、 例えば H I V性脳脊 髄炎があげられ、 「脱髄性疾患」 としては、 例えば脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多 発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-パレー症候群、 慢性炎症性脱髄性多発神 経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋延髄崩壌症、 視神経脊髄炎、 デビック 病、 バロ病、 H I V性ミエ口パシー、 HT L V性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質 脳症、 二次性脱髄性疾患、 等があげられ、 前記 「二次性脱髄性疾患」 としては、 例 えば C N Sエリテマトーデス、 結節性多発動脈炎、 シエーダレン症候群、 サルコィ ドーシス、 乖離性脳血管炎、 等があげられる。
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学 異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含 み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合 物でもよい。 従って、 本発明化合物には、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体 およびラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては限定されず、 いず れもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いず れかの結晶形が単一であつてもまたは結晶形混合物であつてもよい。 本発明にかか る化合物 （I ) またはその塩は、 無水物であっても水和物であってもよく、 いずれ も本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。 本発明にかかる化合物 （I ) が生体内 で分解されて生じる代謝物、 ならびに、 本発明にかかる化合物 （I ) またはその塩 のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
本願明細書において用いる 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子を意味し、 好適な原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子である。 本願明細書において用いる 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1乃至 6個のァ ルキル基を示し、 好適な基としてはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o 一プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—プチル基、 s e c—プチル基、 t e r t— ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル ¾、 1， 2—ジメチルプロ ピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピ ル基、 n—へキシル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1—ェチル—2—メ チルプロピル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1 一プロピルプロピル基、
1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 1—ジメチルプチル基、 1 , 2— ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルプチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチル ペンチル基、 等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
本願明細書において用いる 「C 2— 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個のァ ルケ二ル基を示し、 好適な基として例えばビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、
2—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチルー 1 一プロぺニル基、 3—メチ ルー 1 一プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—プロぺ ニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1 一ペンテニル基、
1一へキセニル基、 1 , 3—へキサンジェニル基、 1 , 6—へキサンジェニル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「C 2— 6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2乃至 6個の アルキニル基を示し、 好適な基として例えばェチニル基、 1—プロピニル基、 2— プロピニル基、 1一プチ二ル基、 2—ブチニル基、 3—プチ二ル基、 3—メチルー
1—プロピニル基、 1—ェチニルー 2プロピニル基、 2—メチルー 3—プロピニル 基、 1一ペンチニル基、 1—へキシニル基、 1, 3—へキサンジインィル基、 1,
6一へキサンジィンィル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる — 6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個のァ ルコキシ基を示し、 好適な基としてはメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、
1 s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキ シ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s 0—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o— へキソキシ基、 1, 1ージメチルプロピルォキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ 基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メチルー
2—ェチルプロポキシ基、 1—ェチル _ 2—メチルプロポキシ基、 1， 1, 2—卜 リメチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1—ジメチル ブトキシ基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 3 ージメチルブチルォキシ基、 1， 3—ジメチルブチルォキシ基、 2—ェチルブトキ シ基、 1, 3ージメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペント キシ基、 へキシルォキシ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「C2_6アルケニルォキシ基」 とは、 炭素数 2乃至 6 のアルケニルォキシ基を示し、 好適な基としては例えばビニロキシ基、 ァリロキシ 基、 1一プロぺニルォキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、
2—メチルー 1—プロぺニルォキシ基、 3—メチルー 1一プロぺニルォキシ基、 2 一メチル— 2—プロぺニルォキシ基、 3—メチル _ 2 _プロぺニルォキシ基、 1— プテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1一ペンテ二 ルォキシ基、 1—へキセニルォキシ基、 1, 3—へキサンジェニルォキシ基、 1,
6—へキサンジェニルォキシ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「〇3_8シクロアルキル基」 とは、 3乃至 8個の炭素 原子で構成されたシクロアルキル基を示し、 好適な基としてはシク口プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク 口才クチル基、 等があげられる。 また、 「〇3_ 8シクロアルカン」 とは、 前記 「c 3 _ 8シクロアルキル基」 に対応する環構造を意味し、 好適な例も前記 「c 3— 8シクロ アルキル基」 の例に対応する。
本願明細書において用いる 「〇3 _ 8シクロアルケニル基」 とは、 3乃至 8個の炭 素原子で構成された C 3— 8シクロアルケ二ル基を示し、 好適な基としてはシクロプ 口ペン一 1一ィル、 シクロプロペン一 3—ィル、 シクロブテン一 1一ィル、 シクロ ブテン— 3—ィル、 1 , 3—シクロブタジエン _ 1 _ィル、 シクロペンテン一 1 _ ィル、 シクロペンテン _ 3—ィル、 シクロペンテン一 4 fル、 1， 3—シクロべ ンタジェンー 1—ィル、 1， 3—シクロペン夕ジェン一 2 fル、 1， 3—シクロ ペンタジェンー 5—ィル、 シクロへキセン一 1一ィル、 シクロへキセン一 3 _ィル、 シクロへキセン一 4—ィル、 1 , 3—シクロへキサジェンー 1一^ rル、 1 , 3—シ クロへキサジェン— 2 rル、 1 , 3—シクロへキサジェンー 5—ィル、 1 , 4— シクロへキサジェンー 3—ィル、 1 , 4—シクロへキサジェンー 1一^ rル、 シクロ ヘプテン— 1—ィル、 シクロヘプテン一 3—ィル、 シクロヘプテン一 4—ィル、 シ クロヘプテン一 5—ィル、 1 , 3—シクロヘプテン— 2—ィル、 1， 3—シクロへ プテン一 1一ィル、 1， 3—シクロへブタジエン一 5—ィル、 1， 3—シクロヘプ 夕ジェン一 6 fル、 1 , 4—シクロへブタジエン一 3一^ ίル、 1， 4—シクロへ ブタジエン— 2—ィル、 1， 4—シクロへブタジエン一 1一ィル、 1 , 4—シクロ へブタジエン一 6—ィル、 1 , 3， 5—シクロヘプタトリエン _ 3—ィル、 1 , 3， 5—シクロヘプタトリエン一 2—ィル、 1， 3 , 5—シクロヘプ夕卜リエン一 1一 ィル、 1 , 3 , 5—シクロヘプ夕トリェン— 7 _ィル、 シクロォクテン一 1—ィル、 シクロォクテン一 3—ィル、 シクロォクテン一 4—ィル、 シクロォクテン一 5 r ル、 1 , 3—シクロォク夕ジェン一 2—ィル、 1 , 3—シクロォク夕ジェン一 1一 ィル、 1 , 3—シクロォクタジェン一 5—ィル、 1 , 3—シクロォクタジェン一 6 一^ fル、 1， 4—シクロォクタジェン一 3—ィル、 1， 4ーシクロォク夕ジェン一 2一^ fル、 1， 4—シク ΠΙォクタジェン一 1一ィル、 1 , 4ーシク口才クタジェン 一 6一ィル、 1 , 4—シクロォクタジェン一 7 Γル、 1， 5—シクロォク夕ジェ ン一 3—ィル、 1， 5—シクロォク夕ジェン一 2—ィル、 1 , 3， 5—シクロォク タトリエンー 3 _ィル、 1， 3 , 5—シクロォクタトリェンー 2 fル、 1 , 3 , 5—シクロォクタトリェン一 1 fル、 1， 3 , 5—シクロォクタトリェンー 7— ィル、 1 , 3 , 6—シクロォクタトリェン一 2—ィル、 1 , 3， 6—シクロォクタ トリェン一1—ィル、 1 , 3， 6—シクロォクタトリェン一 5—ィル、 1， 3 , 6 —シクロォク夕トリェンー 6—ィル基、 等があげられる。 「C 3_8シクロアルケン」 とは、 前記 「じ3_ 8シクロアルケニル基」 に対応する環構造を意味し、 好適な例も 前記 「C 3一 8シクロアルケニル基」 の例に対応する。
本願明細書において用いる 「5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる 単環式、 二環式または三環式の 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基をいう。 当該基に おける好適な例をあげると、 ピロリジニル基、 ピロリル基、 ピペリジニル基、 ピぺ ラジニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリジル基、 イミダゾリジル基、 モルホリル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ピロリニル基、 ジヒドロフリル 基、 ジヒドロビラニル基、 イミダゾリニル基、 ォキサゾリニル基、 等があげられる。 また、 当該非芳香族複素環式基には、 ピリドン環から誘導される基や、 非芳香族性 の縮合環 （例えばフタルイミド環、 スクシンイミド環、 等から誘導される基） も含 まれる。
本願明細書において用いる「C 6_ 1 4芳香族炭化水素環式基」および「ァリール基」 とは、 6乃至 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、 単環式 基、 ならびに、 二環式基、 三環式基等の縮合環も含まれる。 当該基における好適な 例をあげると、 フエニル基、 インデニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 ァ ズレニル基、 ヘプタレニル基、 ビフエ二ル基、 インダセニル基、 ァセナフチル基、 フルォレニル基、 フエナレニル基、 フエナントレニル基、 アントラセニル基、 シク 口ペン夕シクロォクテニル基、 ベンゾシクロォクテニル基、 等があげられる。 また、 「C 6_ 1 4芳香族炭化水素環」 とは、 前記 「C 6一 1 4芳香族炭化水素環式基」 に対応 する環構造を意味し、 好適な例も前記「C 6_ 1 4芳香族炭化水素環式基」 の例に対応 する。
本願明細書における 「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 および 「ヘテロァリール 基 J とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を
1個以上含んでなる単環式、 二環式または三環式の 5乃至 1 4員芳香族複素環式基 をいう。 当該基における好適な例をあげると、 含窒素芳香族複素環式基としてはピ 口リル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 トリア ゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル 基、 ベンツイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタ ラジル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダゾ卜リアジニル基、 ピラジノビリダジニル基、 ァクリジニ ル基、 フエナントリジニル基、 カルパゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル 基、 フエナント口リニル基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニル基、 イミダゾピ リミジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 等；含硫黄芳香族 複素環式基としてはチェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 等；含酸素芳香族複素環式基 としてはフリル基、 ピラニル基、 シクロペンタビラ二ル基、 ベンゾフリル基、 イソ ベンゾフリル基、 等； 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基とし てはチアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリ ル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリ ル基、 ピラゾ口才キサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロ ピロリル基、 ピリドォキ—サジニル基、 等があげられる。 また、 「5乃至 1 4員芳香 族複素環」 とは、 前記.「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 に対応する環構造を意味 し、 好適な例も前記 「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 の例に対応する。 ' 本願明細書における 「C 5_8炭化水素環」 とは、 C 5_ 8シクロアルカン、 C 5_ 8 シクロアルゲンおよび C 6_8芳香族炭化水素環から選ばれる環を意味する。 好適な 環は特に限定されず、 前記定義において掲げた C 5 8シクロアルカン、 C 5 8シク ロアルケンおよび C 6 ~ 8芳香族炭化水素環の好適例のとおりである。
本願明細書における 「5乃至 8員複素環」 とは、 それぞれ 5乃至 8員の非芳香族 複素環および芳香族複素環から選ばれる環を意味し、 好適な環は特に限定されず、 前記定義において掲げたそれぞれ 5乃至 8員の非芳香族複素環および芳香族複素 環の好適例のとおりである。
本願明細書中、 化合物 （I ) において A A 2および A 3で示される基は、 それ ぞれ独立に置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 3_ 8シクロアルケニル基、 置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員非芳 香族複素環式基、置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4芳香族炭化水素環式基または置 換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を示し、 各基はそれぞれ前 記定義と同意義を有す。 A、 A 1 , A2および A 3における好適な基は特に限定され ないが、 より好適な基をあげると、 それぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 チェ ニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ィ ンドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ ニル基、 ピペラジニル基、 モルフオリニル基、 等があげられ、 更に好適な基として は、 それぞれ置換基を有していてもよい式
Figure imgf000039_0001
で表わされる基、 等であり、 最も好適な基としては、 それぞれ置換基を有していて もよい式
Figure imgf000039_0002
で表わされる基、 等である。 化合物 （I) 中、 A1, A2および A3で示される基における 「置換基」 における 好適な基としては、 例えば水酸基、 チオール基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 ニト 口基、 等の基や、 それぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 C2_6ァ ルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ 基、 C 2— 6アルキニルォキシ基、 アルキルチオ基、 C2— 6アルケニルチオ基、 C2— 6アルキニルチオ基、 アミノ基、 置換されたカルポニル基、 じト 6アルキルス ルホニル基、 C 2― 6アルケニルスルホニル基、 C2— 6アルキニルスルホニル基、 C, _6アルキルスルフィニル基、 C 2 _ 6ァルケニルスルフィニル基、 C2_6アルキニル スルフィニル基、 ホルミル基、 ァラルキル基、 .ヘテロァリールアルキル基、 ァラル キルォキシ基、 ヘテロァリールアルキルォキシ基、 C3_8シクロアルキル基、 C3_
8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環基、 C6_14芳香族炭化水素基、 5乃至 14員芳香族複素環基、 等があげられる。
前記 A A2および A3の 「置換基」 において、 「ハロゲン原子」 における好適 な例としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、'ヨウ素原子、 等があげられ、 より 好適な例としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子があげれらる。 「置換基を有し ていてもよい C アルキル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置 換基を有していてもよいメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i一プチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 i一ペンチ ル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基、 1一メチルプロピル基、 1， 2—ジメチ ルプロピル基、 2一ェチルプロピル基、 1—メチルー 2—ェチルプロピル基、 1一 ェチルー 2—メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1一メチル ブチル基、 2—メチルプチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブ チル基、 2—ェチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 等があげられ、 「置換基を有していてもよい C2_6アルケ ニル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換基を有していてもよい ピニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ーブテン一 1一 ィル基、 1ーブテン— 2—ィル基、 1ーブテン— 3—ィル基、 2—ブテン— 1—ィ ル基、 2—ブテン一 2—ィル基、 等があげられ、 「置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル基」 における好適な基としては、 例えば、 それぞれ置換基を有してい てもよぃェチニル基、 1一プロピエル基、 2—プロピニル基、 ブチニル基、 ペンチ ニル基、 へキシニル基、 等があげられる。 また、 「置換基を有していてもよい」 に おける当該 「置換基」 の好適な例としては、 水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 N— アルキルアミノ基、 N， ！^ージじ 6アルキルアミノ基、 N— C2_6ァ ルケニルァミノ基、 N， N—ジ C2_6アルケニルァミノ基、 N— C2— 6アルキニル アミノ基、 N, N—ジ C2_6アルキニルァミノ基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基（例 えば、 フエニル基、 等） 、 5乃至 14員芳香族複素環式基 （例えば、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリミジル基、 ビラジル基、 等） 、 ァラル キルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 TBDMSォキシ基、 Ci— 6アルキルス ルホニルァミノ基、 C2_6アルケニルスルホニルァミノ基、 C2— 6アルキニルスル ホニルァミノ基、 アルキルカルポニルォキシ基、 C2— 6ァルケ二ルカルポ二 ルォキシ基、 C2— 6アルキニルカルボニルォキシ基、 6アルキル力ルバモイ.ル 基、 C2— 6アルケニルカルバモイル基、 C2_6アルキニルカルバモイル基、 等から 選ばれる 1個以上の基があげられる。
「置換基を有していてもよい C^eアルコヰシ基」 における好適な例としては、 それぞれ置換基を有していてもよいメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、 n—ペントキシ基、 i s o—ベント キシ基、 s e c—ペントキシ基、 t e r t—ペントキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 2_ェチルプロポキシ基、 1—メチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1—ェチル— 2—メチルプロポキシ基、 1， 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1 ージメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1, 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へ キシルォキシ基、 等があげられ、 前記 「置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ルォキシ基」 における好適な例としては、 ビニルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1一 プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテン一 1ーィルォキシ基、 1ーブテン一 2—ィルォキシ基、 1ーブテン一 3—ィルォキシ基、 2—ブテン一 1 —ィルォキシ基、 2—ブテン一 2—ィルォキシ基、 等があげられ、 前記 「置換基を 有していてもよい C 2_ 6アルキニルォキシ基」 における好適な例としては、 ェチニ ルォキシ基、 1一プロピニルォキシ基、 2—プロピエルォキシ基、 プチニルォキシ 基、 ペンチニルォキシ基、 へキシニルォキシ基、 等があげられる。 また、 「置換基 を有していてもよい J における当該 「置換基」 の好適な例としては、 アルキ ルァミノ基、 ァラルキルォキシ基、 水酸基、 等から選ばれる 1個以上の基があげら れる。
「置換基を有していてもよい d— eアルキルチオ基」 、 「置換基を有していても よい C 2— 6アルケニルチオ基」 および 「置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ルチオ基」 におけるそれぞれの好適な例をあげると、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニト リル基および二ト口基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換され ていてもよい — 6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n _ プロピルチオ基、 i 一プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 iーブチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 i —ペンチルチオ基、 ネオペンチル チォ基、 n—へキシルチオ基、 等） 、 C 2— 6アルケニルチオ基 （例えば、 ビニルチ ォ基、 ァリルチオ基、 1—プロべ二ルチオ基、 イソプロべ二ルチオ基、 1—ブテン 一 1—ィルチオ基、 1—ブテン一 2—ィルチオ基、 1ーブテン— 3—ィルチオ基、 2ーブテン一 1ーィルチオ基、 2—ブテン一 2—ィルチオ基、 等） 、 及び、 C 2— 6 アルキニルチオ基 （例えば、 ェチニルチオ基、 1一プロピニルチオ基、 2—プロピ 二ルチオ基、 プチ二ルチオ基、 ペンチ二ルチオ基、 へキシニルチオ基、 等) があげ られる。
「置換されたカルポニル基」 における好適な例をあげると、 式一 C O— W 〔式中 の Wの例としては、 C -eアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2_6アルキニル基、
6アルコキシ基、 アミノ基、 N— — 6アルキルアミノ基、 N, N—ジ （じェ― 6アルキル) アミノ基、 N— C 2_6アルケニルァミノ基、 N, N—ジ （C 2一 6アルケ ニル） アミノ基、 N_ C 2_6アルキニルァミノ基、 N, N—ジ (C 2_ 6アルキニル) アミノ基、 N— アルキル一 N— C 2一 6アルケニルァミノ基、 N— — 6アル キル— N— C 2— 6アルキニルアミノ基、 -C2_6アルケニルー N— C 2 _ 6アルキ ニルァミノ基、 等があげられる。 〕 で表わされる基があげられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」 における当該 「置換基」 の例としては、 それぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 Ci— 6アルキルスルホニル基、 C2— 6アルケニルスルホニル基、 C
2 _ 6アルキニルスルホニル基、 Ci-6アルキルカルポニル基、 C 2— 6アルケニルカ ルポニル基、 C2_6アルキニルカルポニル基、 等から選ばれる 1または 2個の基が あげられ、 該じ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 Ci— 6アルキルスルホニル基、 C2_6アルケニルスルホニル基、 C 2— 6アルキニルスルホ ニル基、 C^eアルキルカルポニル基、 C 2— 6アルケニルカルポニル基および C2— 6アルキニルカルポニル基の 「置換基」 における好適な例としては、 水酸基、 ハロ ゲン原子、 二トリル基、 アルコキシ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 等があげら れる。 前記 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における特に好適な例を具体的 にあげると、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i s o— プロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基、 i s o—ブチルァミノ基、 t e r t—ブ チルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i s o—ペンチルァミノ基、 ネオペンチル アミノ基、 n—へキシルァミノ基、 1 _メチルプロピルアミノ基、 1, 2_ジメチ ルプロピルアミノ基、 2—ェチルプロピルアミノ基、 1—メチル— 2 _ェチルプロ ピルアミノ基、 1—ェチルー 2—メチルプロピルアミノ基、 1, 1， 2 -卜 Uメチ ルプロピルアミノ基、 1—メチルブチルァミノ基、 2 _メチルプチルァミノ基、 1, 1ージメチルブチルァミノ基、 2, 2—ジメチルブチルァミノ基、 2ーェチルブチ ルァミノ基、 1, 3—ジメチルブチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3 ーメチルペンチルァミノ基、 , N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ 基、 N， N—ジ （n—プロピル） アミノ基、 N, N—ジ （i—プロピル） アミノ基、 N, N—ジ （n—プチル） アミノ基、 N， N—ジ （i—プチル） アミノ基、 N， N ージ （t e r t—プチル） アミノ基、 N, N—ジ （n—ペンチル） アミノ基、 N, N—ジ （i—ペンチル） アミノ基、 N， N—ジ （ネオペンチル） アミノ基、 N, N —ジ （n—へキシル） アミノ基、 N, N—ジ （1—メチルプロピル） アミノ基、 N， N—ジ （1 , 2—ジメチルプロピル） アミノ基、 N—メチルー N—ェチルァミノ基、 N—ェチルー N— （n—プロピル） アミノ基、 N—メチル—N— （i 一プロピル） アミノ基、 ビニルァミノ基、 ァリルアミノ基、 （1 一プロべニル） アミノ基、 イソ プロべニルァミノ基、 （1ーブテン一 1 一ィル） アミノ基、 （1—ブテン一 2—ィ ル） アミノ基、 （1ーブテン一 3—ィル） アミノ基、 （2—プテン一 1 一ィル） ァ ミノ基、 （2—ブテン一 2—ィル） アミノ基、 N, N—ジビニルァミノ基、 N, N ージァリルアミノ基、 N， N—ジ （1—プロぺニル） アミノ基、 N, N—イソプロ ぺニルァミノ基、 N—ビニルー N—ァリルアミノ基、 ェチニルァミノ基、 1 一プロ ピニルァミノ基、 2—プロピニルァミノ基、 プチニルァミノ基、 ペンチニルァミノ 基、 へキシニルァミノ基、 N， N—ジェチニルァミノ基、 N, N— ( 1—プロピニ ル） アミノ基、 N, N— （2—プロピニル） アミノ基、 N, N—ジブチニルァミノ 基、 N, N—ジペンチニルァミノ基、 N, N—ジへキシニルァミノ基、 ヒドロキシ メチルァミノ基、 1—ヒドロキシェチルァミノ基、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、 3—ヒドロキシ— n—プロピル基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニル アミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 i s o—プロピルスルホニルァミノ 基、 n—プチルスルホニルァミノ基、 t e r t—ブチルスルホニルァミノ基、 ビニ ルスルホニルァミノ基、 ァリルスルホニルァミノ基、 i s o—プロべニルスルホニ ルァミノ基、 i s o _ペンテニルスルホニルァミノ基、 ェチニルスルホニルァミノ 基、 メチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルポニルァミノ基、 n—プロピルカルボ ニルァミノ基、 i s o—プロピルカルボニルァミノ基、 n—プチルカルポニルアミ ノ基、 t e r t —プチルカルポニルァミノ基、 ビニルカルポニルァミノ基、 ァリル 力ルポニルァミノ基、 i s o—プロぺニルカルポニルァミノ基、 i s o—ペンテ二 ルカルボニルァミノ基、 ェチニルカルボニルァミノ基、 等があげられる。
「置換基を有していてもよい C ^ 6アルキルスルホニル基」 、 「置換基を有して いてもよい C 2_6アルケニルスルホニル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2一 6 アルキニルスルホニル基」 、 「置換基を有していてもよい — 6アルキルスルフィ ニル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニルスルフィニル基」 および 「置換基を有していてもよい c 2—6アルキニルスルフィニル基」 におけるそれぞれ の好適な例をあげると、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピル スルホニル基、 i s 0—プロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 t e r t一プチルスルホニル基、 ビニルスルホニル基、 ァリルスルホニル基、 i s o—プ ロぺニルスルホニル基、 i s o—ペンテニルスルホニル基、 ェチニルスルホニル基、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 n—プロピルス^/レフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基、 n—ブチルスルフィエル基、 t e r t—プチルス ルフィニル基、 ビニルスルフィニル基、 ァリルスルフィニル基、 i s o—プロぺニ ルスルフィニル基、 i s o—ペンテニルスルフィニル基、 ェチニルスルフィニル基、 等があげられる。
「ァラルキル基」 および 「ヘテロァリールアルキル基」 における好適な例をあげ ると、 ベンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ピリジ ルメチル基、 ピリジルェチル基、 チェニルメチル基、 チェニルェチル基、 等が、 前 記 「ァラルキルォキシ基」 における好適な例としては、 ベンジルォキシ基、 フエネ チルォキシ基、 フエニルプロピルォキシ基、 ナフチルメチルォキシ基、 ナフチルェ チルォキシ基、 ナフチルプロピルォキシ基、 等が、 前記 「ヘテロァリールアルキル ォキシ基」 における好適な例としては、 ピリジルメチルォキシ基、 ピラジ二ルメチ ルォキシ基、 ピリミジニルメチルォキシ基、 ピロリルメチルォキシ基、 イミダゾリ ルメチルォキシ基、 ピラゾリルメチルォキシ基、 キノリルメチルォキシ基、 イソキ ノリルメチルォキシ基、 フルフリルォキシ基、 チェニルメチルォキシ基、 チアゾリ ルメチルォキシ基、 等がそれぞれあげられる。
「置換基を有していてもよい C 3_ 8シクロアルキル基」 および 「置換基を有して いてもよい C 3— sシクロアルケニル基」 におけるそれぞれの好適な例をあげると、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アルキル基 （例えばメチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチル基、 i s o—ブチル基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 i s o—ペンチル基、 ネオペンチル基、 n— へキシル基、 等） 、 C — 6アルコキシ基 （例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペントキシ 基、 i s o—ペントキシ基、 s e c—ペントキシ基、 t e r t —ペントキシ基、 n 一へキソキシ基、 等） 、 — 6アルコキシ アルキル基、 ァラルキル基 （例え ばべンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 等） 、 等か ら選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C 3 _ 8シクロアルキル基
(例えばシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロヘプ夕ニル基、 等） および c 3 _ 8シクロアルケニル基 （例えばシクロブ 口ぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シク 口ヘプテニル基、 等） があげられる。
「置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」 、 「置換基を有 していてもよい C 6 _ 1 4芳香族炭化水素環式基」および「置換基を有してもよい 5乃 至 1 4員芳香族複素環式基」 における 「5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」 、 「C 6 _ 1 4芳香族炭化水素環式基」 および「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 の好適な例 は特に限定されないが、 より好適な 「5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」 としては ピロリジニル基、 ピロリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリニ ル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリジニル基、 モルフオリニル基、 、 フタルイミドィ ル基、 スクシンイミドイル基、 等が、 より好適な 「C 6— 1 4芳香族炭化水素環式基」 としてはフエニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプタレニル基、 ビフエ二ル基、 等が、 より好適な 「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 としてはピロ リル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ビラゾリ ル基、 イミダゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチア ゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 ジォキ シニル基、 等が、 それぞれあげられる。 また 「置換基を有していてもよい」 におけ る当該 「置換基」 の好適な例としては水酸基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 等） 、 二トリル基、 アルキル基 （例えば メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 iーブチ ル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 i 一ペンチル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基、 等） 、 6アルコキシ基 （メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロ ポキシ基、 i一プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブト キシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、 n—ペン卜キシ基、 i—ぺ ントキシ基、 s e c—ペントキシ基、 t e r t—ペントキシ基、 n—へキソキシ基、 等） 、 アルコキシ 6アルキル基 （例えばメトキシメチル基、 メトキシェ チル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基等） 、 ァラルキル基 （例えばべンジ ル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 等） 等から選ばれる 1個以上の基があげられる。 また、 置換基を有していてもよいアミノ基、 環状アミ ノ基、 アルコキシアミノ基も前記置換基として好適である。
化合物 （I) において、 Qは 0 (酸素原子） 、 S (硫黄原子） または NHを示す。 最も好適なのは 0である。
化合物 （I) において、 Zは C (炭素原子） または N (窒素原子） を示す。
なお、 化合物 （I) において Zが Nのとき、 置換基としての R1は存在しない。 この場合の R1は Nの不対電子対 (lone pair) を示す。
X1、 X 2および X 3はそれぞれ独立に単結合、 '置換されていてもよい アル キレン基、置換されていてもよい C2— 6アルケニレン基、置換されていてもよい C2 —6アルキニレン基、 一 NH―、 一 O—、 -N (R4) CO—、 一CON (R5) 一、 -N (R6) CH2 -、 一 CH2N (R7) ―、 一 CH2C〇—、 一 COCH2_、 - N (R8) SO0— 2 -、 -SO0_2N (R9) 一、 —CH2SO0— 2 -、 _S〇0— 2C H2 -、 一 CH2〇一、 — OCH2—、 一 N (R10) CON (R11) 一、 _N (R1 2) CS-N (R13) 一または— SO0— 2—を示す。 前記式中の R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1Q、 R11, R 12および R 13はそれぞれ独立に水素原子、 6アルキル基または C^eアルコキシ基を示し、 好適な rC^ 6アルキル基」 として はメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 t e r t一ブチル基が、 「Ci一 6アルコキシ基」 としてはメトキシ基、 エトキシ基、 n— プロポキシ基、 i一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t e r t—ブチルォキシ基等 があげられる。
なお、 式中の一 SOo— s—とは、 結合鎖としての Sが 0、 1または 2個の 0を有 することを意味し、 具体的に表記すると、 ― S—、 一 SO—または一 S〇2—であ る。
前記 「じ 6アルキレン基」 、 「C2— 6アルケニレン基」 および 「C2_6アルキ 二レン基」 とは、 それぞれ前記
Figure imgf000048_0001
アルキル基」 、 「c2_6アルケニル基」 お よび 「C2_6アルキニル基」 に対応する結合鎖を示し、 好適な例としては _CH2 一、 一 (CH2) 2—、 -CH (CH3) 一、 一 (CH2) 3—、 -CH (CH3) 一 CH2 -、 -CH2CH (CH3) ―、 一 CH=CH -、 一 CH=CHCH2—、 _C H2CH二 CH -、 一 C (CH3) =CH―、 -CH=C (CH3) 一、 _C≡C一、 一 C≡CCH2—、 一 CH2C≡C—、 等があげられ、 より好適な例としては一 CH 2_、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3_、 —CH = CH—、 一 CH=CHCH2_、 _CH2CH=CH―、 一 C≡C一、 一 C≡CCH2—、 _CH2C≡C—、 等であ る。 「置換されていてもよい〇 3アルキレン基」 、 「置換されていてもよい C2—
3アルケニレン基」および「置換されていてもよい C2_3アルキニレン基」 における 当該 「置換基」 の好適な例としては、 ハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等） 、 水酸基、 二トリル基、 ニトロ基等があげられる。 「置換されていて もよい C — 3アルキレン基」 、 「置換されていてもよい c2_3アルケニレン基」 お よび 「置換されていてもよい C2_3アルキニレン基」 における好適な基としては、
― CH2 -、 -CH (OH) 一、 -CH (CN) ―、 ― CH2CH2—、 -CH (O H) CH2 -、 -CH (CN) CH2—、 -CH2CH (OH) ―、 一 CH2CH (C N) ―、 一 CH=CH―、 _CH=CHCH2—、 _CH=CHCH (OH) 一、 -CH=CHCH (CN) ―、 -CH (OH) CH=CH—、 一 CH (CN) CH 二 CH—、 一 C≡C―、 等があげられる。
X1、 X2および X3における好適な基としては、 単結合、 _CH2—、 -CH (0 H) 一、 -CH (CN) 一、 一 CH2CH2—、 —CH (OH) CH2—、 —CH (C N) CH2—、 一 CH2CH (OH) 一、 _CH2CH (CN) 一、 _CH=CH -、 一 CH=CHCH2—、 一 CH=CHCH (OH) 一、 -CH=CHCH (CN) ―、 一 CH (OH) CH=CH—、 一 CH (CN) CH=CH一、 一 C≡C一、 - NHCONH—があげられる。 より好適な基は、 単結合、 一 CH2_、 ― CH (0 H) ―、 一 CH (CN) 一、 _CH2CH2_、 ― CH (OH) CH2—、 —CH (C N) CH2 -、 — CH2CH (OH) ―、 — CH2CH (CN) 一、 — CH=CH -、 — C≡C—で、 更に好適な基としては単結合、 一 CH2—、 -CH (OH) 一で、 もっとも好適な基は単結合である。
化合物 （I) 中、 ！^ェぉょび ^ま、 （1)Zが Cのとき、 それぞれ独立に水素原子、 置換されていてもよい Ci-6アルキル基、 置換されていてもよい C2_6アルケニル 基または置換されていてもよい C2— 6アルキニル基を示すか、 或いは、 部分構造 C R 1— C R 2が炭素炭素二重結合、つまり C = Cで表される構造を形成するように R 1と R 2どうし結合してもよレ また、（2) Zが Nのとき、 R 1は不対電子対 (lone pair) を、 R 2は水素原子、 置換されていてもよい アルキル基、置換されていてもよ い C 2 _ 6アルケニル基または置換されていてもよい C 2— 6アルキニル基を示す。 前記 「置換されていてもよい C^eアルキル基」 、 「置換されていてもよい C2_
6アルケニル基」 および「置換されていてもよい C2— 6アルキニル基」 における 「置 換されていてもよい」 とは、 例えば水酸基、 チオール基、 二トリル基、 ハロゲン原 子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） 、 ニトロ基、 ァミノ 基、 C 6アルキルアミノ基、 ジ 6アルキル-アミノ基、 C2_6アルケニルアミ ノ基、 ジ〇2— 6アルケニル-ァミノ基、 C2— 6アルキニルァミノ基、 ジ C2_6アルキ 二ル-ァミノ基、 C6_14芳香族炭化水素基 （例えばフエニル基等） 、 5ないし 14 員芳香族複素環基 （例えばチェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピ リミジル基、 ピラジル基等） 、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 T B DM Sォキシ基、 C丄 _ 6アルキルスルホニルァミノ基、 C2_6アルケニルスルホ ニルァミノ基、 C2— 6アルキニルスルホニルァミノ基、 6アルキルカルポニル ォキシ基、 C2_6アルケニルカルポニルォキシ基、 C2— 6アルキニルカルポニルォ キシ基、 C丄— 6アルキル力ルバモイル基、 C2— 6アルケニルカルバモイル基、 C2一 6アルキニルカルバモイル基等から選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい ことを意味し、 より好適には水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミ ノ基等の置換基である。 「。^6アルキル基」 、 「C2_6アルケニル基」および「C 2— 6アルキニル基」 とは、 それぞれ前記定義と同意義を示す。
化合物 （I) において、 R 3は水素原子、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい C2„6アルケニル基または置換されていてもよい C2_6アル キニル基を示すか、 或いは、 A1上または A3上のいずれかの原子と結合して当該原 子とともにそれぞれ置換されていてもよい C 5 8炭化水素環または置換されていて もよい 5乃至 8員複素環を形成してもよい。 ただし、 Zが Nで、 X1、 X2および X 3が単結合で、 八1、 A2および A3がフエニル基である場合、 Zが Nで、 X1、 X2 および X3が単結合で、 A1が o， p—ジメチルフエニル基で、 A2が 0—メチルフ ェニル基で、 且つ、 A 3がフエニル基である場合、 または、 Zが Nで、 X1、 X2お よび X3が単結合で、 A1が o—メチルフエニル基で、 A2が！)—メトキシフエ二ル 基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、 R2および R 3のうち少なくとも 1つは 水素原子でない基を示す。
「置換されていてもよい アルキル基」 、 「置換されていてもよい C2_6ァ ルケニル基」 および 「置換されていてもよい C2_6アルキニル基」 の意義は、 R1 および R2における同用語に関する意義にそれぞれ同じである。 また、 「置換され ていてもよい C5_8炭化水素環」および「置換されていてもよい 5乃至 8員複素環」 における 「C5_8炭化水素環」 および 「5乃至 8員複素環」 の意義は、 前記定義の とおりで、 「C5_8炭化水素環」 および 「5乃至 8員複素環」 の置換基の意義は、 A1, A2および A3の置換基の意義に同じである。
R3が ΓΑ1上または A3上のいずれかの原子と結合して当該原子とともに」 形成 するそれぞれ置換されていてもよい 「C5_8炭化水素環」 または 「5乃至 8員複素 環において、 好適な態様は式
Figure imgf000050_0001
〔式中の各記号の意義はそれぞれ前記定義に同じである。 〕 で表わされる化合物中 の環 Bまたは Cである。 より好適な態様は式
Figure imgf000051_0001
〔式中、 Dおよび Eはそれぞれ— CH2—、 一 (CH2) 2—、 — C = C―、 一 C≡ C一、 —0—、 一〇CH2_、 — CH2〇—、 一 SO0— 2 — SCH2_、 一 CH2 S―、 一 S〇CH2—、 一 CH2S〇一、 一 S02CH2—、 _CH2S02_、 一 N R14_、 ― NR14CH2—または— CH2NR14— [式中、 R14は、 水素原子、 C ^6アルキル基、 置換されてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換されてもよい 5 乃至 14員非芳香族複素環式基、置換されてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基ま たは置換されてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す。 ] を示し、 更に、 D または Eにおける置換可能な部位は置換されていてもよい。 その他の記号の意義は それぞれ前記定義に同じである。 〕 で表される化合物中の環 Bまたは Cである。 更 に好適な態様は、 Dまたは Eが— CH2— - (CH2) 2—、 一 O—、 —S—、 一 SO—、 一 S02—、 一 NH—、 一 O— CH2— _CH2— O—、 _S— CH2— 一 CH2— S—、 一 SO— CH2_、 _CH2— SO—、 一 S 02_ CH2—または一 CH2— S02—の場合であり、 最も好適な態様は、 Dまたは Eが _CH2—、 ― O 一、 一S―、 一 SO—または一 S〇2_、 [R14は前記定義のとおりである。 ] の 場合である。
化合物 （I) において、 R 3が A 1上または A3上のいずれかの原子と結合して当 該原子とともに環を形成する場合、 当該環は更に 1個以上の置換基を有していても よい。 かかる置換基における好適な例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 それぞれ置換されていてもよい — 6アルキル基、 6アルケニル基、 一 6アルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 6アルケニルォキシ基、 じ — 6アル キルチオ基、 アルケニルチオ基、 アミノ基、 等があげられる。 本発明にかかる化合物 （I) の態様は特に限定されず、 当業者であれば容易に式 中の各基を任意に組み合わせることができるが、 好適な態様をあげると、 A1, A2 および A 3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよい C 6— i 4芳香族炭化水 素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物であり、 より好適な態 様は、 更に Qが 0である化合物、 即ち、 式
Figure imgf000052_0001
〔式中、 環 Al a、 A2 aおよび A3 aはそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよ い C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を、 X1、 X 2, X3、 Z、 R1, R 2および R 3はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わさ れる化合物である。 更に好適な態様は、 A1 A'2および A 3がそれぞれ独立にそれ ぞれ置換されていてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香 族複素環式基で、 Qが Oで、 X1、 X 2および X 3が単結合である式
Figure imgf000052_0002
で表わされる化合物である。
本願明細書における 「塩」 とは、 本発明にかかる化合物と塩を形成し、 且つ薬理 学的に許容されるものであれば特に限定されないが、 好ましくはハ口ゲン化水素酸 塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等） 、 無機酸 塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 '重炭酸塩等） 有機力 ルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酒 石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） 、 有機スルホン酸塩 （例えばメタンスルホン 酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等） 、 アミノ酸塩 （例えば ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 、 四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 （例えば ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （マグネシウム塩、 カルシゥ ム塩等） 等があげられ、 当該 「薬理学的に許容できる塩」 として、 より好ましくは 塩酸塩、 シユウ酸塩、 等である。
本発明にかかる化合物 （I) は公知の方法やそれに準じた方法に従って製造可能 である。 代表的な製造法について以下に示す。 なお、 以下の代表的製造法、 参考例 および実施例において記載する 「室温」 とは、 0乃至 40で付近をいう。
本発明にかかる前記式 （I) で表される化合物において、 Zが炭素原子である下 記式 （1-1) または （ΙΠ) で表わされる化合物は、 式
製 i告法 1一 a
Figure imgf000053_0001
または式
製诰法 1一 b
Figure imgf000053_0002
(iii)
〔式中、 X1、 X2、 X3、 A A2、 A3、 Ala、 A2a、 A3bおよび Bならびに R R 2および R 3は前記定義に同意義を示し、 Yはカルボン酸またはエステル基を 示す。 〕 で示すように、 ケトカルボン酸誘導体またはケトカルボン酸エステル誘導 体である (i)または (iii)と置換ヒドラジン誘導体 (ϋ)または (ϋ)'の縮合反応により製造 することができる。 本反応は、 操作性，撹拌性の観点から溶媒存在下で行うことが 好ましく、 かかる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはエタノール、 トルエン、 キシレン、 酢酸等である。 使用する置換ヒドラジン誘導体は、 出発原料、 使用する溶媒、 反応温度等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に 限定されないが、 好適には安定性'入手性の観点から塩酸塩が好ましい。 反応温度 は、 使用する原料、 溶媒等により異なり特に限定されないが、 通常、 室温ないし加 熱還流下であり、 好ましくは 5 0ないし 1 2 0でである。 また、 本反応では、 添加 物としてパラトルエンスルホン酸、 カンファ一スルホン酸等の酸触媒を加えると、 反応時間短縮、 収率向上等、 良好な結果を得ることができる。
本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物において、 Ζが Cで、 X 2が単 結合で、 且つ、 A 2が置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい複 素環である化合物 （下記式 （1— 2 ) または （111—1 ) ) は、 式 製造法 2— a
Figure imgf000054_0001
(i) (iv)
Figure imgf000054_0002
または式 製造法 2— b
Figure imgf000055_0001
(iii) (v)
Figure imgf000055_0002
〔式中、 X 1、 X3、 A 1 , A3、 A l a、 A3 bおよび Bならびに R R 2および R 3 は前記定義に同意義を示し、 Yはカルボン酸またはエステル基を示し、 A rはそれ ぞれ置換されてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を示し、 Lは臭素原子 またはヨウ素原子を示す。 〕 で示すように、 ケトカルボン酸誘導体またはケトカル ポン酸エステル誘導体である (i)または (iii)とヒドラジンの縮合反応から合成される ピリダジノン類縁体 (iv)または (V)の 2位に置換基を導入することにより製造するこ ともできる。 本反応において行う縮合反応は、 操作性 ·撹拌性の観点から溶媒存在 下で行うことが好ましく、 当該溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応 を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適に はエタノール、 トルエン、 キシレン等である。 使用するヒドラジンにおける好まし い例としては、 無水ヒドラジン、 ヒドラジン水和物、 ヒドラジン塩酸塩等があげら れるが、 使用溶媒等により異なり特に限定されない。 また、 反応温度は、 出発原料、 使用溶媒等により異なり特に限定されないが、 通常、 室温ないし加熱還流下であり、 好ましくは 4 0ないし 1 2 0でである。
ピリダジノン類縁体 (iv)または (V)の 2位置換基を導入する方法として、 まずは、 ァリ一ル基を導入する方法の一つとしてハロゲンァリ一ル誘導体 （前記式中の式
A r - L ) とのウルマン反応があげられる。 反応条件は特に限定されないが、 代表 的な条件として、 銅、 臭化銅、 ヨウ化銅等の存在下で、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 酢酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基を加え、 溶媒中で撹拌する条件が好 ましい。 前記ウルマン反応において使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異な り、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、 好適にはジメチルホルムアミド、 ジクロロベンゼン、 ニトロベンゼン、 アミ ルアルコール等である。 反応温度は、 使用する出発原料、 使用溶媒等により異なり 特に限定されないが、 好ましくは加熱還流下である。 かかる温度下において、 反応 は短時間で終了し、 より良好な結果が得られる。
ピリダジノン類縁体 (iv)または ( の 2位置換基を導入するための別法の一つとし て、ピリダジノン類緣体 (iv)または (V)とァリ一ルポ口ン酸誘導体（前記式中の式 A r一 B (O H) 2) を塩基の存在下銅化合物を用いてカップリングさせる方法があ げられる。 使用するァリ一ルポロン酸誘導体とじては、 例えば置換されていてもよ いフエ二ルポ口ン酸誘導体や置換されていてもよぃ複素環ポ口ン酸誘導体が好ま しい。 用いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害し ない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはトリエチルァミン、 ピリジン、 テ トラメチルエチレンジァミン等である。 また、 利用する銅化合物としては、 例えば 酢酸銅、 ジーミュ一—ヒドロキソ—ビス [ (N, N, Ν， ， N， ーテトラメチルェ チレンジァミン） 銅 （II) ] クロライド等が好ましい。 本カップリング反応は溶媒 存在下に行うことが好ましく、 当該溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好 適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド 等である。 さらに、 本反応は酸素雰囲気下または空気気流中にて行うと、 反応時間 の短縮、 収率の向上等より良好な結果が得られる。 製 i告法 3
Figure imgf000057_0001
式中、 X 2、 X 3、 A 2、 A3、 R 2および R 3は前記定義に同意義を示し、 A r ' は置換されてもよい芳香環または置換されてもよい複素環を示す。 本発明にかかる 前記式 （ I一 3 ) で表わされる化合物は、 式 (vi)の如きピリダジノン類縁体のピリ ダジノン環 4位に置換基を導入することにより製造することができる。 かかる置換 基導入の方法としては、 例えば、 （vi)に強塩基を作用させて 4位にァニオンを発生 させ、 ァリールアルデヒドと反応させる方法が好ましい方法の一つにあげられる。 使用する強塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しな い限りにおいて特に限定されないが、 好適にはリチウムジイソプロピルアミド、 リ チウムビストリメチルシリルアミド等である。 本反応は、 操作性 ·撹拌性 ·温度コ ントロールの観点から溶媒存在下で行うことが好ましく、 かかる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等である。 反応温度は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり特に限定されないが、 通常は 0で以下で、 好ましくは一 7 8 以下であり、 かかる温度条件下において著しい収 率向上がみられる。
本発明にかかる前記式（I )で表される化合物において、 Zが Nである下記式（I- 4 ) で表わされる化合物は、 式 製造法 4
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
(1-4)
A1— X1-L
or
Ar-L'
or
Figure imgf000058_0003
Ar-B(OH)2 式中、 X1、 X2、 X3、 A1, A2、 A3、 R2および R3は前記定義に同意義を示 し、 L，は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子を示し、 Arは置換 されてもよい芳香環または置換されてもよい複素環を示す。 本発明にかかる前記式 (1—4) で表される化合物は、 α-ノヽロケトン誘導体 (vii)を α-アジ化ケトン誘導 体 (viii)に変換後、 （viii)とヒドラジン誘導体 (ii)との縮合反応により合成される α-ァ ジ化ヒドラジド誘導体 (ix)をさらに還元して、 アミノヒドラジド誘導体 (X)へと導 き、 トリアジノン環を構築した後 (xi)、 5位置換基を導入することにより製造する ことができる。
(viii)の製造におけるアジ化反応はで使用するアジ化反応剤は、 出発原料、 使用す る溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはアジ化ナトリウム、 アジ化リチウム等である。 アジ化反応は操作性 ·撹拌 性 ·安全性の観点から溶媒存在下で行うことが好ましく、 使用する溶媒は、 出発原 料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン等である。 反応温度は、 使用する試薬、 溶媒等により異なるが、 安全性 の観点から通常室温以下であり、 好適には氷冷条件下である。
(ix)の製造において使用するヒドラジン誘導体 (ii)は塩であっても良く、 反応を阻 害しない限り特に限定されないが、 安定性 ·入手性の観点からは例えば塩酸塩が好 ましい。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはエタノール、 トルエン、 クロ口ホルム等である。 反応温度は使用する試薬、 溶媒等により異なる が、 通常は室温ないし加熱還流下で行う。 また、 本反応 は、 添加物としてパラ- トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の酸触媒を加えると、 反応時間の短 縮、 収率の向上等、 良好な結果を得ることができる。
(X)を製造するためのアジド基の還元条件は、緩和な条件であれば特に限定されな いが、 好適にはトリフエニルホスフィンを使用する還元法である。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 トルエン等である。 反応温度は使用する試薬、 溶媒等により異なるが、 通常、 室温 ないし加熱還流であり、 好ましくは 6 0 °Cから 1 2 0でである。
(xi)の製造におけるトリアジノンリング環化の好適な反応条件としては、 （X)をト リホスゲンの如きカルボニル化試薬や 1 , 1 '一力ルポニルジイミダゾール、 炭酸 ジェチル等の力ルポニル化試薬とトリェチアミンの如き塩基の存在下にて反応さ せる方法があげられ、 より好ましくはトリホスゲンを用いる反応である。 使用する 溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ァセト 二トリル等である。 反応温度は、 使用する試薬、 溶媒等により異なるが、 通常、 氷 冷ないし加熱還流にて行う。 本発明にかかる化合物 （1 -4) を製造するための最終工程である 誘導体 (Xi)への 5位置換基導入工程」 において、 ァリール基を導入する代表的方法 をあげると、 例えば、 ハロゲンァリール誘導体とのウルマン反応があげられる。 反 応条件は特に限定されないが、 例えば、 銅、 臭化銅、 ヨウ化銅等の存在下にて、 系 中に炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基を加 え、 溶媒の存在下で撹拌する方法があげられる。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬 等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 ジクロロベンゼン、 ニトロべ ンゼン、 ァミルアルコ一ル等である。 反応温度は使用する試薬、 溶媒等により異な るが、 通常、 加熱還流下に行うことにより、 短時間で反応が終了する。 また、 トリ アジノン誘導体 (xi)への 5位置換基導入法の別法として、 （xi)とァリールポロン酸誘 導体 （前記式中の式 A r—B (OH) 2) を、 塩基の存在下、 銅化合物を用いた 力ップリング反応に供する方法も可能である。 使用するァリールポロン酸誘導体の 好適な例としては、 置換されていてもよいフエ二ルポロン酸誘導体、 置換されてい てもよい複素環ボロン酸誘導体があげられる。 使用する塩基は、 用いる他の試薬、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されな いが、 好適にはトリエチルァミン、 ピリジン、 テトラメチルエチレンジァミン等で ある。 使用する銅化合物の好ましい例としては、 酢酸銅、 ジーミュ一一ヒドロキソ —ビス [ (N, N, Ν , , Ν '—テトラメチルエチレンジァミン) 銅 (II) ] クロラ イド等があげられる。 本反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、 使用する溶媒、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド等である。 また、 本反応は、 酸素雰囲気下もし くは空気気流中にて行うと、 反応時間の短縮、 収率の向上等、 良好な結果が得られ る。 水素化ナトリウム、 t e r t—ブトキシカリウム等の塩基を添加すると、 更に 収率を向上させることもできる。 i告法
Figure imgf000061_0001
(ii) (xiv) (1-4)
式中、 X1、 X2、 X3、 A1, A2、 A3、 R2、 R 3および L'は前記定義に同意義 を示す。 本発明にかかる前記式 （1 _4) で表される化合物は、 前記式で示される 製造法 5によっても製造することができる。
即ち、 まず、 中間体である α-アミノケトン誘導体 (xiii)は、 α-ハロケトン誘導体 (vii)とァミン誘導体 (xii)の縮合反応により製造する。 本工程は、 トリェチルァミン の如き有機塩基、 炭酸力リゥム等の無機塩基または過剰量のアミン誘導体 (xii)存在 下にて、 操作性 ·撹拌性の観点から溶媒中で行うことが好ましい。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定されないが、 好適にはエタノール、 アセトン、 テトラヒドロ フラン等である。 さらに、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等の添加により、 反 応時間の短縮および収率の向上等、 良好な結果を得ることができる。
α -ァミノヒドラジド誘導体 (xiv)は、 前記ひ-アミノケトン誘導体 (xiii)とヒドラジ ン誘導体 (ϋ)との縮合反応により製造する。使用する置換ヒドラジン誘導体は塩であ つても良く、 反応を阻害しない限り特に限定されないが、 安定性 ·入手性の観点か ら選べば塩酸塩が好ましい。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 ま た反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはエタノール、 トルエン、 クロ口ホルム等である。 反応温度は、 使用する試 薬、 溶媒、 触媒等の種類によって異なるが、 通常、 室温ないし加熱還流下で行う。 また、添加物としてパラ-トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の酸触媒を 加えると、 反応時間の短縮や収率の向上等、 良好な結果が得られる。
本発明化合物 （1-4) を製造するための最終工程 〔中間体 ( から （1-4) への 工程〕 である 「トリアジノンリング環化」 において、 好適な反応条件は、 （xiv)を、 トリホスゲンの如き力ルポニル化試薬や 1, 1 '一力ルポ二ルジィミダゾール、 炭 酸ジェチル等の力ルポ二ルイヒ試薬とトリエチアミンの如き塩基の存在下にて反応 させる条件があげられる。 より好ましくはトリホスゲンを用いる反応である。 使用 する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にほテトラヒドロフラン、 ァ セトニトリル等である。 反応温度は、 使用する試薬、 溶媒等により異なるが、 通常、 氷冷ないし加熱還流にて行う。
製造法 6
A1
NH NHC02R'
Figure imgf000062_0001
(xiii) (xv)
Figure imgf000062_0002
Ar-B(OH)2
式中、 X1、 X2、 X3、 A1, A2、 A3、 R2、 R3、 L'および A rは前記定義に 同意義を示し、 R'は アルキルまたはベンジル基を示す。
本発明にかかる前記式 （I一 4) で表される化合物は、 前記製造法 5で製造され '誘導体 (xiii)とヒドラジノカルボン酸エステル類 （式中の式 NH 2 NH C〇2 R ' ) の縮合反応により合成されるトリアジノン誘導体 (xv)に、 2位置換 基を導入し製造することもできる。
(xiii)とヒドラジノカルボン酸エステル類（式中の式 NH2NH C〇2 R ' ) の縮 合反応は、 操作性 ·撹拌性の観点から溶媒存在下で行うことが好ましい。 使用する 溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはエタノール、 トルエン、 キシ レン等である。 反応温度は、 使用する試薬、 溶媒、 触媒等により異なり特に限定さ れないが、 通常、 室温ないし加熱還流下で、 好ましくは 4 0ないし 1 2 0でである。 本発明にかかる化合物 （1 -4) を製造するための最終工程である 「トリアジノン 誘導体 (xv)への 2位置換基導入工程」 において、 ァリール基を導入する代表的方法 をあげると、 例えば、 ハロゲンァリール誘導体とのウルマン反応があげられる。 反 応条件は特に限定されないが、 例えば、 銅、 臭化銅、 ヨウ化銅等の存在下にて、 原 料に炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基を加 え、 溶媒中で撹拌する方法があげられる。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等によ り異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 好適にはジメチルホルムアミド、 ジクロロベンゼン、 ニトロベンゼン、 ァミルアルコール等である。 反応温度は使用する試薬、 溶媒等により異なるが、 通 常、 加熱還流下に行うことにより、 短時間で反応が終了する。 また、 トリアジノン 誘導体 (xv)への 2位置換基導入法の別法として、 (xv)とァリ一ルポ口ン酸誘導体（前 記式中の式 A r— B (OH) 2) を、 塩基の存在下、 銅化合物を用いたカツプリ ング反応に供する方法も可能である。 使用するァリ一ルポロン酸誘導体の好適な例 としては、 置換されていてもよいフエ二ルポロン酸誘導体、 置換されていてもよい 複素環ボロン酸誘導体があげられる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等 により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には トリェチルァミン、 ピリジン、 テトラメチルエチレンジァミン等である。 使用する 銅化合物の好ましい例としては、 酢酸銅、 ジ一ミュ一一ヒドロキソービス [ (N， N, Ν ' , N '—テトラメチルエチレンジァミン） 銅 （II) ] クロライド等があげら れる。 本反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、 使用する溶媒は、 出発原料、 試 薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないが、 好適にはジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミド等である。 また、 本反応は、 酸素雰囲気下もしくは空気気流 中にて行うと、 反応時間の短縮、 収率の向上等、 良好な結果が得られる。
本発明にかかる化合物 （I ) における A 1 , A2および Zまたは A 3が置換基を有 する場合、 当該置換基は公知の方法またはそれに準じた方法によって容易に変換す ることができる。 例えば、 （1)置換基がニトロ基の場合、 ニトロ基からの官能基変換 としては種々の反応が知られており、 その方法および変換による結果物は特に限定 されないが、 例えば還元反応によりアミン誘導体に変換する方法があげられる。 還 元条件は、 通常特に限定されないが、 好ましい条件としては鉄、 亜鉛またはすずを 酸性条件にて作用させる方法、 パラジウム、 ロジウム、 ルテニウム、 プラチナある いはそれらの錯体を触媒とする水素添加法等があげられる。 本還元反応により生じ たァミン誘導体を用いれば、 さらにアミド化合物、 力ルバメート化合物、 スルホン アミド化合物、 八ロゲン化合物、 置換アミン化合物等に容易に変換することができ る。 （2)置換基がアルコキシ基の場合、 アルコキシ基からの官能基変換としては、 例 えば脱保護によりアルコール誘導体に変換方法があげられる。 本法により生じたァ ルコール誘導体は、 さらにカルボン誘導体との脱水縮合や酸クロライドとの反応に よりエステル化合物に変換することができるし、 光延反応ゃハ口ゲン化合物との縮 合反応によりエーテル化合物等に容易に変換することができる。（3)置換基がアルデ ヒド基の場合、 アルデヒド基からの官能基変換としては種々の反応が知られており、 その方法および変換による結果物は特に限定されないが、 例えば酸化反応により力 ルポン酸誘導体に変換する方法があげられる。 本法により生じた力ルポン酸誘導体 は、 さらに、 公知の方法等によって容易にエステル化合物、 ケトン化合物等に変換 することができる。 また、 当該カルボン酸誘導体からは、 還元反応によりアルコー ル誘導体を、 還元的ァミノ化反応によりアミン誘導体を、 そして有機金属試薬の付 加反応により 2級アルコール化合物を、さらには Wittig反応により多様なアルキル 誘導体等を容易に製造することができる。 （4)置換基がハロゲン原子の場合、 置換基 としてのハロゲン原子の官能基変換法としては、 例えば置換反応により二トリル誘 導体に変換する方法があげられる。 その他、 例えば有機リチウム、 有機マグネシゥ ム、 有機すず、 有機亜鉛、 有機ボロン酸誘導体等を経由して容易に多種多様な化合 物に変換することができる。
以上が本発明にかかる化合物 （I ) の製造方法の代表例であるが、 本発明化合物 の製造における原料化合物 ·各種試薬は、 塩や水和物を形成していてもよく、 いず れも出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて 特に限定されない。 用いる溶媒についても、 出発原料、 試薬等により異なり、 また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないこと は言うまでもない。 本発明に係る化合物 （I ) がフリー体として得られる場合、 前 記の化合物 （I ) が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することがで きる。 また、 本発明に係る化合物 （I ) について得られる種々の異性体 （例えば幾 何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体、 等） は、通常の分離手段、例えば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、種々 のクロマトグラフィー （例えば薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィ 一、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用いることにより精製し、 単離することがで きる。
本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物は、 そのまま用いるか、 または自体公知の薬学的に許容できる担体等と混合 し、 慣用される方法により製剤化することが可能である。 好ましい剤形としては錠 剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸 入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 口 ーシヨン剤等があげられる。 製剤化には、 通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医 薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。 これらの成分としては例えば大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；流 動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸ォクチル ドデシル、 ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セ卜ステアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシ エチレン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 力ルポキシビ二ルポリマー、 ポリエ チレングリコール、 ポリピニルピロリドン、 メチルセルロースなどの水溶性高分 子；エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、 プロピレ ングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソルビ] ^一ルなどの多価アルコール；グ ルコ一ス、 ショ糖などの糖；無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ 酸アルミニウムなどの無機粉体；精製水などがあげられる。 賦形剤としては、 例え ば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビット、 結晶セル ロース、 二酸化ケイ素等；結合剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビ ニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリプロピレングリコール ·ポリオキシェ チレン .ブロックポリマー、 メダルミン、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺ クチン等；崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭 酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチ ン、 カルポキシメチルセルロース ·カルシウム等；滑沢剤としては、 例えばステア リン酸マグネシウム、 タルク、ポリエチレングリコール、 シリカ、硬化植物油、等； 着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、 いかなるも のでもよく ；矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等；抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 α—トコフエロール、 等、 医薬品 に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
経口製剤は、 本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、 さらに必要に応じて 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 錠剤 ·顆粒剤の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コ一ティン グすることはもちろん差支えない。
シロップ剤、 注射用製剤、 点眼剤、 等の液剤の場合は、 p H調整剤、 溶解剤、 等 張化剤、 等と、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 抗酸化剤、 等を加えて、 常法により製剤化する。 該液剤の場合、 凍結乾燥物とすることも可能 で、 また、 注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与することができる。 懸濁化剤におけ る好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリソルベート 8 0、 ヒドロキシェチル セルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルポキシメチルセルロースナトリウ ム、 ポリオキシエチレンソルピ夕ンモノラウレート、 等；溶解補助剤における好適 な例としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソ レペート 8 0、 ニコチン 酸アミド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好 適な例としては、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテル等；保存剤 における好適な例としては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチ ル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾ一ル、 クロロクレゾール等があげられる。 外用剤の場合は、 特に製法が限定されず、 常法により製造することができる。 使 用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用される各種原 料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高 級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙げられ、 必要に応じ、 P H調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料など を添加することができる。 さらに、 必要に応じて分化誘導作用を有する成分、 血流 促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解 剤、 等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる化合物 （I ) 、 その塩またはそれらの水和物を有効成分として含 んでなる医薬製剤は、 哺乳類 （例えばヒト、 マウス、 ラット、 モルモット、 ゥサギ、 ィヌ、 ゥマ、 サル、 等） における治療 '予防、 特に、 ヒトにおける治療 '予防に有 用である。 本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与 形態 ·塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的な種類、 等に応じて異なる が、 ヒトにおける場合、 通常、 成人の場合は 1日あたり経口投与で約 3 0 z gない し 1 0 g、 好ましくは 1 0 0 ないし 1 0 g、 さらに好ましくは 1 0 0 gない し 5 gを、 注射投与で約 3 0 t gないし 1 0 gをそれぞれ 1回または数回に分けて 投与する。 本発明により、 優れた A M P A受容体および/またはカイニン酸受容体阻害作用 を示し、 かつ、 医薬としても有用性が高い新規な化合物 （I ) を提供することがで きた。 また、 当該化合物またはその塩を製造するための有用な製造法および製造中 間体を提供することができた。 かかる製造法によれば、 本発明にかかる化合物を高 収率で得ることができ、 また、 安全性の高い化合物を得ることが可能である。 本発 明にかかる化合物 （I ) は、 興奮性神経伝達物質の神経毒性を抑制し、 医薬として 優れた神経保護作用を発揮することができる。 従って、 本発明にかかる化合物は、 各種神経疾患の治療 ·予防 ·改善剤として有用であり、例えば急性神経変性疾患（例 えば脳血管障害急性期、 くも膜下出血、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素もしくは低血 糖による神経障害等） 、 慢性神経変性疾患 (例えばアルツハイマー病、 パーキンソ ン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症等） 、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経痛、 精神分 裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障害、 抗生物 質による聴覚障害、 食中毒、 感染性脳脊髄炎 （例えば H I V性脳脊髄炎） 、 脳血管 性痴呆、 髄膜炎による痴呆や神経症状の治療 ·予防剤として有用である。 また、 本 発明にかかる化合物は、 脱髄性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、 特に 例えば脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン- バレー症候群、 慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marc fava-Bignami病、 中心性 橋延髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デビック病、 バロ病、 H I V性ミエ口パシー、 H T L V性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳症、 二次性脱髄性疾患 （C N Sエリテマ トーデス、 結節性多発動脈炎、 シエーダレン症候群、 サルコィドーシス、 乖離性脳 血管炎、 等） 、 等の治療剤または予防剤として有用である。 実施例
以下に示す参考例、 実施例 （さらにその薬理学的に許容される塩、 それらの水和 物、 それらを含んでなる医薬または医薬組成物） 、 試験例は例示的なものであって、 本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。 当業者は、 以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々 な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、 かかる変更も本願明細書に かかる特許請求の範囲に含まれる。
参考例 1
1— (2—ピリジル） _3_ (3—メトキシフエニル） 一2—プロペン一 1一オン 2—ァセチルピリジン （25 g) と 3—メトキシベンズアルデヒド （28 g) の テトラヒドロフラン（150ml)溶液に、 カリウム t e r t—ブトキサイド （ 2. 4g) を加え 5時間撹拌した。 反応混合物は、 酢酸ェチルと水に分配し、 有機層は 水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル—へキサン系） で精製 し、 黄色固体の標題化合物 （17.2 g) を得た。
ュ H-NMR(400MHz， CDC13); δ (ppm) 3.87(s, 3H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.24- 7.26(m, 1H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.50(ddd, 1H), 7.88(dt, 1H), 7.91(d, 1H), 8.19(td, 1H), 8.28(d， 1H), 8.75(ddd, 1H).
参考例 2
2- (3—メトキシフエニル） 一4— (2—ピリジル） 一 4 _ォキソブタン二トリ ル
J. Chem. Soc, (1958) 4193 に従い、 1— (2—ピリジル） 一 3— (3—メト キシフエニル） —2—プロペン— 1一オン （17. 2 g) から、 褐色油状の標題化 合物 （16.7 g) を得た。
¾-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.80(dd, 1H), 3.82(s, 3H)， 4.00(dd, 1H), 4.50(dd, 1H), 6.86(dd; 1H), 6.97(t, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.50(ddd, 1H)， 7.86(td, 1H), 8.07(td, 1H), 8.65(ddd, 1H).
参考例 3
2— （3—メトキシフエ二ル） —4一 （2—ピリジル） 一 4—ォキソ酪酸 J. Heterocyclic. Chem., 25， 799, (1988) に従い、 2— ( 3—メトキシフエ二ル） -4- (2—ピリジル） _ 4一ォキソブタン二トリル （16.7 g) から、 褐色固 体の標題化合物 （12.3 g) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.52-3.58(m, IH), 3.77(dd, IH), 3.79(s, IH), 8.55(dd, IH), 6.82(ddd, IH), 6.85-6.89(m, IH), 6.94(t, 1H)， 6.98(d, 1H)， 7.47(ddd, IH), 7.83(dt, IH), 8.02(d, IH), 8.67(ddd, IH).
参考例 4
4- (2—メトキシフエ二ル） —2— （2—ピリジル） —4—ォキソ酪酸ェチルェ ステル
2—ピリジル酢酸ェチルエステル （5.5 g) のジメチルホルムアミド溶液 （5 0ml ) に、 氷冷下 60%水素化ナトリウム （1.5 g) を加え撹拌した。 1時間 後、 2—メトキシフエナシルブロマイド （7.7 g) を加え、 氷冷下で 1時間撹拌 後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルー水に分配し、 有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチルーへキサン系） で精製し、 赤茶色固体の標題化合物 （6.6 g) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 1.20(t, 3H), 3.59(dd, IH), 3.88(s, 3H), 3.95(dd, IH), 4.11-4.20(m, 2H), 4.51(dd, IH), 6.94-7.00(m, 2H), 7.15-7.18(m, IH), 7.36(dt, IH), 7.43-7.47(m, IH), 7.65(td, 1H)， 7.73(dd, IH), 8.54-8.56(m, IH).
参考例 5
4一フエニル _2， 3, 4, 4 a—テトラヒドロー 5 H— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン— 3—オン
実施例 1に記載の方法に準じて合成した 4一ォキソ一 4 H-2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾピラン一 3—酢酸 （4.00 g) をエタノール （60ml) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 （0.68 g) を加え 3時間加熱還流した。 室温に放冷後生じた結 晶を濾別し、 標題化合物 （1.95 g、 49%) を得た。
¾-NMR(400MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 3.65-3.84(m, 3H), 4.00(dd, IH), 6.91(dd, IH), 7.04(ddd, IH), 7.27-7.41(m, 6H), 7.90(dd, IH), 11.18(s, IH).
参考例 6 3—クロロー 6—メトキシー 5—トリブチルチンピリダジン
ジイソプロピルアミン （6. 7ml) のテトラヒドロフラン溶液 （60ml) に 窒素雰囲気下、 ー40でで 2. 5Mブチルリチウム （19. 4ml) を加え、 氷冷 下 20分間撹拌後、 3—クロ口— 6—メトキシピリダジン （5. 76 g)及び塩化 トリプチルすず（15. 56 g)のテトラヒドロフラン溶液（3 Om 1 )を— 72°C で滴下し、 1時間撹拌した。
水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 薄黄色油状物の標題化合物 (12. 77 g) を得た。
1H- MR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 0.89(t, 9H), 1.10-1.15(m, 6H), 1.27- 1.36(m, 6H)， 1.48-1.53(m, 6H), 4.06(s, 3H)， 7.38(s, 1H).
参考例 7
3—クロロー 6—メトキシ一 5 _フエニルピリダジン
3_クロ口一 6—メトキシー 5—トリブチルチンピリダジン (3. 20 g) ，ブ ロモベンゼン （11. 57g) ，テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （428mg) 、 ヨウ化銅 （I) (7 Omg) をキシレン （130ml) に加え、 窒素雰囲気下、 120°Cで 2時間撹拌した。反応混合物はシリカゲルカラムクロマ ト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 無色油状物の標題化合物 （1. 1 O g) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.16(s， 3H), 7.40(s, 1H), 7.47-7.50(m, 3H), 7.60-7.63(m, 2H).
参考例 8
6—クロロー 4一フエ二ルー 3 (2H) 一ピリダジノン
3—クロ口一 6—メトキシ— 5—フエニルピリダジン（267mg)と濃塩酸（2 m 1 )の反応混合物を 2時間加熱還流した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト（酢 酸ェチル） で精製し、 無色固体の標題化合物 （159mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.38(s, 1H), 7.47-7.49(m, 3H), 7.81- 7.84(m, 2H), 11.34(brs, 1H). 参考例 9
6—クロ口一 2— （2—シァノフエニル） 一4一フエニル一 3 (2H) —ピリダジ ノン
6—クロロー 4一フエニル一 3 (2H) —ピリダジノン （8 Omg) 、 2— (2 一シァノフエ二ル）— 1， 3, 2—ジォキサポリネート（144mg)、酢酸銅（II) (3 5mg) 、 トリヱチルァミン （107 /1) 、 ピリジン （62 1) の塩化メチレン (5ml )懸濁液を、酸素雰囲気下、 4日間撹拌した。 反応混合物はアンモニア水 —酢酸ェチルに分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 無色固体の標題化合物 （83mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.43(s, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.56(dt, 1H), 7.68(ddd, 1H), 7.76(ddd, 1H), 7.81-7.84(m, 3H).
参考例 1 0
3—メトキシ一 4一フエニル一 6— (2—ピリミジル） ピリダジン
Tetrahedron 50, 275-284, (1994) に従って調製した 2—トリブチルス夕ニル ピリミジン （2. 1 0 g) 、 3 _クロ口— 6—メトキシ一 5—フエニルピリダジン (80 Omg)、テトラキス （トリフエニルホスフィン）パラジウム (208mg) をキシレン （1 Oml) に加え、 窒素雰囲気下、 1 20°Cで 2時間撹拌した。 反応 混合物は NH-シリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 薄 褐色固体の標題化合物 （40 3mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.28(s, 3H), 7.37(t, 1H), 7.46-7.53(m, 3H),
7.73-7.76(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.94(d, 2H).
参考例 1 1
4_フエニル一 6— (2—ピリミジル） — 3 (2H) 一ピリダジノン
3—メトキシー 4一フエ二ルー 6 - ( 2—ピリミジル) ピリダジン (1. 0 7 g) の 5 N塩酸溶液（1 5ml ) を 2時間加熱還流した。 5 N水酸化ナトリゥム溶液で 中和後、 析出物を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 無色固体の標題化合物 （6 0 9 mg) を得た。 1H-NMR(400MHz, CDC13); 6 (ppm) 7.38(t, IH), 7.47-7.53(m, 3H), 7.95- 7.98(m, 2H), 8.60(s, IH), 8.95(d, 2H).
参考例 12
2— (アジドアセチル） ピリジン
ァセチルピリジン (2.46 g) を酢酸 （4ml) に溶解し、 70°Cに加熱しなが ら、 臭素 （1.1ml) を徐々に滴下した。 反応液を室温まで放冷後、 析出した結晶 を瀘取した。 粗結晶 （4.8 g) に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下 濃縮した。 残渣を （4.06 g) ジメチルホルムアミド （50ml) に溶解し、 アジ 化ナトリウム （1.5 g) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮し、 褐色油状の標題化合物を得た。 （2.74 g、 83%)
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.87 (s, 2H), 7.51-7.55 (m, IH), 7.87-7.91 (m, IH), 8.09 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.66 (dt, J=4.8 Hz, 0.8 Hz, IH).
参考例 13
2—ピリジル一アミノメチルー 2 '—ブロモフエニルヒドラゾン
2— (アジドアセチル) ピリジン (2.7 g) をエタノール (50ml) に溶解し、 2—ブロモフエニルヒドラジン （3.4 g) を加え、 室温にてー晚撹拌した。 減圧下 濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （40ml) に溶解し、 トリフエニルホスフィ ン （4.94 g) を加え室温にて 3時間撹拌した。 水 （1ml) を加え 1時間撹拌し た後、 一晩 8.0 °Cで加熱した。 室温まで冷却した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 褐色油状 の標題化合物 （2.69 g、 53%) を得た。
Ή-丽 R (400MHz, CDC13); δ (ppm) 1.84 (brs, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.74 (td, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, IH), 7.16-7.17 (m, IH), 7.25-7.30 (m, IH), 7.45 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, IH), 7.62 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H)， 7.67 (td, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, IH), 8.14 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.50-8.51 (m, IH), 11.39 (brs, IH).
参考例 14 2— (2—ブロモフエニル） _6— （2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリアジンー 3 (1 ) —オン
2—ピリジルーアミノメチルー 2 '―ブロモフエニルヒドラゾン （2.6 9 g) を 無水テトラヒドロフラン （1 0 0m l ) に溶解した。 氷冷下、 トリホスゲン （1. 3 1 g) とトリヱチルァミン （2.7m l ) を加え、 0°Cから徐々に室温まで昇温し ながら一晩撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を NH—シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル系） で精製し、 褐色粉末 の標題化合物 （ 1.00 g、 3 1 %) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.79 (s， 2H), 5.50 (s， 1H)， 7.23-7.30 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, IH), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, IH), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.57 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 1.0 Hz, IH).
ESI-Mass; 331 [M++H]
実施例 1
2― (2—プロモフエ二ル） -4- (3—メトキシフエニル) —6— (2—ピリジ ル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) 一ピリダジノン
IndianJ. Chem.，Sect.B30(1991)6, 589に従い、 2 - (3—メトキシフエ二ル) —4一 （2—ピリジル） 一 4一ォキソ酪酸 （3 g) と 2_ブロモフエニルヒドラジ ン （2 g) から、 褐色固体の標題化合物 （1.1 g) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.44-3.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.94-4.15(m, IH), 6.81(dd, IH), 6.97-7.01(m, 2H), 7.21-7.29(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.65- 7.69(m, 2H), 8.05(d, IH), 8.61-8.63(m, IH).
実施例 2
2 - (2—ブロモフエニル） 一 4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 6— （2—ピリ ジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2 Η) 一ピリダジノン
2— (2—ブロモフエニル） 一 4一 （3—メトキシフエ二ル） 一6— （2—ピリ ジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2H) 一ピリダジノン （1.1 g) のジクロロメ タン溶液（20m l )に、氷冷下、 1Mポロントリブ口マイド塩化メチレン溶液（7 m l) を加え、 1時間撹拌した。 氷を加え、 アンモニア水一酢酸ェチルに分配し、 有機層は乾燥、 濃縮後、 エーテルに懸濁するものを濾取して、薄褐色固体の標題化 合物 （0.8 g) を得た。
Ή-匪 R(400MHz, CDC13)； δ (ppm) 4.00(brs, 2H), 4.12(brs, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.13(t, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.65- 7.71(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.60-8.62(m, 1H).
実施例 3 '
2— （2—ブロモフエニル） 一 4一 [3— (2—ヒドロキシエトキシ） フエニル] —6— (2—ピリジル） 一3 (2K) —ピリダジノン
2- (2—プロモフエ二ル） 一4— (3—ヒドロキシフエニル） 一 6— （2—ピ リジル） —4, 5—ジヒドロー 3 (2K) —ピリダジノン （173mg) のジメチ ルホルムアミド溶液（5ml) に氷冷下、 60%水素化ナトリウム （40mg) を 加え、 30分撹拌後、 (2—ブロモエトキシ） - t e r tーブチルジメチルシラン (30 Omg) を加え、 室温で一晚撹拌した。 酢酸ェチルを加え、 水洗、 乾燥、 濃 縮後、 シリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキサン系） で精製した。 得られた褐色油 状物はテトラヒドロフラン （5ml) に溶解し、 5N塩酸 （1ml) を加え 10分 間撹拌後、 5 N水酸化ナトリムで中和して酢酸ェチルで抽出、有機層は水洗、乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキサン系） で精製し、薄赤色ァ モルファスの標題化合物 （11 lmg) を得た。
Ή-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ, CDC13); δ (ppm) 3.94-3.99(m, 2H), 4.16(t, 2H), 7.02(dd, 1H)， 7.32-7.41(m, 3H), 7.49-7.58(m, 3H), 7.68-7.79(m, 3H), 8.14(dt, 1H), 8.67- 8.68(m, 2H). .
実施例 4
2— (2—シァノフエニル) —4— [3— (2—ヒドロキシエトキシ) フエニル] 一 6— ( 2—ピリジル) ― 3 (2H) —ピリダジノン
2 - (2—ブロモフエニル） 一 4一 [3— (2—ヒドロキシェ卜キシ） フエ二リレ] -6- (2—ピリジル） 一 3 (2 H) 一ピリダジノン （7 Omg) のジメチルホル ムアミド溶液 （3ml) に、 シアン化銅 （I) (2 Omg) を加え、 120 で1 時間撹拌した。 酢酸ェチルーアンモニア水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキサン系） で精製し、 無色固体の標題化 合物 （5 Omg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); <5 (ppm) 3.96-4.00(m， 2H), 4.16(t, 2H), 7.04(ddd, 1H), 7.35(ddd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.52-7.61(m, 3H), 7.74-7.89(m, 4H), 8.22(dt, 1H), 8.64(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
実施例 5
2 - (2—ブロモフエニル） —6— （2—メトキシフエ二ル） 一 4— (2—ピリジ ル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン
4- (2—メトキシフエ二ル） —2— (2ピリジル） —4一ォキソ酪酸ェチルェ ステル （1. 14 g) のエタノール溶液 （1 6m 1 ) に、 2—ブロモフエ二ルヒド ラジン （68 1mg) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 二 トロベンゼン （2 Om l ) を加え、 1 80でで一晩撹拌した。 反応混合物を酢酸ェ チル一水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸 ェチルーへキサン系) で精製し、 褐色固体の標題化合物 （294mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.91(s, 3H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.31- 7.42(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.70- 8.72(m, 1H)， 8.74(dt, 1H), 8.78(s, 1H).
実施例 6
2- (2—シァノフエニル) —4一フエ二ルー 2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロー 5H- (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジン一 3—オン
4一フエ二ルー 2, 3， 4, 4 a—テトラヒドロ一 5 ff— （1)ベンゾピラノ [4，
3- c] ピリダジン— 3—オン （974mg) を塩化メチレン （20ml) に溶解 し、 2— （2—シァノフエニル） 一 1, 3， 2—ジォキサポリネート （1.9 6 g) 、 酢酸銅 （1.2 7 g) およびトリェチルァミン （1.0 6 g) を加え室温にてー晚撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 アンモニア水、· 1 N塩酸および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、 シリカ ゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル系） で精製した。 得られた粗結晶を酢酸ェチル 一へキサンから再結晶して標題化合物 （140mg、 1 1 %) を得た。 ¾-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.66-3.79(m, 2H), 3.93-4.01(m, IH), 4.04- 4.13(m, IH), 6.89-6.94(m, IH), 6.99-7.05(m, IH), 7.29-7.40(m, 4H)， 7.41-7.48(m, . 3H), 7.61-7.72(m, 2H), 7.72-7.77(m, IH), 8.03(dd, IH).
実施例 7
2— (2—シァノフエニル） 一4—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロ _5J _ (1) ベ ンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン
2一 (2—シァノフエニル) 一 4—フエ二ルー 2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロ -5H- (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3 _オン （91mg) を 60°C酢酸 （4ml) に溶解し、 臭素 （42mg) を加え 70 °Cにて 30分間撹拌 した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、 NH シリカゲルカラム (へキサン一酢酸ェチル系） で精製し檫題化合物 （14mg、 1 5%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.06(s, 2H)， 6.98-7.02(m, IH), 7.07-7.13(m, IH), 7.33-7.38(m, IH), 7.38-7.43(m, 2H)， 7.46-7.58(m, 4H)， 7.71-7.80(m, 2H), 7.82-7.87(m, IH), 8.03-8.08(m, IH).
実施例 8
2— (2—ョードフエ二ル) —4一 ( 3—ピリジル) 一 2, 3, 4, 4 a—テトラ ヒドロー (1) ベンゾピラノ [4, 3-c] ピリダジン一 3—オン
実施例 6に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
¾-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.65-3.83(m, 2H), 3.95-4.10(m, 2H), 6.93(d, IH), 6.97-7.05(m, 1H)， 7.10-7.17(m, IH), 7.29-7.37(m, IH), 7.37-7.44(m, IH), 7.44-7.56(m, 2H), 7.64-7.77(m, IH), 7.90-8.03(m, 2H), 8.54(d, IH), 8.64(dd, IH). 実施例 9
2— (2—シァノフエニル) -4- (3—ピリジル） 一 2, 3—ジヒドロー 5 f— (1) ベンゾピラノ [4， 3-c] ピリダジン一 3—オン
2— (2—ョードフエニル) -4- ( 3 _ピリジル) 一 2, 3, 4, 4 a—テト ラヒドロ一 5 Jf— (1) ベンゾピラノ [4, 3-c] ピリダジン一3—オン （75 mg) を 1一メチル _ 2—ピロリドン （2m l ) に溶解し、 シアン化亜鉛 （5 5m g) およびテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （5mg) を加え、 1 0 0でにて 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮 し、 シリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し標題化合物 （34mg、 57 %) を得た。
1H- MR(400MHz, DMSO-d6); δ ( pm) 5.21(s, 2H), 7.10(d, 1H)， 7.12-7.20(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.70-7.77(m, 1H)， 7.88-8.00(m, 4H), 8.07-8.12(m, 1H), 8.64-8.75(m, 2H).
実施例 10
4- (4—メトキシベンジル) - 6—フエ二ルー 2一 (2 -トルィル) — 3 (2 H)
3—ベンゾィルプロピオン酸（CAS No.2 05 1— 95— 8) と 2—トルイ ルヒドラジン塩酸塩（CAS No.6 3 5- 26 - 7)から合成される 6—フエ二 ル— 2— (2—卜ルイル) —2， 3, 4, 5—テトラヒドロピリダジン一 3 (2H) —オン （0.54 g) をテトラヒドロフラン （2 0ml ) に溶解し、 一 7 8でに冷却 後、 1.5 Mリチウムジイソプロピルアミド (1.2m l ) を徐々に加えた後、 4— ァニスアルデヒド (0.27 g) のテトラヒドロフラン溶液 (1 Om+1 ) を徐々に加 え、 一夜撹拌して室温まで昇温した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 食塩水、 水で洗 浄後、 溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル系） に て精製し、 標題化合物 0.1 0 gを得た。
1H- MR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 2.19(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.95(s， 2H), 6.88- 6.94(m, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.45-7.48(m, 1H)， 7.66-7.70(m, 2H), 7.82-7.85(m, 1H).
実施例 1 1
2, 6—ジフエ二ルー 4— (a—ヒドロキシ一 2—ピコリル） 一 4, 5—ジヒドロ ― 3 (2H) 一ピリダジノン
3—ベンゾィルプロピオン酸（CAS No.2 05 1 -9 5 - 8) とフエニルヒ ドラジン塩酸塩 （CAS No.l 0 0— 6 3— 0) から合成される 2, 6—ジフ; ι ニル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリダジン一 3 (2 H) 一オン （0.1 0 g) と 2—ピリジンカルポキシアルデヒド （0.0 5 g) をテトラヒドロフラン （1 0m 1 ) に溶解し、 一 7 8でに冷却後、 1.5 Mリチウムジイソプロピルアミド （0.2 m 1 )を徐々に加えた。 1時間反応を行い、 2—ピリジンカルポキシアルデヒド（0. 05 g) と 1.5Mリチウムジイソプロピルアミド （0.2m l ) をさらに加え、 2 時間撹拌後徐々に室温まで昇温させた。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水、 水で洗浄後、 溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル 系） にて精製し、 標題化合物 23mgを得た。
Ή-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ， CDC13); (5(ppm) 2.75(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 3.23(ddd, 1H), 4.25(brs, 1H), 5.68(brs, 1H)， 7.24-7.3 l(m, 2H)， 7.33-7.39(m, 3H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.66-7.71(m, 2H), 7.76(dt, 1H), 8.55-8.58(m, 1H).
実施例 1 2
2- (2—シァノフエニル） 一 4一 （4一モルホリノエチルァミノカルボニル） 一 6—フエ二ルー 3 (2H) —ピリダジノン
2ーブロモアセ卜フエノンとマロン酸ジェチルから 2ーェトキシカルポ二ルー 4一フエニル— 4一ォキソ—酪酸ェチルエステルを調製し、 ヒドラジン一水和物と 反応させて 6—フエ二ルー 4一エトキシカルポ二ルー 4， 5—ジヒドロー 3 (2 U) 一ピリダジノンを合成した後、 酢酸中臭素を作用させて 6—フエ二ルー 4—ェトキ シカルポ二ルー 3 (2H) 一ピリダジノンとした。 6—フエニル一 4一エトキシカ ルポ二ルー 3 (2 Ji) —ピリダジノン (2.00 g) をジクロロメタン (50m l ) に溶解し、 4一 （2—アミノエチル） モルホリン （1.6 0 g) を加え、 2昼夜加熱 還流した後、 シリカゲルカラム （ジクロロメタン一メタノール系） で精製し、 メタ ノール塩酸で定法に従い塩酸塩として 4一 ( 4一モルホリノェチルアミノカルボ二 ル） 一6—フエ二ルー 3 (2H) —ピリダジノン （1.8 3 g) を得た。 4一 （4一 モルホリノエチルァミノ力ルポニル) 一 6—フエ二ルー 3 (2H) 一ピリダジノン 塩酸塩 （0.36 g) と 2—ブロモベンゾニトリル （0.50 g) を 1, 2—ジクロ 口ベンゼン （15ml) に溶解させ、 銅 （0.2 g) と酢酸カリウム （1.0 g) を 加え、 190でにて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗し、 溶媒を 減圧留去して、 残渣をシリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル系） にて精製し、 標題化合物 13mgを得た。
¾-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 2.48-2.66(m, 6H), 3.58-3.76(m, 6H)， 7.45- 7.5 l(m, 3H), 7.62(dt, 1H)， 7.70(dd, 1H)， 7.80(dt, IH), 7.86-7.94(m, 3H), 8.84(s, IH), 9.58(brs, IH).
実施例 13
2一 (2—シァノフエニル) - 6 - (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 2 Jf— ピリダジノ [4, 5-b] ベンゾフラン一3—オン
2 - (2—ブロモフエニル） —4— (2—ヒドロキシフエニル） 一6— （2—ピ リジル） -4, 5ージヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン (20 Omg) のジメチ ルホルムアミド溶液 （6ml) にシアン化銅 （I) (85mg) 加え、 120でで 50分間撹拌した。酢酸ェチルーアンモニア水に分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチルーへキサン系） で精製し、 薄茶色固体 の標題化合物 （31mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 7.46(ddd, IH), 7.54(td, IH), 7.60(td, IH), 7.65(ddd, 1H)， 7.77-7.85(m, 3H), 7.88-7.93(m, 2H), 8.26(td, IH), 8.33-8.35(m, IH), 8.88-8.90(m, IH).
前記実施例 1記載の方法に準じて実施例 14乃至 28の標題化合物を合成した。 実施例 14
2 - (2—ブロモフエニル） 一4— (2—メトキシフエニル) 一 6— (2—ピリジ ル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2 H) 一ピリダジノン
1H-N R(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.47(brs, IH), 3.80(brs, 1H)， 3.84(s, 3H), 4.29(brs, IH), 6.90-6.95(m, 2H), 6.96-7.29(m, 3H), 7.43(td, IH), 7.51-7.54(m, IH), 7.65-7.71(m, 2H), 8.07(dt; IH), 8.58(d, IH).
実施例 15
2— （2—ブロモフエニル） 一4一 (4—メトキシフエ二ル) - 6 - (2—ピリジ 6L
"(HT
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8so80/iodf/i3d OAV 08
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8so80/iodf/i3d OAV 実施例 25
4一 （2—ブロモフエニル） — 2—フエニル— 6— (2—ピリジル） —4， 5—ジ ヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン
1H- MR(400MHz, CDC13); 6 (ppm) 3.41(dd, 1H)， 3.87(dd, IH), 4.49(dd, 1H)， 7.13-7.17(m, IH), 7.25-7.34(m, 4H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.60-7.74(m, 4H), 8.15(dt, IH), 8.57-8.59(m, IH).
実施例 26
2- (2—メトキシフエ二ル） 一 4_フエ二ルー 6_ (2—ピリジル） 一 4， 5— ジヒドロ _ 3 (2H) —ピリダジノン
¾-NME,(400MHz, CDC13); <5 (ppm) 3.58(dd, IH), 3.77(s, 3H), 3.78-3.87(m, IH), 4.08(t, IH), 7.00(d, IH), 7.03(td, 1H)， 7.23-7.43(m, 8H), 7.64(ddd, IH), 8.03(dt, IH), 8.58-8.60(m, IH).
実施例 27
4_フエニル— 2— (2—二トロフエニル） 一 6— （2—ピリジル） -4, 5—ジ ヒドロー 3 (2H) 一ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.70(dd, IH), 3.78(dd, IH), 4.06(dd, IH), 7.26-7.39(m, 6H), 7.46-7.52(m, IH), 7.67-7.74(m, 3H), 7.97-8.02(m, 2H), 8.61- 8.64(m, IH).
実施例 28
2— (2—フルオロフェニル) 一 4一フエニル— 6一 ( 2—ピリジル) -4, 5― ジヒドロー 3 .(2 K) —ピリダジノン
1H-NME(400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.64(dd, IH), 3.83(dd, 1H)， 4.10(dd, IH), 7.15-7.40(m, 9H)， 7.46(dd, IH), 7.70(ddd, IH), 8.07(dt, IH), 8.61-8.63(m, IH). 前記実施例 2記載の方法に準じて実施例 2 9乃至 34の標題化合物を合成した。 実施例 29
2一 (2—ブロモフエニル) —4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一 6— ( 2—ピリ ジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン
1H-NMR(400MHz! CDC13); δ (ppm) 3.47(brs, IH), 4.25(brs, IH), 4.43(brs, Z8 く ,^^ — ( z) ε—口 — s — （κ — ε) —9— ( ニェ乙 ロ - Z) 一 一 ニェ乙 ¾口 :— s) - z
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1H-NMR(400MHz, CDC13); δ (ppm) 2.45-2.64(m, 6H), 3.58-3.76(m, 6H), 7.46- 7.53(m, 6H), 7.59-7.63(m, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 8.84(s, 1H), 9.64(brs, 1H).
実施例 6 3
2— (2—ニトロフエニル） 一4一 （3—ピリジル） 一6— （2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン
2— (3—ピリジル） _4一 （2—ピリジル） 一4一ォキソ酪酸 (1 0 Omg) を 1ーブ夕ノール（5ml ) に溶解し、 2—ニトロフエニルヒドラジン （6 Omg) を加え 3時間加熱還流した。 室温に放冷後減圧濃縮し、 残渣を酢酸 （5m l) に溶 解し一晩加熱還流した。 室温に放冷後減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 （2 Omg) を得た。
¾-圈 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 7.34-7.42 (m, 2H)， 7.66 (ddd, 1H), 7.74- 7.85 (m, 3H), 8.10 (ddd, 1H), 8.17 (dd, 1H)， 8.32 (ddd, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H).
実施例 64
2— (3—卜ルイル) —4一 ( 3—ピリジル) -6 - (2—ピリジル） - 3 (2 H)
64- 1) 4— ( 3—ピリジル) - 6 - (2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン
2- (3—ピリジル） 一 4一 （2—ピリジル） 一 4一ォキソ酪酸 （1. 8 8 g) をエタノール （40ml) に溶解し、 ヒドラジン一水和物 （0. 3 7 g) を加え一 晚加熱還流した。 室温に放冷後減圧濃縮し、 残渣を塩化メチレンで希釈し、 水、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮しシリカゲル カラムクロマトグラフィー (メタノール-クロ口ホルム)で精製し、 標題化合物 （1.
7 7 g) を得た。 '
Ή-画 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.45 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H)， 7.66 (ddd, IH), 7.76 (ddd, IH), 8.05 (ddd, 1H)， 8.55 (dd, 1H)， 8.57-8.62 (m, 2H), 8.78 (br s, IH).
64-2) 2— （3—トルィル） —4— (3—ピリジル） —6— (2—ピリジル） — 3 (2H) —ピリダジノン
4— (3—ピリジル） 一6— (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 3 {2 ) 一ピリダジノン （50mg) を N、 N—ジメチルホルムアミド （2m l) に溶解し、 m—トルイルポロン酸 （54mg) 、 トリェチルァミン （0. 06ml) およぴ酢 酸銅 （7mg) を加え、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 アンモニア水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル -へキサン)で精製し、 標題化合物 （1 Omg) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.46 (s， 3H), 7.26-7.30 (m, IH), 7.35 (ddd, IH), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.47-7.54 (m， 2H)， 7.80 (ddd, IH), 8.20 (ddd, IH), 8.36 (ddd, 1H)， 8.66 (s, IH), 8.67-8.70 (m, 2H), 9.10-9.12 (m, IH).
前記実施例 64記載の方法に準じて実施例 6 5乃至 6 9の標題化合物を合成し た。
実施例 65 ' 2- (4—メタンスルホニルフエニル） -4- ( 3—ピリジル) - 6 - ( 2—ピリ ジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン
Ή-匪 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 3.12 (s, 3H), 7.40 (ddd, IH), 7.43 (dd, IH), 7.84 (ddd, IH), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.20 (d, IH), 8.32 (ddd, IH), 8.69-8.73 (m, 3H), 9.11 (d, IH).
実施例 66
2— （4ービフエニル） 一 4— (3—ピリジル） 一 6— (2—ピリジル） _ 3 (2 H) 一ピリダジノン
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.34-7.44 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 3H), 8.24 (dd, IH), 8.37 (ddd, IH), 8.68-8.71 (m, 3H), 9.13 (d, IH). 実施例 67
2 - (2—ナフチル） —4— (3—ピリジル） _6 _ (2—ピリジル） _ 3 (2 H) —ピリダジノン
Ή-丽 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.36 (ddd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.00 (d, IH), 8.22-8.27 (m， 2H), 8.38 (ddd, IH), 8.68-8.73 (m, 3H)， 9.14 (d, IH).
実施例 68
2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 4— (3—ピリジル） ー6— （2— ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 6.07 (s， 2H), 6.93-6.96 (m, IH), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.80 (ddd, IH), 8.18 (d, 1H)， 8.34 (ddd, 1H)， 8.65 (s， IH), 8.67-8.71 (m, 2H), 9.11 (d, IH). - 実施例 69
2— （3， 4—ジクロロフエニル） —4一 （3—ピリジル） 一 6— (2—ピリジル） - 3 (2H) 一ピリダジノン
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.38 (ddd, IH), 7.42 (ddd, IH), 7.60 (d， IH), 7.68 (dd, IH), 7.83 (ddd, IH), 7.93 (d, IH), 8.19 (ddd, IH), 8.32 (ddd, IH), 8.67 (s, IH), 8.68-8.72 (m, 2H), 9.08 (d, IH).
実施例 70
2— (2—シァノフエニル） ー4一フエニル一 6— (2—ピリミジル） 一 3 (2H)
4_フエ二ルー 6— （2—ピリミジル） _3 (2H) 一ピリダジノン （1 0 0m g) を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 2— (2—シァノフエニル） 一 1, 3, 2—ジォキサポリネート （0. 22 g) 、 ピリジン （0. 1 0 g) および酢酸銅 （0. 1 5 g) を加え、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 アン モニァ水、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル -へキサン）で精製し、 標題化合物 （29mg) を得た。 ze
"(HT£P)90"6
'(HI 'PPP)69'8 '(HT 'PP)99"8 '(HT 's)S9'8 '(HK ^ZZSSVS RZ '^βΊ-Ζβ'Ι '(HI 'VP)Z2-L \ 'm)SS 'ん - 'ん '(HI 'PPP)9S'ん（mdd) Q ： (¾)αθ (ΖΗ ΟΟ ） 匪- Hi
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8S080/T0df/X3d L^lllUi OAV リダジノン （2 24mg) のジクロロメタン溶液 (5m l ) に、 氷冷下、 7 0%メ タークロロ過安息香酸 （1. 27 g) を徐々に加え、 1時間撹拌した。 2N水酸化 ナトリウム水溶液-酢酸ェチルに分配し、 有機層は水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣を N H-シリカゲルカラムクロマト （酢酸ェチル） で精製し、 薄黄色固体の標題化合物
(1 1 7mg) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.38-7.42(m, 2H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.84(dt, IH), 7.89-7.91(m, 2H), 7.99(ddd, IH), 8.21(td, IH), 8.25(ddd, IH), 8.62(s, IH), 8.69(ddd, 1H)， 8.84(t, IH).
実施例 80 '
8 OA) 2- (2—シァノピリジン一 5—ィル） 一4—フエ二ルー 6— (2—ピリ ジル） —3 (2H) 一ピリダジノン
80 B) 2 - (2—シァノピリジン一 3—ィル） 一 4—ラエ二ルー 6— (2—ピリ ジル） - 3 (2H) 一ピリダジノン
2— （3—ピリジン一 1ーォキシド） —4一フエニル一 6— ( 2—ピリジル) 一 3 (2 M) —ピリダジノン （52mg) のァセトニトリル （2m l ) 、 クロ口ホル ム （2ml ) 混合溶液に、 シァノトリメチルシラン （0. 1 2m l ) 及びトリェチ ルァミン （ 84 1 ) 加え、 一晩加熱還流した。
反応混合物は濃縮後、 NH-シリカゲルカラムクロマト（クロ口ホルム/へキサン系） で精製し、 無色固体の 2— （2—シァノピリジン一 5—ィル） 一 4一フエニル一 6 一 （2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン（24mg) と黄色固体の 2— (2 一シァノピリジン一 3—^ Γル）一 4一フエ二ルー 6― (2—ピリジル）— 3 (2H) 一ピリダジノン （1 2mg) を得た。
8 OA;
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.40(ddd, 1H)， 7.49-7.52(m, 3H)， 7.83- 7.92(m, 4H), 8.19(td, IH), 8.64(s, IH), 8.70(ddd, IH), 9.27(dd, IH).
80 B;
¾- MR (400MHz, CDC13)； 6 (ppm) 7.38(ddd, IH), 7.48-7.52(m, 3H), 7.70(dd, IH), 7.82(dt, IH), 7.93-7.95(m, 2H), 8.22(dd, IH), 8.26(td, IH), 8.66(s, 1H), 8.69(ddd, 1H)， 8.79(dd, 1H).
実施例 81
81 A) 2— （2—シァノピリジン一 5—ィル） ー4一フエニル一 6— （2—ピリ ミジル） —3 (2K) 一ピリダジノン
81 B) 2- (2—シァノピリジン一 3—ィル） 一 4 _フエニル _ 6— （2—ピリ ミジル） 一3 (2K) —ピリダジノン
前記実施例 80と同様にして 2—（2—シァノピリジン一 5—ィル）一 4_フエ 二ルー 6— (2—ピリミジル） —3 {2H) 一ピリダジノンおよび 2— (2—シァ ノピリジン一 3—ィル) —4一フエニル一 6— ( 2—ピリミジル) 一 3 (2 H) 一 ピリダジノンを得た。
81 A；
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.42(t, 1H), 7.50-7.54(m, 3H)， 7.85(dd, 1H), 7.91-7.93(m, 2H), 8.37(dd, 1H)， 8.63(s, 1H), 8.94(d, 2H), 9.23(dd, 1H). 81 B ;
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.40(t, 1H), 7.49-7.52(m, 3H), 7.71(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.12(dd, 1H), 8.71(s, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.93(d, 2H). 実施例 82
2— (2—シァノフエニル） 一 4—フエニル— 6― (2—ピラジル） ― 3 (2H 一ピリダジノン
6—クロロー 2— (2—シァノフエニル) —4一フエ二ルー 3 (2H) ーピリダ ジノン (16mg) 、 2—トリプチルス夕ニルピラジン (25mg) 、 テトラキス
(トリフエニルホスフィン) パラジウム (3mg) をキシレン (lml) に加え、 窒素雰囲気下、 12 Otで 2時間撹拌した。 反応混合物は NH-シリカゲルカラム クロマト （酢酸ェチル /へキサン系） で精製し、 薄黄色固体の標題化合物 （14m g) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.45-7.62(m, 4H), 7.78-7.80(m, 2H), 7.88-7.96(m, 3H), 8.54(s, 1H), 8.62-8.64(m, 2H), 9.45(d,2H).
実施例 83 2— （2—シァノフエニル） _4一フエ二ルー 6_ (チアゾール _2—ィル） —3 (2 H) —ピリダジノン
前記実施例 8 2に準じて標題化合物を得た。
Ή-丽 R (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 7.47-7.50(m, 4H), 7.59(ddd, 1H), 7.75- 7.81(m, 2H), 7.87(ddd, 1H), 7.92-7.95(m, 3H), 8.40(s, 1H).
実施例 84
2— （2—シァノフエニル） 一4—メチルー 4, 6—ジフエニル一 4, 5—ジヒド 口一 3 (2 ) 一ピリダジノン
前記実施例 4と同様にして標題化合物を得た。
¾-薩 R (400MHz, CDClg)； δ (ppm) 1.75(s, 3H), 3.21(d, 1H), 3.74(d, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.37-7.45(m, 6H), 7.57(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.73(ddd, 1H), 7.75-7.78(m, 2H).
実施例 85 .
2 - (2—ブロモフエニル） ー4一 （2—メ卜キシフエニル） 一 6— （2—ピリジ ル） 一 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4一卜リアジン— 3 (2H) 一オン
2― (2—ブロモフエニル） - 6 - (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4一卜リアジン一 3 (2 )—オン (7 Omg) を無水テトラヒドロフラン ( 1 Oml ) に溶解し、 酢酸銅 （77mg) 、 水素化ナトリウム （25mg) 、 2—メ トキシフエ二ルポロン酸 （77mg) を加え室温にて 1時間撹拌した。 水素化ナト リウム (25mg) 、 2—メトキシフエ二ルポロン酸 5 Omg) をさらに加え室 温にて 6時間撹拌した後、 酢酸ェチル、 アンモニア水を加え、 有機層を分配し、 水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 無色粉末の 標題化合物 （55mg、 60 %) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.85 (s, 3H)， 5.02 (s, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.62 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66- 7.73 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.54 (ddd. J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 1.6 Hz, 1H).
実施例 86 . 2— (2—ブロモフエニル） 一4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一6— (2—ピリ ジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1， 2， 4—トリアジンー 3 {2H) 一オン
2 - (2—ブロモフエニル） 一4一 （2—メトキシフエ二ル） 一6— (2—ピリ ジル） 一4, 5—ジヒドロ— 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン （48m g) のジクロロメタン溶液 （10m 1 ) に、 氷冷下、 1Mボロントリブロマイド塩 化メチレン溶液 （0.3ml) を加え、 5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 ジクロロメタンを加え有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン—酢酸ェチル系） で精製し、 無色アモルファスの標題化合物 （3 6mg、 78%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.23 (brs, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.20- 7.36 (m, 4H), 7.46 (td, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-Mass; 423 [M++H]
実施例 87
2― (2—シァノフエニル） 一 4— (2—メトキシフエニル） 一 6— （2—ピリジ ル） 一4, 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2H) —オン
2— （2—ブロモフエニル） 一 4_ (2—メトキシフエニル） - 6 - (2—ピリ ジル） 一4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2H) 一オン （99m g) をジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し、 シアン化銅 （51mg) を加 え、 1 50 にて 3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、アンモニア水（2 Oml) と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸：
乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ
(へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 無色アモルファスの標題化合物 （72mg. 83%) を得た。'
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 8.22 (d， J=8.0 Hz, 1H), 8.54 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1.2 Hz, 1H). ESI-Mass; 384 [M++H]
実施例 88
2— （2 _ブロモフエニル） —4—フエ二ルー 6— （2—ピリジル） —4, 5—ジ ヒドロー 1, 2, 4—トリアジン _ 3 (2H) —オン
2— （2—ブロモフエニル） —6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) —オン （12mg) を無水ジクロロメタン （30 ml) に溶解し、 トリェチルァミン （0.1ml) 、 酢酸銅 （13.2mg) 、 フエ ニルボロン酸 （13.3 m g) を加え室温にて 48時間撹拌した。 水素化ナトリウム (3mg) とフエ二ルポロン酸 （10mg) をさらに加え、 室温にて 5時間撹拌し た後、 アンモニア水、 酢酸ェチルを加え有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 無色粉末の標題化合物 （1 1 mg、 75%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.15 (brs, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.36- 7.46 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)， 8.10 (dt, J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H)， 8.57 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 407[M++H]
実施例 89
2一 (2—ブロモフエニル） 一 6— (2—メトキシフエニル) —4—フエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2H) —オン
Horst Gnichtel, Widah I. Salem nd Lothar Waretschek; Liebigs Ann. Chew. (1978) 2033-2043 の方法に従い以下のように行った。 2—ブロモー 2 '—メトキ シァセトフエノン (1.33 g) とァニリン (1.06 g) をエタノール (20ml) に溶解し、 室温にて 72時間撹拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製した。 得られた無色油状のァセトフエノン誘導体 （1.12 g) をエタノール （20ml) に溶解し、 2—プロモフエニルヒドラジン （930mg) を加えて、 室温にてー晚 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣 （1.84 g) をテトラヒドロフラン （20 ml) に溶解した。 氷冷下、 トリホスゲン （459mg) とトリエチルァミン （1. 4ml) を加え、 徐々に室温に昇温しながら 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製 し、 無色アモルファスの標題化合物 （438mg、 17%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <5 (ppm) 3.87 (s, 3H), 4.85 (s， 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.4Hz, 1H)， 7.18-7.25 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 2H)， 7.71 (dt, J二 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 436 [M++H]
実施例 90
2— (2—ブロモフエニル) —6— (2—ヒドロキシフエニル) 一 4 _フエ二ルー 4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4一卜リアジン一 3 (2H) —オン
実施例 86に記載の方法に準じて 2— （2—プロモフエ二ル） —6— （2—メト キシフエニル) —4—フエ二ルー 4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4ートリアジン一 3 (2H) 一オン （147mg) から標題化合物 （135mg、 95%) を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 4.98 (s, 2H)， 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)， 7.25-7.35 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.58 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.69 (dd, J=7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
ESI-Mass; 424 [M++H]
実施例 91
2一 (2—プロモフエ二ル） - 6 - (2—ジメチルアミノエトキシフエ二ル) —4 一フエニル _4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン
2― (2—ブロモフエニル) - 6 - (2—ヒドロキシフエニル) 一 4—フエニル —4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4-卜リアジン一 3 (2 ) 一オン (100 mg) をジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し、 炭酸カリウム （66mg) を加え、 過剰量のジメチルアミノエチルクロリドを滴下して、 120でで一晩撹拌した。 反 応液を室温まで冷却した後、 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 無色結晶の標題化合 物 （6 5mg、 55%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 2.26 (s, 6H), 2.65 (t， J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.93 (s， 2H), 6.91 (d， J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H)， 7.66 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 495 [M++H]
実施例 92
2- (2—ブロモフエニル) - 6 - (2—メトキシフエ二ル) 一 4一 （2—ピリジ ル） 一4， 5—ジヒドロ一 1, 2, 4一卜リアジン一 3 (2H) —オン
実施例 85乃至 87に記載の方法に準じて合成される 2— （2—ブロモフエ二 ル） - 6 - (2—メトキシフエニル) 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2， 4一トリアジ ン— 3 (2H) 一オン （1 9 3mg) をジメチルホルムアミド （20ml ) に溶解 し、 2—ブロモピリジン （3 00mg) 、 炭酸カリウム （1 8 5mg) 、 ヨウ化銅 20.4m g) を加え、 1 3 0 で 5時間加熱した。 室温まで冷却した後、 アンモニ ァ水 （20ml) と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 残渣を N Hシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 無色粉末の標題化合物 （1 2 6 mg、 54%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.84 (s, 3H), 5.10 (brs, 2H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H).
ESI-Mass; 437 [M++H]
前記実施例 86記載の方法に準じて実施例 9 3乃至 9 6の標題化合物を合成し た。
実施例 93
2― (2—シァノフエニル) - 6 - (2—ヒドロキシフエニル) 一 4一フエ二ルー 4， 5—ジヒドロ一 1, 2, 4一トリアジンー 3 (2H) 一オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.00 (s， 2H), 6.91-6.96 (m, 1H)， 7.02 (dd, τοτ
Ζ 6画第
•(HT <ra)ム 9'8· S'8 '(HT
'ra) S0'8-86-L '(HT Q L-Z L '(HI ） 99·ん ム '(HS ） 'ん 'SS'i '(HS <ra) Γん卞 6·9 '(HT <ra) S8'9-69'9 '(HS 's) (mdd) ρ ί(ειοαθ 'zHWOO ΗΗΝ-Ηι ぺ ー (H Z) S—く Π4— 'Z '1一口 — S. ' 一 ί (ι7\-Ζ) 一 9— ( ニェ乙く、 ロ ー — ー （ ニェ乙,^く、一S) - Ζ
96醒牽
•(HT 's) ffOl '(Ηΐ 's) W6 '(HI 's) 26'8 '(HS ） 19· fS'乙 ΉΖ '^) qVL-Q^L '(HS '™ f 'L-£Z-L ΧΉΖ H 9'L ¾I 8^T=f £PP) T6'9 '(RZ '^) Sん ·9_0 9 '(HI <ZH 2'Z 'ΖΗ 8-8=Γ 'PP) 09'9 's) 2L'f (^dd) ρ i(9p-OS CE 'ZH OO ） ¾ΗΝΉτ
(HZ) S - .(ι -^ 'Z 'T一口 — S ' - (-^^
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[H++IALl f f -'ssBH-isa •(HT 'sjq) ^SOT '(HT 'sjq) 60·6 '(HI 's) 56'8 '(HT ¾H S"8=f 'Ρ) 9 '(HI 'ΖΗ ΟΊ ' 8'Λ=Γ 'ΡΡ) 99Ί '(HS '^) L9'L-QVL '(RZ '^) L£-LSZ-L '(RZ ¾Η 8Ό 'ζΗ Z'2l =f 'ΡΡ) 68·9 '(ΒΚ ん ·9_0ん ·9 '(ΗΤ 'ΖΗ 2'Ζ 'ΖΗ 8'8=f 'ΡΡ) 6S-9 ΧΉΖ 'S) 6ff (radd) ρ i(9p-OSHa ' MOOt) H匪 · i Z) S -< . i -^ 'Z 一口 '^— ェ乙 ロ 3—
Z) - 9- ( ニェ乙く、 ÷c — S 'Ζ) - - ニエ^: 口 :— S) - Z
6
[H++H] 698 issBH-ISH •(HT 's) 88ΌΤ
'(HT ） LL'L- L '(HS '^) SL^-OA'A '(H8 ¾ 6 ん -ん ん '(HI 'ΖΗ 8·0 ' fS=C
8S080/T0df/X3d L^ZZIZO OAV 2— (2—シァノフエニル) - 6 - (2—メ卜キシフエニル) 一 4一フエニル一 4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—トリアジンー 3 (2H) —オン
Ή- MR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.04 (td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz, IH), 7.20-7.27 (m, IH), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.65 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.71 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.77-7.81 (m, 2H).
ESI-Mass; 383 | ++H]
実施例 98
4— (2 _シァノフエニル） -6- (2—メトキシフエ二ル) —2—フエ二ルー 4,
5—ジヒドロ一 1， 2， 4—トリアジンー 3 (2H) —オン
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.85 (s, 3H)， 4.85 (s, 2H), 6.90-6.94 (m, IH), 6.99-7.06 (m, IH), 7.20-7.26 (m, IH), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, IH), 7.62-7.77 (m, 5H).
ESI-Mass; 383 [M++H]
実施例 99
2— (2—シァノフエニル) -6- (2—メ卜キシフエニル) -4- (2—ピリジ ル） -4, 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4一卜リアジン一 3 (2J-7) —オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.91 (s， 3H), 5.21 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.00-7.08 (m， 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.64-7.80 (m, 5H), 7.98-8.01 (m, IH), 8.39 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, IH)
ESI-Mass; 384 [M++H]
実施例 100
2- (2—シァノフエニル) 一 4—フエニル— 6 - ( 2 _ピリジル) -4, 5—ジ ヒドロ _1， 2, 4—トリアジン _ 3 (2 JJ) 一オン
-圈 R (400MHz, CDClg); 6 (ppm) 5.17 (s, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, IH), 7.74-7.79 (m, 3H)， 8.19-8.22 (m, IH), 8.57 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6Hz, 0.8 Hz, IH).
ESI-Mass; 354 [M++H]
実施例 101 2— （2—シァノフエニル） 一6— (2—ピリジル） 一4一 （チォフェン一 3—ィ ル） —4, 5—ジヒドロー 1, 2， 4ートリアジンー3 (2K) 一オン
¾-匪 R (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.19 (s, 2H)， 7.28-7.35 (m, 3H), 7.43 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, IH), 7.47 (dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.66-7.79 (m, 4H), 8.19 (dt， J=8.0 Hz, 1.0 Hz, IH), 8.59-8.61 (m, IH).
実施例 102
2- (2—シァノフエニル) -6- (2—ピリジル） -4- (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1, 2, 4一トリアジンー 3 (2 fi) —オン
-匪 R (400MHz, CDClg); <5 (ppm) 5.47 (s, 2H), 7.10 (ddd, J=7.0 Hz, 4.6 Hz, 1.0 Hz, IH), 7.30-7.34 (m, IH), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.64-7.79 (m, 4H), 7.99-8.01 (m, 1H)， 8.18 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, IH), 8.47-8.49 (m, IH), 8.64-8.66 (m, IH).
ESI-Mass 355 [M++H]
実施例 103
2― (2—シァノフエニル) -6- (2—ピリジル） 一4一 ( 3—ピリジリレ) —4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—卜リアジン一 3 (2 H) —オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.22 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.44 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, IH), 7.70 (td, J=7.4 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.88 (ddd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1.2 Hz, IH), 8.19 (d， J=8.0 Hz, IH), 8.50-8.53 (m, 1H)， 8.59 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 0.8 Hz, IH), 8.78-8.82(m, IH).
ESI-Mass; 355 [M++H]
前記実施例 88記載の方法に準じて実施例 104乃至 1 11の標題化合物を合 成した。
実施例 104
4一 (2—シァノフエニル) —2—フエ二ルー 6— ( 2—ピリジル) -4, 5—ジ ヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2fi) 一オン
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.15 (s, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, IH), 7.65-7.79 (m, 5H), 8.18 (d, J=8.4Hz, IH), 8.54-8.56 (m, IH). 'σι) ζ9·ん -8S' '(HS GZ-L-IZ-L '(HT '^) dYL-fVL '(HI 'ΖΗ9·Λ=Ρ '%) 0Γ '(HI <ZH '8=f 'Ρ) S6-9 '(HS 's) 68· '(HS <s) S6"S (^dd) 9 -'(εΐΟ(ΙΟ '^ΉΜΟΟ ) Ή麵 'Ητ (Hz) ε—く^ — 'ζ 'τ—口 ^— s '^— ( Ο ε— くェ ^ ） 一，一 ( ニェ乙/:、 4 2) -9- ir ェ ¾口/:— S) - Z
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[H++H] 01 -'ssBH-ISa
•(HT 'ΖΗ fS=f
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[H++H] 088 issBH-ISa •(HI <ZH O'S二 f (P) SLS '(HI 'ΖΗ 8Ό 8Ί ' 8' =f 'PPP) 8S'8 '(HT 'ΖΗ 9Ί 'ZH 8' =f £PP) 8 ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0Ί ' 0'8=f 'W) 6Γ8 '(HT ¾H 9Ί 'ΖΗ S'Z S-8=f 'PPP) 98'L '(HT £ΖΗ8Ί ¾i0'8=f 'V%) ILL '(HS 99· - S9'ム '(HS <zH8"A=f WL '(HS 'ro) 9£-i-iz-L '(ΉΖ 'S) 9I'S (^dd) ρ . '(ε\ θ 'ζΉ.Μ00ψ) ^ΗΝΉι 一 {H Z) 8 -<^^(ι A - 'Z ' T - 口 一 S ' 一 （ΚΠλ— S) — 一 {Λ(
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[H++H]98 ： ssBH-ISa •(HT ） 8S'8- S'8 '(HS '^) UL-Q^L m <ra) SS'Z 8S'乙 '(HS ） Q -L-ZVL '(HI 'm) 86·9·36·9 '(HI S8'9-8AO '(HT 'ZH 9"ST=f £P) f '9 '(HT 'ZH 9-ST=f 'P) (™dd) ρ i(¾aO ^H OO π画- く^一 mz) ε— « Π4— 'Ζ ' I一口 S ' 一 ニエ^— 9一 (^二ェ乙 ¾口/:— —，一 ( 二ェ乙 ¾口 一 S) - Z
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[H++PM] 90， issBH-ISa
'(HT 'ΖΗ 9Ί 'ZH 0"8=f 'ΡΡ) 6fL '(H9 <ra) 9 ' -9S ' '(HS T^L-IZ'L %Rl 'ZH f9T=f 'Ρ) f6' '(HT 'ZH fSI=f 'Ρ) L9'f (^dd) ρ ί(¾>αθ Η 00 ΗΗΝΉτ く ー (HZ)
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(HZ) ε—く 4—
8so80/iodf/i3d OAV Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 3H)， 4.70 (s, 2H)， 6.80 (dd, J=9.0 Hz, 3.0 Hz, IH), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 6.89 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.96 (d, J=2.8 Hz, IH), 7.00 (td, J=7.4 Hz, 0.4 Hz, 1H)， 7.17-7.20 (m, IH), 7.35- 7.40 (m, 2H), 7.64 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.66 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, IH), 7.73 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, IH).
実施例 1 1 7
4- (2, 5—ジメトキシフエニル） 一 6— (2—メトキシフエ二ル） 一 2—フエ 二ルー 4， 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 JJ) —オン
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.66 (s， 2H)， 6.83 (dd, J= 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H)， 6.86-6.94 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (t, J=7.4 Hz, IH), 7.32-7.41 (m， 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.75 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, IH).
ESI-Mass; 418 [M++H]
実施例 1 1 8
2 - (2—ブロモフエニル） - 6 - ( 2 _ピリジル) — 4— (2—ピリジル） - 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァジン一 3 (2 H) —オン
前記実施例 92に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
Ή- MR (400MHz, CDC13); <5 (ppm) 5.16 (m, IH), 5.25-5.51 (m, IH), 7.06- 7.09 (m, IH), 7.27-7.32 (m, IH), 7.37-7.52 (m, 2H), 7.59-7.74 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, IH), 8.08-8.11 (m, IH), 8.46-8.49 (m, 1H)， 8.63-8.66 (m, IH).
ESI-Mass; .408[M++H]
実施例 1 1 9
2—フエニル一 4一フエ二ルー 6— (2—ピリミジル） -4, 5—ジヒドロー 1 ,
2, 4—卜リアジン一 3 (2K) 一オン
1 1 9 - 1) N—メトキシカルボニル一 N—フエニルダリシン
N—フエニルダリシン (7. 2 g) を t—ブチルメチルエーテル (1 2 0m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 0 5ml) を加えた。 0°Cに冷却し、 激 しく撹拌しながらクロ口炭酸メチル （6m l ) を滴下した後、 室温にて一晩撹拌し た。 有機層を除き、 水層に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧 下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル 系） で精製し、 無色結晶の標題化合物 （9. l g、 92%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); 6 (ppm) 3.27 (brs, 3H), 4.39 (m, 2H), 7.24-7.39 (m，
5H).
1 19-2) N—メトキシカルポ二ルー N—フエニルァミノ _ 2—エタノール
N—メトキシカルポ二ルー N—フエニルダリシン (395mg) を無水テトラヒ ドロフラン （50ml) に溶解し、 0°Cに冷却し、 窒素雰囲気下、 1. 0Mポラン -テトラヒドロフラン複合体テトラヒドロフラン溶液（2. 4m 1 )を滴下した。 0で にて 2時間撹拌した後に、 1. 0Mポラン-テトラヒドロフラン複合体テトラヒドロ フラン溶液 （2. 4ml) をさらに滴下した。 この操作≥回繰り返し、 0でにて 4 時間撹拌したのち、 メタノール （40ml) を滴下して、 同温にて 2分間撹拌した 後、 減圧下濃縮した。 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、 無色油状の標題化合物
(420mg、 定量的） を得た。
¾- MR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.68 (brs, 3H), 3.76 (t， 2H), 3.83 (dt, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H).
1 19-3) N—メトキシカルボニル一 N—フエニル-アミノアセトアルデヒド
N—メトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ一 2—エタノール (42 Omg) をジメチルスルホキシド (13ml) に溶解し、 トリェチルァミン (5ml) を加 え、 0でに冷却した。同温にて激しく撹拌しながら、サルファートリオキサイド（5 0 Omg) を少しづつ加え、 室温にて一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和水酸化ナトリゥム水溶液で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 褐色油 状の標題化合物 （ 19 lmg、 46%) .を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.72 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H), 9.70 (s, 1H).
119-4) N—フエニル— 2 - (N"—フエニル— N"—メトキシカルポニルアミ ノ） ェタンヒドラゾノィルブロミド
N—メトキシカルポニル— N—フエニルアミノアセトアルデヒド （50 Omg) をエタノール （20ml) に溶解し、 フエニルヒドラジン （28 Omg) を加え、 窒素雰囲気下一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣として得られた N—メ トキシカルポニル一 N—フエニルァミノァセトアルデヒドフエニルヒドラゾンか ら Tetrahedron Vol.52, p661-668, 1996の方法に従レ、赤褐色油状の標題化合物（ 1 58mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.75 (s, 3H)， 4.79 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 7.68 (s， 1H).
119-5) (Z) — 2 '— (N—フエ二ルー N—メトキシカルポニルァミノ) 一 2—ァセチルピリミジンフエニルヒドラゾン
N—フエニル一 2— (N"—フエ二ルー N"—メトキシカルボニルァミノ） ェタン ヒドラゾノィルブロミド （158mg) をキシレン （10ml) に溶解し、 2-トリ ノルマルブチルスタンニルピリミジン (24 lmg) およびテトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （25mg) とヨウ化銅 （5mg) を加え、 窒素雰囲気下 110でにて 4時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製し、 褐色 結晶の標題化合物 （37mg、 23%) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 3.73 (s, 3H)， 5.10 (s, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H)， 7.15-7.20 (m, 2H)， 7.25-7.30 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 4H), 8.81 (d, 2H), 13.30 (s, 1H).
119-6) (E) 一 2 '— （N—フエ二ルー N—メトキシカルポニルァミノ） 一 2ーァセチルピリミジンフエニルヒドラゾン
(Z) 一 2 '— (N—フエニル一 N—メトキシカルボニルァミノ) —2—ァセチ ルピリミジンフエニルヒドラゾン （5mg)を 0°Cにて 4N塩酸-酢酸ェチル（0. 5 m l ) に溶解し、 室温にて 2分間撹拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 反応液を中和した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し褐色結晶の標題化合物（ 5 mg) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.74 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H)， 8.49 (d, 2H), 10.45 (s, 1H).
1 1 9 -7) 2—フエニル _ 4一フエ二ルー 6— (2—ピリミジル） 一 4, 5—ジ ヒドロ一 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2H) 一オン
(E) — 2 ,— (N—フエ二ルー N—メトキシカルボニルァミノ) 一 2—ァセチ ルピリミジンフエニルヒドラゾン （5mg)をエタノール'（3ml ) に溶解し、 0で にてナトリウムェチラート （1. lmg) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 1 1 0 で 1分間加熱した後、 室温まで冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン一酢酸ェチル系） で精製し、 無色結晶の標題化合物 （2mg) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.12 (s， 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.51-7.57 (m, 4H), 8.85 (d, 2H).
前記実施例 8 5に準じて実施例 1 20乃至 1 26の標題化合物を合成した。
実施例 1 20
2 - (2—ブロモフエニル) -4- (4ービフエニル) — 6— ( 2—ピリジル) 一
4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 5.20 (brs, 2H)， 7.19-7.75 (m, 15H), 8.11 (d,
1H), 8.57-8.59 (m, 1H).
実施例 1 2 1
2— （2—プロモフエ二ル） 一 4一 - (3—ニトロフエニル） 一 6— （2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.23(brs, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.47 (td, 1H)， 7.55 (t, 1H)， 7.60 (dd, IH), 7.70-7.78 ( , 2H), 7.91 (dd, IH), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.38 (t, IH), 8.60 (m, IH).
ESI-Mass; 452[M++H]
実施例 1 2 2
2 - (2—ブロモフエニル) 一 4一 (4—フルオロフェニル) - 6 - (2—ピリジ ル） —4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) —オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.12 (brs, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, IH), 7.30 (ddd, IH), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.60 (dd, IH), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.10 (d, IH), 8.56-8.58 (m, IH).
実施例 1 23
2— （2—ブロモフエニル） —4— (3—ホルミルフエニル） 一 6— (2—ピリジ ル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.20 (brs, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.46 (td, 1H)， 7.57 (t, IH), 7.63 (dd, IH), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.83 (ddd, IH), 8.02 (t, IH), 8.11 (dt, IH), 8.58-8.59 (m, IH), 10.03 (s， IH).
実施例 1 24
2— (2—ブロモフエニル) 一 4— (3—トルィル) - 6 - (2—ピリジル） 一 4,
5—ジヒドロー 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； 6 (ppm) 2.37 (s, 3H), 5.13 (brs, 2H)， 7.04 (t, IH),
7.23-7.33 (m,.5H), 7.44 (td, IH), 7.62 (dd, 1H)， 7.68-7.70 (m, IH), 7.73 (dd, IH),
8.10 (d, IH), 8.56-8.58 (m, IH).
実施例 1 25
2 - (2—ブロモフエニル) 一 4— (4ーチオメトキシフエ二ル） 一6— (2 -ピ リジル） 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) —オン ュ H-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.50 (s, 3H), 5.13 (brs, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, IH), 7.63 (dd, IH), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.11 (d, IH), 8.57-8.60 (m, IH).
Ill 実施例 1 26
2 - (2—ブロモフエニル） —4一 （2—クロ口ピリジン— 5—ィル） — 6— (2 一ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1 , 2， 4ートリアジンー3 (2 H) —オン ¾-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.18 (brs, 2H), 6.99-8.11 (m, 10H), 8.56- 8.60 (m, IH).
実施例 1 2 7
2— （2_シァノフエニル） ー4一 （3—ニトロフエニル） 一6— （2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン
前記実施例 8 7に準じ、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4— (3—二トロフエ二 ル） 一6— （2—ピリジル） —4, 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4ートリアジン一 3 (2 H) 一オンから標題化合物を合成した。
¾-NMR (400MHz, CDC13)； d (ppm) 5.24 (brs, 2H), 7.36 (ddd, IH), 7.46 (td, IH), 7.59 (t, IH), 7.69-7.81 (m, 4H), 7.90 (ddd, IH), 8.12 (ddd, 1H)， 8.20 (dt, IH), 8.38 (t, IH), 8.60 (ddd, IH).
ESI-Mass; 399[M++H]
実施例 1 28
2 - (2—シァノフエニル） —4— (3—ァミノフエニル） 一 6— (2—ピリジル） —4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 JJ) —オン
2— （2—シァノフエニル） 一 4_ (3—二トロフエニル） 一6— (2—ピリジ ル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4一トリアジンー 3 (2 H) 一オン (1 5mg) をメタノール （3ml ) に溶解し、 1 0%パラジウム-力一ボン粉末 （含水品） （2 lmg) を加え、 水素雰囲気下 4時間室温にて撹拌した。 パラジウム-カーボン粉末 を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン—酢酸ェチル系） で精製し、 無色結晶の標題化合物 （1 3mg) を得た。
¾-NMR (400MHz, CDC13); δ (ppm) 3.72 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.58 (ddd, IH), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.19 (t, 1H)， 7.32 (ddd, IH), 7.40 (td, 1H)， 7.67 (td, 1H)， 7.73- 7.78 ( , 3H)， 8.20 (dt, IH), 8.58 (ddd, IH). ESI-Mass 369 [M++H]
実施例 129
2 - (2—クロ口フエニル） 一4—フエ二ルー 6— (2—ピリミジル） 一4, 5 - ジヒドロー 1， 2, 4ートリアジン一 3 (2H) —オン
前記実施例 1 19に準じ、 標題化合物を合成した。
¾- MR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 5.18(brs, 2H), 7.25(tt, 1H), 7.28-7.44(m, 5H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.65(dd, 1H), 8.84(d, 2H).
ESI-Mass; 364 [M++H]
前記実施例化合物の化学構造式を以下に示す。 表中の各記号は、 表の標題に掲げ られた一般構造式中の置換基の記号と対応する。 各置換基は、 表中の構造式に見ら れる置換基を有しない末端を有する単結合を介して、 直接結合する。 なお、 表中で 用いられる 「Me」 とはメチル基を示す。
_
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
114
差替え用紙 (規則 26)
Figure imgf000117_0001
115
S替え用紙 （規則 26) N
O
a
Figure imgf000118_0001
116 差替え用紙 （規則 26) , ., a l
Figure imgf000119_0001
117
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000120_0001
118 え用紙 （規則 26》 _ - - a ,
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0001
a
Figure imgf000121_0003
119 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0004
Figure imgf000122_0003
120
差替え用紙 (規則 26)
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0004
121
差替え用紙 （規則 26) c
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
122 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000125_0001
123 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000126_0001
124 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000127_0001
上記実施例の中でも特に好ましい化合物をあげると、 2—（2 _ブロモフエニル） 一 4— (3—メトキシフエニル） 一 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3
(2H) 一ピリダジノン、 2— （2—ブロモフエニル） _4一 （3—ヒドロキシフ ェニル） 一6— (2—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 3 (2K) —ピリダジノン- 2一 (2—ブロモフエニル) —4一 [3 - (2—ヒドロキシエトキシ) フエニル] ー 6— ( 2—ピリジル) ― 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル) 一 4一 [3 - (2—ヒドロキシエトキシ） フエニル] ー6— （2—ピリジル） 一 3
(2 H) 一ピリダジノン、 2— (2—ブ[3モフエニル） 一 6— （2—メトキシフエ ニル） 一 4一 （2—ピリジル） - 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフ ェニル） 一 4一フエニル一 2, 3， 4, 4 a—テトラヒドロー 5_Η"— (1) ベンゾ ピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— (2—シァノフエニル） 一 4— フエニル一 2， 3—ジヒドロー 5 — (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジ ンー3—オン、 2— （2—ョードフエニル） 一4— (3—ピリジル） 一 2, 3, 4,
125 差替え用紙 （規則 26) 4 a—テトラヒドロ一 5 — (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3— オン、 2— (2—シァノフエニル) —4一 （3—ピリジル） 一 2, 3—ジヒドロ一 5 H- (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 4— (4ーメト キシベンジル) 一 6—フエ二ルー 2— (2—トルィル) ― 3 (2 H) 一ピリダジノ ン、 2, 6—ジフエ二ルー 4— (a—ヒドロキシ一 2—ピコリル） 一4, 5—ジヒ ドロー 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2- (2—シァノフエニル) —4一 （4一モル ホリノェチルァミノカルポニル) - 6—フエニル— 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2 ― (2—シァノフエニル) - 6 - (2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロー 2JJ—ピ リダジノ [4, 5 - b] ベンゾフラン一 3—オン、 2― (2—ブロモフエニル) 一 4一 （2—メトキシフエ二ル） - 6 - ( 2 _ピリジル) —4, 5—ジヒドロー 3 (2 ) —ピリダジノン、 2- (2—ブロモフエニル) —4一 (4ーメトキシフエ二ル) 一 6— （2—ピリジル） —4, 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2 一ブロモフエニル) 一 4一 (3—プロモー 6—メトキシフエニル) - 6 - (2—ピ リジル) -4, 5—ジヒドロー 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2 - (2—ョードフエ ニル） 一4一 （2—メトキシフエ二ル） - 6 - (2—ピリジル） -4, 5—ジヒド 口 _ 3 (2 B) 一ピリダジノン、 4— (2—メトキシフエニル) 一 2—フエ二ルー 6 - ( 2—ピリジル) -4, 5—ジヒドロ _ 3 (2 U) 一ピリダジノン、 2— (2 —プロモフエニル） 一 4一フエ二ルー 6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2—ブロモフエニル） —4一フエ二ルー 6— (3 一ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ _ 3 (2 ) 一ピリダジノン、 4, 6—ジフエ二 ル一 2— ( 2—ピリジル) -4, 5—ジヒドロー 3 (2 B) 一ピリダジノン、 4— (2—メトキシフエ二ル) 一 2— （2—ピリジル） - 6 - (2—ピリジル） 一 4，
5—ジヒドロ一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 4一 (2—シァノフエニル) 一 2—フ ェニル一6— ( 2—ピリジル) 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2 - (2 -プロモフ ェニル） -4- (2—メトキシフエニル） - 6- (3—ピリジル） 一4, 5ージヒ ドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 4一 （2—ブロモフエニル） 一 2—フエ二ルー
6— (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ一 3 (2 M) —ピリダジノン、 2— （2 —メトキシフエ二ル） —4一フエ二ルー 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ — 3 (2H) —ピリダジノン、 4一フエ二ルー 2— （2—二トロフエニル） 一 6—
(2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン、 2— （2—フ Jレオ口フエニル） 一4—フエ二ルー 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一
(2 ) —ピリダジノン、 2— （2—プロモフエニル） 一4— (2—ヒドロキシフ ェニル） 一 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン、 2 - (2—ブロモフエニル） 一4一 （4ーヒドロキシフエニル） - 6 - (2—ピリ ジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエ二 ル） 一 6— (2—ヒドロキシフエニル） —4— (2—ピリジル） _ 3 {2H) ーピ リダジノン、 4一 （2—ヒドロキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 6— （2—ピリジ ル） — 3 (2K) —ピリダジノン、 4— (2—ヒドロキシフエニル) 一 2—フエ二 ルー 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン、 2—
(2—ブロモフエニル） -4- (2—ヒドロキシフエニル） 一6— (3—ピリジル） —4， 5—ジヒドロ一 3 (2 J-i) 一ピリダジノン、 2 - (2—ブロモフエニル) 一 4一 （2—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） 一 ·6— （2—ピリジ^/) - 3 (2Κ) 一ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 6— （2—ジメチルアミノエトキ シフエ二ル） ー4一 ( 2—ピリジル) ― 3 (2 If) 一ピリダジノン、 2— （2—ブ ロモフエニル） —4— [3 - ( 2—ピコリルォキシフエニル) 〕 — 6— (2〜ピリ ジル） 一 3 2H) —ピリダジノン、 2—フエニル—6— (2—ピリジル） 一 4一
( 2—トリフルォロメチルスルホニルォキシフエニル） - 4， 5—ジヒドロ一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル） —4— (2—メトキシフエニル) — 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— （2 —シァノフエニル）一 4一 （2—メトキシフエニル）— 6— （2—ピリジル） ~ 3
(2K) —ピリダジノン、 2- (2—シァノフエニル） -4- (2—ヒドロキシフ ェニル） _6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル) ー4一 （2—ヒドロキシフエニル） ー6— （2—ピリ ジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2一 (2—シァノフエニル） 一 4一フエニル 一 6— ( 2—ピリジル) ― 3 (2H) 一ピリダジノン、 2一 (2—シァノフエニル） 一 4— (3—ブロモ—6—メトキシフエニル） — 6— （2—ピリジル） — 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4— (3—ピリジル） 一 6— （2 一ピリジル） ― 3 (27-7) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル) 一 4一 (2 一シァノフエニル） 一6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン、 4一 (2 一プロモフエ二ル） 一 2— (2—シァノフエニル) -6 - (2—ピリジル） - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル) 一 9一フルオロー 4一フエニル 一 2, 3, 4, 4 a—テトラヒドロー 5 if— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピ リダジン一 3_オン、 2— (2—シァノフエニル) -4- ( 3—ピリジル) - 2, 3, 4， 4 a—テトラヒドロ一 5ff— (1) ベンゾピラノ [4， 3_c] ピリダジ ン一 3—オン、 2— (2—プロモフエ二ル） 一 4一 （3—ピリジル） —2， 3， 4, 4 a—テトラヒドロ一 5 — (1) ベンゾピラノ [4， 3_ c] ピリダジン一 3— オン、 2— (2—プロモフエニル) -4- (2—ヒドロキシフエニル) — 6— (2 一ピリジル） - 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— （2—ブロモフエニル） 一 4一 (4 ーメトキシフエ二ル) - 6- (2—ピリジル） - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2—
(2—シァノフエニル) - 9一フルオロー 5—ヒドロキシー 4_フエ二ルー 2, 3 —ジヒドロ _ 5H— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2 - (2—シァノフエニル) — 9 _フルォ口 _ 4—フエ二ルー 2 , 3ージヒドロ _ 5 H— (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン— 3—オン、 2—フエニル— 6 一 ( 2—ピリジル) 一 4— (2—トリフルォロメチルスルホニルォキシフエニル) - 3 (2 J£) 一ピリダジノン、 2— (2 _ブロモフエニル) —4—フエ二ルー 6—
( 2—ピリジル) 一 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2— （2—プロモフエ二ル） -4 一 （3—ピリジル） 一 2, 3—ジヒドロー 5 H_ (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— (2—ョ一ドフエニル） 一 4一 ( 3—ピリジル) 一 2， 3—ジヒドロ _ 5 一 (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2—フエニル一 4一 (3—ピリジル） - 6 - ( 2—ピリジル) ― 3 (2 H) 一ピリ ダジノン、 4_ (2—プロモフエ二ル） 一 2—フエニル一 6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン、 2― (2—プロモフエニル) 一 4— ( 3—ピリジル) 一 6— ( 2—ピリジル) 一 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2 - (2—クロ口フエニル) -4- (4一モルホリノエチルァミノ力ルポニル） 一6—フエ二ルー 3 (2 H) 一 ピリダジノン、 2— (2—二トロフエニル） -4- (3—ピリジル） 一 6— （2— ピリジル） 一 3 (2 ) 一ピリダジノン、 2— (3—トルィル） 一4一 （3—ピリ ジル） —6— （2—ピリジル） 一 3 (2 ) —ピリダジノン、 2— (4—メタンス ルホニルフエニル） —4— (3—ピリジル） —6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン、 2— （4ービフエニル） 一4— (3—ピリジル） 一6— （2—ピ リジル） -3 (2H) 一ピリダジノン、 2- (2—ナフチル） -4- (3—ピリジ ル） - 6- (2—ピリジル） 一 3 ·(2Η) 一ピリダジノン、 2— (3, 4—メチレ ンジォキシフエニル) — 4— ( 3 ピリジル） 一 6— ( 2—ピリジル） -3 (2Η) 一ピリダジノン、 2— (3, 4—ジクロ口フエニル) 一 4— (3—ピリジル） -6 - (2—ピリジル） 一 3 (2Η) 一ピリダジノン、 2— (2 _シァノフエニル) 一 4一フエ二ルー 6_ (2—ピリミジル） ― 3 (2Η) 一ピリダジノン、 2— (2- ピリジル） 一 4— (2—ピリジル） 一6— (2—メトキシフエ二ル) -3 (2Η) 一ピリダジノン、 2— (3 _ホルミルフエニル) 一 4一 ( 3—ピリジル) -6- (2 一ピリジル） 一 3 (2Η) 一ピリダジノン、 2- (チォフェン一 3—ィル) —4一 (3—ピリジル） -6 - (2—ピリジル） - 3 (2Η) 一ピリダジノン、 2— (3 —ピリジル） —4一フエニル _ 6— ( 2—ピリジル) - 3 (2Η) —ピリダジノン、 2- ( 3—ピリジル) —4—フエ二ルー 6— (2—ピリミジル） - 3 (2Η) —ピ リダジノン、 2 - (2—メトキシフエニル） -4- ( 3—ピリジル) -6 - (2— ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 3 (2Η) 一ピリダジノン、 4ーメチルー 2， 4, 6—トリフエニル一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2W 一ピリダジノン、 2- (2—ブ ロモフエニル） 一 4一メチル—4， 6ージフエニル一 4， 5—ジヒドロ一 3 (2Η) —ピリダジノン、 2— （3—ピリジン一 1—ォキシド） 一 4 _フエ二ルー 6 _ (2 一ピリジル） 一 3 (2Κ) 一ピリダジノン、 2— ( 2—シァノピリジン— 5—ィル) —4—フエ二リレー 6— （2—ピリジル） 一 3 (2 Η) 一ピリダジノン、 2 （2— シァノピリジン一 3—ィル） 一4一フエニル一 6— （2—ピリジル） 一3 (2 Jf) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノピリジン一 5—ィル）一 4 _フエ二ルー 6— (2 一ピリミジル) ー3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノピリジン一 3—ィ ル） 一 4一フエ二ルー 6— （2—ピリミジル） 一 3 (2H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4—フエ二ルー 6— (2—ピラジル） 一 3 (2 K) —ピ リダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4—フエ二ルー 6— (チアゾール一 2 —ィル） 一 3 (2 Ji) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4一メチル ー4， 6—ジフエニル一 4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2 —プロモフエニル） 一4— (2—メトキシフエ二ル） _ 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン〜 3 (2 H) —オン、 2— （2—ブロモフ ェニル） —4一 （2—ヒドロキシフエニル） _ 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジ ヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— （2—シァノフエニル） —4一 （2—メトキシフエ二ル） _ 6— （2—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一トリアジン一 3 (2JJ) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） —4—フエ ニル— 6— （2—ピリジル） —4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4_卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2— （2—プロモフエニル） 一 6— (2—メトキシフエ二ル） _4_ フエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2 K) 一オン、 2—
(2—ブロモフエニル） —6— （2—ヒドロキシフエニル） —4一フエニル一 4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4一卜リアジン〜 3 (2 H) —オン、 2— (2—プロモフ ェニル） 一 6— （2—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） 一4—フエ二ルー 4， 5 ージヒドロ一 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2 H) 一オン、 2— (2—ブロモフエ ニル） - 6 - (2—メトキシフエ二ル） 一 4— (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒド ロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2H) —オン、 2— (2—シァノフエニル) 一 6— （2—ヒドロキシフエニル） 一 4—フエニル _4， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4 一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- (2, 5— ジヒドロキシフエニル） 一 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 4— (2, 5—ジヒドロキシフエ二 ル） 一 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロー 1， 2， 4ートリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2 _シァノフエニル) 一 4一 （2 ーヒドロキシフエニル) —6— (2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4 —トリアジンー 3 (2 H) —オン、 2— （2—シァノフエニル） 一 6— (2—メト キシフエニル） ー4一フエニル一 4, 5〜ジヒドロ一 1, 2, 4ートリアジン一 3 (2 H) 一オン、 4一 （2—シァノフエニル） 一6— （2—メトキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4ートリアジン一 3 (2K) 一オン、 2- (2—シァノフエニル） ー6— （2—メトキシフエニル） 一 4— (2—ピリジ ル） 一4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァジン一 3 {2H) —オン、 2— (2 —シァノフエニル） 一 4一フエニル一 6— （2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2— （2—シァノフエニル） 一 6—
(2—ピリジル） _4一 （チォフェン一 3—ィル） -4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4一卜リアジン一 3 (2K) —オン、 2— (2—シァノフエニル） 一6— （2—ピ リジル） ー4一 （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ— 1， 2, 4—トリアジンー
3 (2H) —オン、 2— （2—シァノフエニル） 一 6— (2—ピリジル） 一 4一 （3 —ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、
4一 （2—シァノフエニル） _2_フエニル一6— (2—ピリジル） —4, 5—ジ ヒドロ一 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2H) —オン、 2—フエニル一 6— (2— ピリジル） 一4— (チォフェン一 3 Γル） _4', 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—ト リアジン一 3 (2K) —オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 6_ (2—ピリジル） 一 4— (チォフェン一 3—ィル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2H) —オン、 4_ (2， 4ージメトキシフエ二ル） 一 2—フエ二ルー 6— (2 —ピリジル） 一4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2- (2—ブロモフエニル） _ 6— （2—メトキシフエニル） —4一 （チォフェン 一 3—ィル） 一4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4—トリアジン _ 3 (2H) —オン、 2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） 一 4一 （3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ — 1， 2, 4—トリアジン _ 3 (2H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） — 6 - (2—ピリジル） ー4一 （3—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4ート リアジン一 3 (2 ϋ) —オン、 2_ (2—ブロモフエニル） 一4— (2—シァノフ ェニル） 一 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ— 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2Η) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4, 6—ジフエ二ルー 4, 5— ジヒドロ _ 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2 Η) —オン、 4— (2—ブロモフエ二 ル） 一 2, 6—ジフエニル一 4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4ートリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一4— (2—プロモフエ二ル） 一 6—フ ェニル一4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4ートリアジン _ 3 (2H) —オン、 4— (2 —ブロモフエニル） —6— (2—メトキシフエ二ル） 一 2—フエニル— 4, 5—ジ ヒドロ一 1， 2, 4—トリアジン一 3 (2H) —オン、 2— （2—プロモフエ二ル） -4- (2, 5—ジメトキシフエニル） ー6— （2—メトキシフエ二ル） 一4, 5 ージヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2H) 一オン、 4— (2, 5—ジメト キシフエニル） - 6 - (2—メトキシフエ二ル） 一 2—フエニル _ 4， 5—ジヒド ロー 1， 2， 4一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2一 (2—プロモフエ二ル) 一 6― ( 2 _ピリジル) —4一 （2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4— トリアジン一 3 (2 ) —オン、 2—フエニル— 4一フエ二ルー 6— (2—ピリミ ジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4_卜リアジン一 3 (2B) —オン、 2― (2 一ブロモフエニル) —4— (4—ビフエニル） -6- (2 _ピリジル) -4, 5— ジヒドロ一 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 K) —オン、 2— (2—プロモフエ二 ル） -4- (3 _ニトロフエニル) 一 6— （2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4一トリアジン一 3 (2H) 一オン、 2一 (2—プロモフエ二ル) —4—
(4—フルオロフェニル) - 6 - (2—ピリジル） —4， 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一トリアジンー 3 (2H) —オン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- (3—ホ ルミルフエ二ル） -6- ( 2—ピリジル) —4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4一トリ ァジン— 3 (2 H) —オン、 2 - (2—ブロモフエニル） 一 4一 (3 -トルィル) 一 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリアジンー 3 (2 If) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- (4—チオメトキシフエニル） - 6 -
(2—ピリジル） -4, 5—ジヒドロー 1， 2， 4一卜リアジン一 3 (2H) —ォ ン、 2— (2—ブロモフエニル） 一4一 （2—クロ口ピリジン _ 5—ィル） - 6 -
(2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—トリアジンー 3 (2H) 一才 ン、 2— (2—シァノフエニル) —4— (3—ニトロフエニル） 一6— （2—ピリ' ジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリアジンー 3 (2H) —オン、 2— （2 一シァノフエニル） 一4一 （3—ァミノフエニル） 一6— (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー3 (2 H) 一オン、 2— （2—クロロフ ェニル） ー4一フエ二ルー 6— (2—ピリミジル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2 , 4一卜リアジン一 3 (2 M) 一オンである。
試験例 1
AMP A誘発神経細胞内カルシウム流入抑制作用
本発明にかかる化合物について、 AMP A誘発による神経細胞へのカルシウム流 入抑制作用をラット胎児大脳皮質神経細胞初代培養系を用いて検討した。
<培養条件 >胎生 18日のラット脳より大脳皮質を切り出し、 トリプシン、 DNa s eで処理し、 細胞を分散した。 10%の血清を含む MEMにて細胞を浮遊し、 培 養ボトルに播種しァストロサイトを増殖させた。 そのァストロサイトをさらにトリ プシンで再分散し 96穴のプレート上に播種した。 1週間の培養後にァスト口サイ トが底面を覆い尽くしたのを確認し、 その上に、 前述の方法で分散した大脳皮質神 経細胞を播種した。 24時間後培地交換後、 さらに 1週間培養した後、 1マイクロ モラ一の MK— 801を含む培地に変更した。 8日ないし 10日以上培養した神経 細胞を使用した。
<試験方法 >細胞内へのカルシウム流入をカルシウム感受性の蛍光色素である F u r a 2—AMを使用して測定した。 F u r a 2 _ AMを含む培地で 1時間時間処 理し、 細胞内に取り込ませた後に、 1 Mの MK— 801を含む Ty r o d e溶液 に交換し、 2 の AMPAで刺激を行った。 細胞に流入したカルシウム量の変化 は励起波長 340/380 nmにおける蛍光強度変化として測定した。 被験化合物 の効果は化合物を含まない Ty r o d e溶液に添加した AMP Aで生じる反応を 対照として評価した。 対照化合物として、 GYKI 52466 (Le PeiUet, et al.,BrainRes.，571, 115, 1992) を使用した。
<結果〉本発明にかかる化合物 （I) は、 AMP A誘発神経細胞内カルシウム流入 を有意に抑制した （表 1) 。 なお、 GYK I 52466の I C50は 9.02 で あった。
Figure imgf000136_0001
134
差替え用紙 （規則 26) 試験例 2
抗 AM PA誘発痙攣作用
被験化合物を 0. 5 %のメチルセルロース溶液あるいはセサミオイルに懸濁し、 雄性 ddy系統マウスに経口投与 （25mg/kg) により処置した。 経口投与 3 0分または 1時間後に AMP Aを側脳室内に持続的に注入 （2nmo \ / n \ / i n/mou s e) して痙攣を惹起した。 効果は AMP A持続注入により痙攣が起 きるまでの時間延長作用により判定した。
<結果〉本発明にかかる化合物 （I) は、 優れた抗 AMP A誘発痙攣作用を示した。 例えば、 実施例 9, 29, 45, 59, 88， 97， 100, 102および 103 の標題化合物は AMP A誘発痙攣を有意に抑制した。
試験例 3
中大脳動脈閉塞モデル
本発明にかかる化合物について、 脳血管障害急性期治療における有用性は以下の 試験で確認した。 即ち、 雄性 SpragueDawleyラ トの外頸動脈より内頸動脈を経 て、 先端を炎にてつぶした 4— 0規格のナイロン縫合糸を内頸動脈分岐より 17m m挿入する事により、 中大脳動脈領域の脳血流を遮断し、 脳梗塞を作成した （Zea Longa et al., Stroke 20:84-91, 1989) 。 脳梗塞の大きさは脳の 2 mm厚の横断切片 を作成し、 TTC染色により染色されない部分の面積を測定する事により評価した。 被験物質の効果ほ、 このモデルにおいて、 溶媒処置群と被験物質処置群間の梗塞巣 サイズを比較する事によって行った。
その結果、 本発明にかかる化合物 （I) は、 脳血管障害急性期の治療剤として優 れた作用を示した。
試験例 4
抗メタンフェタミン作用
被験化合物を投与したラット又はマウスに （S) ― ( + ) 一 N, α—ジメチルフ エネチルァミン （以下、 「メタンフェタミン」 という。 ） を腹腔内投与し、 自発運 動測定装置 （東洋産業 （株） SCANETSV-10) を用いて、 自発運動量を測定した。 メタンフェタミンによる自発運動の亢進作用抑制を指標として、 精神分裂病治療薬 としての活性を評価した （K. E. Vanover, Psychopharmacology 136:123-131, 1998) 。被験物質の作用は溶媒投与群と比較して自発運動量亢進の抑制作用により 確認した。
その結果、 本発明にかかる化合物 （I) は、 優れた抗メタンフェタミン作用を示 した。
試験例 5
丘間切断誘発筋固縮モデル
ラットの上丘と下丘の間を電気凝固する事により、 前後肢の筋緊張の亢進した動 物モデルを作成した。 このモデルにおける後肢を前後に動かした際に生じる筋放電 の増強を抑制する作用を基に筋弛緩作用を評価した。 被験物質の効果は被験物質投 与前の筋放電量と投与後の筋放電量の変化によって確認した。
本発明にかかる化合物 （I) は、 優れた筋弛緩作用を示した。
試験例 6
Light dark式験 '
トンネルで繋がった明暗の二つの箱からなる暗箱にマウスを入れ、 その後 5分間の マウスの行動に関し、 以下の項目を記録した。
1. 明箱内に滞留した時間
2. 明箱、 暗箱間を行き来した回数
3. 明箱入り口まできた回数
被験化合物の抗不安作用は、 溶媒投与群に対して、 明箱内に滞留した時間の延長、 明暗間を行き来した回数の増加、 明箱入り口まできた回数の増加として検出した (Hascoe5 , Bourin M, Pharm. Biochem. Behav. 60:645 - 653， 1998) 。 本発明にかかる化合物 （I) は、 優れた抗不安作用を示した。
試験例 7
6—ヒドロキシドパミン誘発黒質線条体破壊モデル
6-Hydroxydopamine ( 6—〇 H D A) を脳室内に注入することにより片側黒質神 経細胞を破壊したラットに、 L-dihydroxyphenylalanine (L— DO PA) 1 Omg /k g (一日二回） を連日腹腔内投与する事により、 被脳障害反対側への回転運動 の増強を引き起こした (CMarinet al., Synapse 36(4):267-274, 2000) 。 このラッ 卜に溶媒、 あるいは被験化合物を投与したのちに L一 DOPAを投与し、 惹起され る回転運動に対する影響を調べた。
被験物質である本発明化合物 （I) は、 L—DOPAの投与後初期の回転運動最 大値を示すまでの時間を遅延させ、 最大回転数の半分以上の回転を示している時間 を増加させた。
試験例 8
酢酸ライシング法
マウス腹腔内に、 0. 6%酢酸生理食塩液を注射する事により、 下半身のよじり 運動や腹部をへこませて後肢を伸展させる苦悶症状を惹起させた。 被験化合物およ び溶媒を投与した後に、 酢酸生理食塩液を腹腔内注射して、 その後に生じるこれら の異常な行動の観察時間内 （酢酸投与後 5— 15分間） での回数を比較する事によ り化合物の鎮痛効果を評価した （久保田和彦編 基礎薬理学実験 南江堂 45- 47) 。
その結果、 本発明にかかる化合物 （I) は、 異常行動の回数を有意に抑制し、 優 れた鎮痛作用を有することを確認することができた。
試験例 9
シスブラチン誘発嘔吐モデル
フェレットに静脈注射用のカテーテルを埋込み、 術後回復させた。 その後、 cis- diamminedichloroplatin m (c i s p l a t i n) 1 Omg k g ¾r静注" 5'る事 により嘔吐反応を引き起こした (A.Fink-Jensen et al., Ne roscience Letters 137:173-177, 1992)。 あらかじめ被験化合物あるいは溶媒を処置したフエレツトに c i s l a t i n (10mg/k g) を静注し、 その後観察ケージにフエレツト を入れ、 240分間の観察期間に律動的な腹部の収縮 （嘔吐と定義） が起きる間で の時間 （潜時） と、 回数について測定した。
その結果、 本発明にかかる化合物 （I) は潜時と嘔吐回数を有意に減少させた。 試験例 10
実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル チヤ一ルス · リバ一社から入手した雌性 L ewi sラット （205 ±10 g) を 環境制御条件 （明暗サイクル 午前 6時一午後 6時； 22— 24で；湿度 45— 5
5%) および自由摂食 ·飲水下、 1ケージ当たり 2匹ずつ飼育した。 被験動物群は、
9乃至 12匹の動物により構成された。 ラットは、 50 gのモルモット ミエリ ン塩基性タンパク質 （最終濃度 2mg/ml) および結核菌 H37Ra (最終濃度 5.
5mg/m 1 ； Difco Laboratories社） を含有する完全フロイントアジュパント （シ ダマ-アルドリツチ社）からなる接種液 20乃至 50 1を後肢に免疫した。被験動 物については、 毎日体重測定と観察を行い、 症状は （0) =症状なし； （1) =尾 の弛緩と体重減少； （2) =さらなる体重減少を伴う後肢筋緊張低下； （3) =後 肢の完全麻痺； （4) ==前肢、 後肢の対麻痺； （5) ==死亡としてスコア化された。 付け加えて、 尾の末梢側半分の弛緩を示した動物は （0. 5) ；後肢片側の麻痺は
(2. 5) ；前肢脱力を伴う後肢の完全麻痺は （3. 5) 、 として計数化された。 薬物投与の期間中 （免疫後 10ないし 16日） 、 被験動物は症状スコアに対するい かなる急性効果を排除するため、 媒体あるいは化合物を投与してから 15時間後に スコア化した。被験化合物は、簡易型ホモジェナイザー（2分間） を用いて 0. 5% のメチルセルロースに溶解あるいは懸濁させた。 メチルセルロース媒体 （2. 5m
1/kg) 又は 5、 10、 2 Omg/kgの化合物を経口投与にてラットに与えた。 <結果〉実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 本発明にかかる化合物 （I) は、 媒体投与群と比較し優れた効果を示した。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000141_0001
〔式中、 A1, A2および A3はそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよい C 3 —8シクロアルキル基、 C3_8シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式 基、 C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を、 Qは 0、 Sまたは NHを、 Zは Cまたは Nを、 X1、 X2および X 3はそれぞれ独立に単結合、 置換されていてもよい C^ 6アルキレン基、 置換されていてもよい C2_6アルケニ レン基、置換されていてもよい C2_6アルキニレン基、 — NH—、 — 0_、 -N (R 4) CO -、 -CON (R5) 一、 一 N は6) CH2—、 -CH2N (R7) 一、 - CH2CO -、 — COCH2—、 — N (R8) S〇0一 2-、 — SO。_2N (R9) ―、 — CH2SO0一 2—、 _SO0_2CH2 -、 — CH2〇一、 一〇CH2—、 一 N (R1 °) CON (R11) ―、 — N (R12) CS-N (R13) —または _SO0— 2— [式 中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R 12および R 13はそれぞれ 独立に水素原子、 C^eアルキル基または C^ 6アルコキシ基を示す。 ] を、 R1お よび R 2はそれぞれ独立に水素原子、置換されていてもよい アルキル基、置換 されていてもよい C 2— 6アルケニル基または置換されていてもよい C2_6アルキニ ル基を示すか、 或いは、 〇尺2— 21^1がじ=〇で表ゎされる炭素炭素ニ重結合を形 成するように R1と R2どうし結合してもよく [ただし、 Zが Nのとき R1は不対電 子対を示す。 ] 、 R 3は水素原子、 置換されていてもよい アルキル基、 置換さ れていてもよい C2— 6アルケニル基または置換されていてもよい C2_6アルキニル 基を示すか、 或いは、 A 1上または A3上のいずれかの原子と結合して当該原子とと もにそれぞれ置換されていてもよい c5_8炭化水素環または置換されていてもよい 5乃至 8員複素環を形成してもよい [ただし、 （1)Zが Nで、 X1、 X2および X3が 単結合で、 A1 A2および A 3がフエニル基である場合、 （2)ZがNで、 X1、 X2お よび X3が単結合で、 A1が o， p—ジメチルフエニル基で、 A2が o—メチルフエ ニル基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、 または、 （3)Zが Nで、 X1、 X2お よび X3が単結合で、 A 1が o—メチルフエニル基で、 A2が p—メトキシフエ二ル 基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、 R 2および R 3のうち少なくとも 1つは 水素原子でない基を示す] 。 ただし、 上記定義において、 下記 (1)乃至 (20)の場合の 化合物は除かれる。
(1)部分構造 ZRi— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X1がー CH2CH2_ で、 A1が p—クロ口フエニル基で、 A2が p—ブロモフエニル基で、 且つ、 A3が フエニル基、 p—トルィル基または p—メトキシフエ二ル基である場合、
(2)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X2がー CH2CH2C H2—で、 A2が [4一 （m—クロ口フエニル） ]ピペラジニル基で、 且つ、 A1およ び A3がフエニル基である場合、
(3)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X1、 X2および X3が 単結合で、 A1, A2および A3がフエニル基である場合、
(4)部分構造 ZRi— CR2が C = Cで、 R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が 単結合で、 A1および A2がフエニル基で、 且つ、 A3が p—トルィル基または p— メトキシフエニル基である場合、
(5)部分構造 ZR1— CR2が C = Cで、 R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が 単結合で、 A2および A3がフエニル基で、 且つ、 A1が p—メトキシフエ二ル基、 N—ピペラジニル基、 N—ピペリジニル基または N—モルフオリニル基である場合、
(6)部分構造 ZRi— CR2が C = Cで、 R3が水素原子で、 X1、 X2および X3が 単結合で、 A1が 2, 4, 6 _トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基、 且つ、 A3が 3, 4—ジクロロフェニル基である場合、
(7)∑が。で、 R R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 且つ、 A1, A2および A3がフエニル基である場合、
(8) 2が0で、 I 1、 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1および A2がフエニル基で、 且つ、 A3が!）一トルィル基、 —クロ口フエニル 基、 P—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシ一 4一ョ一ドフエニル基、 3—クロ口 一 4—メトキシフエ二ル基、 9一アントラセニル基、 3—ブロモ—4ーメトキシフ ェニル基または 4—メチル _ 3—ョードフエニル基である場合、
(9) Zが Cで、 R1 R2および R3が水素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A1が 3, 5—ジメチル— 1H—ピラゾール— 1ーィル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A 3がフエニル基、 p—ブロモフエニル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 p—トルィル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 2, 4—ジメ チルフエニル基または 3—メチルー 4 _クロ口フエニル基である場合、
(10) Zが Cで、 R R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単靖合で、 A1が 2, 4—ジメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3がフエニル 基、 . p—トルィル基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジメチルフエニル基 または 4ーメチルー 3 _ブロモフエニル基である場合、
(11) 2が〇で、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1が 2， 4, 6—トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3がフ ェニル基または 3, 4—ジクロロフェニル基である場合、
(12)∑が。で、 R ： 2および R 3が水素原子で、 X1、、 X 2および X 3が単結合で、 A1が 2, 4, 6—トリメチルフエニル基で、 A3が 3, 4—ジクロロフェニル基で、 且つ、 A2が 4 _ニトロフエニル基または 2， 4ージニトロフエニル基である場合、
(13) Zが Cで、 R1, R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1が 2， 5—ジメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3が p—ジフ ェニル基、 3， 4—ジクロ口フエニル基または 3—メチルー 4—クロ口フエニル基 である場合、
(14)∑がじで、 R R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A2がフエニル基で、 A3が!)—プロモフエ二ル基で、 且つ、 A1が p—トルィル基、 p—ェチルフエニル基または p—ィソプロピルフエニル基である場合、
(15) Zが Cで、 R1 R2および R3が水素原子で、 X1、 X2および X3が単結合で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A1および A3が p—メトキシフエ二ル基または 3, 4 一ジメチルフエニル基である場合、
(16)∑が。で、 R1 R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1が p—トルィル基で、 A3がフエニル基で、 且つ、 A3が p—クロ口フエニル基 である場合、
(17)∑が〇で、 R1, R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1および A3がフエニル基で、 且つ、 A2が 1—メチルピペリジン一 4—ィル基で ある場合、
(18) Zが Cで、 R R 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1が 2， 4, 6 (1H, 3H, 5 H) —ピリミジントリオン一 5—ィル基で、 A2 がフエニル基で、 且つ、 A3が 3—メチル _ 4一クロ口フエニル基である場合、
(19) 2が〇で、 R1, ： 2および R 3が水素原子で、 X1、 X 2および X 3が単結合で、 A1および A3が 2, 4—ジメチルフエニル基で、 且つ、 A2が 2, 4—ジニトロフ ェニル基である場合、
(20) Zが Nで、 X1が— NHCO—で、 R 2および R 3が水素原子で、 X2および X 3が単結合で、 A1 A 2および A 3がフエニル基である場合。 〕 で表わされる化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. A1, A 2および/または A 3がそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていても よい C3_8シクロアルキル基、 C3_8シクロアルケニル基または 5乃至 14員非芳 香族複素環式基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
3. A1, A2および A3がそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよい C6_ ！ 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である請求項 1記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
4. A1; A2および A3がそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよいフエ ニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリ ル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサ ゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピぺリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフォリニル基である請求項 1記載の化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5. A1, A2および A3がそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよい式
Figure imgf000145_0001
で表わされる基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
6. X1、 X 2および X 3がそれぞれ独立に (1)単結合、 （2)下記置換基群 aより選ば れる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい アルキレン基、 C2_6ァ ルケ二レン基もしくは C2— 6アルキニレン基、 （3)_NH―、 （4)_0—、 (5)-N (R 4) CO_、 （6) - CON (R5) 一、 （7) - N (R6) CH2_、 （8)_CH2N (R7) ―、 （9)— CH2CO—、 （10)— COCH2—、 （11)一 N (R8) S〇0— 2—、 （12)— S O0一 2N (R9) 一、 (13) - CH2SO0— 2 -、 (14)— SO0一 2CH2 -、 (15) - CH2 〇一、 （16)— OCH2—、 （17)— N (R10) CON (R11) 一、 （18)— N (R12) CS-N (R13) —または (19)— SO。— 2— [式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1D、 R11, R 12および R 13はそれぞれ前記請求項 1記載の定義と同意義 を示す。 ] で、 A A2および A3がそれぞれ独立に、 下記置換基群 bから選ばれ る 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基、 C3— 8 シクロアルケニル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6— 14芳香族炭化水素環 式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である請求項 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
<置換基群 a >水酸基、 ハロゲン原子およびシァノ基からなる群； く置換基群 b〉(l)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)二トリル基、 （4)ニトロ基、 （5)水酸 基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 じ卜 6アルキルアミノ基、 ジ アルキル） アミノ基、 C2_6アルケニルァミノ基、 ジ （C2_6アルケニル） アミノ基、 C2— 6 アルキニルァミノ基、 ジ （C2_6アルキニル） アミノ基、 N— アルキル— N _C2— 6アルケニルァミノ基、 N— アルキル _N— C2— 6アルキニルァミノ 基、 N— C2— 6アルケニルー N— C2— 6アルキニルァミノ基、 ァラルキルォキシ基、 TBDMSォキシ基、 Ci— eアルキルスルホニルァミノ基、 6アルキルカルボ ニルォキシ基、 C2— 6アルケニルカルポニルォキシ基、 C 2— 6ァルキ二ルカルポ二 ルォキシ基、 N-Cj_6アルキル力ルバモイル基、 N— C2_6アルケニルカルバモ ィル基および N— Cェ一 6アルキニルカルバモイル基からなる群より選ばれる 1個以 上の基でそれぞれ置換されていてもよい C 一 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基ま たは C2_6アルキニル基、 （6)0^6アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基および 水酸基からなる群より選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい _6アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基または C2— 6アルキニルォキシ基、 (7) 水酸基、 二トリル基、 ハロゲン原子、 C 6アルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ 基、 TBDMSォキシ基、 C！ _ 6アルキルスルホニルァミノ基、 Ci— 6アルキル力 ルポニルォキシ基および C — eアルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる 1 個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C _ 6アルキルチオ基、 C 2 _ 6ァルケ 二ルチオ基または C2_6アルキニルチオ基、 ^C^eアルコキシ基、 アミノ基、 C ^6アルキルアミノ基、 ジ （C^ 6アルキル） アミノ基、 C2_6アルケニルァミノ 基、 ジ （C2— 6アルケニル） アミノ基、 C2— 6アルキニルァミノ基、 ジ （C2_6ァ ルキニル） アミノ基、 N—Ci— 6アルキル _N— C2一 6アルケニルァミノ基、 N— Cェ _ 6アルキル— N一 C 2一 6アルキニルァミノ基および N— C 2— 6アルケニルー N — C 2_6アルキニルァミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルポニル基、 アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 アルキル スルホニル基、 C2— 6アルケニルスルホニル基、 C2_6アルキニルスルホニル基、 Ci_6アルキルカルボ二ル基、 C2_6アルケニルカルボニル基および C2_6アルキ 二ルカルポニル基からなる群より選ばれる 1または 2個の基で置換されていても よいアミノ基、
Figure imgf000147_0001
アルキルスルホニル基、 (11)C2— 6アルケニルスルホニル 基、 （12) C 2— 6アルキニルスルホニル基、 （13)0^6アルキルスルフィニル基、 (14) C2— 6アルケニルスルフィニル基、 （15) C 2— 6アルキニルスルフィニル基、 （16)ホル ミル基、 （Γ7)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 C 6アルキル基、 C 6アルコ キシ基、 C ^6アルコキシ C ^6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選 ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C 3 _ 8シク口アルキル基また は C3_8シクロアルケニル基、 （18)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 C^ 6アル キル基、 アルコキシ基、 C 6アルコキシ Ci— 6アルキル基およびァラルキ ル基からなる群より選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい 5乃至 14員 非芳香族複素環式基、 （19)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 Ci-6アルキル基、 C丄一 6アルコキシ基、 C！ _ 6アルコキシ C 1 _ 6アルキル基およびァラルキル基から なる群より選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素 環式基、 （20)水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 Ci— 6アルキル基、 C 6アルコ キシ基、 _6アルコキシ _6アルキル基およびァラルキル基からなる群より選 ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基、 およ び、 （21)チオール基からなる群。
7. A1, A 2および Zまたは A 3の置換基がそれぞれ独立に水酸基、 ハロゲン原 子、 ニトリル基または二ト口基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩または 'それらの水和物。
8. Qが 0である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. X1、 X 2および X 3がそれぞれ独立に単結合、 一 CH2—、 一 CH (OH) ―、 — CH2CH2—、 — CH=CH—または— C≡C一である請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 0. X1、 X2および X3が単結合である請求項 1記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
1 1. R R2および Zまたは R3が置換されていてもよい — 6アルキル基で ある請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 2. R1, R2および/または R3が水素原子である請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
13. R1と R2の結合により部分構造 ZR1— ^^2が式 C = Cで表される炭素炭 素二重結合を形成している請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
14. R3が、 A1上の原子と結合して当該原子および X1とともに環を形成して いる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
15. R3が、 A3上の原子と結合して当該原子および X3とともに環を形成して いる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
16. R3が形成する環が、 （1)置換されていてもよい C5_8炭化水素環または (2) 酸素原子を含有し且つ更に置換されていてもよい 5乃至 8員複素環である請求項
14または 15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
17. X3が単結合である請求項 14乃至 16のいずれか 1項に記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
18. A1, A2および Zまたは A3の置換基の結合位置が、 それぞれ、 X1、 X2 および X 3と結合する A 1、 A 2および Zまたは A 3上の炭素原子の α位である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
19. 式
Figure imgf000148_0001
〔式中、 Ala、 A2aおよび A3aはそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよ い C6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を、 X1、 X 2および X3はそれぞれ前記請求項 1記載の定義と同意義を、 部分構造 は単結合または二重結合を示す。 ただし、 前記定義において、 下記 (1)と (2)の場合の 化合物は除かれる,
(1)部分構造 が炭素炭素二重結合で、 R 3が水素原子で、 且つ、 下記 (la)乃至 (1 の場合：
O^X1が— CH2CH2—で、 A1が p—クロ口フエニル基で、 A2が p—プロモ フエニル基で、 A3がフエニル基、 p—トルィル基または！）ーメトキシフエ二ル基 である場合、
(lb)X2が一 CH2CH2CH2—で、 A2が [4— (m—クロ口フエニル） ]ピペラ ジニル基で、 A 1および A 3がフエニル基である場合、
(lc)X1, X2および X3が単結合で、 A1 A2および A3がフエニル基である場合、
(ld)X\ X2および X3が単結合で、 A1および A2がフエニル基で、 且つ、 A3 が P—トルィル基もしくは P—メトキシフエニル基である場合、
(le)X1, X2および X3が単結合で、 A2および A3がフエニル基で、 且つ、 A1 が P—メトキシフエ二ル基、 N—ピペラジニル基、 N—ピペリジニル基もしくは N —モルフオリニル基である場合、
(l^X1, X2および X3が単結合で、 A1が 2, 4, 6—トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 且つ、 A3が 3， 4—ジクロロフェニル基である場合、
(2)部分構造 が単結合で、 X1、 X2および X3が単結合で、 且つ、 下記 (2a)乃至 (2m)の場合：
(2a) A 1、 A 2および A 3がフエニル基である場合、
および A 2がフエニル基で、 A3が p—トルィル基、 p_クロ口フエニル 基、 p—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシー 4—ョードフエニル基、 3—クロ口 —4—メトキシフエ二ル基、 9一アントラセニル基、 3—ブロモ一4—メトキシフ ェニル基もしくは 4—メチルー 3—ョードフエニル基である場合、
(Sc)A1が 3， 5—ジメチルー 1 H—ピラゾールー 1一^ Γル基で、 A 2がフエニル 基で、 A3がフエニル基、 p_プロモフエ二ル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 p—トルィル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジメ チルフエ二ル基もしくは 3—メチル— 4一クロ口フエニル基である場合、
(2ΦΑ1が 2， 4—ジメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 A3がフエニル 基、 p—トルィル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 2， 4ージメチルフエニル基 もしくは 4一メチル— 3—プロモフエ二ル基である場合、
(2e)A1が 2, 4, 6—トリメチルフエニル基で、 A2がフエニル基で、 A3がフ ェニル基もしくは 3， 4ージクロロフェニル基である場合、
が 2, 4， 6—トリメチルフエニル基で、 A3が 3, 4—ジクロ口フエ二 ル基で、 A2が 4_ニトロフエニル基もしくは 2, 4—ジニトロフエニル基である 場合、
1が 2, 5—ジメチルフエニル基で、 A 2がフエニル基で、 A 3が p—ジフ ェニル基、 3， 4—ジクロロフエニル基もしくは 3—メチルー 4一クロ口フエニル 基である場合、
(2h) A 2がフエニル基で、 A3が p—プロモフエ二ル基で、 A1が p—トルィル基、 p—ェチルフエニル基もしくは!)—イソプロピルフエニル基である場合、
(2i)A2がフエニル基で、 A 1および A 3がそれぞれ独立に p—メトキシフエニル基 もしくは 3, 4—ジメチルフエニル基である場合、
DA1が！ 一トルィル基で、 A3がフエニル基で、 A3が p—クロ口フエニル基で ある場合、
(2k) A 1および A 3がフェニル基で、 A 2が 1—メチルビペリジン— 4—ィル基で ある場合、
が 2， 4, 6 (1H, 3H, 5 H) 一ピリミジントリオン— 5—ィル基で、 A2がフエニル基で、 A3が 3—メチルー 4_クロ口フエニル基である場合、
n^A1および A3が 2， 4ージメチルフエニル基で、 A2が 2, 4—ジニトロフ ェニル基である場合。 〕 で表される請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
20. A1, A2および A3 aがそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよいフ ェニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリニル基である請求項 19記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
21. X1、 X2および X3が単結合である請求項 19記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
22. 式
Figure imgf000151_0001
〔式中、 Ala、 A2 aおよび部分構造 はそれぞれ前記請求項 19記載の定義と同意義を、 X1、 X2および X3はそれぞれ 前記請求項 1記載の定義とそれぞれ同意義を、環 A 3 bはそれぞれ置換されていても よい C 6_8芳香族炭化水素環または 5乃至 8員芳香族複素環を、 環 Bは (1)置換され ていてもよい. C5_9シクロアルカンもしくは C5 9シクロアルケンまたは (2)N、 O および Sからなる群より選ばれる複素原子を含有し、 且つ更に、 置換されていても よい 5乃至 9員非芳香族複素環を示す。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
23. Ala、 A2aおよび A3bがそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよ いフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラ ジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾ ォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルパゾリル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリニル基である請求項 2 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2 4. 式
Figure imgf000152_0001
〔式中、 A2 a、 A3 aおよび部分構造 はそれぞれ前記請求項 1 9記載の定義と同意義を、 X 1、 X 2および X 3はそれぞれ 前記請求項 1記載の定義とそれぞれ同意義を、環 A l bはそれぞれ置換されていても よい C 6 _ 8芳香族炭化水素環または 5乃至 8員芳香族複素環を、 環 Cは (1)置換され ていてもよい C 5 9シクロアルカンもしくは C 5 9シクロアルケンまたは (2)N、 〇 および Sからなる群より選ばれる複素原子を含有し、 且つ更に置換されていてもよ い 5乃至 9員非芳香族複素環を示す。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
2 5 . A l b、 A2 aおよび A 3 aがそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよ いフエニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラ ジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾ ォキサゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリニル基である請求項 2 4記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
26. 式
Figure imgf000153_0001
〔式中、 Ala、 A2a、 A3bおよび部分構造 はそれぞれ前記請求項 22記載の定義と同意義を、 Dは— CH2—、 '一 (CH2) 2 ―、 _C = C一、 一 C≡C一、 一 O—、 一 OCH。一、 一 CH20—、 一 SOo—。_,
S CH. CH S—、 -SOCH- CH9SO—、 一 S〇9CH.
— CH2S02—、 —NR14—、 _NR14CH2—または _CH2NR14—で表わさ れる基 [式中、 R14は、 水素原子、 C^sアルキル基、 置換されてもよい C3_8シ クロアルキル基、 置換されてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 置換されて もよい C 6一 i 4芳香族炭化水素環式基または置換されてもよい 5乃至 14員芳香族 複素環式基を示す。 ] を示し、 更に、 Dにおける置換可能な部位は置換されていて もよい。 〕 で表される請求項 22記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。 '
27. 式
Figure imgf000153_0002
〔式中、 Alb、 A2a、 A3aおよび部分構造 はそれぞれ前記請求項 24記載の定義と同意義を、 Eは一 CH2—、 一 (CH22) 2 、 一 C = C一、 一 C≡C 、 —〇一、 _OCH2—、 — CH20_、 -S O0_2- o C H 2―、 ― ^ ri 2 i3— — SOCH2—、 一 CH2S〇—、 一 S02CH2—、
-CH9SO ■NR .4 _ _ NR14CH,—または _CH9NR [式中、
R14は前記請求項 26記載の定義と同意義を示す。 ] を示し、 更に、 Eにおける置 換可能な部位は置換されていてもよい。 〕 で表される請求項 24記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
28. 式
Figure imgf000154_0001
〔式中、 A1 A2、 A3および部分構造 はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
29. 式
Figure imgf000154_0002
〔式中、 A1 A3および部分構造 はそれぞれ前記定義に同意義を、 環 A2bはそれぞれ更に置換されていてもよい C6 _8芳香族炭化水素環または 5乃至 8員芳香族複素環を、 R15は水酸基、ハロゲン原 子、 二トリル基、 。 6アルキル基、 6アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ホルミル基、 Ci-eアルキル力ルポニル基またはトリフ ルォロメチル基を示す。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
30. A1, A2bおよび A3がそれぞれ独立に、 それぞれ置換されていてもよいフ ェニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリニル基である請求項 2 9記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3 1. 式
Figure imgf000155_0001
〔式中、 k} A2、 A3、 X1、 X 2および X 3はそれぞれ前記定義と同意義を示す。 ただし、 下記の (1)乃至 (4)の場合の化合物は除かれる。
(1) X1が— NHCO—で、 X2および X3が単結合で、 且つ、 A A2および A3 がフエニル基である場合、 .
(2) X X2および X3が単結合で、 且つ、 A1 A2および A3がフエニル基であ る場合、
(3) XX, X2および X3が単結合で、 A1が o， p—ジメチルフエニル基で、 A2が o_メチルフエニル基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合、
(4) X X2および X3が単結合で、 A1が o_メチルフエニル基で、 A2が p—メ トキシフエ二ル基で、 且つ、 A3がフエニル基である場合。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
32. 式
Figure imgf000156_0001
〔式中、 A1, A2および A3はそれぞれ前記請求項 1記載の定義と同意義を示す。 ただし、 下記の (1)乃至 (3)の場合の化合物は除かれる。
(! A1, A2および A3がフエニル基である場合、
^A1が o, p—ジメチルフエニル基で、 A2が o_メチルフエニル基で、且つ、 A 3がフエニル基である場合、
(S)A1が o—メチルフエニル基で、 A2が p—メトキシフエ二ル基で、 且つ、 A3 がフエニル基である場合。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
33. A1, A2および A3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよい C 6— 14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す請求項 32 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
34. A1, A2および A3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいフエ ニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリル基、 イソキノリ ル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサ ゾリル基、 イミダゾピリジル基、 カルバゾリル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへキセニル基、 ジォキシニル基、 ァダマンチル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基またはモルフオリ二ル基を示す請求項 32記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
35. A1, A2および A3がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよい式
Figure imgf000157_0001
で表される基を示す請求項 32記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
36. A1, A2および A3がそれぞれ独立に、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 ホルミル基およびニトロ基からなる群より選ばれる 1個以上の基で置換 されていてもよい請求項 32記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
37. A1, A2および/または A3における置換基の結合部位が、 それぞれトリ アジノン環と直結する A1 A2および Zまたは A3上の炭素原子の α位である請求 項 32記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
38. 式
Figure imgf000157_0002
(IX) (X)
〔式中、 A A2、 A3、 Alb、 A3b、 X1、 X2、 X3、 D、 Eおよび R2はそれ ぞれ前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
39. 化合物が 2— （2—ブロモフエニル） —4一 （3—メトキシフエ二ル） 一 6— (2—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 3 (2JFi) —ピリダジノン、 2— （2 —プロモフエニル） 一4— (3—ヒドロキシフエニル） 一6— (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ _ 3 (2K) 一ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル） 一4 一 [3— (2—ヒドロキシエトキシ） フエニル] —6— （2—ピリジル） —3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） -4- [3— （2—ヒドロキシ エトキシ） フエニル] 一 6— （2—ピリジル） 一 3 (2K) —ピリダジノン、 2—
(2—プロモフエニル） —6— （2—メトキシフエ二ル） 一 4_ (2—ピリジル） ― 3 (2H 一ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4—フエニル一 2, 3， 4, 4 a—テトラヒドロ一 5 — (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジ ンー 3—オン、 2— (2—シァノフエニル） 一 4_フエ二ルー 2， 3ージヒドロー 5H- (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— （2—ョー ドフエニル） 一4一 （3—ピリジル） 一2, 3, 4， 4 a—テトラヒドロ一 5 i—
(1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2_ (2—シァノフエ 二ル） — 4— (3—ピリジル） ー2， 3—ジヒドロー 5JJ— (1)ベンゾピラノ [4， 3-c] ピリダジン一 3—オン、 4一 （4—メトキシベンジル） 一6—フエニル一 2— （2—トルィル） 一 3 (2 ) —ピリダジノン、 2, 6ージフエニル—4_ (a ーヒドロキシー 2—ピコリル) ー4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、
2 - (2—シァノフエニル) -4- (4—モルホリノエチルァミノ力ルポニル) - 6—フエ二ルー 3 (2H) 一ピリダジノン、 2― (2—シァノフエニル) - 6 - (2 —ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 2 ff—ピリダジノ [4， 5— b] ベンゾフラン — 3—オン、 2 - (2—ブロモフエニル) —4一 (2—メトキシフエ二ル) - 6 -
(2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2—ブ ロモフエニル） 一 4— (4ーメトキシフエニル） ー6— （2—ピリジル） ー4， 5 ージヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— （2—ブロモフエニル） _4一 （3 ーブロモー 6—メ卜キシフエニル） 一 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一
3 (2 Ji) —ピリダジノン、 2_ (2—ョ一ドフエニル） ー4一 （2—メトキシフ ェニル） 一6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 3 (2 H0 一ピリダジノン、
4一 （2—メトキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） —4, 5 - ジヒドロー 3 (2K) 一ピリダジノン、 2— (2—プロモフエニル） 一 4_フエ二 ル一 6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ _ 3 (2 Jf) —ピリダジノン、 2— (2—プロモフエニル) ー4一フエニル— 6— (3—ピリジル） ー4， 5—ジヒド ロー 3 (2H) 一ピリダジノン、 4, 6—ジフエ二ルー 2— （2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 4— (2—メトキシフエニル） 一 2— (2—ピリジル） 一6— (2—ピリジル） ー4， 5—ジヒドロ一 3 (2H) —ピリ ダジノン、 4一 （2—シァノフエニル） 一2—フエニル一 6— (2—ピリジル） 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2 - (2—プロモフエニル） -4- (2—メトキシフ ェニル） 一 6— （3—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 4— (2—ブロモフエニル） 一 2—フエニル— 6— ( 2—ピリジル) 一 4， 5—ジ ヒドロ一 3 (2 f ) 一ピリダジノン、 2_ (2—メトキシフエ二ル） 一 4—フエ二 ルー 6— ( 2 _ピリジル) -4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 4一 フエ二ルー 2— (2—二トロフエニル) - 6 - (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒド 口一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (2 _フルオロフェニル) 一 4一フエ二ルー 6 - ( 2—ピリジル) —4， 5—ジヒドロ _ 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2 一ブロモフエニル） 一4一 (2—ヒドロキシフエニル) - 6 - (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2 - (2—ブロモフエニル) —4 - (4—ヒドロキシフエニル) —6— ( 2—ピリジル) 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2― (2—ブロモフエニル) - 6 - (2—ヒドロキシフエ二 ル） -4- (2—ピリジル） -3 (2H) 一ピリダジノン、 4— (2—ヒドロキシ フエニル） — 2—フエニル一 6— ( 2—ピリジル) 一 3 (2 ) —ピリダジノン、 4- (2—ヒドロキシフエニル) 一 2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） 一4, 5 ージヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2- (2—ブロモフエニル） -4- (2 —ヒドロキシフエニル） 一6— （3—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 3 (2 ) —ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル） 一4一 （2—ジメチルアミノエトキ シフエ二ル） - 6 - ( 2—ピリジル) 一 3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—ブ ロモフエニル） 一 6_ (2—ジメチルアミノエトキシフエ二ル） 一 4一 （2—ピリ ジル） -3 (2H) 一ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- [3- (2 一ピコリルォキシフエニル) ] -6- ( 2—ピリジル) - 3 (2H) —ピリダジノ ン、 2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） _4一 （2—トリフルォロメチルスルホ ニルォキシフエニル) 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 2 - (2 一シァノフエニル) -4- (2—メトキシフエ二ル) - 6 - ( 2—ピリジル) -4, 5—ジヒドロ _ 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2—シァノフエニル） 一4— (2 —メトキシフエニル） _ 6— （2—ピリジル） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2—
(2—シァノフエニル) -4 - (2—ヒドロキシフエニル) - 6 - ( 2—ピリジル) 一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル) 一 4— (2—ヒドロキシフエニル) —6— （2—ピリジル） 一 3 (2 H) —ピリダジ ノン、 2— (2—シァノフエニル) —4—フエニル一 6— ( 2—ピリジル) - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル） -4- (3—ブロモ一 6—メト キシフエニル) — 6— （2—ピリジル） - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2— シァノフエニル)——4— (3—ピリジル） 一 6— (2—ピリジル） 一 3 (2 H) - ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル） -4- (2—シァノフエニル) - 6 -
( 2—ピリジル) - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 ·4一 (2—ブロモフエニル) - 2 - (2—シァノフエニル) 一 6— （2—ピリジル） 一 3 (2 Η) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノフエニル) 一 9—フルオロー 4一フエニル— 2， 3， 4, 4 a— テ卜ラヒドロ一 5 — (1) ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、
2― (2—シァノフエニル) -4- (3—ピリジル） 一 2, 3, 4， 4 a—テトラ ヒドロ一 5ff— (1)ベンゾピラノ [4, 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2— (2 一ブロモフエニル） 一4— ( 3—ピリジル) — 2, 3， 4， 4 a—テトラヒドロー 5 H— (1) ベンゾピラノ [4, 3 - c] ピリダジン— 3—オン、 2— (2—ブロ モフエ二ル） 一 4— (2—ヒドロキシフエニル) 一 6— ( 2—ピリジル) — 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (2—プロモフエ二ル) -4- (4ーメトキシフエ二ル) 一 6— (2—ピリジル） - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— （2—シァノフエニル） 一 9—フルオロー 5—ヒドロキシ _ 4一フエ二ルー 2 ' 3—ジヒドロ一 5 — (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2― (2—シァノフエニル） — 9一フルオロー 4—フエニル一 2, 3—ジヒドロ一 5 _ (1)ベンゾピラノ [4,
3— c] ピリダジン— 3—オン、 2—フエ二ルー 6— (2—ピリジル） 一 4一 (2 一トリフルォロメチルスルホニルォキシフエニル) - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2― (2—ブロモフエニル) —4一フエ二ルー 6 - (2—ピリジル） - 3 (2 H) —ピリダジノン、 2_ (2—ブロモフエニル） 一 4一 （3—ピリジル） — 2, 3 - ジヒドロ一 5 J/— (1) ベンゾピラノ [4, 3 - c] ピリダジン— 3—オン、 2—
(2—ョ一ドフエニル） 一4— ( 3—ピリジル) - 2， 3—ジヒドロー 5 H— (1) ベンゾピラノ [4， 3— c] ピリダジン一 3—オン、 2—フエニル一4— (3—ピ リジル） - 6 - ( 2—ピリジル) - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 4— (2—ブロモ フエニル） 一 2—フエ二ルー 6— ( 2—ピリジル) - 3 (2 H 一ピリダジノン、 2一 (2—ブロモフエニル) -4- ( 3—ピリジル) 一 6— (2—ピリジル） - 3
( 2 /-/) 一ピリダジノン、 2 - (2—クロ口フエニル） -4- (4—モルホリノエ チルァミノカルボニル) - 6—フエニル— 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2— ニトロフエニル） -4- ( 3—ピリジル) — 6— ( 2—ピリジル) ― 3 (2 H) ― ピリダジノン、 2— (3 -トルィル) —4— ( 3—ピリジル) —6— ( 2 -ピリジ ル） — 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - ( 4一メタンスルホニルフエニル) - 4 -
( 3—ピリジル) - 6 - (2—ピリジル） ― 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (4 —ビフエニル） -4- ( 3—ピリジル) 一 6— ( 2—ピリジル) 一 3 (2 H) ーピ リダジノン、 2一 (2—ナフチル) 一 4一 ( 3—ピリジル) — 6— ( 2—ピリジル) ― 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル) -4-
( 3—ピリジル) -6 - ( 2—ピリジル) 一 3 ( 2 /-/) 一ピリダジノン、 2- (3, 4—ジクロ口フエニル） -4- ( 3—ピリジル) 一 6— （2—ピリジル） - 3 (2 H) —ピリダジノン、 2一 (2—シァノフエニル) —4—フエニル一 6 - (2 -ピ リミジル） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— （2—ピリジル） 一 4一 (2—ピリ ジル） 一 6— (2—メトキシフエ二ル） 一 3 (2 H) —ピリダジノン、 2 - （3— ホルミルフエニル） -4- (3—ピリジル） 一 6— （2—ピリジル） ― 3 (2 /-7) 一ピリダジノン、 2— (チォフェン一 3—^ Γル） 一4一 （3—ピリジル） 一 6— （2 一ピリジル） - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2― ( 3—ピリジル) —4一フエニル — 6— （2—ピリジル） 一 3 ( 2 H) 一ピリダジノン、 2— (3—ピリジル） 一4 一フエニル一 6― (2—ピリミジル） 一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2 -メ トキシフエ二ル） 一4一 （3—ピリジル） 一6— （2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒ ドロ一 3 (2 H) —ピリダジノン、 4ーメチルー 2， 4, 6—トリフエニル一 4， 5—ジヒドロー 3 (2 H) —ピリダジノン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 4—メ チルー 4, 6—ジフエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2—
(3—ピリジン一 1—ォキシド） 一 4一フエ二ルー 6 _ (2—ピリジル） _ 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2― (2—シァノピリジン一 5—ィル) 一 4_フエニル _ 6 一 ( 2—ピリジル) — 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 - (2—シァノピリジン一 3 —ィル） _ 4一フエニル— 6 - ( 2—ピリジル) 一 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2 一 （·2—シァノピリジン一 5—ィル） —4—フエ二ルー 6一 (2—ピリミジル） 一 3 (2 Η) 一ピリダジノン、 2— （2—シァノピリジン一 3—ィル） 一 4一フエ二 ル一 6— (2—ピリミジル） - 3 (2 Η) —ピリダジノン、 2— （2—シァノフエ ニル） —4一フエ二ルー 6— (2—ビラジル） 一 3 (2 Η) 一ピリダジノン、 2一
(2—シァノフエニル) 一 4一フエニル— 6— (チアゾールー 2一^ Γル） - 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2― (2—シァノフエニル) 一 4一メチル一4, 6—ジフエ 二ルー 4, 5—ジヒドロ _ 3 (2 H) 一ピリダジノン、 2一 (2—ブロモフエニル) —4一 （2—メトキシフエ二ル） - 6 - (2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4-トリァジン一 3 (2 H) —オン、 2— (2—ブロモフエニル) —4— (2 ーヒドロキシフエニル) - 6 - (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4 一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2一 (2—シァノフエニル) —4一 (2—メト キシフエニル) 一 6— (2—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4一トリァ ジン一 3 (2 H) —オン、 2 - (2—ブロモフエニル） 一 4—フエニル— 6— (2 —ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアジンー 3 (2 H) —オン、 2― (2—ブロモフエニル) — 6— (2ーメトキシフエ二ル) —4—フエニル一4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—トリアジンー 3 (2 H) —オン、 2_ (2—ブロモフ ェニル） 一 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一 4一フエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4-卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2一 (2—ブロモフエニル） 一 6—
(2—ジメチルアミノエトキシフエニル) - 4—フエ二ルー 4, 5 _ジヒドロー 1 , 2, 4—トリアジン— 3 (2 H) 一オン、 2一 (2—ブロモフエニル) 一 6— (2 ーメトキシフエ二ル） 一4一 （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4一 卜リアジン一 3 (2H) —オン、 2 - (2—シァノフエニル) - 6 - (2—ヒドロ キシフエ二ル） 一 4一フエ二ルー 4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリアジン一 3
(2 H) 一オン、 2― (2—プロモフエ二ル) —4— (2, 5—ジヒドロキシフエ ニル） 一 6— (2—ヒドロキシフエニル) —4, 5'—ジヒドロー 1, 2, 4—トリ ァジン— 3 ( 2 /-/) 一オン、 4— (2, 5—ジヒドロキシフエニル) - 6 - (2— ヒドロキシフエニル） 一 2—フエニル一 4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—トリアジ ン一 3 (2 H) —オン、 2 - (2 _シァノフエニル) —4一 (2—ヒドロキシフエ ニル） _ 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ— 1， 2, 4—トリアジン一 3
(2 H) —オン、 2— (2—シァノフエニル) -6 - (2—メトキシフエ二ル） - 4一フエニル一 4, 5—ジヒドロ _ 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、
4- (2—シァノフエニル） - 6 - (2—メトキシフエ二ル) - 2—フエニル一 4，
5—ジヒドロ一 1, 2, 4—トリアジン— 3 {2 I-D —オン、 2 - (2—シァノフ ェニル） 一 6— （2—メトキシフエ二ル） -4- ( 2—ピリジル) —4, 5—ジヒ ドロ一 1, 2, 4—トリアジン一 3 (21-/) 一オン、 2— (2—シァノフエニル） —4一フエニル一 6— ( 2—ピリジル) 一 4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4ートリア ジン— 3 (2 H) —オン、 2一 (2—シァノフエニル) - 6 - (2—ピリジル） ― 4 - (チォフェン一 3—ィル) 一 4, 5—ジヒドロ一 1， 2， 4—卜リアジン一 3
(2 H) —オン、 2一 (2—シァノフエニル) 一 6— ( 2—ピリジル) -4- (2 —ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4—卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2 - (2—シァノフエニル） 一 6— （2—ピリジル） -4- ( 3 _ピリジル) —4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4一トリアジン— 3 ( 2 /-/) 一オン、 4— (2—シァノフ ェニル） - 2—フエニル— 6 - ( 2—ピリジル) 一 4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4 ートリアジン一 3 ( 2 /-/) —オン、 2—フエニル一 6— (2—ピリジル） 一4一 （チ 才フェン一 3一^「ル) 一 4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4—卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2—― (2—ブロモフエニル) - 6 - ( 2—ピリジル) -4- (チォフェン - 3一ィル) - 4, 5—ジヒドロー 1 , 2， 4一卜リアジン一 3 ( 2 /-/) —オン、 4一 （2， 4—ジメトキシフエ二ル） 一 2—フエニル— 6— （2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2— (2—ブロモフ ェニル) - 6 - (2—メトキシフエ二ル) 一 4一 (チォフェン一 3—ィル) 一 4, 5—ジヒドロ一 1, 2， 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2—フエ二ルー 6—
( 2 _ピリジル） 一 4一 （ 3—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4—トリ ァジン— 3 (2H) 一オン、 2— (2—ブロモフエニル） 一 6— （2—ピリジル） -4- (3—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4—トリァジン— 3 (2 H) —オン、 2 - (2—ブロモフエニル) - 4 - (2—シァノフエニル) - 6 - (2 - ピリジル） —4， 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジン一 3 (2 H) —オン、 2 - (2—ブロモフエニル） 一4, 6—ジフエ二ルー 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4 —トリアジン一 3 (2 H) 一オン、 4— (2—ブロモフエニル） 一 2, 6—ジフエ ニル— 4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4-トリァジン一 3 (2H) 一オン、 2一 (2 一ブロモフエニル) 一 4— (2—ブロモフエニル) 一 6—フエ二ルー 4， 5—ジヒ ドロ一 1, 2, 4ートリアジン一 3 (2 H) —オン、 4一 (2—ブロモフエニル） 一 6— (2—メトキシフエ二ル） 一 2—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロ一 1， 2， 4 一卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2― (2—ブロモフエニル） - - (2， 5— ジメ卜キシフエニル) - 6 - (2—メトキシフエ二ル) _4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4—卜リアジン一 3 ( 2 /-/) 一オン、 4— (2, 5—ジメトキシフエニル) 一
6一 (2—メトキシフエ二ル) — 2—フエニル一4, 5—ジヒドロ一 1， 2, 4— 卜リアジン一 3 (2H) —オン、 2— （2—ブロモフエニル） 一 6— ( 2 -ピリジ ル） 一 4— ( 2—ピリジル) —4, 5—ジヒドロー 1 , 2， 4—卜リアジンー 3 (2 H) 一オン、 2—フエニル一 4一フエ二ルー 6 - (2—ピリミジル） —4, 5—ジ ヒドロー 1, 2, 4一トリ了ジン一 3 (2H) —オン、 2 - (2—ブロモフエニル） —4一 （4—ビフエニル） 一 6— （2—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロ— 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 一オン、 2— (2—ブロモフエニル) 一 4— (3—二 トロフエニル） - 6 - ( 2—ピリジル) —4, 5—ジヒドロー 1， 2, 4ートリア ジン一 3 (2H) 一オン、 2 - (2—ブロモフエニル） - 4 - (4一フルオロフェ ニル) — 6— (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1 , 2， 4—トリアジンー 3
( 2 /-/) 一オン、 2一 (2—ブロモフエニル) — 4一 (3—ホルミルフエニル） - 6 - (2—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—トリアジンー 3 {2 H) —オン、 2— (2—ブロモフエニル) -4- (3—トルィル) 一 6— ( 2 -ピリジ ル） 一4， 5—ジヒドロー 1， 2， 4—トリアジン一 3 (2 H) 一オン、 2— (2 一ブロモフエニル） -4- (4—チオメトキシフエ二ル) - 6 - (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2一 (2—ブ ロモフエニル） 一 4— (2—クロ口ピリジン一 5—ィル) 一 6— ( 2—ピリジル) 一 4， 5—ジヒドロ一 1, 2， 4—卜リアジン一 3 (2 H) 一オン、 2 - (2—シ ァノフエニル） 一4一 （3—ニトロフエニル） 一 6— ( 2—ピリジル) -4, 5― ジヒドロ一 1, 2, 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 2 - (2—シァノフエ二 ル） 一4— (3—ァミノフエ二ル） 一 6— (2—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1 , 2， 4一卜リアジン一 3 (2 H) —オン、 および、 2— (2—クロ口フエニル) 一 4一フエ二ルー 6― ( 2—ピリミジル) —4, 5—ジ ドロ一 1, 2， 4一トリ アジンー 3 (2H) 一オンから選ばれるいずれか 1つの化合物である請求項 1記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 '
40. 請求項 1記載の式 （I) で表される化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
41. α—ァミノ一 3—ヒドロキシ— 5—メチル—4—イソキサゾ一ルプロピオ ン酸 （以下、 「ΑΜΡΑ」 という。 ） 受容体および/またはカイニン酸受容体の阻 害剤である請求項 40記載の医薬組成物。
42. AMP Α受容体阻害剤である請求項 40記載の医薬組成物。
43. カイニン酸受容体阻害剤である請求項 40記載の医薬組成物。
44. AMP A受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予 防剤である請求項 40記載の医薬組成物。
45. カイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項 40 記載の医薬組成物。
46. 急性神経変性疾患の治療剤または予防剤である請求項 40記載の医薬組成 物。
47. 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素による神経障害または低 血糖による神経障害の治療剤または予防剤である請求項 4 0記載の医薬組成物。
4 8. 慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤である請求項 4 0記載の医薬組成 物。
4 9 . アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチン卜ン舞踏病、 筋萎縮性側索 硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤である請求項 4 0記載の医薬 組成物。
5 0 . てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛 み、 神経痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障によ る視力障害、 抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤である請 求項 4 0記載の医薬組成物。
5 1 . 感染性脳脊髄炎、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆または神経症状の治療 剤または予防剤である請求項 4 0記載の医薬組成物。 '
5 2 . 感染性脳脊髄炎が H I V性脳脊髄炎である請求項 5 1記載の医薬組成物。
5 3 . 脱髄性疾患の治療剤または予防剤である請求項 4 0記載の医薬組成物。.
5 4. 脱髄性疾患が脳炎、 急性散在性脳脊髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神 経炎、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、 Marchifava-Bignami 病、 中心性橋延髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デピック病、 バロ病、 H I V性ミエロパ シー、 HT L V性ミエ口パシー、 進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患で ある請求項 5 3記載の医薬組成物。
5 5 . 二次性脱髄性疾患が C N Sエリテマトーデス、 靖節性多発動脈炎、 シエー ダレン症候群、 サルコィドーシスまたは乖離性脳血管炎である請求項 5 4記載の医 薬組成物。
5 6 . 請求項 1記載の式 （I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれら の水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、 AM P A受容体また はカイニン酸受容体が関与する疾患を治療または予防する方法。
5 7 . 疾患が、 急性神経変性疾患、 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低 酸素による神経障害、 低血糖による神経障害、 慢性神経変性疾患、 アルツハイマー 病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経 痛、 精神分裂病、 不.安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障 害、抗生物質による聴覚障害、食中毒、感染性脳脊髄炎（H I V性脳脊髄炎を含む）、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆、 神経症状、 脱髄性疾患 {脳炎、 急性散在性脳脊 髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-バレー症候群、 慢性炎症性脱髄 性多発神経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋延髄崩壊症、 視神経脊髄炎、 デビック病、 バロ病、 H I V性ミエ口パシー、 HT L V性ミエ口パシー、 進行性多 巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患 （C N Sエリテマトーデス、 結節性多発動脈 炎、 シエーグレン症候群、 サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎を含む） を含む } である請求項 5 6に記載した方法。
5 8 . 請求項 1記載の式 （I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を、 AM P A受容体またはカイ二ン酸受容体が関与する疾患の治療 剤または予防剤の製造のために用いる用途。
5 9 . 疾患が、 急性神経変性疾患、 脳血管障害急性期、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低 酸素による神経障害、 低血糖による神経障害、 慢性神経変性疾患、 アルツハイマー 病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症、 脊髄小脳変性症、 てんかん、 肝性脳症、 末梢神経障害、 パーキンソン症候群、 痙性麻痺、 痛み、 神経 痛、 精神分裂病、 不安、 薬物依存症、 嘔気、 嘔吐、 排尿障害、 緑内障による視力障 害、抗生物質による聴覚障害、食中毒、感染性脳脊髄炎（H I V性脳脊髄炎を含む）、 脳血管性痴呆、 髄膜炎による痴呆、 神経症状、 脱髄性疾患 {脳炎、 急性散在性脳脊 髄炎、 多発性硬化症、 急性多発性根神経炎、 ギラン-バレ一症候群、 慢性炎症性脱髄 性多発神経障害、 Marchifava-Bignami病、 中心性橋延髄崩壊症、 視神; ί脊髄炎、 デピック病、 バロ病、 Η I V性ミエ口パシー、 HT L V性ミエ口パシー、 進行性多 巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患 （C N Sエリテマトーデス、 結節性多発動脈 炎、 シエーダレン症候群、 サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎を含む） を含む } である請求項 5 8に記載した用途。
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