WO2001019778A1 - Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften - Google Patents

Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften Download PDF

Info

Publication number
WO2001019778A1
WO2001019778A1 PCT/EP2000/008466 EP0008466W WO0119778A1 WO 2001019778 A1 WO2001019778 A1 WO 2001019778A1 EP 0008466 W EP0008466 W EP 0008466W WO 0119778 A1 WO0119778 A1 WO 0119778A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
branched
branched alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/008466
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Cristina Alonso-Alija
Markus Heil
Dietmar Flubacher
Paul Naab
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Elke Stahl
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2001523359A priority Critical patent/JP2003509400A/ja
Priority to KR1020027003257A priority patent/KR20020025264A/ko
Priority to PL00354004A priority patent/PL354004A1/xx
Priority to DE50011582T priority patent/DE50011582D1/de
Priority to BR0014178-0A priority patent/BR0014178A/pt
Priority to MXPA02002663A priority patent/MXPA02002663A/es
Priority to AU75121/00A priority patent/AU775702B2/en
Priority to CA2384417A priority patent/CA2384417C/en
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AT00964067T priority patent/ATE309194T1/de
Priority to IL14810300A priority patent/IL148103A0/xx
Priority to EP00964067A priority patent/EP1216223B1/de
Publication of WO2001019778A1 publication Critical patent/WO2001019778A1/de
Priority to HK03104654.6A priority patent/HK1053299A1/zh
Priority to US11/823,462 priority patent/US7674825B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds which also stimulate soluble guanylate cyclase via a novel mode of action which does not involve the heme group of the enzyme, their production and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases ,
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system.
  • NO nitrogen monoxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism.
  • NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme.
  • Hem-free preparations cannot be stimulated by NO.
  • CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • the NO / cGMP system can be suppressed, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • the previously known stimulators of soluble guanylate cyclase stimulate the enzyme either directly via the heme group (carbon monoxide, nitrogen monoxide or diphenyliodonium hexafluorophosphate) by interaction with the iron center of the heme group and a resultant one to increase it
  • the enzyme still shows a detectable catalytic basal activity, i.e. cGMP is still formed.
  • the remaining catalytic basal activity of the heme-free enzyme cannot be stimulated by any of the known stimulators mentioned above.
  • Protopophyrin IX A stimulation of haem-free soluble guanylate cyclase by Protopophyrin IX has been described (Ignarco et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). However, Protopo ⁇ hyrin IX can be regarded as facial expressions for the NO-heme adduct, which is why the addition of Protopo ⁇ hyrin IX to the heme-free soluble guanylate cyclase to form one of the soluble heme-containing products stimulated by NO
  • the above object is achieved by the use of compounds for the production of medicaments which are able to stimulate the soluble guanylate cyclase independently of NO and of the heme group present in the enzyme.
  • guanylate cyclase can also stimulate guanylate cyclase regardless of the heme group in the enzyme.
  • the biological activity of these stimulators is based on a completely new mechanism for stimulating soluble guanylate cyclase.
  • the compounds according to the invention are able to stimulate both the heme-containing and the heme-free form of the soluble guanylate cyclase.
  • the stimulation of the enzyme with these new stimulators is via a heme-independent path, which is also demonstrated by the fact that the new stimulators on the heme-containing enzyme on the one hand show no synergistic effect with NO and on the other hand the effect of these new stimulators is not affected by Hem-dependent inhibitor of soluble guanylate cyclase, lH-l, 2,4-oxadiazol- (4,3a) -quinoxalin-l-one (ODQ).
  • ODQ Hem-dependent inhibitor of soluble guanylate cyclase
  • EP-A-0 341 551 describes alkane and alkenoic acid derivatives such as (1), which are potent leukotriene antagonists and are therefore, for example, as
  • Medications are suitable for the treatment of asthma or circulatory disorders are (p. 18, lines 56-58). However, a stimulating effect of these compounds on the soluble guanylate cyclase and the resulting use of these compounds for the production of medicaments which can influence the cGMP signaling pathway has not been described.
  • EP-A-0 410 241 describes further alkane and alkenoic acid derivatives such as (2) with LTD 4 , LTC 4 or LTE 4 antagonistic activity.
  • EP-A-0 494 621 describes sulfur-containing alkenoic acid derivatives such as (3), which can be used for allergic diseases, inflammation and cardiovascular diseases.
  • EP-A-0 791 576 describes benzoic acid derivatives such as (4), which can be used for the treatment of respiratory diseases.
  • any of the abovementioned compounds known from the prior art has a stimulating effect on soluble guanylate cyclase and could therefore be used for the treatment of diseases which can be treated by influencing the cGMP level.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • B is aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • r means 0 or 1
  • V is missing, O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO, NR 4 SO 2 , COO, CONR 4 or
  • R 4 independently of a further radical R 4 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or arylalkyl having 7 to 18 carbon atoms, the aryl radical in turn being a - or several times
  • Halogen, alkyl, alkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted
  • Q is absent, straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl, each having up to 15 carbon atoms, which one or more groups from O, S (O) p , NR 5 , CO, OCO, S-CO- , CONR 5 or NR 5 SO 2 , and can be substituted one or more times by halogen, hydroxy or alkoxy with up to 4 carbon atoms, where optionally any two atoms of the above chain can be linked to form a three- to eight-membered ring, or means CONR 5 ,
  • R 5 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • p 0, 1 or 2
  • cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, COR 8 , CN, SR 8 , NO 2 , NR 10 R n , NR 9 COR 12 , NR 9 CONR 9 R 12 or CONR 13 R 14 can be substituted,
  • R 6 and R 7 each independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkyloxyalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally one or more times is substituted with aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and or O,
  • R 8 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched haloalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 9 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 10 , R u , R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl having up to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, arylalkyl with 8 to 18
  • the aryl radical in turn being substituted one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alcohol xy, haloalkyl or haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms,
  • R 10 and R 11 or R 13 and R 14 can be linked to one another to form a five- or six-membered ring which may contain O or N,
  • R 15 straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R 12 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched
  • R 16 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R, the aryl radical in turn being a or multiple by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 ,
  • alkyl, alkoxy, haloalkyl or halo- nalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms,
  • R 20 straight-chain or branched alkyl with up to
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, hydroxyl, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may also be halogen,
  • R denotes hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy or straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 4 carbon atoms, OH, CN, NO 2 or NR 21 R 22 ,
  • R and R 22 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms,
  • W straight-chain or branched alkylene or straight-chain or branched alkenediyl each having up to 6 carbon atoms, which may contain a group from O, S (O) q , NR 23 , CO or CONR 23 , or
  • q 0, 1 or 2
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • U denotes straight-chain or branched alkylene with up to 4 carbon atoms, O, NH, S, SO or SO 2 ,
  • A is absent, means aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • halogen straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy, haloalkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms, CN, NO 2 or NR 24 R 25 ,
  • R 24 and R 25 each independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, carbonylalkyl or sulfonylalkyl,
  • R 2 denotes CN, tetrazolyl, COOR 26 or CONR 27 R 28 ,
  • R 26 is hydrogen or straight-chain or branched
  • R 27 and R 28 each independently of one another hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8 Are carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 29 ,
  • R 27 and R 28 together form a five- or six-membered ring which may contain N or O.
  • R 29 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8
  • R 31 denotes hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl or straight-chain or branched alkoxy each having up to 4 carbon atoms, CN, NO 2 or NR 33 R 34 ,
  • R and R independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms,
  • Wonn R 35 is hydrogen or straight-chain or branched
  • R 36 and R 37 each independently of one another denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 38 ,
  • R 38 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms,
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • Y is not phenyl or exclusively with one or two radicals from the group consisting of straight-chain or branched
  • Alkenediyl group each having 1 to 6 carbon atoms U is an alkylene group with up to 4 carbon atoms, O, S, SO or SO 2 , A is phenyl and X is straight-chain alkylene with 1 to 11 carbon atoms and optionally directly via O, S, SO or SO 2 to the group W and U bearing Carbon atom is bound;
  • B represents aryl having 6 to 10 carbon atoms
  • B represents aryl having 6 to 10 carbon atoms
  • r means 0 or 1
  • V is missing, O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO, NR 4 SO 2 , COO, CONR 4 or
  • R 4 independently of a further radical R 4 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or arylalkyl having 7 to 18 carbon atoms, the aryl radical in turn being a - or several times Halogen, alkyl, alkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted,
  • o 0, 1 or 2
  • Q is absent, straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl, each having up to 15 carbon atoms, which one or more groups from O, S (O) p , NR 5 , CO, OCO, S-CO- , CONR 5 or NR 5 SO 2 or one or more alkene or alkyne groups, and can be substituted one or more times by halogen, hydroxy or alkoxy having up to 4 carbon atoms, optionally any two atoms of the above chain to form a three up to eight-membered rings can be connected to one another, or CONR 5 means
  • R 5 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • Y is hydrogen, NR 6 R 7 , aryl with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and or O or the straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 8 Means carbon atoms, which can also be bound via N, where the cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched cyclo can be substituted with 3 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, COR 8 , CN, SR 8 , NO 2 , NR 10 R ⁇ , NR 9 COR 12 , NR 9 CONR
  • R 6 and R 7 each independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkyloxyalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or is substituted several times by aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched haloalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 9 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • R 10 , R 1 ', R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl having up to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 Are heteroatoms from the series S, N and or O, arylalkyl having 8 to 18 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 15 ,
  • Halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted,
  • R 10 and R u or R 13 and R 14 can be connected to one another to form a five- or six-membered ring which may contain O or N,
  • R 15 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched Alkenyl with up to 12 carbon atoms, aryl with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, which optionally means can further be substituted by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms;
  • Wonn R 16 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 20 , the aryl radical in turn being a or multiple by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 ,
  • NHCOR 9 alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms can be substituted
  • R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms,
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms,
  • R 1 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, A- ryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may also be halogen,
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and or O,
  • R 3 is hydrogen, OH, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy or straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • W denotes straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl each having up to 4 carbon atoms, which may contain a group from O or NR 23 ,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
  • U denotes straight-chain or branched alkylene with up to 4 carbon atoms, O, NH, S, SO or SO 2 ,
  • A is absent, is phenyl or an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 2 means COOR 26 or CN
  • R 26 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • X is straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl, each having up to 8 carbon atoms, which is a group of O, S (O) r , NR 30 , one or more alkene groups or a three- to six-membered saturated or unsaturated, optionally one or can contain a plurality of straight-chain or branched alkyl radicals having a carbocycle having 1 to 6 carbon atoms and optionally one or two heteroatoms from the series S (O) r , NR 32 and / or O,
  • R 30 represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or arylalkyl having 7 to 12 carbon atoms,
  • R 32 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or phenyl,
  • R 1 denotes CN or COOR 35 ,
  • R represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • Y is not phenyl or phenyl which is substituted exclusively by one or two radicals from the group consisting of straight-chain or branched alkyl or straight-chain or branched alkoxy each having up to 8 carbon atoms, halogen, CF 3 , OCF 3 or CN can, if at the same time B is phenyl, V is absent or O, Q is straight-chain alkylene having 1 to 10 carbon atoms and is optionally linked to Y via an oxygen atom, W is an alkylene group or alkylenediyl group each having 1 to 4 carbon atoms, U is an alkylene group with up to 4 carbon atoms, O, S, SO or SO 2 , A is phenyl and X is straight-chain alkylene with 1 to 8 carbon atoms and optionally directly via O, S, SO or SO to which the groups W and U carrying carbon atom is bonded; Compounds of the formula (I) in which
  • B means phenyl or naphthyl
  • r means 0 or 1
  • V is absent or is O, NR 4 or S (O) n
  • R 4 represents hydrogen
  • Q is absent, straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl each having up to 15 carbon atoms, which may contain one or more groups from O, S (O) p , NR 5 , CONR 5 , S-CO-, OCO, and single or double by halogen or
  • Hydroxy may be substituted, or CONR 5 means
  • R 5 represents hydrogen
  • p means 0 or 1
  • cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched cyclo can be substituted with 3 to 7 carbon atoms, F, Cl, Br, I, NO 2 , COR 8 , SR 8 , NR 10 R H , NR 9 COR 12 or CONR 13 R 14 ,
  • R 6 and R 7 each independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy or straight-chain or branched alkyloxyalkyl each having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which may be one or is substituted several times with aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 8 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 9 denotes hydrogen, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 10 , R 11 , R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl,
  • R 10 and R 11 or R 13 and R 14 can be connected to one another to form a five- or six-membered ring which can be interrupted by O or N.
  • R 12 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl,
  • phenyl radical is monosubstituted to triple by F, Cl Br, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetyla - mino, NO 2 , CF 3 , OCF or CN may be substituted;
  • R 16 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • R, R independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
  • R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched branched alkenyl with up to 12 carbon atoms, aryl with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, which means optionally further by F, Cl Br, hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted;
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 3 denotes hydrogen, OH, F, Cl, Br, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy or straight-chain or branched haloalkoxy, each having up to 4 carbon atoms,
  • U denotes straight-chain alkylene with up to 4 carbon atoms, O, NH, S, SO or SO 2 ,
  • A is absent or is phenyl, pyridyl, thienyl or thiazolyl, which may be one to three times by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n- Butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF 3 , methoxy, ethoxy, F, Cl, Br can be substituted,
  • R 2 means COOR 26 or CN
  • R 26 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 4 carbon atoms, which is a group from O, S (O) r , NR 30 , or a three- to six-membered saturated or unsaturated, optionally one or more straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms having carbocycle with optionally one or two heteroatoms from the series S (O) r , NR 32 and / or O may contain.
  • R denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or phenyl,
  • R 1 denotes CN or COOR 35 , embedded image in which
  • R 5 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • Y cannot be phenyl or phenyl substituted exclusively by one or two radicals from the group consisting of straight-chain or branched alkyl or straight-chain or branched alkoxy each having up to 4 carbon atoms, halogen, CF 3 or OCF 3 , if at the same time V is absent or O is, Q is straight-chain alkylene with
  • W is an ethylene group or an ethanediyl group each having 1 to 6 carbon atoms
  • U is an alkylene group having up to 4 carbon atoms, O, S, SO or SO 2
  • A is phenyl and X is straight-chain alkylene with 1 to 4 carbon atoms and optionally directly via O,
  • S, SO or SO 2 is bonded to the carbon atom bearing the groups W and U;
  • B represents an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, and the other substituents are as defined above.
  • B represents an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • V is missing, O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO, NR 4 SO 2 , COO, CONR 4 or
  • R 4 independently of any further radical R 4 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or arylalkyl having 7 to 18 carbon atoms, the aryl radical in turn being a or can be substituted several times by halogen, alkyl, alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • o 0, 1 or 2
  • Q is absent, straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl, each having up to 15 carbon atoms, which one or more groups from O, S (O) p , NR 5 , CO, OCO, S-CO- , CONR 5 or NR 5 SO 2 , and can be substituted one or more times by halogen, hydroxy or alkoxy having up to 4 carbon atoms, optionally any two atoms of the above chain, forming a three- to eight-membered ring - may be bound, or CONR 5 means
  • R 5 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • len means atoms which can be substituted by halogen or alkoxy with up to 4 carbon atoms,
  • p 0, 1 or 2
  • Hydrogen, NR 6 R 7 , aryl with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms toms means that can also be bound via N,
  • cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, COR 8 , CN, SR 8 , NO 2 , NR 10 R ⁇ , NR 9 COR 12 , NR 9 CONR 9 R 12 or CONR 13 R 14 can be substituted,
  • R 8 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched
  • R 9 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 10 , R 1 1 , R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl having up to 8 carbon atoms, aryl having 6 to
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, hydroxyl, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R 10 and R 11 or R 13 and R 14 can be connected to one another to form a five- or six-membered ring which can contain O or N,
  • R 15 straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R 12 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the
  • Series S, N and / or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may optionally further be substituted by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can;
  • cyclic radicals are monosubstituted to trisubstituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which can also be substituted about
  • R 16 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 17 , R 18 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a radical of the formula
  • aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, hydroxyl, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R 19 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the S series , N and or O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may furthermore be halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 9 , alkyl, alkoxy,
  • Haloalkyl or haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and or O,
  • W denotes straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl each having up to 4 carbon atoms, which may contain a group from O or NR 23 ,
  • R 23 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • U denotes straight-chain or branched alkylene with up to 4 carbon atoms, O, NH, S, SO or SO 2 ,
  • A is absent, is phenyl or an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 2 means COOR 26 or CN
  • R represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • X denotes straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl each having up to 8 carbon atoms, which ne group from O, S (O) r , NR 30 , or a three- to six-membered saturated or unsaturated, optionally one or more straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms and optionally having one or two heteroatoms from the series S ( O) r , NR 32 and / or O may contain
  • r 0, 1 or 2
  • R 30 represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or arylalkyl having 7 to 12 carbon atoms,
  • R 32 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 6
  • R 1 denotes CN or COOR 35 ,
  • R is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • V is absent or is O, NR 4 or S (O) n
  • R 4 means hydrogen
  • R 5 represents hydrogen
  • cyclic radicals are in each case one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each with up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, F, Cl, Br, I, NO 2 , COR 8 , SR 8 , NR 10 R ⁇ , NR 9 COR 12 or CONR 13 R 14 can be substituted,
  • R 6 and R 7 each independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy or straight-chain or branched alkyloxyalkyl each having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which may be a - or is substituted several times with aryl having 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 9 denotes hydrogen, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 1 , R ', R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl radical is monosubstituted to triple by F, Cl Br, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetyl amino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN can be substituted,
  • R 10 and R 11 or R 13 and R 14 can be linked to one another to form a five- or six-membered ring which can be interrupted by O or N,
  • R 12 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl,
  • phenyl radical is monosubstituted to triple by F, Cl Br, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-
  • Butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted;
  • straight-chain or branched alkylene straight-chain or branched alkenediyl, straight-chain or branched alkyloxy, straight-chain or branched oxyalkyloxy, straight-chain o- branched sulfonylalkyl, straight-chain or branched thioalkyl, each having up to 4 carbon atoms, and mono- to triple-bonded by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched haloalkyl or straight-chain or branched alkenyl, each having up to 4 carbon atoms, phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , NR 17 R 18 or NR, 16 COR, 19 may be substituted,
  • Wonn R 16 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 17 , R 18 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, phenyl, the phenyl radical being one to three times by F, Cl, Br, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted, or one Radical of the formula SO 2 R 20 ,
  • R 20 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • R 19 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to
  • cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 3 denotes hydrogen, F, Cl, Br, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy or straight-chain or branched haloalkoxy, each having up to 4 carbon atoms,
  • U denotes straight-chain alkylene with up to 4 carbon atoms, O, NH, S, SO or SO 2 ,
  • phenyl, pyridyl, thienyl or thiazolyl which may be mono- to triple by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF 3 , methoxy , Ethoxy, F, Cl, Br can be substituted.
  • R 2 means COOR 26 or CN
  • R 26 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms;
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 4 carbon atoms, which is a group from O, S (O) r , NR 30 , or a three- to six-membered saturated or unsaturated, optionally one or more straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4
  • r 0, 1 or 2
  • R denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl,
  • R is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or phenyl,
  • R 1 denotes CN or COOR 35 ,
  • R is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner, for example by racemate resolution or by chromatographic separation.
  • Existing double bonds can exist in the eis or frans configuration (Z or E form).
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl, nonyl, decyl, dodeyl, eicosyl.
  • Alkylene generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 1 to 20 carbon atoms.
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably one or two, double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • Alkenediyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two double bonds.
  • Alkenediyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two double bonds.
  • Alkindiyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethyne-1,2-diyl, propyne-1,3-diyl, 1-butyne-1,4-diyl, 1-butyne-1,3-diyl, 2-butene-1,4-diyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl with 1 to
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or iso-octoxy.
  • alkoxy and “alkyloxy” are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical having up to 8 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical having up to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 13 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl radicals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is an alkoxy radical whose hydrocarbon radical is a cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy.
  • cycloalkoxy and “cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples are: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, Pynolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl. Thiazolyl, furyl, oxazolyl,
  • heteroaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • heterocycle structures shown in the present application only one bond to the neighboring group is indicated, for example in the heterocycle structures which are suitable for Y, the Bond to unit Q. Independently of this, these heterocycle structures can, however, carry further substituents as indicated.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I)
  • R, R, A, U and X have the meaning given above.
  • R 3 , B, V, Q, Y and r have the meanings given above,
  • n 1 to 5
  • R> 39 and R 40 independently of one another represent straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms or phenyl, and
  • R, V, Q, Y, W, U, A, B have the same meanings as defined above,
  • R ' b and R 2 b each independently represent CN or COOAlk, where Alk represents a straight-chain or branched alkyl radical having up to 6 carbon atoms,
  • R 1 , R 2 , R 3 , V, Q, X, W, U, A, B have the same meanings as defined above,
  • L ' represents Br, I or the group CF 3 SO 2 -O,
  • M represents an aryl or heteroaryl radical, a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical or
  • Cycloalkyl radical or represents an arylalkyl, an arylalkenyl or an arylalkynyl radical,
  • R, R, R V, Q, X, W, U, A, B have the same meanings as defined above,
  • L ' represents Br, I or the Gmppe CF SO 2 -O
  • R a and R independently of one another represent hydrogen or a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 carbon atoms or, together with the nitrogen atom to which they are attached, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the S series , N and or O can form, in the presence of a palladium compound, optionally additionally in the presence of a reducing agent and other additives and in the presence of a base;
  • R 1 , R 2 , R 3 , U, W, A, X have the meaning given above
  • Q ' has the same meaning as Q or denotes phenyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , A, U, V, W, X and E ' have the meanings given above,
  • Q ' has the same meaning as Q or 1,4-CH 2 -
  • Ph-CH 2 - means
  • R a and R independently of one another represent hydrogen or a straight-chain or branched alkyl radical having up to 8 carbon atoms or, together with the nitrogen atom to which they are attached, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and bis can form 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R ', R 2 , A, U, X have the meanings given above.
  • R, V, Q, Y, r and B have the meanings given above,
  • n is an integer from 1 to 5, and E "is either a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function;
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • R 3 , V, Q, Y, r and B have the meanings given above,
  • n an integer from 1 to 5
  • R, V, Q, Y, r and B have the meanings given above, means an integer from 0 to 5,
  • n is an integer from 0 to 5, first converted to a Schiff base and then reduced with common reducing agents or converted directly under the conditions of reductive alkylation in the presence of a reducing agent,
  • R, V, Q, Y, r and B have the meanings given above,
  • R 3 , V, Q, Y, r, B, X and R 1 have the meanings given above,
  • U stands for O, NH or S.
  • Z preferably denotes a halide anion, particularly preferably chloride, bromide or iodide.
  • Carboxylic acid groups preferably with strong acids such as e.g. HC1 or with strong bases such as NaOH or LiOH, which in aqueous solution or solvent mixtures of water with alcohols such as e.g. Methanol or ethem are present.
  • strong acids such as e.g. HC1
  • strong bases such as NaOH or LiOH
  • Inert solvents preferred for process [A] according to the invention are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions.
  • ethers such as diethyl ether, butyl methyl ester, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or petroleum ether, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphorus triamide, or l, 3-Dimethyl-imidazolidin-2-one, 1, 3-dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-one or dimethyl sulfoxide can be used. It is of course also possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • Bases preferred for process [A] according to the invention comprise basic compounds conventionally used for basic reactions.
  • Alkali metal hydrides such as, for example, sodium hydride or potassium hydride, or alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide or potassium t-butoxide, or amides such as sodium amide or lithium diisopropyl amide or sodium hexamethyl disilazane, or organolithium or butyllithium, such as phenyllium lithium, can be used be used.
  • a conventional crown ether such as 18-crown-6 can be added in process [A] according to the invention to optimize the reaction.
  • solvent or base depends on the stability, sensitivity to hydrolysis or the CH activity of the corresponding phosphorus compound.
  • Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or dioxane, together with a co-solvent such as dimethylformamide or 1,3-dimethyltetrahyropyridine-2-one or 1,3-dimethylimidazolidin-2-one, are particularly preferably used as solvents.
  • Alkali metal alcoholates such as potassium t-butoxide or organo lithium compounds such as phenyllithum or butyllithium or sodium hydride are particularly preferably used as bases.
  • the reaction can generally be in a temperature range from -80 ° C to
  • + 70 ° C preferably from -80 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, increased or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the phosphorus compounds are generally used in an amount of 1-2 moles, based on 1 mole of aldehyde.
  • the bases are generally used in an amount of 1-5 mol, preferably 1-2 mol, based on 1 mol of phosphorus compound.
  • Process [A] according to the invention can be carried out, for example, by adding the base and then the aldehyde, if appropriate in a solvent, to the phosphorus compound dissolved or suspended in a solvent, and then optionally heating the mixture.
  • the phosphorus compounds of the general formula (III) can be prepared in the following different ways.
  • the method is not restricted to the compounds exemplified here, in which Y and B is phenyl, Q is an alkylene chain and V is absent, but can in principle be carried out with compounds having any radicals V, Q, Y and B.
  • solvents such as triethylamine, acetonitrile, pyridine or mixtures thereof, preferably in triethylamine
  • copper (I) salts and palladium ( O) compounds preferably in the presence of copper (I) halides such as copper iodide, and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride
  • the formyl compound (Via) is dissolved in solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or in basic solvents such as triethylamine, pyridine or dimethylformamide, or in water or in mixtures from the above-mentioned solvents using complex hydrides such as borohydrides or aluminum hydrides, preferably sodium borohydride or lithium aluminum hydride, as reducing agents in a temperature range from -40 ° C. to + 60 ° C., preferably from 0 ° C. to + 40 ° C. the hydroxyl compounds (Vlla) reduced.
  • solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or in basic
  • the compounds (VIIIa) are used in inert solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene or in ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in ethyl acetate, particularly preferably in methanol, in the presence of noble metal catalysts such as palladium or platinum in a temperature range from -30 ° C to + 80 ° C, preferably from 0 ° C to + 40 ° C, under a pressure of 1 bar to 50 bar, preferably from 1 bar to 20 bar hydrogenated.
  • Steps B and C can also be carried out in reverse order.
  • the hydrogenated compounds Villa are reacted with brominating agents such as phosphorus tribromide, sulfonyl bromide,
  • Hydrogen bromide or tetrabromomethane / triphenylphosphine in inert solvents such as ethers, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene or toluene or particularly preferably chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably from 0 ° C brominated to + 40 ° C.
  • the corresponding chlorine compounds can also be used, which are obtainable, for example, by reacting the compounds Villa with SOCl 2 .
  • inert solvents such as acetonitrile or hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, or benzonitrile or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, butanol or Isopropanol or without solvent in a temperature range from
  • the acetylene compounds of the formula (IVa) can be obtained in a known manner, for example, by reacting appropriate amines or cyclic substrates with a nucleophilic group, for example phenol derivatives, aniline derivatives or carbanionic derivatives such as Grignard reagents, with ⁇ -haloalkynes in the presence of bases.
  • a nucleophilic group for example phenol derivatives, aniline derivatives or carbanionic derivatives such as Grignard reagents
  • ⁇ -Chloroalkynes such as, for example, are particularly preferred
  • 5-chloro-l-pentyne Metal hydrides such as sodium hy- drid can be used.
  • the conversion to the acetylene compounds of the formula (IVa) can be carried out in organic solvents such as, for example, ethers, in particular tetrahydrofuran, at temperatures from + 20 ° C. to + 80 ° C. under an inert gas atmosphere, for example argon. In some cases it may be advantageous to add complexing agents such as hexaphosphoric triamide.
  • the acetylene compounds (IVa) can be obtained by reacting appropriate substrates with a nucleophilically substitutable group, for example ⁇ -haloalkylphenyl compounds, preferably ⁇ -chloroalkylphenyl compounds, with acetylides such as sodium acetylide or lithium acetylide under conditions known to the person skilled in the art (cf., for example, J. March , Advanced Organic Chemistry,
  • the method is not restricted to the compounds exemplified here, in which Y and B is phenyl, Q is an alkylene chain and V is absent, but can in principle be carried out with compounds having any radicals V, Q, Y and B.
  • the alcohols used as starting compounds are brominated, it being possible, for example, to use the compounds listed in step D of the first variant of process I as the brominating agent.
  • the reactive ylide is generated as explained above and this is reacted with a bromobenzaldehyde with the desired substitution pattern.
  • the compound thus obtained can be reacted with a base, preferably t-butyllithium in an inert solvent (tetrahydrofuran) at low temperatures and then adding an appropriate electrophile such as
  • the corresponding primary alcohols (W is a direct bond) can be obtained.
  • the compounds thus obtained can be reacted with an optionally protected hydroxyalkyne such as the tetrahydropyranyl ether of propargyl alcohol under the same conditions as in process step I of the 1st variant of process I (W means C ⁇ C) and then by a hydrogenation which can be carried out analogously to step C of the 1st variant of process I, can be converted to the primary alcohols.
  • the primary alcohols obtained in this way are converted into the corresponding phosphonium salts analogously to variant 1 of process I.
  • the compounds of the formula (I) in which V is absent are accessible via this process.
  • the alcohols used as starting compounds in this process for example hydroxyalkyloxyphenyl compounds or hydroxyalkylphenyl compounds, are either commercially available or can be prepared by conventional reactions known to those skilled in the art.
  • radical R 3 has the same meaning as defined above.
  • the method is not restricted to the compounds exemplified here, in which Y and B are phenyl, Q is an alkylene chain and V is O, but can in principle be carried out with compounds having any radicals V, Q, Y and B.
  • the bromine compounds (XIa) with the phenols (Xlla) in preferred solvents such as water or alcohols for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethyloxymethane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or acetonitrile or ketones such as acetone, particularly preferably in isopropanol, in the presence of bases such as alkali metal hydroxides, carbonates or alcoholates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethanolate or potassium t-butoxide in a temperature range from 0 ° C. to 200 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 180 ° C. ,
  • the phenyl ethers (Xllla) with tosyl chloride in inert solvents such as ether, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or hydrocarbons such as benzene or toluene, or chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, or in ethyl acetate, acetone or acetonitrile, preferably in Methylene chloride, in the presence of bases such as triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine, preferably in the presence of
  • Pyridine implemented in a temperature range from -30 ° C to + 50 ° C, preferably from -10 ° C to + 30 ° C.
  • steps B and C the hydroxy compound Xllla can also be converted first into the bromide and then into the phosphonium salt analogously to steps D and E of the first variant of process A.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention in which V is O are accessible via this process.
  • B stands for a heterocycle
  • the process can also be carried out in such a way that instead of the bromide (XIa) the corresponding alcohol is reacted with a compound (Xlla) which, instead of the hydroxy group located directly on the heterocycle, is a suitable leaving group such as for example, has a halogen radical, a tosyl, mesyl or triflate group and also has an ester group instead of the (CH 2 ) m OH radical.
  • the compound of the formula (IIIa) can be obtained by subsequent reduction of the ester group with common reducing agents such as LiAlH 4 .
  • the method is not restricted to the compounds exemplified here in which Y and B are phenyl, but can in principle be carried out with compounds having any radicals Y and B.
  • the corresponding alcohols for example hydroxyalkylphenyl compounds
  • triphenylphosphonium hydrobromide in an organic solvent, for example acetonitrile, at a temperature from + 30 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 50 ° C. to + 90 ° C.
  • the starting compounds can be obtained in a conventional manner.
  • V is O
  • a corresponding halogen compound for example a haloalkylphenyl compound, preferably one
  • a nem corresponding alcohol for example a phenol compound such as 2-hydroxybenzyl alcohol
  • organic solvent such as an alcohol, preferably isopropanol
  • a base such as potassium carbonate
  • radical R 3 has the same meaning as defined above.
  • the remainder V can stand for O or be absent.
  • the method is not restricted to the compounds exemplified here in which Y and B are phenyl, but can in principle be carried out with compounds having any radicals Y and B.
  • the alcohol is first converted into a halide according to step D of method I, variant I, which is then analogous to step E. of process I, variant 1, can be converted to the desired phosphonium salt.
  • Q and R 3 have the meanings given above.
  • the aldehydes of the general formula (II) can be prepared, for example, using the following processes.
  • the ketone XVIa (where o is 3, 4 or 5) is reacted with 4-halomethylbenzoic acid esters or 4-halosulphenylbenzoic acid esters, where the halogen radical is preferably chlorine or bromine, or the corresponding nitriles in inert solvents such as an ether , at- for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide, or in mixtures thereof, particularly preferably in dimethylformamide, in the presence of bases such as alkali metal hydrides, amides or alkolates such as sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, potassium ethylate, sodium ethylate or potassium methylate Potassium t-butoxide, particularly preferably in the presence of sodium hydride, in a temperature range from -40 ° C to + 60 ° C, particularly preferably
  • the ketones XVIIa in solvents such as dimethylformamide or alcohols, for example methanol, ethanol, or propanol
  • Isopropanol or in water or in mixtures thereof, particularly preferably in dimethylformamide or ethanol, in the presence of bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates or alkali metal alcoholates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium ethanolate or potassium t-butoxide, particularly preferably in Presence of potassium t-butanolate, in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, particularly preferably from + 20 ° C to + 100 ° C, to give compounds XVIIIa.
  • bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates or alkali metal alcoholates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium ethanolate or potassium t-butoxide, particularly preferably in Presence of potassium t-butanolate, in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C
  • the compounds XVIIIa in solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or in ethers, for example methyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or in chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or carboxylic acids such as acetic acid or trifluoroacetic acid, or in mixtures thereof, particularly preferably in trifluoroacetic acid, in the presence of acids such as mineral acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid or carboxylic acids, for example acetic acid or trifluoroacetic acid, particularly preferably in the presence of acetic acid, particularly preferably in the presence of trifluoroacetic acid, both as a solvent and also saponified as an acid, in a temperature range from -20 ° C.
  • solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or isopropanol
  • the carboxylic acids XlXa in solvents such as ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or in chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or in mixtures thereof, particularly preferably in tetrahydrofuran, using boron compounds as reducing agents, for example borane or Borane-dimethyl sulfide complex, in a temperature range from -40 ° C to + 60 ° C, particularly preferably from -20 ° C to + 30 ° C, reduced to give the hydroxyl compounds XXa.
  • solvents such as ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or in chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or in mixtures thereof, particularly preferably in tetrahydrofuran
  • boron compounds as reducing agents, for example borane or Borane-di
  • the hydroxy compounds XXa are dissolved in solvent such as ether, for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or in chlorinated hydrogens such as methylene chloride or chloroform, or in dimethyl sulfoxide or in mixtures thereof, particularly preferably in dichloromethane, using oxidizing agents such as pyridinium chlorochromate , Chromium (VI) salts, dimethyl sulfoxide / pyridine / SO 3 , catalytic amounts of tetraalkylammonium perruthenate in the presence of N-methylmorpholine oxide and molecular sieve, dimethylsulfoxide oxalylchlori ⁇ V triethylamine, particularly preferably using pyridinium chlorochromate, catalytic amounts of tetraalkylammo - nium perruthenate in the presence of N-methylmorpholine and molecular sieve or dimethyl
  • solvent such as
  • cyclic ketones XVIa are either commercially available or can be prepared by conventional routes known to those skilled in the art, for example by Dieckmann condensation of the corresponding diesters of carboxylic acid.
  • the 4-chloromethylbenzoic acid esters or 4-chlorosulfenylbenzoic acid esters to be reacted with the ketones XVIa or the corresponding nitriles are either commercially available or can be prepared in a conventional manner known to the person skilled in the art.
  • the radicals R 2 , R 35 and U have the same meanings as defined above and o is an integer from 1 to 12.
  • Process III can be used to prepare aldehydes (II) in which X is an alkylene chain, U is -CH 2 -, R 1 is COOR 35 and R 2 is CN or COOR 26 .
  • a malonic acid diester an allyl radical or lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, t-Bu or a benzyl radical can be used as the alcoholic component R ') by two successive reactions with corresponding electrophiles in a 2,2-disubstituted malonic acid diester transferred.
  • the malonic diester used as the starting compound can first be present in the presence of a base such as sodium hydride, triethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide, DABCO, potassium hydroxide, lithium diisopropylamide or sodium amide, preferably sodium hydride, with an ent speaking electrophile such as a corresponding halide, tosylate, mesylate or triflate, for example a halide such as ⁇ -chloro- or ⁇ -bromocarboxylic acid esters, for example methyl bromoacetate, in a solvent such as dioxane at temperatures of 0 to 50 ° C.
  • a base such as sodium hydride, triethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide, DABCO, potassium hydroxide, lithium diisopropylamide or sodium amide, preferably sodium hydride
  • an ent speaking electrophile such as a corresponding halide, tosylate, mesylate or tri
  • the monosubstituted malonic acid diester derivative thus obtained can be reacted with a corresponding electrophile such as a corresponding halide, tosylate, mesylate or triflate, for example a 2-halobenzyl derivative such as methyl 2- (bromomethyl) benzoate, in the presence of a base such as sodium hydride, Triethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide, DABCO, potassium hydroxide, lithium diisopropylamide or sodium amide, preferably sodium hydride, can be reacted in a solvent such as dimethylformamide at temperatures from 0 to 50 ° C.
  • a corresponding electrophile such as a corresponding halide, tosylate, mesylate or triflate
  • a 2-halobenzyl derivative such as methyl 2- (bromomethyl) benzoate
  • a base such as sodium hydride, Triethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide, DABCO, potassium hydro
  • the 2,2-disubstituted malonic diester derivative thus obtained can be reacted with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, or by reaction with a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide, or by a palladium-catalyzed reaction such as with formic acid in the presence of a Pd catalyst, preferably a Pd (II) catalyst such as palladium (II) acetate, and a phosphane such as triphenylphosphine and a base such as an amine, preferably triethylamine, in a solvent such as dioxane at temperatures from 20 to 120 ° C. Ester cleavage and subsequent decarboxylation at elevated temperatures are converted into the corresponding carboxylic acid derivatives.
  • a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • a palladium-catalyzed reaction such as with formic acid in the presence
  • carboxylic acid derivatives can in turn be converted to the corresponding alcohols by reduction with conventional reducing agents such as, for example, diisobutyl aluminum hydride (DIBAL), lithium aluminum hydride or borohydrides such as borane in tetrahydrofuran.
  • DIBAL diisobutyl aluminum hydride
  • lithium aluminum hydride lithium aluminum hydride
  • borohydrides such as borane in tetrahydrofuran.
  • these alcohols can be mixed with conventional mild oxidizing agents such as Cr (VI) compounds such as PDC or PCC, potassium permanganate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride / triethalmin (Swem oxidation) or tetrapropylammonium perruthenate (TP AP) in the presence of a base such as N- Methylmorpholine oxide and molecular sieve or by the Dess-Martin oxidation to the corresponding aldehydes.
  • a base such as N- Methylmorpholine oxide and molecular sieve or by the Dess-Martin oxidation to the corresponding aldehydes.
  • R, R, U, X have the same meanings as defined above, but X may not be O and R 1 and R 2 may not be free carboxyl functions.
  • a benzaldehyde derivative with a tetrahydrofuranone phosphorane is first exposed to an organic solvent such as dimethyl sulfoxide Heating implemented.
  • the alkene thus obtained is then reacted with conventional reducing agents such as Pd / H 2 / C to give the corresponding 3-benzoylmethyltetrahydrofuranone derivative.
  • This is then converted into butyric acid derivative by ring opening with the addition of an acid such as HBr with heating.
  • R 1 and R 2 have the meanings given above.
  • Xa has the meaning of X given above, but additionally bears a nucleophilic group Nu such as, for example, an amino group and is reduced by the carbon atoms already present in the molecule in the side chain.
  • an alkene derivative is used in solvents such as alcohols, water, benzene, toluene, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, esters such as
  • the product of this reaction is an alkane derivative, wherein W of the general formula (I) means -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • W of the general formula (I) means -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • the process is from -20 ° C to + 30 ° C.
  • R, R, U and X have the same meanings as defined in claim 1.
  • R represents the rest of the compounds of general formula (I), where R may contain an aryl radical but no double bond.
  • Process B according to the invention can preferably be carried out in acetonitrile by reaction of the compounds (IV) and (V) in the presence of a base such as sodium carbonate, Et 3 N,
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the
  • a compound of the formula (I) is prepared by nucleophilic substitution of a leaving group E in the compound of the formula (V) by the hydroxyl or thiol function of the compound of the formula (IV).
  • the following leaving groups E are, for example: halogen, for example Cl, Br, I, tosylate, mesylate, or a hydroxyl function activated by reagents such as diisopropylazodicarboxylate / PPh 3 (Mitsonobu reaction).
  • the compound of the formula (IV) used as the starting compound can be obtained by:
  • a compound of the formula (I) in which R 1 and R 2 each stand for a free carboxyl function is obtained by converting ester and / or nitrile functions of the compound (VI) into the corresponding free carboxyl functions.
  • This reaction can be carried out, for example, by adding aqueous solutions of strong acids such as HC1 or H 2 SO 4 , or strong bases such as NaOH, KOH or LiOH.
  • the reaction can preferably be carried out in a conventional organic solvent which does not change under the reaction conditions, or in water.
  • C ethers such as diethyl ether, butyl methyl ester, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or petroleum ether, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, or 1,3-dimethylimidazolidine or 2-one, 1,3-dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-one, acetonitrile, ethyl acetate or dimethyl sulfoxide can be used. It is of course also possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • the reaction it is preferred, for example, to carry out the reaction in a mixture of water and methanol.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be at normal pressure, increased or reduced
  • Dmck be carried out (for example in a range of 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the compounds of formula (VI) used as starting compounds can be prepared in one of the ways described in the present application of the compounds of formula (I) are represented, for example according to method A.
  • a compound of the formula (I) is obtained by reacting a compound of the formula (VII) which is a substitutable group
  • the reaction formally represents a reductive coupling of the compounds of the formulas (VII) and (VIII), as described e.g. in L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994.
  • a halogen group such as Br or I or a conventional leaving group such as a triflate group can be used as substitutable group L 'in the compounds of the formula (VII).
  • a palladium (II) compound such as Cl 2 Pd (PPh 3 ) 2 or Pd (OAc) 2 or a palladium (O) compound such as Pd (PPh 3 ) or Pd 2 (dba) 3 can be used as the palladium compound
  • a reducing agent such as triphenylphosphine, BINAP or other additives such as Cu (I) Br, NBU 4 NCI, LiCl or Ag 3 PO 4 can also be added to the reaction mixture (cf. T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery,
  • the reaction is carried out in the presence of a conventional base such as Na 2 CO 3 , NaOH or triethylamine.
  • a conventional base such as Na 2 CO 3 , NaOH or triethylamine.
  • solvents come the above Process C called organic solvents in question, with ethers such as dimethoxyethane being particularly preferred.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, increased or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to
  • reaction is carried out at normal pressure.
  • the compounds of the formula (VII) used as starting compounds can be prepared in one of the ways described in the present application for the preparation of the compounds of the formula (I), for example by process
  • L 'contains represented by a compound of group (IX) in the presence of a palladium compound and optionally a reducing agent and other additives in the basic medium.
  • the reaction formally represents a reductive coupling of the compounds of the formulas (VII) and (IX), as described e.g. by J. F. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 10, 2154.
  • a halogen group such as Br or I or a conventional leaving group such as a triflate group can be used as substitutable group L 'in the compounds of the formula (VII).
  • a reducing agent such as triphenylphosphine or tributylphosphine or other additives such as Cu (I) I can be added to the reaction mixture.
  • the reaction is carried out in the presence of a conventional base such as Na 2 CO 3 , NaOH, NaOt-Bu or triethylamine.
  • Suitable solvents are the organic solvents mentioned above in process C, ethers such as dimethoxyethane being particularly preferred.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, increased or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the compounds of the formula (VII) used as starting compounds can be prepared in one of the ways described in the present application for the preparation of the compounds of the formula (I), for example according to process A.
  • the compounds of the formula (IX) are commercially available or on the Conventional manner known to those skilled in the art.
  • a compound of the formula (IV) is first reacted with a compound of the formula (X) analogously to process B.
  • the compound of the formula (X) has two leaving groups E and E ', which are independent of one another, for example halogen, for example Cl, Br, I, tosylate, mesylate, or a hydroxyl function activated by reagents such as diisopropylazodicarboxylate / PPh 3 (Mitsonobu reaction) or radicals containing such groups such as, for example, haloalkyl radicals such as chloromethyl.
  • the leaving groups E and E ' must be selected so that they can react selectively and independently of one another. But you can also use the compound of the formula
  • the compound of the formula (XI) thus obtained is then reacted with an amine of the formula (XII) in the presence of a base.
  • the reaction is carried out in the presence of a conventional base such as Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaOH, NaOt-Bu or triethyl amine carried out.
  • Suitable solvents are the organic solvents mentioned above in process C, acetonitrile being particularly preferred.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure. If necessary, a catalytic amount of potassium iodide can be added to the reaction solution.
  • an alcohol (XIII) or (XVI) is reacted with a compound having a conventional leaving group (X1N) or (XV) in accordance with a nucleophilic substitution reaction.
  • Suitable bases are, for example, sodium carbonate, Et 3 ⁇ , DABCO, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , KOH, NaOH, NaH or silver oxide / molecular sieve.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, increased or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • Suitable solvents are the organic solvents mentioned above in process C, benzene being particularly preferred.
  • the compounds of the formulas (XIII) to (XVI) used as starting compounds can be prepared via one of the processes I to IV, where they are described as intermediate compounds. Furthermore, the compound XV can be prepared, for example, by bromination with PBr 3 or CBr 4 / PPh 3 from a compound of the formula XIII.
  • an amine of the formula (XVIII) or (XIX) is reacted with a carbonyl compound of the formula (XVII) or (XX). This can be done either with the formation of a Schiff base and subsequent reduction of the same or in a direct manner under conditions of reductive alkylation.
  • the reactants under conventional conditions see. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3rd ed., P f 796th
  • the Schiff base thus obtained is then reduced to the desired amino compound using a reducing agent.
  • the reducing agents conventionally used for this purpose such as NaBH 4 , H 2 / Pd / C, NaBH (OAc) 3 or NaCNBH 3 , can be used as reducing agents.
  • the reactants are under conventional conditions
  • reducing agents conventionally used for this purpose such as H 2 / Pd / C, NaCNBH 3 or NaBH (OAc) 3 , can be used as reducing agents.
  • the compounds of the formula (XVII) used as starting compounds can be prepared according to one of processes III or IV.
  • the compounds of the formula (XVIII) or (XX) used as starting compounds can be prepared, for example, from one of the intermediate compounds obtained in processes I or II by conventional processes. So are the amines
  • the compounds of the formula (XIX) used as starting compounds can be prepared from one of the intermediate compounds obtained in process III or IV, for example by reacting a tosylate obtained from a corresponding alcohol with benzylamine and subsequent hydrogenolytic elimination of the benzyl group or via the reaction of the compound Formula (XVII) with benzylamine according to process [I] and subsequent hydrogenolytic elimination of the benzyl group.
  • R, V, Q, Y, r and B have the meanings given above,
  • R 3 , V, Q, Y, r, B, X and R 1 have the meanings given above,
  • R 3 , V, Q, Y, r, B, X, U, A, R 2 and R 1 have the meanings given above.
  • the aldehydes of formula (XXI) are known for example from the used as intermediates in the methods I and II alcohols by the person skilled in conventional oxidation reactions available (see. For example, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 rd ed., Pp 1057 ff, Wiley).
  • the phosphorus compounds of the formula (XXII) can be prepared, for example, by reacting alkanedicarboxylic acid derivatives, for example the corresponding monoesters, with phosphonoacetic acid derivatives, for example the corresponding diesters. But also the synthesis of phosphites such as triethyl phosphite with corresponding ⁇ -Halogenketonderivaten is possible (Ar-Buzov Rkt. See for example, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 rd ed., P 848 ff., Wiley).
  • reaction is preferably carried out in organic solvents, particularly preferably in tetrahydrofuran, at room temperature or with gentle heating.
  • the olefinic double bond of the hydroxy compounds thus obtained can be hydrogenated by conventional processes known to the person skilled in the art (cf. for example J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., P 691 ff, Wiley). Hydrogenation with hydrogen in the presence of a metal catalyst such as Pd / C or Raney nickel in an organic solvent such as ethyl acetate is preferred.
  • UAR 2 can be introduced in several ways.
  • the hydroxy compound can be reacted with corresponding alcohols, phenols, primary amines or thiols under Mitsunobu conditions (cf. O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • the hydroxy group can also first be converted into a leaving group, which is then substituted by appropriate alcohols, phenols, primary amines or thiols in the presence of a base such as DABCO, triethylamine, NaH, NaOH, KOH, LDA, sodium amide or particularly preferably potassium carbonate can be.
  • a base such as DABCO, triethylamine, NaH, NaOH, KOH, LDA, sodium amide or particularly preferably potassium carbonate can be.
  • preferred leaving groups are halogen radicals such as Cl, Br or I, which can be introduced by reacting the hydroxy compound with, for example, SOCl 2 , SOBr 2 , POCl 3 , PC1 3 , PC1 5 , PBr 3 etc., the tosylate radical which, for example, by reaction with Tosyl chloride can be introduced, the mesylate residue, which can be introduced, for example, by reaction with MsCl, or the triflate residue, which can be introduced by reaction with, for example, Tf 2 O or TfCl.
  • halogen radicals such as Cl, Br or I
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of the general formula (I), show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention lead to vessel relaxation, inhibition of platelet aggregation and to a reduction in blood pressure and to an increase in the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure and cardiac sufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as after thrombolysis therapies (angioplasty, angioplasty, P), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, fibrotic diseases such as liver fibrosis or pulmonary fibrosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence and for the treatment of glaucoma.
  • cardiovascular diseases such as for the treatment of high blood pressure and cardiac sufficiency, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias
  • thromboembolic diseases and ischemia such as myo
  • the compounds described in the present invention are also active compounds for combating diseases in the central nervous system which are characterized by currents in the NO / cGMP system.
  • they are suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and memory and for treating Alzheimer's disease.
  • They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and are therefore effective means of combating migraines.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and cranial-brain trauma.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of the general formula (I), can likewise be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Rabbits are anesthetized or killed by intravenous injection of thiopental sodium (approx. 50 mg / kg) and exsanguinated.
  • the saphenous artery is removed and divided into 3 mm wide rings.
  • the rings are individually mounted on a triangular pair of hooks made of 0.3 mm special wire (Remanium®) that is open at the end.
  • Each ring is placed in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl: 119; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Bovine sembumin: 0.001%.
  • the refractive power is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instmments Kunststoff), and recorded in parallel on line recorders. Contractions are induced by adding phenylephrine.
  • the substance to be examined is added in increasing doses in each further run and the level of the contraction achieved under the influence of the test substance with the level of the last one
  • Pre-pass compared contraction From this, the concentration is calculated that is required to reduce the contraction that was achieved in the pre-control to 50% (IC 50 ).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l.
  • the DMSO portion in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Stasch Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus / Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77: 14-23 (1999).
  • the heme-free guanylate cyclase was obtained by adding Tween 20 to the sample buffer (0.5% in the final concentration).
  • the activation of the sGC by a test substance is given as n-fold stimulation of the basal activity.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compounds according to the invention, in particular the compounds of the general formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the carriers mentioned above.
  • the therapeutically active compounds in particular the compounds of the general formula (I), should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid phosphate buffer pH 6
  • T1E1 toluene - ethyl acetate (1: 1)
  • the product is further implemented raw.
  • Example la The presentation was carried out analogously to Example la with 4.00 g (25.4 mmol) of benzyl alcohol as the alcoholic component.
  • triphenyl ⁇ 2 - [(5-phenylpentyl) oxy] benzyl ⁇ phosphonium bromide (can be prepared analogously to Ex. Ild to IVd with 5-phenylpentyl bromide instead of butyl bromide) are suspended in 80 ml THF and at 0 ° C with 7.52 ml of a 1.6M n-butyl lithium solution in n-hexane. The mixture is stirred for 30 minutes and then cooled to -20 ° C., whereupon 3.00 g (10.03 mmol) of methyl 4- (4-bromo-2-formylbutyl) benzoate from Ex.
  • Compound XVIIId is subjected to conditions of Swern oxidation (see, for example, J.
  • the mixture is 30 min. stirred at 0 ° C. Water is added at 0 ° C., the mixture is warmed to room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. For purification, the substance is chromatographed on silica gel 60 (particle size 0.040-0.063 mm) using cyclohexane / ethyl acetate 9: 1 to 1: 1 as the eluent.
  • the crude product is dissolved in 5 ml of methanol and 1.5 ml of 45% sodium hydroxide solution are added at 0 ° C. 0.2 ml of dichloromethane are added at room temperature. The solution is stirred at room temperature for 16 hours, a little water is added and the mixture is extracted with ethyl ether. The aqueous phase is adjusted to pH 2-3 with 10% sulfuric acid and extracted twice with ethyl acetate, with
  • the diester from Example 44 is dissolved in 50 times the amount of methanol and 12 times the amount of sodium hydroxide solution is added dropwise at 0 ° C. Allow to come to room temperature and add enough methylene chloride (approx. 0.2 ml) to make the solution clear. After five hours, a little water is added, the mixture is covered with a layer of ether, and the aqueous phase is adjusted to pH 2-3 with 10% sulfuric acid, extracted twice with ethyl acetate, dried and evaporated.
  • Example 44 prepared as a pure (-) - enantiomer from enantiomerically pure Example 44 via Examples 46 and 69.
  • the enantiomer separation of the compound from Example 44 was carried out by chromatography on a chiral stationary polyamide silica gel phase based on the monomer N-methacryloyl-L-isoleucine 3-pentylamide, which is covalently bound to a modified silica gel after radical polymerization. Phases of this type are described in EP-A-0 379 917.
  • MS3A are dissolved in 5 ml of benzene under argon.
  • 82 mg (0.27 mmol) of 6-hydroxymethyl-7- (4-methoxycarbonylphenyl) heptanoic acid methyl ester (synthesis see EP-A-0 341 551, p. 31, Ex. 42) and 92 mg (0.40 mmol) of silver oxide were added.
  • the mixture is stirred for six days at room temperature. Approx. 0.2 ml of water is added, the mixture is filtered through Extrelut, washed with toluene, concentrated in vacuo and chromatographed.
  • reaction mixture is heated to 60 ° C. After 18 hours, 20 mg of sodium hydride are again added and the mixture is heated to 100.degree. After 20 hours the mixture is cooled, water is added and the mixture is washed with ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Yield: 24 mg (59.6% of theory)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze und Stereoisomere, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lös- liehe Guanylatcyclase auch über einen neuartigen, ohne Beteiligung der Häm-Gruppe des Enzyms verlaufenden Wirkmechanismus stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz- Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cycli- sche Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der
Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des re- gulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysio- logischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellprolifera- tion, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt fuhren kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Neben- Wirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser
Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyι)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al.,
Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).
Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzen- trum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der
Enzymaktivität führende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett. 132(1981), 71), oder über einen H a -abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z.B. YC-1 , Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).
Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z. B. Arachi donsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäurehydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z.B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d.h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.
Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Protopoφhyrin IX beschrieben (Ignarco et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Allerdings kann Protopoφhyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protopoφhyrin IX zur Häm-freien löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen
Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protopoφhyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47 ).
Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP- Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln.
Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe zu stimulieren.
Ubenaschend wurde gefunden, dass es Verbindungen gibt, welche die lösliche
Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, lH-l,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-l-on (ODQ), blockieren lässt.
Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Ηerz-Kreislaufer- krankungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar.
In der EP-A-0 341 551 sind Alkan- und Alkensäurederivate wie beispielsweise (1) beschrieben, die potente Leukotrien-Antagonisten sind und daher beispielsweise als
Medikamente zur Behandlung von Asthma oder Durchblutungsstörungen geeignet sind (S. 18, Z. 56-58). Eine stimulierende Wirkung dieser Verbindungen auf die lösliche Guanylatcyclase und die sich daraus ergebende Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, welche den cGMP-Signalweg beeinflussen können, ist jedoch nicht beschrieben.
Figure imgf000006_0001
In der EP-A-0 410 241 sind weitere Alkan- und Alkensäurederivate wie beispielsweise (2) mit LTD4-, LTC4- oder LTE4-antagonistischer Wirkung beschrieben.
Figure imgf000006_0002
In der EP-A-0 494 621 sind schwefelhaltige Alkensäurederivate wie beispielsweise (3) beschrieben, welche bei allergischen Erkrankungen, Entzündungen und Herz- Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden können.
Figure imgf000007_0001
In der EP-A-0 791 576 sind Benzoesäurederivate wie beispielsweise (4) beschrieben, welche zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden können.
Figure imgf000007_0002
Es ist jedoch nicht beschrieben, dass irgendeine der vorstehend genannten, aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen eine stimulierende Wirkung auf die lös- liehe Guanylatcyclase besitzt und somit zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden könnte, welche durch Beeinflussung des cGMP-Spiegels therapierbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000007_0003
worin
B Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Hetero- cyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder
S(O)0 bedeutet,
woπn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO-, CONR5 oder NR5SO2 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy o- der Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, oder CONR5 bedeutet,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR6R7, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff- atomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, COR8, CN, SR8, NO2, NR10Rn, NR9COR12 , NR9CONR9R12 oder CONR13R14 substituiert sein können,
worin R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstofiatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O substituiert ist, bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, Ru, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R15 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alko- xy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R1 1 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
woπn
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten He- terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR9, CONR9,
SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen oder geradketti- gem oder verzweigtes Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl oder geradkettigem oder ver- zweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbo- nylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR8, CN, NO2, NR17R18, CONR17R, 8oder NR16COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
17 1 R R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- o- der mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2,
NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Haloge- nalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
worin
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen,
Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an- neliert sein können,
R Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, OH, CN, NO2 oder NR21R22 bedeutet,
wonn
R und R22 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die eine Gruppe aus O, S(O)q, NR23, CO oder CONR23 enthalten können, oder
O oder S bedeutet,
wonn
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, U geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR24R25 substituiert sein können,
wonn
R24 und R25 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfo- nylalkyl bedeuten,
R2 CN, Tetrazolyl, COOR26 oder CONR27R28 bedeutet,
wonn
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R27 und R28 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R29 bedeuten,
oder R27 und R28 zusammen ein fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann.
wonn
R29 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men substituiert sein kann,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine G ppe aus O, S(O)r, NR30, CO, oder CONR31, oder einen drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r,
^7
NR und/oder O sowie gegebenenfalls einem oder mehreren Substitu- enten enthalten können,
worin r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Arylalkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R31 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR33R34 bedeutet,
wonn
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
CN, Tetrazolyl, COOR35 oder CONR36R37 bedeutet,
wonn R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R36 und R37 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R38 bedeuten,
worin
R38 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Al- kyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem
Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF3, OCF3 oder CN, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig B Phenyl ist, V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls ü- ber ein Sauerstoffatom mit Y verknüpft ist, W eine Alkylengruppe oder eine
Alkendiylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, U eine Alkylen- gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O, S, SO oder SO2 an das die Gruppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist;
sowie deren Stereoisomere und Salze.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), worin
B Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die anderen Substituenten wie vorstehend definiert sind.
Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), bei denen
B Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder
S(O)0 bedeutet,
wonn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO-, CONR5 oder NR5SO2 oder eine oder mehrere Alken- oder Alkingruppen enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, o- der CONR5 bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR6R7, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O o- der geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, COR8, CN, SR8, NO2, NR10Rπ, NR9COR12 , NR9CONR9R12 oder CONRI3R14 substituiert sein können,
wonn
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Al- koxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeutet, R10, R1 ' , R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R15 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und Ru oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
wonn
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
17 R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR9, CONR9, SO2NR , geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkylo- xy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder ge- radkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Halogen, SR8, CN, NO2, NR17R18, CONR17R18oder NR,6COR19 substituiert sein können,
wonn R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
1 I X R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- o- der mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2,
NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
worin
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men substituiert sein kann,
und
R1 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen,
Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O anneliert sein können,
R , 3 Wasserstoff, OH, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Gruppe aus O oder NR23 enthalten können,
worin
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, U geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt, Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Koh- lenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
worin
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Gruppe aus O, S(O)r, NR30, eine oder mehrere Alkengruppen oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten können,
wonn
0, 1 oder 2 bedeutet, R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R32 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R1 CN oder COOR35 bedeutet,
wonn
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF3, OCF3 oder CN, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig B Phenyl ist, V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls ü- ber ein Sauerstoffatom mit Y verknüpft ist, W eine Alkylengruppe oder Al- kendiylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, U eine Alkylen- gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O, S, SO oder SO an das die Gruppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist; Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), bei denen
B Phenyl oder Naphthyl bedeutet
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt oder O, NR4 oder S(O)n bedeutet
wonn
R4 Wasserstoff bedeutet,
n 0 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CONR5 , S-CO-, OCO enthalten können, und ein- oder zweifach durch Halogen oder
Hydroxy substituiert sein können, oder CONR5 bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff bedeutet,
p 0 oder 1 bedeutet,
Wasserstoff, NR6R7, Phenyl, Napthyl oder einen Heterocyclus aus der
Gruppe
Figure imgf000029_0001
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, COR8, SR8, NR10RH, NR9COR12 oder CONR13R14 substituiert sein können,
wonn R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substitu- iert ist,bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R11, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyl- amino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R11 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann. R 12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyla- mino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000031_0001
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, CONR9, SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkylo- xy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioal- kyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl o- der geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NR17R18 oder NR16COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
17 1 R
R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl ,i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein
70 kann, oder einen Rest der Formel SO2R bedeuten,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W CH2CH2, CH=CH, CH2O, OCH2, CH2OCH2, CH2NH, NHCH2 oder
CH2NHCH2 bedeutet,
U geradkettiges Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
wonn
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gruppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten kann.
wonn
0, 1 oder 2 bedeutet,
30
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
3
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R1 CN oder COOR35 bedeutet, woπn
R 5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF3, oder OCF3, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom mit Y verknüpft ist, W eine Ethylengruppe oder eine Ethandiylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, U eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O,
S, SO oder SO2 an das die Gruppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist;
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
B einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, und die anderen Substituenten wie vorstehend definiert sind.
Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), bei denen
B einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
r 0 oder 1 bedeutet, V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder
S(O)0 bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO-, CONR5 oder NR5SO2 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy o- der Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander ver- bunden sein können, oder CONR5 bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- len stoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR6R7, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffa- tomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, COR8, CN, SR8, NO2, NR10Rπ, NR9COR12 , NR9CONR9R12 oder CONR13R14 substituiert sein kön- nen,
wonn
Figure imgf000037_0001
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R1 1, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder einen Rest der Formel SO2R15 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R11 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über
N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR9, CONR9,
SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Halogen, SR8, CN, NO2, NR17R18, CONR17R18oder NR16COR19 substituiert sein können,
worin
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
70 SO2R bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- o- der mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
worin
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy,
Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O an- neliert sein können,
Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Gruppe aus O oder NR23 enthalten können,
worin
R23 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt, Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Koh- lenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
worin
7Λ
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die ei- ne Gruppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten können,
wonn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R32 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R1 CN oder COOR35 bedeutet,
worin
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), bei denen
B einen Heterocyclus aus der Reihe
Figure imgf000044_0001
bedeutet
0 oder 1 bedeutet,
V fehlt oder O, NR4 oder S(O)n bedeutet
wonn
R4 Wasserstoff bedeutet.
n 0 bedeutet,
fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CONR5 , S-CO- o- der OCO enthalten können, und ein- oder zweifach durch Halogen o- der Hydroxy substituiert sein kann, oder CONR bedeutet, worin
R5 Wasserstoff bedeutet,
0 oder 1 bedeutet,
Wasserstoff, NR ι 6 Rr> 7 , Phenyl, Napthyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000045_0001
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, COR8, SR8, NR10Rπ, NR9COR12 oder CONR13R14 substituiert sein können,
worin
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 , R ', R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyl- amino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R1 1 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-
Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyla- mino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der G ppe
Figure imgf000048_0001
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, CONR , SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NR17R18 oder NR , 16 COR , 19 substituiert sein können,
wonn R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl, Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetyla ino, NO2, CF , OCF3 oder CN substituiert sein können;
und oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an- neliert sein können,
R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W CH2CH2, CH=CH, CH2O, OCH2, CH2OCH2, CH2NH, NHCH2 oder
CH2NHCH2 bedeutet,
U geradkettiges Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
fehlt oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann.
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
wonn
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gruppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls e-
37 nem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR. und/oder O enthalten kann,
worin
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
30
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
37
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R1 CN oder COOR35 bedeutet,
wonn
3 R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 und R2 jeweils für COOH stehen. Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen B für Phenyl, R für H, W für CH2CH2 oder CH=CH, X für (CH2) , U für CH2, A für Phenyl und R1 und R2 für COOH stehen, wobei V, Q, Y und r wie vorstehend definiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in
Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze be- vorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltimg oder durch chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vor- handene Doppelbindungen können in der eis- oder frans- Konfiguration (Z- oder E- Form) vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkylen steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, α-Methylethylen, ß-Methylethylen, α-Ethylethylen, ß-Ethylethylen, Bu- tylen, α-Methylpropylen, ß-Methylpropylen, γ-Methylpropylen, α-Ethylpropylen, ß-
Ethylpropylen, γ-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwas- serstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isohep- tenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Alkendiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Ethen-l,2-diyl, Propen- 1,3- diyl, Propen- 1,2-diyl, 1 -Buten- 1,4-diyl, 1 -Buten- 1,3-diyl, 1 -Buten- 1,2-diyl, 2-Buten- 1,4-diyl, 2-Buten- 1,3-diyl, 2-Buten-2,3-diyl genannt.
Alkindiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethin- 1,2-diyl, Propin- 1,3- diyl, 1-Butin- 1,4-diyl, 1-Butin- 1,3-diyl, 2-Buten- 1,4-diyl genannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
— C— OAlkyl II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen- den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy.
Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Pynolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl,
Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest. Bei den in der vorliegenden Anmeldung gezeigten Heterocyclenstrukturen ist jeweils nur eine Bindung zur benachbarten Gmppe angedeutet, z.B. bei den Heterocyclenstrukturen, die für Y in Frage kommen, die Bindung zur Einheit Q. Unabhängig davon können diese Heterocyclenstmkturen jedoch wie angegeben weitere Substituenten tragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der Formel (I)
Figure imgf000056_0001
umfassend
[A] die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000056_0002
worin
1 7
R , R , A, U und X die vorstehend angegebene Bedeutung ha-
1 7 ben, mit der Maßgabe, dass R und R nicht für freie Carbonsäuregruppen stehen dürfen,
mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000056_0003
wonn
R3, B, V, Q, Y und r die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und
für einen Rest der Formel
Figure imgf000057_0001
steht, worin
R > 39 , u„nd R ,40 unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, und
ein Halogenidanion oder Tosylatanion bedeutet,
in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die anschließende teilweise oder vollständige Hydrolyse der Reste R und R zu freien Carbonsäuregruppen;
oder [B] Verbindungen der Formel (IV),
Figure imgf000058_0001
wonn
Va für O oder S steht
R ι l , τ R>2 , r R>3 , U, W,A, X die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (V)
,Q
(V)
umsetzt,
wonn
Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
entweder eine Abgangsgmppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder [C] Verbindungen der Formel (VI),
Figure imgf000059_0001
wonn
R , V, Q, Y, W, U, A, B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
R'b und R2 b jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt.
oder
[D] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000059_0002
worin
R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A, B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
L' für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht,
mit Verbindungen der Formel (VIII)
M-Z' (VIII)
worin
M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen o- der verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder
Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl-, einen Arylalke- nyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
Z' für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder [E] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000061_0001
wonn
R , R , R V, Q, X, W, U, A, B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
L' für Br, I oder die Gmppe CF SO2-O steht,
mit Verbindungen der Formel (IX)
NHRaRb (IX)
wonn
Ra und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bilden können, in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder
[F] Verbindungen der Formel (IV),
Figure imgf000062_0001
worin
Va für O oder S steht
R1, R2, R3, U, W,A, X die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (X)
E-Q"-E-
E E (X) umsetzt.
wonn
Q' die gleichen Bedeutung wie Q hat oder Phenyl bedeutet,
E und E' jeweils unabhängig voneinander entweder eine Abgangsgmppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gege- benenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist, oder ein eine derartige Gmppe enthaltender Rest ist;
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000063_0001
wonn
R1, R2, R3, A, U, V, W, X und E' die vorstehend angegebenen Be- deutungen haben,
Q' die gleiche Bedeutung wie Q hat oder 1,4-CH2-
Ph-CH2- bedeutet,
mit Aminen der Formel (XII)
NHRaRb (XII)
umsetzt;
wonn
Ra und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden können,
oder
[G] Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000064_0001
worin
R', R2, A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
mit Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000064_0002
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und E" entweder eine Abgangsgmppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
umsetzt;
oder
[H] Verbindungen der Formel (XV)
Figure imgf000065_0001
wonn
1 7 R , R , A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
E" ' entweder eine Abgangsgmppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
mit Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000065_0002
worin R3, V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
umsetzt;
oder
[I] Verbindungen der Formel (XVII)
Figure imgf000066_0001
wonn
R , R , A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000066_0002
worin
R , V, Q, Y, r und Bdie vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt;
oder
[J] Verbindungen der Formel (XIX)
Figure imgf000067_0001
wonn
1 7 R , R , A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XX)
Figure imgf000067_0002
wonn
R3 > V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt,
oder
[K] Aldehyde der Formel (XXI)
Figure imgf000068_0001
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Phosphorverbindungen der Formel (XXII)
Figure imgf000068_0002
worin
X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (XXIII) (XXIII)
Figure imgf000069_0001
worin
R3, V, Q, Y, r, B, X und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt und anschließend durch aufeinanderfolgende Reduktion der Alkengruppe und der Carbonylgmppe und anschließende Substitution der durch Reduktion der Carbonylgmppe erzeugten Hydroxygmppe beziehungsweise des durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln aus der Hydroxygmppe erzeugten Halogenrestes mit Alkoholen, primären Aminen oder Thiolen sowie gegebenenfalls anschließende Oxidation zu den entsprechenden Sulfoxid- o- der Sulfonverbindungen in Verbindungen der Formel (XXIV) überführt,
Figure imgf000069_0002
wonn
R , V, Q, Y, r, B, X, A, R >2 und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
U für O, NH oder S steht. Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet beim Verfahren [A] Z bevorzugt ein Halogenidanion, insbesondere bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die beim Verfahren [A] gegebenenfalls durchzuführende teilweise oder vollständige Hydrolyse zu den entsprechenden freien
Carbonsäuregruppen vorzugsweise mit starken Säuren wie z.B. HC1 oder mit starken Basen wie z.B. NaOH oder LiOH, die in wässriger Lösung oder Lösungsmittelgemischen aus Wasser mit Alkoholen wie z.B. Methanol oder Ethem vorliegen.
Für das erfindungsgemäße Verfahren [A] bevorzugte inerte Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren [A] E- ther wie Diethylether, Butylmethylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldime- thylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl- phosphortriamid, oder l,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1 ,3-Dimethyl-tetrahydro- pyrimidin-2-on oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren [A] bevorzugte Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium- methanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan, oder Organolithi- um- Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium verwendet werden. Gegebenenfalls kann beim erfindungsgemäßen Verfahren [A] zur Optimierung der Reaktion ein herkömmlicher Kronenether wie 18-Krone-6 zugegeben werden. Die Wahl des Lösungsmittels oder Base hängt von der Stabilität, Empfindlichkeit gegenüber Hydrolyse oder der CH- Aktivität der entsprechenden Phosphorverbindung ab. Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan, zusammen mit einem Co-Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder 1 ,3-Dimethyltetrahy- dropyridin-2-on oder l,3-Dimethylimidazolidin-2-on, werden als Lösungsmittel besonders bevorzugt verwendet. Alkalimetallalkoholate wie Kalium-t.-butylat oder Or- ganolithiumverbindungen wie Phenyllithum oder Butyllithium oder Natriumhydrid werden als Basen besonders bevorzugt verwendet.
Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis
+70°C, vorzugsweise von -80°C bis +20°C ausgeführt werden.
Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder verringertem Dmck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldmck ausgeführt.
Bei der Durchführung der Reaktion werden die Phosphorverbindungen im allgemeinen in einer Menge von 1 - 2 mol, bezogen auf 1 mol Aldehyd eingesetzt. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 - 5 mol, vorzugsweise von 1 -2 mol, bezogen auf 1 mol Phosphorverbindung eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann beispielsweise durchgeführt werden, indem die Base und anschließend das Aldehyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, zu der in einem Lösungsmittel gelösten oder suspendierten Phosphorverbin- düng zugegeben werden, und anschließend gegebenenfalls das Gemisch erhitzt wird.
Die Aufarbeitung erfolgt auf herkömmliche Weise, durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens [A] ist es ebenfalls mög- lieh, anstelle der vorstehend genannten Phosphoniumsalze die entsprechenden Phos- phorane (U ist gleich -P(R12)3=CHR) zu verwenden, die vorher in einer getrennten Reaktion aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen im basischen Milieu dargestellt wurden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, die Reaktion mit den Phosphorverbindungen in Gegenwart von Basen als Eintopf-Verfahren durchzuführen.
Die Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (III) können auf folgenden verschiedenen Wegen hergestellt werden.
Verfahren I - 1. Variante
Figure imgf000073_0001
IV V
Figure imgf000073_0002
VI
Figure imgf000073_0003
VII
Figure imgf000073_0004
VIII
Figure imgf000073_0005
IX
Hai
Figure imgf000073_0006
wobei das Verfahren nicht auf die hier beispielhaft dargestellten Verbindungen eingeschränkt ist, bei denen Y und B für Phenyl, Q für eine Alkylenkette steht und V fehlt, sondern grundsätzlich mit Verbindungen mit beliebigen Resten V, Q, Y und B durchgeführt werden kann.
Beim ersten Reaktionsschritt A dieser Variante werden die Acetylenverbindungen (IVa) mit den Brombenzaldehyden (Va) in Lösungsmitteln wie Triethylamin, Aceto- nitril, Pyridin oder Gemischen davon, vorzugsweise in Triethylamin, in Gegenwart von Kupfer-(I)-Salzen und Palladium-(O)- Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart von Kupfer-(I)-Halogeniden wie beispielsweise Kupferiodid, und bis-(Triphe- nylphosphan)-Palladium-(II)-chlorid in einem Temperaturbereich von -40°C bis +80°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C umgesetzt.
Im zweiten Reaktionsschritt B wird die Formylverbindung (Via) in Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in basischen Lösungsmitteln wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylformamid, oder in Wasser oder in Gemischen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln unter Verwendung kom- plexierter Hydride wie beispielsweise Borhydriden oder Aluminiumhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, als Reduktionsmittel in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C, zu den Hydroxylverbindungen (Vlla) reduziert.
Im dritten Reaktionsschritt C werden die Verbindungen (Vlla) in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder in Ethem wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder in Ethylacetat, insbesondere bevorzugt in Methanol, in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren wie Palladium oder Platin in einem Temperaturbereich von -30°C bis +80°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C, unter einem Dmck von 1 bar bis 50 bar, vorzugsweise von 1 bar bis 20 bar hydriert. Die Schritte B und C können auch in umgekehrter Reihenfolge ausgeführt werden.
Im vierten Schritt D werden die hydrierten Verbindungen Villa durch Umsetzung mit Bromierungsmitteln wie beispielsweise Phosphortribromid, Sulfonylbromid,
Bromwasserstoff oder Tetrabrommethan/Triphenylphosphan in inerten Lösungsmitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol oder besonders bevorzugt chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, vorzugsweise von 0°C bis +40°C bromiert. Es können aber auch die entsprechenden Chlorverbindungen verwendet werden, die beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen Villa mit SOCl2 erhältlich sind.
Im fünften Reaktionsschritt E werden die bromierten oder chlorierten Verbindungen (IXa) mit Triphenylphosphan in inerten Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Benzonitril oder Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Isopropanol oder ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, vorzugsweise von +20°C bis +180°C unter Darstellung der Phosphoniumsalze Xa umgesetzt.
Über dieses Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V fehlt. Bei den Verbindungen der Formeln (IVa) bis (Xa) hat der Rest R3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.
Die Acetylenverbindungen der Formel (IVa) sind beispielsweise durch Umsetzung entsprechender Amine oder cyclischer Substrate mit einer nukleophilen Gmppe, beispielsweise Phenolderivate, Anilinderivate oder carbanionische Derivate wie Grignard-Reagenzien, mit ω-Halogenalkinen in Gegenwart von Basen auf bekannte Weise erhältlich. Besonders bevorzugt sind hierbei ω-Chloralkine wie beispielsweise
5-Chlor-l-pentin. Als Basen können beispielsweise Metallhydride wie Natriumhy- drid verwendet werden. Die Umsetzung zu den Acetylenverbindungen der Formel (IVa) kann in organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethem, insbesondere Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von +20°C bis +80°C unter Inertgasatmosphäre, beispielsweise Argon durchgeführt werden. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, Komplexiemngsmittel wie Hexaphosphorsäuretriamid zuzugeben. Alternativ können die Acetylenverbindungen (IVa) durch Umsetzung entsprechender Substrate mit einer nukleophil substituierbaren Gmppe, beispielsweise ω-Halogenalkylphenylver- bindungen, vorzugsweise ω-Chloralkylphenylverbindungen, mit Acetyliden wie beispielsweise Natriumacetylid oder Lithiumacetylid unter dem Fachmann bekannten Bedingungen erhalten werden (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry,
3.Auflage, Wiley, S. 429).
Verfahren 1-2. Variante
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
Figure imgf000077_0005
)'3. wobei das Verfahren nicht auf die hier beispielhaft dargestellten Verbindungen eingeschränkt ist, bei denen Y und B für Phenyl, Q für eine Alkylenkette steht und V fehlt, sondern grundsätzlich mit Verbindungen mit beliebigen Resten V, Q, Y und B durchgeführt werden kann.
Im ersten Reaktionsschritt werden die als Ausgangsverbindungen verwendeten Alkohole bromiert, wobei als Bromierungsmittel beispielsweise die Verbindungen eingesetzt werden können, die im Schritt D der 1. Variante des Verfahrens I aufgeführt sind.
Die so erhaltenen Bromide werden wie im Schritt E der 1. Variante von Verfahren I mit Triphenylphosphan umgesetzt.
Im nächsten Reaktionsschritt wird wie vorstehend erläutert das reaktive Ylid erzeugt und dieses mit einem Brombenzaldehyd mit gewünschtem Substitutionsmuster umgesetzt.
Aus der so erhaltenen Verbindung können durch Umsetzung mit einer Base, vorzugsweise t-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran), bei tie- fen Temperaturen und anschließender Zugabe eines entsprechenden Elektrophils wie
Paraformaldehyd oder Ethylenoxid die entsprechenden primären Alkohole (W ist eine Direktbindung) erhalten werden. Wahlweise können die so erhaltenen Verbindungen mit einem gegebenenfalls geschützten Hydroxyalkin wie dem Tetrahydropy- ranylether von Propargylalkohol unter den gleichen Bedingungen wie im Verfahrens- schritt I der 1. Variante von Verfahren I umgesetzt (W bedeutet C≡C) und anschließend durch eine Hydrierung, die analog zu Schritt C der 1. Variante von Verfahren I durchgeführt werden kann, zu den primären Alkoholen umgewandelt werden. Die so erhaltenen primären Alkohole werden analog zur 1. Variante des Verfahrens I in die entsprechenden Phosphoniumsalze überführt. Über dieses Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V fehlt.
Die als Ausgangsverbindungen bei diesem Verfahren verwendeten Alkohole, bei- spielsweise Hydroxyalkyloxyphenylverbindungen beziehungsweise Hydroxyalkyl- phenylverbindungen, sind entweder käuflich erhältlich oder durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Reaktionen darstellbar.
Bei den im vorstehenden Diagramm aufgeführten Verbindungen hat der Rest R3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.
Verfahren II - 1. Variante
Figure imgf000080_0001
XIa Xlla
Figure imgf000080_0002
Xllla
Figure imgf000080_0003
XlVa
Figure imgf000080_0004
wobei das Verfahren nicht auf die hier beispielhaft dargestellten Verbindungen eingeschränkt ist, bei denen Y und B für Phenyl, Q für eine Alkylenkette steht und V für O steht, sondern grundsätzlich mit Verbindungen mit beliebigen Resten V, Q, Y und B durchgeführt werden kann.
Im ersten Reaktionsschritt dieser Variante werden die Bromverbindungen (XIa) mit den Phenolen (Xlla) in bevorzugten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ethem wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethyloxymethan, oder Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid, oder Acetonitril oder Ketonen wie beispielsweise Aceton, besonders bevorzugt in Isopropanol, in Gegenwart von Basen wie Alkali- metallhydroxiden, Carbonaten oder Alkoholaten wie beispielsweise Natriumcarbo- nat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natri- umethanolat oder Kalium-t.-butylat in einem Temperaturbereich von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von +20°C bis +180°C umgesetzt.
Im zweiten Schritt B werden die Phenylether (Xllla) mit Tosylchlorid in inerten Lösungsmitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Ethylacetat, Aceton oder Acetonitril, vorzugsweise in Methylenchlorid, in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise in Gegenwart von
Pyridin, in einem Temperaturbereich von -30°C bis +50°C, vorzugsweise von -10°C bis +30°C umgesetzt.
Im dritten Reaktionsschritt C werden die Tosylverbindungen (XlVa) mit Triphenyl- phosphan in bevorzugten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise
Benzol oder Toluol, Benzonitril, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder ohne Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Acetonitril, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, vorzugsweise von +20°C bis +180°C unter Erhalt der Phosphoniumsalze (XVa) umgesetzt.
Bei den Schritten B und C kann die Hydroxyverbindung Xllla auch analog zu den Schritten D und E der ersten Variante des Verfahrens A zunächst in das Bromid und anschließend in das Phosphoniumsalz überführt werden.
Über dieses Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich, bei denen V für O steht. Für den Fall, dass B für einen Heterocyclus steht, kann das Verfahren auch dermaßen durchgeführt werden, dass anstelle des Bromids (XIa) der entsprechende Alkohol mit einer Verbindung (Xlla) umgesetzt wird, welche anstatt der direkt am Heterocyclus befindlichen Hydroxygmppe eine geeignete Abgangsgmppe wie beispielsweise einen Halogenrest, eine Tosyl-, Mesyl- oder Triflatgruppe besitzt und zudem anstatt dem Rest (CH2)mOH eine Estergmppe aufweist. Durch anschließende Reduktion der Estergruppe mit gängigen Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAlH4 kann die Verbindung der Formel (Xllla) erhalten werden.
Verfahren II - 2. Variante
Figure imgf000082_0001
wobei das Verfahren nicht auf die hier beispielhaft dargestellten Verbindungen eingeschränkt ist, bei denen Y und B für Phenyl stehen, sondern grundsätzlich mit Verbindungen mit beliebigen Resten Y und B durchgeführt werden kann.
Bei dieser Variante werden die entsprechenden Alkohole, beispielsweise Hydroxyal- kylphenylverbindungen, mit Triphenylphosphoniumhydrobromid in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril bei einer Temperatur von +30°C bis +100°C, vorzugsweise von +50C bis +90°C umgesetzt. Die Ausgangsverbindungen können auf herkömmliche Weise erhalten werden. Beispielsweise können für den Fall, dass V gleich O ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Halogenverbin- düng, beispielsweise einer Halogenalkylphenylverbindung, vorzugsweise einer
Chlor- oder Bromalkylphenylverbindung wie beispielsweise Benzylbromid, mit ei- nem entsprechenden Alkohol, beispielsweise einer Phenolverbindung wie beispielsweise 2-Hydroxybenzylalkohol, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kali- umcarbonat bei einer Temperatur von +30 bis 100°C, vorzugsweise +50 bis 90°C umgesetzt.
Bei den in den vorstehenden Diagrammen des Verfahrens II aufgeführten Verbindungen hat der Rest R3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert. Der Rest V kann für O stehen oder fehlen.
Verfahren II - 3. Variante
Figure imgf000083_0001
wobei das Verfahren nicht auf die hier beispielhaft dargestellten Verbindungen eingeschränkt ist, bei denen Y und B für Phenyl stehen, sondern grundsätzlich mit Verbindungen mit beliebigen Resten Y und B durchgeführt werden kann.
Bei dieser Variante wird der Alkohol zunächst gemäß dem Schritt D des Verfahrens I, Variante l,in ein Halogenid überführt, welches anschließend analog zum Schritt E des Verfahrens I, Variante 1 , zum gewünschten Phosphoniumsalz umgesetzt werden kann.
Bei dieser Variante haben Q und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) können in Abhängigkeit der Bedeutungen der verschiedenen Reste beispielsweise über folgende Verfahren hergestellt werden.
Verfahren III
Figure imgf000084_0001
XVIa XVIIa
(H3C)3COOC RJ!l
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000084_0002
XVIIIa
XlXa
Figure imgf000084_0004
XXa XXIa
Im ersten Reaktionsschritt A dieser Variante wird das Keton XVIa (wobei o 3, 4 oder 5 bedeutet) mit 4-Halogenmethylbenzoesäureestem oder 4-Halogensulfenylbenzoe- säureestem, wobei der Halogenrest vorzugsweise Chlor oder Brom ist, beziehungsweise den entsprechenden Nitrilen in inerten Lösungsmitteln wie einem Ether, bei- spielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid, o- der Dimethylsulfoxid, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dimethylformamid, in Gegenwart von Basen wie Alkalimetallhydriden, Amiden oder Alkola- ten wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat oder Kalium-t.-butylat, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, besonders bevorzugt von -20°C bis +30°C umgesetzt.
Im zweiten Reaktionsschritt B werden die Ketone XVIIa in Lösungsmitteln wie Di- methylformamid oder Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder
Isopropanol, oder in Wasser oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dimethylformamid oder Ethanol, in Gegenwart von Basen wie Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten oder Alkalimetallalkoholaten wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butanolat, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium-t.- butanolat, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, besonders bevorzugt von +20°C bis +100°C, unter Erhalt der Verbindungen XVIIIa umgesetzt.
Im dritten Reaktionsschritt C werden die Verbindungen XVIIIa in Lösungsmitteln wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder in Ethern, beispielsweise Methylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder Carbonsäuren wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Trifluoressigsäure, in Gegenwart von Säuren wie Mineralsäuren, bei- spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure, besonders bevorzugt in Gegenwart von Essigsäure, insbesondere bevorzugt in Gegenwart von Trifluoressigsäure, sowohl als Lösungsmittel als auch als Säure, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, besonders bevorzugt von 0°C bis +30°C unter Erhalt der Carbonsäuren XLXa verseift. Im vierten Schritt D werden die Carbonsäuren XlXa in Lösungsmitteln wie Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, unter Verwendung von Borverbindungen als Reduktionsmittel, beispielsweise Boran oder der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, in einem Temperaturbereich von -40 °C bis +60°C, besonders bevorzugt von -20°C bis +30°C, unter Erhalt der Hydroxylverbindungen XXa reduziert.
Im fünften Reaktionsschritt E werden die Hydroxyverbindungen XXa in Lösungs- mittein wie Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in chlorierten Wasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Dimethylsulfoxid oder in Gemischen davon, besonders bevorzugt in Dichlormethan, unter Verwendung von Oxidationsmitteln wie Pyridiniumchlorchromat, Chrom-(VI)-Sal- zen, Dimethylsulfoxid/ Pyridin/SO3, katalytischen Mengen von Tetraalkylammo- niumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholinoxid und Molekularsieb, Di- methylsulfoxid OxalylchloriαV Triethylamin, besonders bevorzugt unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat, katalytischen Mengen von Tetraalkylammo- niumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin und Molekularsieb oder Di- methylsulfoxid/Oxalylchlorid/ Triethylamin, gegebenenfalls in Anwesenheit von Ba- sen wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, besonders bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin, in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +60°C, besonders bevorzugt von 0°C bis +30°C, unter Erhalt der Aldehyde XXIa oxidiert.
Die cyclischen Ketone XVIa sind entweder käuflich oder auf dem Fachmann bekannten herkömmlichen Wegen, beispielsweise durch Dieckmann-Kondensation der entsprechenden Carbonsäuredieester darstellbar.
Die mit den Ketonen XVIa umzusetzenden 4-Chlormethylbenzoesäureester oder 4- Chlorsulfenylbenzoesäureester bzw. die entsprechenden Nitrile sind entweder käuflich oder auf dem Fachmann bekannten herkömmlichen Wegen darstellbar. Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens III aufgeführten Verbindungen haben die Reste R2, R35 und U die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert und steht o für eine ganze Zahl von 1 bis 12.
Mit dem Verfahren III können Aldehyde (II) hergestellt werden, bei denen X für eine Alkylenkette, U für -CH2-, R1 für COOR35 und R2 für CN oder COOR26 steht.
Verfahren IV
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
Bei diesem Verfahren wird ein Malonsäurediester (wobei als alkholische Komponente R' ein Allylrest oder niedere Alkylreste wie Methyl, Ethyl, t-Bu oder ein Ben- zylrest eingesetzt werden können) durch zwei aufeinanderfolgende Umsetzungen mit entsprechenden Elektrophilen in einen 2,2-disubstituierten Malonsäurediester überführt. Beispielsweise kann der als Ausgangsverbindung verwendete Malonsäurediester zunächst in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, DABCO, Kaliumhydroxid, Li- thiumdiisopropylamid oder Natriumamid, bevorzugt Natriumhydrid, mit einem ent- sprechenden Elektrophil wie einem entsprechenden Halogenid, Tosylat, Mesylat oder Triflat, zum Beispiel einem Halogenid wie ω-Chlor- oder ω -Bromcarbonsäureester, beispielsweise Bromessigsäuremethylester, in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt werden. In einem zweiten Schritt kann das so erhaltene monsubstituierte Malonsäurediesterderivat durch Umsetzung mit einem entsprechenden Elektrophil wie einem entsprechenden Halogenid, Tosylat, Mesylat oder Triflat, zum Beispiel einem 2-Halogenbenzylderivat wie 2-(Bromomethyl)- benzoesäuremethylester, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, DABCO, Kaliumhydroxid, Li- thiumdiisopropylamid oder Natriumamid, bevorzugt Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt werden. Die Umsetzungen mit den beiden Elektrophilen können jedoch auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werde.
Das so erhaltene 2,2-disubstituierte Malonsäurediesterderivat kann durch Reaktion mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Reaktion mit einer Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder durch eine Palladium-katalysierte Reaktion wie beispielsweise mit Ameisensäure in Gegenwart eines Pd-Katalysators, vorzugsweise eines Pd(II)- Katalysators wie Palladium-(II)-acetat, und eines Phosphans wie Triphenylphosphan und einer Base wie einem Amin, vorzugsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei Temperaturen von 20 bis 120°C durch Esterspaltung und anschließende Decarboxyliemng bei erhöhten Temperaturen in die entsprechenden Carbonsäurederivate überführt werden.
Diese Carbonsäurederivate können ihrerseits durch eine Reduktion mit herkömmlichen Reduktionsmitteln wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydriden wie Boran in Tetrahydrofuran zu den entsprechenden Alkoholen umgesetzt werden. Diese Alkohole können schließlich mit herkömmlichen milden Oxidationsmitteln wie Cr-(VI)- Verbindungen wie PDC oder PCC, Kaliumpermanganat, Dimethyl- sulfoxid/Oxalylchlorid/Triethalmin (Swem-Oxidation) oder Tetrapropylammonium- perruthenat (TP AP) in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholinoxid und Molsieb oder durch die Dess-Martin-Oxidation zu den entsprechenden Aldehyden oxi- diert werden.
Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens IV aufgeführten Verbindun-
1 7 gen haben die Reste R , R , U, X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert, wobei jedoch X nicht O und R1 und R2 keine freien Carboxylfunktionen sein dürfen.
Verfahren V
Figure imgf000089_0001
2) Hydrierung
HBr
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0003
Bei dieser Variante wird zunächst ein Benzaldehydderivat mit einem Tetrahydofu- ranonphosphoran in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid unter Erhitzen umgesetzt. Das so erhaltene Alken wird anschließend mit herkömmlichen Reduktionsmitteln wie Pd/H2/C zum entsprechenden 3-Benzoylmethyltetrahydrofu- ranonderivat umgesetzt. Dieses wird anschließend durch Ringöffhung unter Zugabe einer Säure wie HBr unter Erhitzen in Buttersäurederivat überführt. Die anschließend Reduktion mit hierfür herkömmlich verwendeten Reduktionsmitteln wie Boran in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ergibt zunächst den entsprechenden Alkohol, der anschließend mit einem üblichen Reduktionsmittel, wie Pyri- diniumdichromat (PDC) zum Aldehyd oxidiert werden kann. Durch Umsetzung mit einer Verbindung R'-Xa-Nu in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie beispielsweise NaHCO3 kann die Seitenkette entsprechend verändert werden. Diese Seiten- kettenvariation kann aber auch erst nach der Umsetzung des Aldehyds mit einem Phosphoniumsalz gemäß Verfahren A durchgeführt werden.
Bei den im vorstehenden Schema angegebenen Verbindungen haben R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen. Xa hat die vorstehend angegebene Bedeutung von X, trägt aber zusätzlich eine nukleophile Gmppe Nu wie beispielsweise eine A- minogruppe und ist um die bereits im Molekül in der Seitenkette vorhandenen Kohlenstoffatome vermindert.
Verfahren VI
Figure imgf000090_0001
Bei diesem Verfahren wird ein Alkenderivat in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Was- ser, Benzol, Toluol, Ethem wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Estem wie
Ethylacetat, oder in Kohlenwasserstoffen wie Hexan, oder in Aminen wie Triethylamin oder in Ammoniak mit einem Reduktionsmittel wie Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators wie den Oxiden oder löslichen Komplexen von Palladium, Platin, Ruthenium oder Nickel, oder mit einem Metall wie Lithium oder Natrium, o- der mit Hydrazin oder Arylaralkoxy-substituierten Hydrazinen umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion ist ein Alkanderivat, worin W der allgemeinen Formel (I) -CH2CH2- oder -CH2CH2CH2- bedeutet. Der normale Temperaturbereich für dieses
Verfahrens beträgt -20°C bis +30°C.
Bei den in dem vorstehenden Diagramm des Verfahrens VI aufgeführten Verbindun-
7r» "sS gen haben die Reste R , R , U und X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert. R' steht für einen der Substituenten, die gemäß Anspruch 1 an U vorhanden sein kann. R steht für den Rest der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R einen Arylrest, aber keine Doppelbindung enthalten darf.
Das erfindungsgemäße Verfahren B kann vorzugsweise in Acetonitril durch Reaktion der Verbindungen (IV) und (V) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Et3N,
DABCO, K2CO3, KOH, NaOH, Cs2CO3 gegebenenfalls mit NaI als Katalysator oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder veningertem Dmck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die
Reaktion bei Normaldmck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren B wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgmppe E in der Verbindung der Formel (V) durch die Hydroxy- oder Thiolfunktion der Verbindung der Formel (IV) dargestellt.
Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage: Halogen, beispielsweise Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopro- pylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).
Die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der Formel (IV) kann durch
Umsetzung einer entsprechenden Phosphoniumverbindung wie beispielsweise 2- Hydroxybenzyltriphenylphosphoniumbromid mit einem entsprechenden Aldehyd (II) analog zum Verfahren A hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) sind käuflich erhältlich oder auf dem Fachmann bekannte herkömmliche Weise zugänglich.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren C wird eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 und R2 jeweils für eine freie Carboxylfunktion stehen, durch Überführung von Ester- und/oder Nitrilfunktionen der Verbindung (VI) in die entsprechenden freien Carboxylfunktionen erhalten. Diese Reaktion kann beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen starker Säuren wie z.B. HC1 oder H2SO4, oder starker Basen wie z.B. NaOH, KOH oder LiOH erfolgen. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, welches sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändert, oder in Wasser durchgeführt werden. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren C Ether wie Diethylether, Butylmethylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, oder 1,3-Dimethyl-imidazo- lidin-2-on, l,3-Dimethyl-tetrahydropyrimidin-2-on, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist beispielsweise die Durchführung der Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und Methanol. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder verringertem
Dmck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldmck ausgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (VI) können auf einen der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Wege zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) dargestellt werden, beispielsweise gemäß Verfahren A.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren D wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), welche eine substituierbare Gmppe
L' enthält, mit einer Verbindung der Gmppe (VIII) in Gegenwart einer Palladiumverbindung sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) dar, wie sie z.B. in L.S. Hege- dus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994, beschrieben ist.
Als substituierbare Gmppe L' bei den Verbindungen der Formel (VII) kann beispielsweise ein Halogenrest wie Br oder I oder eine herkömmliche Abgangsgmppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) enthalten eine reaktive Gmppe Z', welche aus der Gmppe, bestehend aus -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3, ausgewählt werden kann.
Als Palladiumverbindung kann eine Palladium(II)- Verbindung wie z.B. Cl2Pd(PPh3)2 oder Pd(OAc)2 oder eine Palladium(O)- Verbindung wie z.B. Pd(PPh3) oder Pd2(dba)3 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin, BINAP oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu(I)Br, NBU4NCI, LiCl oder Ag3PO4 zuge- setzt werden (vgl. hierzu T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery,
J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. deMejiere in „Metal- catalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99-166).
Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z.B. Na2CO3, NaOH oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend beim Verfahren C genannten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Ether wie beispielsweise Dimethoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder verringertem Dmck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis
5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (VII) können auf einen der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Wege zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) dargestellt werden, beispielsweise gemäß Verfahren
A. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind käuflich erhältlich oder auf dem Fachmann bekannte herkömmliche Weise darstellbar.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren E wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), welche eine substituierbare Gmppe
L' enthält, mit einer Verbindung der Gmppe (IX) in Gegenwart einer Palladiumverbindung sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (VII) und (IX) dar, wie sie z.B. von J. F. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 10, 2154, beschrieben ist.
Als substituierbare Gmppe L' bei den Verbindungen der Formel (VII) kann beispielsweise ein Halogenrest wie Br oder I oder eine herkömmliche Abgangsgmppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.
Als Palladiumverbindung kann eine Palladium(II)-Verbindung wie z.B. Cl2Pd(PPh3)2> Pd2(dba)3 (dba=Dibenzylidenaceton) oder Pd(OAc)2 oder eine Palladium^)- Verbindung wie z.B. Pd(PPh3)4 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin oder Tributylphosphin oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu(I)I zugesetzt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z.B. Na2CO3, NaOH, NaOt-Bu oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend beim Verfahren C genannten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei E- ther wie beispielsweise Dimethoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder verringertem Dmck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausge- führt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (VII) können auf einen der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Wege zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) dargestellt werden, beispielsweise gemäß Verfahren A. Die Verbindungen der Formel (IX) sind käuflich erhältlich oder auf dem Fach- mann bekannte herkömmliche Weise darstellbar.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren F wird zunächst eine Verbindung der Formel (IV) analog zum Verfahren B mit einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt. Die Verbindung der Formel (X) besitzt zwei Abgangsgmppe E und E', welche voneinan- der unabhängig beispielsweise Halogen, beispielsweise Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion) oder derartige Gmppen enthaltende Reste wie beispielsweise Halogenalkylreste wie Chlormethyl darstellen können. Die Abgangsgruppen E und E' müssen jedoch so gewählt werden, dass sie selektiv und unabhän- gig voneinander reagieren können. Man kann aber auch die Verbindung der Formel
(X) bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel (IV) im Überschuss einsetzen. In diesem Fall können die Abgangsgruppen E und E' auch gleich sein.
Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der Formel (XI) mit einem Amin der Formel (XII) in Gegenwart einer Base umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z.B. Na2CO3, K2CO3, NaOH, NaOt-Bu oder Triethyl- amin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend beim Verfahren C genannten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Acetonitril besonders bevorzugt ist. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldmck ausgeführt. Gegebenenfalls kann der Reaktionslösung eine katalytische Menge an Kaliumiodid zugegeben werden.
Die Verbindungen der Formel (X) und (XII) sind käuflich erhältlich oder auf dem
Fachmann bekannte herkömmliche Weise darstellbar.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren G und H wird jeweils ein Alkohol (XIII) oder (XVI) mit einer Verbindung mit einer herkömmlichen Abgangsgmppe (X1N) oder (XV) gemäß einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt.
Als Abgangsgruppen E" und E'" in den Verbindungen der Formeln (XIV) und (XV) kommen in Frage: Halogen, beispielsweise Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).
Als Basen kommen beispielsweise Νatriumcarbonat, Et3Ν, DABCO, K2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, NaH oder Silberoxid/Molekularsieb in Frage. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugs- weise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldmck, erhöhtem oder verringertem Dmck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldmck ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend beim Verfahren C genannten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Benzol besonders bevorzugt sind. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln (XIII) bis (XVI) können über eines der Verfahren I bis IV hergestellt werden, wo sie als Zwischenverbindungen beschrieben sind. Weiterhin kann die Verbindung XV beispielsweise über Bromierung mit PBr3 oder CBr4/PPh3 aus einer Verbindung der Formel XIII hergestellt werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren I und J wird ein Amin der Formel (XVIII) o- der (XIX) mit einer Carbonylverbindung der Formel (XVII) oder (XX) umgesetzt. Dies kann entweder unter Bildung einer Schiffschen Base und anschließender Re- duktion derselben oder auf direkte Weise unter Bedingungen einer reduktiven Alky- liemng erfolgen.
Bei der ersten Variante werden die Reaktanden unter herkömmlichen Bedingungen (vgl. J. March, Advanced organic Chemistry, Wiley, 3rd ed., S. 796 f.) miteinander umgesetzt. Die so erhaltene Schiffsche Base wird anschließend mit einem Reduktionsmittel zur gewünschten Aminoverbindung reduziert. Als Reduktionsmittel können die hierfür herkömmlich verwendeten Reduktionsmittel wie beispielsweise NaBH4, H2/Pd/C, NaBH(OAc)3 oder NaCNBH3 verwendet werden.
Bei der zweiten Variante werden die Reaktanden unter herkömmlichen Bedingungen
(vgl. J. March, Advanced organic Chemistry, Wiley, 3rd ed., S. 798 f.) in Gegenwart eines Reduktionsmittels miteinander umgesetzt. Als Reduktionsmittel können die hierfür herkömmlich verwendeten Reduktionsmittel wie beispielsweise H2/Pd/C, NaCNBH3 oder NaBH(OAc)3 verwendet werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (XVII) können gemäß einem der Verfahren III oder IV hergestellt werden. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (XVIII) oder (XX) können beispielsweise aus einer der bei den Verfahren I oder II erhaltenen Zwischenver- bindungen durch herkömmliche Verfahren dargestellt werden. So sind die Amine
(XVIII) beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Halogenide oder Tosylate mit Phthalimid (Gabriel-Synthese) beziehungsweise die Aldehyde (XX) durch Oxi- dation der entsprechenden Alkohole auf bekannte Weise zugänglich. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (XIX) können aus einer der bei den Verfahren III oder IV erhaltenen Zwischenverbindungen dargestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines aus einem entsprechenden Alkohol erhaltenen Tosylats mit Benzylamin und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgmppe oder über die Reaktion der Verbindung der Formel (XVII) mit Benzylamin gemäß Verfahren [I] und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgmppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), bei denen U für O, NH, S, SO oder SO2 steht, können über das erfindungsgemäße Verfahren [K] hergestellt werden. Hierbei werden Aldehyde der Formel (XXI)
Figure imgf000098_0001
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Phosphorverbindungen der Formel (XXII)
Figure imgf000098_0002
wonn
X und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000099_0001
worin
R3, V, Q, Y, r, B, X und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt und anschließend durch aufeinanderfolgende Reduktion der Alkengruppe und der Carbonylgmppe und anschließende Substitution der durch Reduktion der Carbonylgruppe erzeugten Hydroxygmppe beziehungsweise des durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln aus der Hydroxygmppe erzeugten Halogenrestes mit Alkoholen, primären Aminen oder Thiolen sowie gegebenenfalls anschließende Oxidation zu den entsprechenden Sulfoxid- o- der Sulfon Verbindungen in Verbindungen der Formel (XX1N) überführt,
Figure imgf000099_0002
wonn
R3, V, Q, Y, r, B, X, U, A, R2 und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Die Aldehyde der Formel (XXI) sind beispielsweise aus den bei den Verfahren I und II als Zwischenprodukte eingesetzten Alkoholen durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Oxidationsreaktionen zugänglich (vgl. z.B. J. March, Advanced organic Chemistry, 3rd ed., S. 1057 ff, Wiley).
Die Phosphorverbindungen der Formel (XXII) können beispielsweise durch Umsetzung von Alkandicarbonsäurederivaten, beispielsweise den entsprechenden Mono- estern, mit Phosphonoessigsäurederivaten, beispielsweise den entsprechenden Diestern, hergestellt werden. Möglich ist aber auch die Synthese aus Phosphiten wie beispielsweise Triethylphosphit mit entsprechenden α-Halogenketonderivaten (Ar- buzov-Rkt, vgl. z.B. J. March, Advanced organic Chemistry, 3rd ed., S. 848 ff., Wiley).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (XXI) mit Verbindungen der Formel (XXII) erfolgt in Gegenwart von Basen wie Alkalimetallhydriden, beispielsweise
Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholaten, beispielsweise Kalium-t-butylat, oder in Gegenwart von Salzen wie beispielsweise MgCl2 und Basen wie Aminen, beispielsweise Triethylamin, oder der Hünig-Base. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, bei Raumtempe- ratur oder unter leichtem Erhitzen durchgeführt.
Die so erhaltenen Carbonylverbindungen der Formel (XXIII) werden nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren zu den entsprechenden Alkoholen reduziert (vgl. z.B. J. March, Advanced organic Chemistry, 3rd ed., S. 809 ff, Wiley). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von komplexen Metallhydriden wie Diiso- butylaluminiumhydrid (DIBAL), NaBH4 oder NaBH /CeCl 7 H2O. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Alkoholen wie Methanol unter Kühlung durchgeführt.
Die olefinische Doppelbindung der so erhaltenen Hydroxyverbindungen kann nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hydriert werden (vgl. z.B. J. March, Advanced organic Chemistry, 3rd ed., S. 691 ff, Wiley). Bevorzugt ist die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Pd/C oder Raney-Nickel in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Ethylacetat.
Die Einführung des Restes U-A-R2 kann auf mehreren Wegen erfolgen. Beispielsweise kann die Hydroxyverbindung unter Mitsunobu-Bedingungen (vgl. O. Mitsuno- bu, Synthesis, 1981, 1-28) mit entsprechenden Alkoholen, Phenolen, primären Aminen oder Thiolen umgesetzt werden. Die Hydroxygmppe kann aber auch erst in eine Abgangsgruppe überführt werden, welche anschließend durch entsprechende Alko- hole, Phenole, primäre Amine oder Thiole in Gegenwart einer Base wie beispielsweise DABCO, Triethylamin, NaH, NaOH, KOH, LDA, Natriumamid oder besonders bevorzugt Kaliumcarbonat substituiert werden kann. Als Abgangsgruppen sind erfindungsgemäß bevorzugt Halogenreste wie Cl, Br oder I, welche durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit beispielsweise SOCl2, SOBr2, POCl3, PC13, PC15, PBr3 usw. einführbar sind, der Tosylatrest, welcher beispielsweise durch Umsetzung mit To- sylchlorid einführbar ist, der Mesylatrest, welcher beispielsweise durch Umsetzung mit MsCl einführbar ist, oder der Triflatrest, welcher durch Umsetzung mit beispielsweise Tf2O oder TfCl einführbar ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allge- meinen Formel (I), führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations- hemmung und zu einer Blutdmcksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdmcks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhindemng von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Stömngen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbessemng von Lern- und Gedächtmsleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressions- zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfünktionen und Schlafstömngen, sowie zur Reguliemng krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg,) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmi- gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Rindersemmalbumin: 0,001 %. Die Konfraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instmments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.
Nach mehreren (allgemein 4) Konfrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosiemng zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten
Vordurchgang eneichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle eneichte Kontraktion auf 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl. Der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1 : Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Figure imgf000104_0001
Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro
Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitropmssid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor lH-l,2,4-Oxadiazol-(4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Siri- choke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23.
Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Probenpuffer (0,5% in der Endkonzenfration) erhalten. Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt:
Tabelle 2: Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro
Figure imgf000105_0001
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass eine Stimulation sowohl des Häm-haltigen als auch des Häm-freien Enzyms eneicht wird. Weiterhin zeigt eine Kombination aus sGC- Stimulator und Natriumnitropmssid (SNP), einem NO-Donor, keine synergistischen Effekt, d.h. die Wirkung von SNP wird nicht potenziert, wie dies bei über einem Häm-abhängigen Mechanismus wirkenden sGC-Stimulatoren zu erwarten wäre. Dar- über hinaus wird die Wirkung des erfindungsgemäßen sGC-Stimulators durch den
Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase ODQ nicht blockiert. Die Ergebnisse aus Tabelle 2 belegen somit den neuen Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungs- gemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Beispiele
Abkürzungen:
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase)
Laufinittel für die Dürmschichtchromatographie:
T1E1 : Toluol - Essigsäureethylester (1 :1)
TIEtOHl: Toluol - Methanol (1:1)
C 1 E 1 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :1) C1E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
Ausgangsverbindungen
Darstellung der Phosphoniumverbindungen
Ia: 2- (5-Phenylpentyloxy)nicotinsäure
Figure imgf000107_0001
Zu einer Suspension von 635 mg (15,9 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in 25 ml DMF bei 0°C wird langsam 1,00 g (6,35 mmol) 2-Chlornicotinsäure zugegeben und anschließend 30 min bei 0°C gerührt. 1,15 g (6,98 mmol) 5-Phenyl-l-pentanol werden in 5ml DMF gelöst und langsam zur vorstehenden Reaktionslösung getropft. Die Lösung wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann auf 75°C erhitzt und über Nacht weiter gerührt. Die Substanz wird in Wasser aufgenommen, dann Essigester zugegeben, und die wässrige Phase mit IM HC1 angesäuert. Dann wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das Produkt wird roh weiter umgesetzt.
Ib: 2-(5-Benzyloxy)nicotinsäure
Figure imgf000108_0001
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel la mit 4,00 g (25,4 mmol) Benzylalkohol als alkolischer Komponente.
Ausbeute: 5,02 g (86,4 % d.Th.) Η-NMR (200 MHz, CDC13): 8,50 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,10 ( , 1H), 5,60 (s, 2H). Ha) 2-(5-Phenylpentoxy)-3-pyridinylmethanol
Figure imgf000109_0001
500 mg (1,75 mmol) der Säure aus Bsp. Ia wurden in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C unter Argon gelöst. Dann wurden langsam 3,5 ml (3,5 mmol) einer LiAlH4- Lösung (IM in THF) zugegeben. Es wurde für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, langsam 1 ml Wasser, 1 ml IN Natronlauge und 3 ml Wasser zugegeben. Bei Raumtemperatur wurden noch ca. 50ml Wasser hinzugegeben. Dann wurde mit Essigester extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 410 mg (86,4 % d.Th.)
Η-NMR (200 MHz, CDC13): 8,00 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,80 (m,
1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,60 (t, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 6H).
Analog wurde hergestellt:
Figure imgf000110_0002
11c: 3- (5-Phenylpentoxy) -2-pyridinylmethanol
Figure imgf000110_0001
1,9 g (6,01 mmol) Phenylpentylbromid, 1,00 g (8,00 mmol) 2-Hydroxymethyl-3- pyridinol und 1,2 g (8,8 mmol) Kaliumcarbonat werden über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser, 2N Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 853 mg (52,3 % d. Th.) Η-NMR (200 MHz, CDC13): 8,10 (m, IH), 7,40-7,10 (m, 7H), 4,80 (d, 2H), 4,40 (t,
IH), 4,00 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 6H) Hd) 2-Butyloxybenzylalkohol
Figure imgf000111_0001
12.4 g (90,5 mmol) Butylbromid, 11,2 g (90,5 mmol) 2-Hydroxybenzylalkohol und
12.5 g (90,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 270 ml 2-Propanol unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt, in Essigester aufgenommen und mit IN Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 12,8 g (78,3% d. Th). Rf (SiO2, C4E1): 0,14
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0001
lila: 3-(Bromomethyl)-2-(5-phenylpentoxy)pyridin
Figure imgf000113_0001
410 mg (1,51 mmol) des Alkoholes aus Bsp. Ha werden in Toluol/Dichlormethan 2:1 gelöst. Dann werden 820 mg (3,03 mmol) Phosphortribromid zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Substanz wird in gesättigter NaHCO3-Lösung aufgenommen, mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt.
Ausbeute: 321 mg (63,8 % d.Th.)
Η-NMR (200 MHz, CDC13): 8,10 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,20 (m, 5H), 6,80 (m,
IH), 4,50 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 6H).
111b: 2-Benzyloxy-3-chloromethylpyridin
Figure imgf000113_0002
1,48 g (6,88 mmol) des Alkoholes aus Bsp. Ilb werden in Dichlormethan gelöst und mit 5 ml (68,8 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel anschließend in Vakuum eingedampft. Dabei fällt das Produkt als Hydrochlorid aus. Es wird in Wasser und Essigester aufgenommen, mit Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 769 mg (47,9 % d.Th.)
Η-NMR (400 MHz, CDC13): 8,00 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,20 (m, 5H), 6,80 (m,
IH), 5,40 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000114_0002
IVa: (2-(5-Phenylpentoxy)-3-pyridinyl)methyltriphenylphosphoniumbromid
Figure imgf000114_0001
321 mg (0,96 mmol) des Bromids aus Bsp. lila und 264 mg (1,00 mmol) Triphenyl- phosphin werden in 20 ml Toluol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungs- mittel wird in Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit Ethylether zerkleinert, filtriert, getrocknet.
Ausbeute: 322 mg (56,3 % d.Th.)
Η-NMR (400 MHz, CDC13): 7,80-7,10 (m, 21H), 6,80 (m, 2H), 5,45 (d, J=15Hz,
2H), 3,70 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,60-1,30 (m, 6H).
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000115_0001
IVd. 2-(Butyloxy)benzyltriphenylphosphoniumbromid
Figure imgf000116_0001
8,2 g (45,5 mmol) des Benzylalkohols Ild und 15,6 g (45,5 mmol) Triphenylphos- phoniumhydrobromid werden in 100 ml Acetonitril unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und anschließend wird Diethylether zugegeben. Das Feststoff wird filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird roh weiter umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7,80-6,70 (m, 19H), 4,90 (d, J=15Hz, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,30 (m, 4H), 0,90 (t, 3H).
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
V: Methyl 4-{[2-oxodihydro-3(2H)-furanyliden]methyl}benzoat
Figure imgf000120_0001
Ein Gemisch aus 40,00 g (0,12 mol) 3-(Triphenylphosphoranyliden)dihydro-2(3H)- furanon und 20,85 g (0,13 mol) Methyl-4-formylbenzoat wird in 240 ml Dimethylsulfoxid 18 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Chloroform versetzt und fünfmal mit 200 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter vermindertem Dmck abde- stilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 17,82 g (66,4% der Theorie) 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 3,30 (m, 2H), 3,990 (s, 3H),4,45 (t, 2H), 7,25 (d,
2H), 8,03 (d, 2H).
VI: Methyl 4-[(2-oxotetrahydro-3-furanyl)methyl]benzoat
Figure imgf000120_0002
20,00 g (0,09 mol) Methyl 4-{[2-oxodihydro-3(2H)-furanyliden]methyl}benzoat aus
Bsp. V werden in 240 ml Eisessig suspendiert mit 2,00 g 10% Palladium-Kohle versetzt und 4 Stunden lang bei Normaldmck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Dmck abdestilliert. Ausbeute: 19,00 g (92,4 % der Theorie) 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 1,9 (m, IH) 2,15 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,0 (m,
IH), 3,1 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 4,1 (m, 1 H), 4,2 (m, IH), 7,25 (d, 2H), 8,03 (d, 2H). VII: 4-Bromo-2-[4-(methoxycarbonyl)benzyl] butansäure
Figure imgf000121_0001
9,00 g (38,42 mmol) Methyl 4-[(2-oxotetrahydro-3-furanyl)methyl]benzoat aus Bsp.
VI werden in 54 ml einer 33-prozentigen HBr-Lösung in Eisessig suspendiert und 40 min bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 11 ,01 g (90,9 % der Theorie).
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 1,90 (m, IH), 2,10 (m, IH), 2,70 (m, IH), 2,90 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
VIII: Methyl 4-(4-bromo-2-formylbutyl)benzoat
Figure imgf000121_0002
10,7 g (33,95 mmol) 4-Bromo-2-[4-(methoxycarbonyl)benzyl]butansäure aus Bsp. VII in 200 ml THF werden bei 0°C mit 40,74 ml (40,74 mmol) einer IM Lösung von Boran in THF versetzt und unter Erwärmen auf Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
Überschüssiges Boran wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Nach Extraktion mit Ether wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Dmck abdestilliert. Es verbleiben 10,23 g (33,92 mmol) des sehr instabilen Methyl 4-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)butyl]benzoat, die un- mittelbar in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer Suspension von 10,98 g
(50,92 mmol) Pyridiniumchlorochromat in 200 ml Methylenchlorid getropft werden. Nach 3,5 Stunden wird die Lösung über Kieselgel filtriert, gut mit Ether nachgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Methylenchlorid/Methanol 3/1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 7,08 g (69,7 % der Theorie)
Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 1,85 (m, IH), 2,15 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 3,10 (m, IH), 3,53 (m, 2H), 3,85 (s, 3H)7,38 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,70 (s, IH).
IX: Methyl-4-((E/Z)-2-(2-bromoethyl)-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}-3- butenyl) benzoat
Figure imgf000122_0001
5,97 g (10,03 mmol) Triphenyl{2-[(5-phenylpentyl)oxy]benzyl}phosphoniumbromid (herstellbar analog Bsp. Ild bis IVd mit 5-Phenylpentylbromid statt Butylbromid) werden in 80 ml THF suspendiert und bei 0°C mit 7,52 ml einer 1,6M n-Butylli- thiumlösung in n-Hexan versetzt. Man rührt 30 Minuten und kühlt dann auf -20°C, woraufhin 3,00 g (10,03 mmol) Methyl 4-(4-bromo-2-formylbutyl)benzoat aus Bsp.
VIII, gelöst in 20 ml THF, zugesetzt werden. Nach weiteren 30 min bei -20°C ver- setzt man mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Solvens unter vermindertem Dmck abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Blitz- chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Cyclohexan/ Methylenchlorid 1/1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 2,53 g (46,5% der Theorie) des E/Z Isomerengemisches im Verhältnis
15:85 Η-NMR (300 MHz, d -DMSO): δ= 1,40 (m, IH), 1,65 (m, 4H9, 1,95 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 6,00 (m, IH), 6,45 (m, IH), 6,90 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,85 (d, 2H).
X: Methyl-4-((E/Z)-2-(2-iodoethyl)-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}-3-bute- nyl)benzoat
Figure imgf000123_0001
500,0 mg (0,930 mmol) Methyl4-((E/Z)-2-(2-bromoethyl)-4-{2-[(5-phenylpentyl)- oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat aus Bsp. IX und 153,95 mg (1,03 mmol) Natrium- iodid werden in 2 ml Aceton 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert vom Feststoff ab, versetzt das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmitel im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 550,3 mg (97 % der Theorie)
XI: Methyl-4-{4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]-2-formylbutyl}benzoat
Figure imgf000124_0001
0,500 g (1,67 mmol) Methyl-4-(4-bromo-2-formylbutyl)benzoat aus Bsp. VIII, 0,257 g (1,67 mmol) Sarcosinethylesterhydrochlorid und 0,309 g (3,68 mmol)
Natriumhydrogencarbonat werden in 10 ml Acetonitril 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Methylenchlorid/Methanol 100:3 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,479 g (85,4 % der Theorie)
XII: 8-(2-Hydroxyphenyl)-6-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-octansäuremethylester
Xlla: 2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzaldehyd
Figure imgf000124_0002
Zu einer Lösung von 10,00 g (81,89 mmol) Salicylaldehyd und 6,13 g (90,07 mmol) Imidazol in 82 ml DMF wurden 13,58 g (90,07 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSC1) zugegeben. Man rührte bei Raumtemperatur und kontrollierte die Reaktion per Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/EE 10:1). Die Mischung wurde mit 1 N NaOH versetzt und mit Petrolether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na SO4 getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/EE 10: 1). Man erhielt 16,94 g (87,5 %) einer klaren Flüssigkeit.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.18 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 6.78 (d, J= 8.3 Hz, IH), 6.93 (t, J= 7.7 Hz, IH), 7.36 (dt, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz, IH), 7.71 (dd, J= 9.3 Hz, J = 1.5 Hz, IH), 10.37 (s, IH).
Xllb: 7-(Diethoxyphosphoryl)-6-oxoheptansäuremethylester
Figure imgf000125_0001
Zu einer Lösung von 15,00 g (74,95 mmol) Phosphonoessigsäurediethylester in
400 ml Toluol wurden bei 0°C 30,34 g (299,79 mmol) Triethylamin sowie 12,21 g (112,42 mmol) Trimethylchlorsilan zugetropft. Man rührte 1 h bei Raumtemperatur und fugte 7,14 g (74,95 mmol) Magnesiumchlorid zu. Man rührte eine Stunde und tropfte 16,56 g (89,94 mmol) Adipinsäuremonomethylesterchlorid zu. Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt. Man extrahierte mit Diethylether, trocknete die organischen Phasen über Na2SO4 und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Ethylacetat). Man erhielt 7,83 g (35,5 %) einer klaren Flüssigkeit. Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.59 - 1.66 (m, 4H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 2H), 3.07 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H),
4.14 (quint, J= 7.2 Hz, 4H). XIlc:(E)-8-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-6-oxo-7-octensäuremethylester
Figure imgf000126_0001
Zu einer Lösung von 3,20 g (10,87 mmol) 7-(Diethoxyphosphoryl)-6-oxoheptansäu- remethylester aus Bsp. Xllb in 53 ml THF wurden unter Argon 0,26 g (10,87 mmol) Natriumhydrid zugegeben. Man rührte 30 min bei Raumtemperatur und tropfte eine Lösung von 9,06 mmol 2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzaldehyd aus Bsp. Xlla in 20 ml THF zu und rührte 18 h bei Raumtemperatur. Man versetzte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat, trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/EE 10:1). Man erhielt 2.51 g (67.8 %) einer farblosen Flüssigkeit. Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.24 (s, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.62 - 1.77 (m, 4H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 2.62 - 2.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.6 Hz, IH),
6.84 (mc = IH), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.20 - 7.30 (m, IH), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.96 (d, J= 16.6 Hz, IH).
Xlld: (E) -8- (2- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl] oxy}phenyl) - 6-hydroxy- 7-octen- säuremethylester
Figure imgf000126_0002
Zu einer Lösung von 1,436 g (3,86 mmol) CeCl3-7H2O und 3,67 mmol (E)-8-(2- {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-6-oxo-7-octensäuremethylester aus Bsp. XIIc in 30 ml Methanol wurden bei 0°C 0,146 g (3,86 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührte die Mischung bei 0°C und kontrollierte den Reaktionsverlauf per Dünnschichtchromatografie. Man versetzte mit gesättigter NH4C1-Lösung, extrahierte mit Ethylacetat und trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO . Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/EE 10:2). Man erhielt 1,38 g (91,5 %) einer farblosen Flüssigkeit.
Η NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.01 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.13 - 1.54 (m, 7H), 2.11 (t J= 7.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.99 - 4.11 (m, IH), 5.93 (dd, J= 15.9 Hz, J = 6.9 Hz, IH), 6.57 (dd, J= 8.0 Hz, J= 1.0 Hz, IH), 6.63 - 6.73 (m, 2H), 6.90 (dt, J = 8.0 Hz, J= 1.7 Hz, IH), 7.23 (dd, J= 7.8 Hz, J= 1.7 Hz, IH).
Xlle: 8-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-6-hydroxyoctansäuremethylester
Figure imgf000127_0001
Zu einer Lösung von 4,38 mmol der Verbindung aus Bsp. Xlld in 22,5 ml Ethylacetat wurden 30 mg Palladium auf Kohle (10 %) zugegeben. Man rührte unter einer Wasserstoffatmosphäre bis keine weitere Absorption zu beobachten war, filtrierte über Celite und entfernte das Lösungsmittel. Ausbeute: 82,2 %
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.25 (s, 3H), 0.26 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.20 - 1.84 (m, 9H), 2.26 - 2.38 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 3.49 - 3.62 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 6.75 - 6.84 (m, IH), 6.85 - 6.94 (m, IH), 7.02 - 7.19 (m, 2H). Xllf: 8-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-6-(4-Methoxycarbonylphenoxy)- octansäuremethylester
Figure imgf000128_0001
Zu einer Lösung von 55,32 mg (0,36 mmol) 4-Hydroxybenzeosäuremethylester und
95,36 mg (0,36 mmol) Triphenylphosphin in 2,5 ml THF tropfte man innerhalb von 2 h eine Lösung von 0,24 mmol der Verbindung aus Bsp. Xlle und 63,32 mg (0,36 mmol) DEAD in 2,5 ml THF zu. Man rührte 18 h bei Raumtemperatur, versetzte mit 40 ml Diethylether, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/EE 10:1).
Ausbeute: 64,3 %
Η NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.20 (s, 3H), 0.21 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.31 - 1.77 (m, 6H), 1.84 - 2.07 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.68 (m, IH), 2.70 - 2.81 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.25 - 4.38 (m, IH), 6.74 - 6.88 (m, 4H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
XII: 8-(2-Hydroxyphenyl)-6-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-octansäuremethylester
Figure imgf000128_0002
Eine Lösung von 1,30 g (2,53 mmol) der Verbindung aus Bsp. Xllf wurde mit
2,78 ml (2,78 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) (1 M In THF) versetzt. Man rührte bei Raumtemperatur und verfolgte den Reaktionsverlauf per DC (Kieselgel, Cyclohexan/EE 10:1, KMnO ). Nach beendeter Reaktion versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt und man erhielt 0,85 g (84,24 %) einer klaren Flüssigkeit. Η NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.32 - 1.78 (m, 6H), 1.90 - 2.04 (m, 2H), 2.30 (t, J
= 6.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.72 (m, IH), 2.72 - 2.83 (m, IH), 3.65 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (quint, J= 5.9 Hz, IH), 5.31 (bs, IH), 6.71 - 6.88 (m, 4H), 7.01 - 7.14 (m, 2H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 2H).
XIII: (7E)-8- {2-f (4-cyclohexylbenzyl)oxylphenyl) -6-oxo-7-octensäuremethylester
Figure imgf000129_0001
Zu einer Suspension von 0,25 g (10,19 mmol) Natriumhydrid in 20 ml THF wurde unter Argon eine Lösung von 3,00 g (10,19 mmol) 7-(Diethoxyphosphoryl)-6-oxo- heptansäuremethylester Xllb in 10 ml THF zugetropft. Nach 30 min wurde eine
Lösung von 2,50 g (8,49 mmol) 2-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]benzaldehyd (erhältlich aus Salicylaldehyd und 4-Cyclohexylbenzylchlorid in 10 ml THF zugetropft. Die
Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die vereinten organischen Phasen über
Na2SO4. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclo- hexan/Ethylacetat 10:1).
Ausbeute: 2.82 g (76.41 %).
Η NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.10 - 1.98 (m, 14H), 2.23 - 2.74 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.80 (d, J = 16.4 Hz, IH), 6.88 - 7.08 (m, 2H), 7.15 - 7.43 (m,
5H), 7.47 - 7.63 (m, IH), 7.95 (d, J= 16.4 Hz, IH). XIV : 8- {2- [(4-cyclohexyIbenzyl)oxy]pheny 1 } -6-oxooctansäuremethylester
Figure imgf000130_0001
Eine Suspension von 2,80 g (6,44 mmol) (7E)-8-{2-[(4-Cyclohexylbenzyl)- oxy]phenyl}-6-oxo-7-octensäuremethylester XIII und 0,06 g Pd/C (10 % Pd) in 30 ml Ethylacetat wurde 3 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite abgetrennt und das Produkt chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 20:1). Ausbeute: 2,30 g (81,7 %)
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.15 - 1.62 (m, 9H), 1.69 - 1.96 (m, 5H), 2.20 - 2.39 (m, 4H), 2.51 (m, IH), 2.70 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.82 - 6.94 (m, 2H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.93 Hz, 2H).
XV: (7E)-8- {2-["(4-cyclohexylbenzyl)oxylphenyl} -6-hydroxy-7-octensäuremethyl- ester
Figure imgf000130_0002
(7E)-8- {2-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl} -6-oxo-7-octensäuremethylester aus Bsp. XIII wurde analog zu Bsp. Xlld mit Natriumborhydrid in den entsprechenden Alkohol überführt. Die Ausbeute betrug 92,2 %.
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.19 - 1.94 (m, 17H), 2.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 - 2.60 (m, IH), 3.65 (s, 3H), 4.26 (q, J= 6.6 Hz, IH), 5.05 (s, 2H), 6.22 (dd, J= 16.1 Hz, J = 7.0 Hz, IH), 6.87 - 6.97 (m, 3H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, IH).
Analog wurde hergestellt:
Figure imgf000131_0001
XVII: 6-Bromo-8-{2-[(4-cyclohexylbenzyl)oxylphenyl}octanosäuremethylester
Figure imgf000132_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (1,14 mmol) 8-{2-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl}-
6-hydroxyoctansäuremethylester XVI in 5 ml Diethylether wurden bei 0°C 140 mg (0,51 mmol) Phosphortribromid zugegeben. Man rührte 1 h bei 0°C und weitere 16 h bei Raumtemperatur. Man versetzte mit Wasser, extrahierte mit Cyclohexan und trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan(Ethylacetat 10:1).
Ausbeute: 290 mg (50,7 %).
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.17 - 1.94 (m, 16H), 2.05 - 2.17 (m, 2H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.58 (m, IH), 2.68 - 2.81 (m, IH), 2.88 - 3.01 (m, IH), 3.65 (s, 3H), 3.98 (quint, J = 6.5 Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 6.83 - 6.94 (m, 2H), 7.11 - 7.37 (m, 6H).
XVIII: Dimethyl 6-["2-(2-hydroxyphenyl)ethyl"lundecanedioat
XVIIIa: 1, 1 -Diallyl 5-methyl 1,1, 5-pentanetricarboxylat
Figure imgf000132_0002
Zu einer Lösung von 2,00 g (69,62 mmol) Malonsäurediallylester in 700 ml Dioxan wurden vorsichtig 1,50 g (52,22 mmol) Natrimhydrid zugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wurde die Mischung 20 min bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 7,00 g (34,81 mmol) 5-Bromvaleriansäuremethylester in 120 ml Dioxan zugetropft. Die Lösung wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinten organischen Pahsen über Na2SO4 und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cylcohexan/Ethylacetat 10:1). Ausbeute: 4, 16 g (40, 1 %)
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.37 - 1.49 (m, 2H), 1.58 - 1.78 (m, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 2.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.68 (s, 3H), 4.60 - 4.68 (m, 4H)5.21 - 5.40 (m, 4H), 5.79 - 6.02 (m, 2H).
XVIIIb: 5,5-Diallyl 1,9-dimethyl 1,5,5,9-nonanetetracarboxylat
Figure imgf000133_0001
Zu einer Lösung von 2,00 g (6,70 mmol) XVIIIa in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wurden vorsichtig 0,182 g (7,37 mmol) Natriumhydrid zugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wurde eine Lösung von 1,75 g (8,71 mmol) 5-Bromvaleriansäuere- methylester zugegeben und rührte 16 h bei Raumtemperatur. Man versetzte mit Wasser, extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) Ausbeute: 2,39 g (86,4 %) Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.34 - 1.45 (m 2H), 1.60 - 1.71 (m, 2H), 1.82 - 1.93 (m, 2H), 2.32 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.56 - 4.70 (m, 4H), 5.21 - 5.34 (m, 4H), 5.79 - 5.94 (m, 2H), 7.25 - 7.66 (m, 4H).
XVIIIc: 7-Methoxy-2-(5-methoxy-5-oxopentyl)-7-oxoheptansäure
Figure imgf000134_0001
Zu einer Lösung von 10,00 g (24,24 mmol) XVIIIb in 85 mmol Dioxan wurden 0,51 g (1,94 mmol) Triphenylphosphin und 0,11 g (0,48 mmol) Palladiumacetat gegeben. Man versetzte mit einer Lösung aus 3,28 g (60,61 mmol) Ameisensäure und 8,10 g (80,00 mmol) Triethylamin in 255 ml Dioxan. Die Lösung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man entfernte das Lösungsmittel und reinigte das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat, dann MeOH). Ausbeute: 5,84 g (83,5 %)
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.20 - 1.42 (m, 4H), 1.50 - 1.67 (m, 4H), 1.76 - 1.91 (m, 4H), 2.18 - 2.34 (m, 5H), 3.62 (s, 6H).
XVIIId: Dirne thyl 6- (hydroxymethyl) undecanedioat
Figure imgf000134_0002
Zu einer Lösung von 1,90 g (6,59 mmol) XVIIIe wurden bei -10°C 8,49 ml 1 M BH3 in THF zugetropft. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und versetzte nach vollständiger Reaktion mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die vereinten organischen Phasen über Na2SO und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt weiter umgesetzt.
XVIIIe: Dimethyl 6-formylundecanedioat
Figure imgf000135_0001
Die Verbindung XVIIId wird unter Bedingungen der Swern-Oxidation (vgl. z.B. J.
March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., Wiley 1985, 1082) in den Aldehyd überführt. Das Rohprodukt weiter umgesetzt.
XVIIIfi Dimethyl 6-[(E)-2-(2-hydroxyphenyl)ethenyl]undecanedioat
Figure imgf000135_0002
Zu einer Suspension von 3.03 g (6.61 mmol) (2-Hydroxybenzyl)-triphenyl- phosphoniumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden langsam bei -78°C 8,15 ml n-Butyllithium (1.6 M in Hexan) zugetropft. Man rührte 30 min bei -78°C, entfernte das Kühlbad und ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Man kühlte wieder auf- 78°C und gab eine Lösung von 1,50 g (5,51 mmol) XVIIIe zu. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Man versetzte mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat und trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4. Das Produkt wurde chromatographisch (Kieselgel, Cyclohexan Ethylacetat 5:1) gereinigt.
Ausbeute: 0,80 g (40,3 %)
Η NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.06 - 1.81 (m, 12H), 2.06 - 2.41 (m, 5H), 3.65 (s,
6H), 5.60 (s, IH), 5.77 (dd, J = 15.9 Hz, J = 9.2 Hz, IH), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, IH),
6.76 - 6.94 (m, 2H), 7.05 - 7.17 (m, IH), 7.21 - 7.38 (m, IH).
XVIII: Dimethyl 6-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]undecanedioat
Figure imgf000136_0001
Eine Lösung von 770 mg (2.14 mmol) XVIIIf inl5 ml Ethylacetat wurde mit 20 mg (Pd/C (10 % Pd) versetzt. Man rührte über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre. Die Mischung wurde über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 766 mg (98,8 %)
Η NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.17 - 1.68 (m, 12H), 2.02 - 2.16 (m, 4H), 2.27 - 2.36 (m, 4H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 6.73 - 6.77 (m, IH), 6.79 - 6.91 (m, IH), 7.02 - 7.13 (m, 2H).
Synthesebeispiele
Bsp. 1 : 6-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-8-(2-Methoxyphenyl)-7-octensäuremethylester
Figure imgf000137_0001
77,4 mg (0,17 mmol) 2-Methoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid aus Bsp. IVj werden bei 0°C unter Argon in 20 ml THF suspendiert und mit 0,115 ml Buthyl- lithium (0,18 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) versetzt. Die tieforange Lösung wird 30 min. bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 51,2 mg (0,17 mmol) 6-Formyl-7-(4- methoxycarbonylphenyl)heptansäuremethylester (Synthese analog zu EP-A-0 341 551, S. 32, Bsp. 44) in 15 ml THF wird bei dieser Temperatur tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min. bei 0°C gerührt. Es wird bei 0°C mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Substanz wird zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 9:1 bis 1 :1 als Eluenten chromatographiert.
Ausbeute: 17,7 mg (25,8 % d.Th.)
Η-NMR (400 MHz, CDC13): 7,95 (m, 2H), 7,40-6,70 (m, 6H), 6,50 (d, J=16 Hz, IH), 6,00 (dd, J=16 Hz, J=8Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,80- 2,50 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 6H) Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
19: 6-(4-Carboxybenzyl)-8-(2-methoxyphenyl)oct- 7-ensάure
Figure imgf000146_0001
16,0 mg (0,04 mmol) des Diesters aus Beispiel 1 werden in 1 Methanol gelöst und bei 0°C mit 0,5 ml 45%iger Natronlauge versetzt. Bei Raumtemperatur werden 0,2 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit etwas Wasser versetzt und mit Ethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 2-3 gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 7,0 mg (47,0 % d.Th.) als eine Mischung: 70,0% Trans / 30,0% Cis. 'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): 7,95 (m, 2H), 7,80-7,10 (m, 6H), 6,60 (d, J=16 Hz, 0,3H), 6,40 (d, J=9Hz, 0,7H), 6,25 (dd, J=16 Hz, J=8Hz, 0,7H), 5,50 (t, J=9 Hz, 0,3H), 3,10-2,50 (m, 3H), 2,30 (m,5H), 1,80-1,20 (m, 6H).
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0002
37: 6-(4-Carboxybenzyl)-8-(2-phenyloxyphenyl)- 7-octensäure
Figure imgf000154_0001
294,5 mg (0,56 mmol) 2-Benzylbenzyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt aus Bsp. IVn) werden bei 0°C unter Argon in 20 ml THF suspendiert und mit 0,42 ml Buthyllithium (0,72 mmol, 1 ,6M Lösung in Hexan) versetzt. Die tieforange Lösung wird 30 min. bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 125 mg (0,37 mmol) 6-Formyl-7-(4- ethoxycarbonylphenyl)heptansäureethylester (vgl. EP-A-0 341 551) in 15 ml THF wird bei dieser Temperatur tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min. bei 0°C gerührt. Es wird bei 0°C mit Wasser versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlo- ridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das Rohprodukt wird in 5 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 1,5 ml 45%iger Natronlauge versetzt. Bei Raumtemperatur werden 0,2 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit etwas Wasser versetzt und mit Ethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Schwe- feisäure auf pH 2-3 gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 175 mg (roh) als eine Mischung: 70,0 % Trans / 30,0 % Cis. Η-NMR (400 MHz, CD2C12): 9,70 (bs, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,70-7,00 (m, 9H), 6,80 (m, 2H), 6,40 (m, IH), 6,00 (dd, J=16 Hz, J=8Hz, 0,7H), 5,45 (t, J=9 Hz, 0,3H), 3,90
(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50-2,20 (m, 3H), 1,80-1,20 (m, 6H)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1x50 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Gradient: 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UV 210 nm. 44: 6-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-8-(2-hydroxyphenyl)-7(E)-octensäureethylester
Figure imgf000159_0001
645,2 mg (1,44 mmol) 2-Hydroxybenzyltriphenylphosphoniumbromid werden bei
0°C unter Argon in 25 ml THF suspendiert und mit 2,2 ml Buthyllithium (3,53 mmol, 1,6M Lösung in Hexan) versetzt. Die tieforange Lösung wird 30 min. bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 437 mg (1,31 mmol) 6-Formyl-7-(4-ethoxy- carbonylphenyl)heptansäureethylester (vgl. EP-A-0 341 551) in 2 ml THF wird bei dieser Temperatur tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min. bei 0°C gerührt. Es wird bei 0°C mit Wasser und Dichlormethan versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Mischung wird über Extrelut filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Material wird chromato- graphiert.
Ausbeute 184 mg (33,2 % d. Th.)
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,95 (d, 2H, J=10 Hz), 7,25 (d, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,40 (d, IH, J=16 Hz), 5,85 (dd, IH, J=16 Hz, J=9Hz), 5,10 (s, IH), 4,35 (q, J=6Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 12H).
45: 6-(4-Carboxybenzyl)-8-(2-hydroxyphenyl)- 7(E)-octensäure
Figure imgf000159_0002
Der Diester aus Bsp. 44 wird in der 50-fachen Menge Methanol gelöst und bei 0°C mit der 12-fachen Menge Natronlauge tropfenweise versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und gibt soviel Methylenchlorid (ca. 0,2 ml) zu, dass die Lösung klar wird. Nach fünf Stunden wird mit etwas Wasser versetzt, mit Ether überschich- tet, abgetrennt, die waessrige Phase mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 2-3 gestellt, zweimal mit Essigester extrahiert, getrocknet und einrotiert.
Η-NMR (200 MHz, CDC13): 7,90 (d, 2H), 7,75-7,30 (m,4H) 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, IH, J=16 Hz), 6,10 (dd, IH, J=16 Hz, J=9Hz), 4,70 (s, IH), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, IH), 2,30 (m, IH), 1,80-1,10 (m, 6H).
46: 6-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-8-(2-hydroxyphenyl)octansäureethylester
Figure imgf000160_0001
510,2 mg (1,44 mmol) 6-(4-Ethoxycarbonylbenzyl-8-(2-hydroxyphenyl)-7(E)-octen- säureethylester aus Bsp. 44 und 250 mg Palladium/ A-Kohle 10%ig werden in 20 ml Essigsäureethylester gegeben und bei Raumtemperatur unter Normaldmck mit Wasserstoff hydriert. Nach fünf Stunden wird die Mischung über Celite filtriert und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute 507,9 mg (99,1% d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,95 (d, 2H, J=10 Hz), 7,20 (d, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,90 (s, IH), 4,35 (q, J=6Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 15H) 47: 6-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-8-(2-((2-phenyl)-benzyloxy)phenyl)-7(E)-octen- säureethylester
Figure imgf000161_0001
97 mg (0,23 mmol) des Phenols aus Beispiel 44, 67,9 mg (0,27 mmol) 2-Phenylben- zylbromid und 47,5 mg (0,34 mmol) Kaliumcarbonat werden in 5 ml Acetonitril zusammengegeben und unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert, im Vakuum eingedampft und chromatographiert.
Ausbeute: 79 mg (58,4 % d. Th.)
Η-NMR (400 MHz, CD2C12): 7,90 (d, 2H), 7,50-6,70 (m, 15H), 6,55 (d, J=16 Hz, IH), 6,00 (dd, J=16 Hz, J=8Hz, IH), 4,90 (s, 2H), 4,35 (q, J=6 Hz, 2H), 4,05 (q, J=6 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m,lH), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,20 ( , 12H).
Analog wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0002
7 ; 6-(4-Carboxybenzyl-8-(2-(2-phenylbenzyloxy)phenyl)-7(E)-octensäure
Figure imgf000171_0001
70 mg (0,12 mmol) des Diethylesters aus Bsp. 47 werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml 45%iger Nafronlauge versetzt. Die Reaktion ist exotherm. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und gibt 0,3 ml Dichlormethan hinzu. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung einmal mit Ether gewaschen, mit 10 %iger Schwefelsäure sauer gestellt, zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Extrelut filtriert und eingeengt. Ausbeute: 15 mg (20,0% d. Th.) LC/MS: Rf: 5,1 min, 535 (M+l) Analog werden die folgenden Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
hergestellt als reines (-)-Enantiomer aus enantiomerenreinem Bsp. 44 über Bsp. 46 und 69. Die Enantiomerentrennung der Verbindung aus Bsp. 44 erfolgte über Chromatographie an einer chiralen stationären Polyamid-Kieselgelphase basierend auf dem Monomer N-Methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid, das nach radikalischer Polymerisation kovalent gebunden an einem modifizierten Kieselgel vorliegt. Phasen solcher Art sind in der EP-A-0 379 917 beschrieben. LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1x50 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Gradient: 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UV 210 nm.
95: 6-(4-Carboxybenzyl)-8-(2-heptoxyphenyl)octansäure
Figure imgf000180_0001
31,6 mg (0,07 mmol) 6-(4-Carboxybenzyl)-8-(2-heptoxyphenyl)-7-octensäure aus Bsp. 25 und 20 mg Palladium A-Kohle (10%ig) werden in 5 ml Essigsäureethylester gegeben und bei Raumtemperatur unter Normaldmck mit Wasserstoff hydriert. Nach zwei Stunden wird die Mischung über Celite filtriert und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 15,6 mg (80,7 d. Th.)
Η-NMR (400 MHz, CD2C12): 7,90 (d, 2H), 7,60-7,00 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 2,80-2,50 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,25 (m, 19H), 0,90 (t, 3H)
Analog wurde hergestellt:
Figure imgf000181_0001
97: 6-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)-8-(2-(5-N-morpholinopentyloxy)phenyl)-7-(E)- octensäureethylester
Figure imgf000182_0001
50 mg (0,09 mmol) des Bromides aus Bsp. 53, 15,2 mg (0,17 mmol) Morpholin, 13,2 mg (0,1 mmol) Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge Kaliumiodid werden in 5 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluss erhitzt. 0,5 ml Wasser werden zugegeben, die Lösung wird in Dichlormethan aufgenommen, über Extrelut filtriert und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 50,0 mg (98,9 % d. Th.)
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,90 (d, 2H), 7,40-7,10 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J=16 Hz, IH), 6,00 (dd, J=16 Hz, J=8Hz, IH), 4,35 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 7H), 2,25 (t, 2H), 1,70- 1,20 (m, 18H).
Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1x50 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Gradient: 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UV 210 nm.
109: 6-(4-Carboxybenzyl)-8-(2-(5-N-morpholinopentyloxy)phenyl)-7-(E)-octen- säure
Figure imgf000186_0001
50 mg (0,09 mmol) des Diethylesters aus Bsp. 97 werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,5ml 45%iger Natronlauge versetzt. Die Reaktion ist exotherm. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und gibt 0,3 ml Dichlormethan hinzu. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung einmal mit Ether gewaschen, mit 10%iger Schwefelsäure auf pH=4 gestellt, zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 39,1 mg (86,6 % d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, D2O): 7,90 (d, 2H), 7,40-7,10 (m, 6H), 6,40 (d, J=16 Hz, IH), 6,20 (dd, J=16 Hz, J=8Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, IH), 2,80 (m, IH), 2,50 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,70-1,20 (m, 12H) Analog wurden dargestellt:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1x50 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Gradient: 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UV 210 nm.
Auf analoge Weise wurden unter Verwendung unterschiedlicher Halogenderivate die folgenden Beispiele erhalten:
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0002
* hergestellt als reines Enantiomer aus enantiomerenreinem Bsp. 44 (siehe auch die Anmerkungen zu Bsp. 93)
1) LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1*50 mm; Eluent: Acetonitril/H2O (0,1% Ameisensäure); Gradient: 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UN 210 nm
2) LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1*150 mm; Eluent: Acetonitril + 0,6 g 30%ig HC1/1L H2O; Gradient: 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril; Fluss: 0,6 ml/min; Detektor: UV 210 nm
121 : 7-{[2-(3-Fluorphenyl)-l, 3-benzothiazol-4-yl]methoxy}-6-[4-(methoxy- carbonyl)benzyl]heptansäuremethylester
Figure imgf000204_0001
102,8 mg (0,32 mmol) 4-Brommethyl-2-(3-fluoφhenyl)-benzothiazol und 300 mg
MS3A werden in 5 ml Benzol unter Argon gelöst. Bei Raumtemperatur werden 82 mg (0,27 mmol) 6-Hydroxymethyl-7-(4-methoxycarbonylphenyl)heptansäure- methylester (Synthese vgl. EP-A-0 341 551, S. 31, Bsp. 42) und 92 mg (0,40 mmol) Silberoxid zugegeben. Die Mischung wird sechs Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit ca. 0,2 ml Wasser versetzt, über Extrelut filtriert, mit Toluol nachgewaschen, im Vakuum eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 64 mg (43.8% d. Th.)
Η-NMR (200 MHz, CDC13): 8,00-7,10 (m, I IH), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s,
3H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,70-1,20 (m, 6H)
Analog wurden die folgende Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0002
130: 6-(4-Carboxybenzyl)-7-{[2-(3-fluorphenyl)-l,3-benzothiazol-4-yl]methoxy}- heptansäure
Figure imgf000208_0001
Der Diester aus Bsp. 121 wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,8 ml 45%iger Natronlauge versetzt. Bei Raumtemperatur werden 0,3 ml Dichlormethan hinzugege- ben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung einmal mit Ether gewaschen, mit 10%iger Schwefelsäure sauer gestellt, zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Extrelut filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 39,5 mg (38,5% d. Th.) LC/MS: 522 (M+l), Rt=4.98 min
Analog werden die folgende Substanzen synthetisiert:
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1x50 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser; Gradient: 10% Acetonitril bis 90% Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UV 210 nm. 139: 6-(4-Carboxybenzyl)-7-(4-methoxyphenoxy)heptansäure
Figure imgf000211_0001
16,8 mg (0,14 mmol) 4-Methoxyphenol werden unter Argon in Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 7,5 mg (0,19 mmol) Natriumhydrid (60%ig ölige Suspension) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 41,6 mg (0,10 mmol) 7-Brom-6-(4-ethoxycarbonylbenzyl)heptansäu- reethylester (herstellbar aus 6-Hydroxymethyl-7-(4-methoxycarbonylphenyl)heptan- säuremethylester (Synthese vgl. EP-A-0 341 551, S. 31, Bsp. 42) durch Umsetzung mit Bromiemngsmitteln wie PBr3) in DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C erhitzt. Nach 18 Stunden werden erneut 20 mg Natriumhydrid zugegeben und auf 100°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit IN Salzsäure auf pH 2 gestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Ausbeute: 24 mg (59,6 % d. Th.)
'H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,90 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,30 (m, 7H). Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000212_0001
143: 7-Anilino-6-(4-methoxycarbonylbenzyl)heptansäuremethylester
Figure imgf000213_0001
30,0 mg (0,33 mmol) Anilin werden in Dichlormethan gelöst, 0,02 ml Essigsäure und eine Lösung aus 90,6 mg (0,30 mmol) 6-Formyl-7-(4-methoxycarbonylphenyl)- heptansäureethylester (Synthese vgl. EP-A-0 341 551, S. 32, Bsp. 44) in Dichlormethan wird zugeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und 87,7 mg (0,41 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Reaktionmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 0,2 ml Wasser werden zugegeben und über Extrelut filtriert. Die Substanz wurde zur Reinigung an 10 g Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063mm) mit Cyclohexan/ Essigester 3:1 bis 1:1 als Eluenten chromatographiert. Ausbeute: 52 mg (45,9 % d. Th.) Η-NMR (200 MHz, CDC13): 7,95 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,70 (m, 2H), 6,50 (d, IH),
3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (bs, IH), 3,00 (m, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,00 (m, IH), 1,70-1,30 (m, 6H).
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0002
148: 7-Anilino-6-(4-carboxybenzyl)heptansäure
Figure imgf000215_0001
Die Substanz wird analog Beispiel 130 durch Verseifung des Esters aus Bsp. 143 hergestellt.
Ausbeute: 30,5 mg (74,8 d. Th.) LC/MS: 356 (M+l), R 3,9 min Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000216_0001
755: Methyl 4-((E/Z)-2-{2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]ethyl}-4-{2- [(5phenylpentyl)oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat
Figure imgf000217_0001
0,532 g (0,89 mmol) Triphenyl{2-[(5-phenylpentyl)oxy]benzyl}phosphoniumbromid (herstellbar analog Bsp. Ild bis IVd mit 5-Phenylpentylbromid statt Butylbromid) werden in 10 ml THF suspendiert und bei -20°C mit 0,671 ml einer 1,6 M n-Butyl- lithiumlösung in n-Hexan versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -20°C, woraufhin 0,300 g (0,89 mmol) Methyl 4-{4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino]-2-formyl- butyl}benzoat aus Bsp.XI, gelöst in 3 ml THF, zugesetzt werden. Man rührt 1 Stunde bei -20°C nach, setzt 20 ml Wasser zu und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Solvens wird unter vermindertem Dmck abdestilliert.
Ausbeute: 192,1 mg (37,1 % der Theorie) E/Z Gemisch (85:15) 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 1,15 (t), 1,2-1,7 (m), 2,20 (s), 2,55 (t), 2,70 (m), 2,85 (m) 3,20 (s), 3,80 (s), 3,90 (m), 4,05 (q), 5,75 (s), 6,05 (dd), 6,35 (d), 6,90 (dd)7, 1-7,4 (m), 7,85 (d). 154: 4-((E/Z)-2-{2-[(Carboxymethyl)(methyl)amino]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)- oxy] phenyl} -3- butenyl)benzoesäure
Figure imgf000218_0001
130 mg (0,230 mmol) Methyl-4-((E/Z)-2-{2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)- amino]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat aus Bsp. 153 werden in 5 ml Methanol bei 0°C mit 1,2 ml 45 %-iger Natronlauge versetzt. Nach Erwärmen auf 22°C wird soviel Methylenchlorid zugesetzt, dass eine klare Lösung entsteht, und 18 Stunden nachgerührt. Die alkalische Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Hieraufhin wird die wässrige Pase zweimal mit 2N HC1 auf pH 2-3 gestellt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 55,9 mg (45,1 % der Theorie) E/Z Gemisch (85:15 ) Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= l,05(d), 1,40 (m), 1,65 (m), 2,55 (m), 2,80 (m), 3,0 (m), 3,20 (s), 3,85 (m), 3,50 (s), 3,90 (m), 6,03 (dd), 6,45 (d), 6,90 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d). 155: 4-((E/Z)-2-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)sulfanyl]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)- oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat
Figure imgf000219_0001
41,078 mg (1,03 mmol) Natnumhydrid (80%ig) werden in 5 ml THF vorgelegt und mit 104,32 mg (0,93 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester versetzt. Nach 10 Minuten werden 500,0 mg (0,930 mmol) Methyl-4-((E/Z)-2-(2-bromoethyl)-4-{2- [(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat aus Bsp. IX, gelöst in 2 ml THF, zugesetzt und 18 Stunden bei 22°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 20 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Methylenchlorid als Laufmittel.
Ausbeute: 300,10 mg (57,3 % der Theorie) E/Z-Gemisch (85:15)
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5= 1,40 (m), 1,65 (m), 7,26 (t), 2,70 (m), 2
3,55 (s), 3,80 (s), 3,9 (m), 6,0 (dd), 6,45 (dd), 6,90 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
156: Methyl4-((E/Z)-2-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl}-4-{2-[(5-phenyl- pentyl)oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat
Figure imgf000220_0001
200,0 mg (0,34 mmol) Methyl-4-((E/Z)-2-(2-iodoethyl)-4-{2-[(5-phenylpentyl)- oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat aus Bsp. X, 43,107 mg (0,34 mmol) Glycinmethyl- esterhydrochlorid, 4,195 mg (0,03 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,50 ml Triethylamin werden in 2,0 ml Ethanol 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat gefrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Methylenchlorid/Methanol 100:2 chromatographiert.
Ausbeute: 48,00 mg (25,7 % der Theorie) E/Z-Gemisch (85:15). 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 1,10 (t), 1,40 (m), 1,65 (m), 2,60 (m), 2,70 (m), 2,85 (m), 3,80 (s), 3,90 (m), 4,05 (q), 6,05 (dd), 6,35 (d), 6,85 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d). 157: 4-((E/Z)-2-{2-[(Carboxymethyl)amino]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]- phenyl} -3-butenyl)benzoesäure
Figure imgf000221_0001
40,40 mg (0,070 mmol) Methyl-4-((E/Z)-2-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]- ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}-3-butenyl)benzoat aus Bsp. 156 werden in 1,50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 23,30 mg (0,16 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt und 18 Stunden bei 22 °C nachgerührt. Die Lösung wird mit Wasser ver- setzt, mit 2N HC1 auf pH 2 gestellt und mit Methylenchlorid/Methanol 2:1 extrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 34,60 mg (86,3 % der Theorie) E/Z-Gemisch (85:15). 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 1,10 (t), 1,40 (m), 1,65 (m), 2,60 (m), 2,70 (m), 2,85 (m), 3,90 (m), 6,05 (dd), 6,35 (d), 6,85 (dd), 7,1-7,4 (m), 7,85 (d).
Analog der Beispiele 153 bis 157 wurden die folgenden Substanzen erhalten:
Figure imgf000222_0001
-
( ),
-
Figure imgf000223_0001
Bsp. 171: 6-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-8(2-(4-cyclohexylbenzyloxy)phenyl)- octansäuremethylester
Figure imgf000224_0001
Die Synthese dieser Verbindung erfolgte analog Bsp. 47 aus der Verbindung aus
Bsp. XII und 4-Cyclohexylbenzylchlorid.
Ausbeute: 81,1 %
Η NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.14 - 2.08 (m, 20H), 2.39 - 2.97 (m, 3H), 3.63 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 4.29 (quint, J = 5.8 Hz, IH), 5.00 (s, 2H), 6.68 - 6.97 (m, 4H),
7.03 - 7.37 (m, 6H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H).
Analog wurde hergestellt:
Figure imgf000225_0002
Bsp. 173: 6-(4-Carboxyphenoxy)-8(2-(4-cyclohexylbenzyloxy)phenyl)- octansäure
Figure imgf000225_0001
Die Synthese dieser Verbindung erfolgte analog Bsp. 19 aus der Verbindung aus Bsp. 171. Ausbeute: 68,5 % Η NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.18 - 2.08 (m, 20H), 2.31 (t, J= 7.3 Hz, 2H)2.44 - 2.57 (m, IH).2.64 - 2.76 (m, IH), 2.76 - 2.88 (m, IH), 4.33 (quint, J= 5.8 Hz, IH), 4.99 (s, 2H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 - 6.94 (m, 2H), 7.05 - 7.34 (m, 6H), 7.94(d,J=8.8Hz,2H).
Analog wurde hergestellt:
Figure imgf000226_0001
175: 4-[(3E)-2-(5-Ethoxy-5-oxopentyl)-4-(2-{[4-(4-morpholinyl)- benzyl]oxy}phenyl)-3-butenyl]benzoesäureethylester
Figure imgf000227_0001
57,0 mg (0,10 mmol) der Verbindung 18a werden in 2 ml Toluol vorgelegt und nacheinander mit 11 mg (0,12 mmol) Moφholin, 23 mg (0,24 mmol) Natrium-tert- butylat und 3 mg (0,01 mmol) Tri-tert-butylphosphin versetzt. Nach Zugabe von 5,0 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) wird unter Argon 18 Stunden bei 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, Toluol und Wasser wird zugegeben und die Mischung wird über Extrelut filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Cyclo- hexan/Ethylacetat=4:l als Laufmittel chromatographiert. Der erthaltene Diester wird analog Bsp. 109 verseift. Ausbeute: 16 mg (28 %)
MS: 544 (M+l)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000228_0001
178: 4-((3E)-2-(4-carboxybutyl)-4-{2-[(4 '-methyl-1, 1 '-biphenyl-4-yl)methoxyJ- phenyl} -3-butenyl) benzosäure
Figure imgf000229_0001
100,0 mg (0,17 mmol) 18a werden in 3 ml Dimethoxyethan vorgelegt und nacheinander mit 28 mg (0,2 mmol) 4-Methylphenylboronsäure und 0,2 ml 2M Natrium- carbonatlösung versetzt. Nach Zugabe von 5,0 mg Dichlorobis(triphenyl- phosphin)palladium(II) wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, Dichlormethan und Wasser wird zugegeben und die Mischung wird über Extrelut filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat=10:l als Laufmittel chromatographiert. Der erhaltene Diester wird analog Bsp. 19 verseift. Ausbeute: 80 mg (86 %)
Η-NMR (200 MHz, CD3COCD3): 7.95 (m, 4H), 7.40-7.10 (m, 16H), 6.52 (m, IH), 6.05 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.25-1.10 (m) 1H-NMR (200 MHz, CD3COCD3): 7.95 (m, 4H), 7.40-7.10 (m, 16H), 6.52 (m, IH), 6.05 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 2.25-1.10 (m)
Analog werden hergestellt:
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
1) LC/MS-Bedingungen: Säule: Symmetry C18 2,1*50 mm; Eluent: Acetonitril H2O (0,1% Ameisensäure); Gradient: 10 % Acetonitril bis 90 % Acetonitril; Fluss: 0,5 ml/min; Detektor: UV 210 nm
186: 4-{[l-(2-{2-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl}ethyl)-6-methoxy-6-oxo- hexyl] amino} benzoesäuremethylester
Figure imgf000232_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (1,15 mmol) 8-{2-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl}- 6-oxooctansäuremethylester XIV und 190 mg (1,26 mmol) 4-Aminobenzoesäure- methylester in 12,5 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei 0°C 217 mg (1,15 mmol) TiCl4 (1 M in CH2C12) zugegeben. Man rührte 20 min bei Raumtemperatur und gab dann 383 mg (1,72 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu. Man kontrollierte den Reaktionsverlauf per Dünnschichtchromatografie und versetzte nach beendeter Reaktion mit Wasser. Man extrahierte mit Ethylacetat und trocknete die vereinten organischen Phasen über Na2SO4. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 bis 0:100). Ausbeute: 320 mg (48,7 %)
Η NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.07 - 2.00 (m, 16H), 2.25 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.68 (m, 2H), 2.72 - 2.91 (m, IH), 3.10 - 3.28 (m, IH), 3.32 - 3.51 (m, IH), 3.63
(s, 3H), 3.73 - 3.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.81 - 6.97 (m, 2H), 7.05 - 7.39 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 187: 4-{[l-(2-{2-[(4-cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl}ethyl)-6-methoxy-6- oxohexyl]sulfanyl}benzoesäuremethylester
Figure imgf000233_0001
Eine Suspension von 0,30 g (0,60 mmol) 6-Bromo-8-{2-[(4-cyclohexylbenzyl)- oxy]phenyl}-octano-säuremethylester XVII, 0,15 g (0,90 mmol) 4-Sulfanylbenzoe- säuremethylester und 0.17 g (1.20 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMF wurde 2
Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N NaOH versetzt. Man extrahierte mit Diethylether, trocknete die vereinten organischen Phasen über
NaSO4 und entfernte das Lösungsmittel. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieslegel, Cyclohexan/Ethylacetat 15:1).
Ausbeute: 0,17 g (50,5 %).
Η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.20 - 1.98 (m, 22H), 2.23 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.56 (m, IH), 2.72 - 2.92 (m, 2H), 3.23 (quint, J= 3.2 Hz, IH), 3.64 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.82 - 6.94 (m, 2H), 7.06 - 7.35 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz,
2H). 188: 4-{[l-(2-{2-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl}ethyl)-6-methoxy-6-oxohexyl]- sulfιnyl}-benzoesäuremethylester
Figure imgf000234_0001
Zu einer Lösung von 113 mg (0,19 mmol) 4-{[l-(2-{2-[(4-Cyclohexylbenzyl)-oxy]- phenyl}-ethyl)-6-methoxy-6-oxohexyl]sulfanyl}benzoesäuremethylester 187 in 25 ml CH C12 wurden bei 0°C 47 mg (0,19 mmol) Metachloφerbenzoesäure zugegeben. Man rührte 30 min bei 0°C, entfernte danach das Kühlbad und rührte weitere 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion wurde sukzessiv mit ge- sättigter Na2SO3-Lösung, gesättigter Na2CO3-Lösung, gesättigter NaCl-Lösung und
Wasser gewaschen. Die organische Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmitel entfernt. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) Ausbeute: 62 mg (53.4 %). Diastereomerengemisch dr = 55 : 45
Η NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.17 - 1.62 (m, 10H), 1.70 - 1.93 (m, 7H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 7.1 Hz, IH), 2.44 - 2.61 (m, 3H), 2.77 - 2.94 (m, IH), 3.61 (s, 3H, Dia-1), 3.66 (s, 3H, Dia-2), 3.94 (s, 3H), 4.87 (d, J= 16.1 Hz, IH, Dia- 2), 4.90 (d, J= 16.3 Hz, IH, Dia-1), 5.01 (s, 2H, Dia-2), 6.77 - 6.95 (m, 2H), 7.08 - 7.34 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Dia-2), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Dia-1), 8.01
(d, J= 8.3 Hz, 2H, Dia-2), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Dia-1). 189: 4-{[l-(2-{2-[(4-Cyclohexylbenzyl)oxy]phenyl}ethyl)-6-methoxy-6-oxohexyl]- sulfonyl}benzoesäuremethylester
Figure imgf000235_0001
Zu einer Lösung von 113 mg (0,19 mmol) 4-{[l-(2-{2-[(4-Cyclohexylbenzyl)-oxy]- phenyl}-ethyl)-6-methoxy-6-oxohexyl]sulfanyl}benzoesäuremethylester in 25 ml CH2C12 wurden bei 0°C 149 mg (0,86 mmol) Metachloφerbenzoesäure zugegeben. Man rührte 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion wurde sukzessiv mit gesättigter Na2SO -Lösung, gesättigter Na2CO3-Lösung, gesättigter NaCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmitel entfernt. Das Produkt wurde chromatografisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1) Ausbeute: 110 mg (92,3 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.17 - 1.66 (m, 10H), 1.71 - 1.93 (m, 7H), 2.02 - 2.12 (m, IH), 2.15 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.56 (m, IH), 2.58 - 2.69 (m, IH), 2.70
- 2.81 (m, IH), 2.90 - 2.99 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.91 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.94 (d, J= 13.5 Hz, IH), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, IH), 7.12 - 7.31 (m, 5H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H). 190: 8-(2-(3-Brompropyloxy)-phenyl)-6-(4-(methoxycarbonylphenoxy)-octansäure- methylester
Figure imgf000236_0001
Diese Verbindung wurde analog zur Vorgehensweise bei Beispiel lld) aus der Verbindung aus Beispiel XII) und 1,3-Dibrompropan hergestellt. Ausbeute: 68,9 %
Η NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.32 - 1.80 (m, 6H), 1.84 - 2.01 (m, 2H), 2.13 - 2.36 (m, 4H), 2.55 - 2.84 (m, 2H), 3.54 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (quint, J = 5.7 Hz, IH), 6.74 - 6.91 (m, 4H), 7.00 - 7.22 (m, 2H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
Die folgenden Beispiele wurden aus Bsp. 190 und den entsprechenden Aminen analog zur Vorgehensweise bei Beispiel 97 hergestellt:
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Die entsprechenden Carbonsäurederivate sind aus den Verbindungen 186 bis 198 analog der bei Bsp. 109 beschriebenen Vorgehensweise erhältlich:
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
213: 8-(2-(4-Cyclohexyl)benzyloxy)-phenyl-6-(4-carbxybutyl)-octansäure
Figure imgf000244_0001
Diese Verbindung wurde analog zur Vorgehensweise bei Beispiel 47 aus dem Phenol aus Bsp. XVIII, 4-Cyclohexylbenzylchlorid und Kaliumcarbonat hergestellt. Ausbeute: 71,3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 - 1.54 (m, 22H), 1.63 - 1.84 (m, 5H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.37 - 2.61 (m, IH), 5.03 (s, 2H), 6.79 - 6.92 (m, IH), 6.97 - 7.05 (m, IH), 7.07 - 7.17 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 11.91 (bs, 2H).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen, welche auch in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gmppe zu stimulieren, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-
Kreislauf-Erkrankungen wie Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.
2. Verwendung von Verbindungen, welche auch in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gmppe zu stimulieren, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Arteriosklerose, Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, venösen Erkrankungen und fibrotischen Erkrankungen wie insbesondere Leberfibrose.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000245_0001
wonn
B Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet, wonn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere G ppen aus O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO-, CONR5 oder NR5SO2 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy o- der Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, oder CONR5 bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet, Wasserstoff, NR6R7, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, COR8, CN, SR8, NO2, NR10R", NR9COR12 , NR9CONR9R12 oder CONR,3R14 substituiert sein können,
wonn
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R1' , R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder einen Rest der Formel SO2R15 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R11 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über
N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, NR9, CONR9, SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkylo- xy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweitem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder ge- radkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR8, CN, NO2, NRI7R18, CONR, 7R, 8oder NR16COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
17 1 R
R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
SO2R20 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- o- der mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an- neliert sein können,
Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, gerad- kettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, OH, CN, NO2 oder NR21R22 bedeutet,
worin R21 und R22 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die eine Gmppe aus O, S(O)q, NR23, CO oder CONR23 enthalten können, oder O oder S bedeutet,
wonn
0, 1 oder 2 bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR24R25 substituiert sein können, wonn
R24 und R25 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sul- fonylalkyl bedeuten,
CN, Tetrazolyl, COOR 2^60 oder CONR >2'7 'DR285 bedeutet,
wonn
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyc- loalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R27 und R28 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder einen Rest der Formel
SO2R29 bedeuten,
oder R27 und R28 zusammen ein fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,
wonn
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gmppe aus O, S(O)r, NR30, CO oder CONR31, oder einen drei- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O sowie gegebenenfalls einem oder mehreren Substi- tuenten enthalten kann,
wonn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Arylalkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3' Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR33R34 bedeutet, wonn
R33 und R34 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R »32 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
CN, Tetrazolyl, COOR-" oder CONRJDRJ ' bedeutet,
wonn
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cyc- loalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder einen Rest der Formel
SO2R38 bedeuten,
wonn
R38 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Al- kyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gmppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem
Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF3, OCF oder CN, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig B Phenyl ist, V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls ü- ber ein Sauerstoffatom mit Y verknüpft ist, W eine Alkylengmppe oder eine
Alkendiylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, U eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O, S, SO oder SO2 an das die G ppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist;
sowie deren Stereoisomere und Salze.
Verbindungen nach Anspruch 3,
wonn
B Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die anderen Substituenten wie in Anspruch 3 definiert sind.
5. Verbindungen nach Anspmch 3,
worin
B einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
und die anderen Substituenten wie in Anspmch 3 definiert sind.
6. Verbindungen nach Anspmch 4,
worin
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet,
wonn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gmppen aus O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO-, CONR5 oder NR5SO2 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy o- der Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, oder CONR bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR6R7, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradketti- ges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, COR8, CN, SR8, NO2, NR'0R", NR9COR12 , NR9CONR9R12 oder CONRl3R14 substituiert sein können,
worin
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloal- kyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R11, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO R15 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch 5 Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R1' oder R13 und R14 10 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen
Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
wonn
15 R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach 20 durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis
25 zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- 30 Stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, NR9, CONR9,
SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioal- kyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen, Phenyl, Benzyl, Halogen, SR8, CN, NO2, NR17R18,
CONR,7R18oder NR16COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- o- der mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehr- fach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2,
NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, OH, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Gmppe aus O oder NR23 enthalten können,
wonn
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt, Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
wonn
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die ei- ne Gmppe aus O, S(O)r, NR , oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Hete- roatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten können,
wonn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R . 1 '
Figure imgf000265_0002
odAe —r
Figure imgf000265_0001
bedeutet,
wonn
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gmppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem
Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF , OCF3 oder CN, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig B Phenyl ist, V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom mit Y verknüpft ist, W eine Alkylengmppe oder eine Al- kendiylgmppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, U eine Alkylengmppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O, S, SO oder SO2 an das die Gruppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist;
7. Verbindungen nach Anspmch 4,
wonn
B Phenyl oder Naphthyl bedeutet
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt oder O, NR4 oder S(O)n bedeutet wonn
R Wasserstoff bedeutet,
0 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gmppen aus O, S(O)p, NR5, CONR5, S-CO- oder OCO enthalten können, und ein- oder zweifach durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder CONR5 bedeutet,
wonn
R Wasserstoff bedeutet,
0 oder 1 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR6R7, Phenyl, Napthyl oder einen Heterocyclus aus der
Gmppe
Figure imgf000267_0001
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, COR8, SR8, NR'0R", NR9COR12 oder CONR13R14 substituiert sein können,
wonn R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substitu- iert ist, bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R1', R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Ace- tylamino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R11 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann, R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Bu- tyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylami- no, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gmppe
Figure imgf000269_0001
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, CONR9, SO2NR , geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thi- oalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NR17R18 oder NRI6COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl ,i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W CH2CH2, CH=CH, CH2O, OCH2, CH2OCH2, CH2NH, NHCH2 oder
CH2NHCH2 bedeutet,
U geradkettiges Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
wonn
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gmppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten kann,
wonn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R32 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R' CN oder COOR35 bedeutet, worin
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gmppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF , oder OCF3, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls über ein Sauerstoff- atom mit Y verknüpft ist, W eine Ethylengruppe oder eine Ethandiylgruppe ist, U eine Alkylengmppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O, S, SO oder SO2 an das die Gmppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist;
8. Verbindungen nach Anspmch 4,
worin
B Phenyl oder Naphthyl bedeutet
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt oder O, NR4 oder S(O)n bedeutet
wonn
R4 Wasserstoff bedeutet, n 0 bedeutet,
fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere
Gmppen aus O, S(O)p, NR5, CONR5, S-CO- oder OCO enthalten können, und ein- oder zweifach durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, oder CONR5 bedeutet,
worin
R5 Wasserstoff bedeutet,
0 oder 1 bedeutet,
Wasserstoff,
Figure imgf000274_0001
Phenyl, Napthyl oder einen Heterocyclus aus der
Gmppe
Figure imgf000275_0001
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, COR8, SR8, NR'0R", NR9COR12 oder CONR13R14 substituiert sein können,
wonn R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substitu- iert ist,bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R > 9 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R11, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Ace- tylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R" oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann, R 12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Bu- tyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylami- no, NO2, CF , OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gmppe
Figure imgf000277_0001
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, CONR9, SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thi- oalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NR17R18 oder NR16COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl ,i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W CH2CH2, CH=CH, CH2O, OCH2, CH2OCH2, CH2NH, NHCH2 oder
CH2NHCH2 bedeutet,
U geradkettiges Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOH bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gmppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls ei- nem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR und/oder O enthalten kann,
wonn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R' COOH bedeutet,
mit der Maßgabe, dass Y nicht Phenyl oder ausschließlich mit einem oder zwei Resten aus der Gmppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF3, oder OCF3, substituiertes Phenyl sein kann, wenn gleichzeitig V fehlt oder O bedeutet, Q geradkettiges Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls über ein Sauerstoff- atom mit Y verknüpft ist, W eine Ethylengmppe oder eine Ethandiylgmppe ist, U eine Alkylengmppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, S, SO oder SO2 ist, A Phenyl ist und X geradkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und gegebenenfalls direkt über O, S, SO oder SO2 an das die Gmppen W und U tragende Kohlenstoffatom gebunden ist;
9. Verbindungen nach Anspmch 5,
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet,
worin
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere
Gmppen aus O, S(O)p, NR5, CO, OCO, S-CO-, CONR5 oder NR5SO2 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy o- der Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander ver- bunden sein können, oder CONR5 bedeutet, worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR6R7, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradketti- ges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, COR8, CN, SR8, NO2, NR'°R", NR9COR12 , NR9CONR9R12 oder CONR13R14 substituiert sein können,
worin R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloal- kyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R1 ', R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R15 bedeuten,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alko- xy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R1 ' oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
wonn
R15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten He- terocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, NR9, CONR9,
SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thi- oalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen, Phenyl, Benzyl, Halogen, SR8, CN, NO2, NR17R18,
CONR17RI8oder NRI6COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- o- der mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Haloge- nalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
worin
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen,
Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR9, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an- neliert sein können,
R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweig- tes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die ei-
91 ne Gmppe aus O oder NR enthalten können,
wonn
91 R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
fehlt, Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
R2 COOR26 oder CN bedeutet, wonn
R ,26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Gmppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen ge- sättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten können,
worin
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R32 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R1 CN oder COOR35 bedeutet,
wonn R 35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspmch 5,
worin
B einen Heterocyclus aus der Reihe
Figure imgf000289_0001
bedeutet
0 oder 1 bedeutet,
V fehlt oder O, NR4 oder S(O)n bedeutet
wonn R4 Wasserstoff bedeutet,
n 0 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gmppen aus O, S(O)p, NR5, CONR5 , S-CO- o- der OCO enthalten können, und ein- oder zweifach durch Halogen o- der Hydroxy substituiert sein kann, oder CONR5 bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff bedeutet,
p 0 oder 1 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR6R7, Phenyl, Napthyl oder einen Heterocyclus aus der
Gmppe
Figure imgf000291_0001
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kolllenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, CORö, SR\ NR' oυsR π", NRyCOR , 12 oder CONR , 13T R> 14 substituiert sein können,
wonn R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substitu- iert ist,bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R , R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyl- amino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R11 oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann, R 12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyla- mino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gmppe
Figure imgf000293_0001
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, CONR9, SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thi- oalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NR17R18 oder NRl6COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl ,i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffato- men und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an- neliert sein können,
R Wasserstoff, F, Cl, Br, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W CH2CH2, CH=CH, CH2O, OCH2, CH2OCH2, CH2NH, NHCH2 oder
CH2NHCH2 bedeutet,
U geradkettiges Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOR26 oder CN bedeutet,
worin
R26 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gmppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls ei-
• 19 nem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR und/oder O enthalten kann,
wonn
0, 1 oder 2 bedeutet,
10 *
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
19
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R' CN oder COOR35 bedeutet, wonn
R 35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
1. Verbindungen nach Anspmch 5,
wonn
B einen Heterocyclus aus der Reihe
Figure imgf000297_0001
bedeutet
r 0 oder 1 bedeutet,
V fehlt oder O, NR4 oder S(O)n bedeutet worin
R4 Wasserstoff bedeutet,
n 0 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine oder mehrere Gmppen aus O, S(O)p, NR5, CONR5 , S-CO- o- der OCO enthalten können, und ein- oder zweifach durch Halogen o- der Hydroxy substituiert sein kann, oder CONR5 bedeutet,
wonn
R5 Wasserstoff bedeutet.
0 oder 1 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR6R7, Phenyl, Napthyl oder einen Heterocyclus aus der
Gmppe
Figure imgf000299_0001
bedeutet,
wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Koh- lenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, CORB, SR8, NR 1ι0υτR» l"l, NRyCOR . 12 oder CONR , 13τ R> 14 substituiert sein können,
wonn R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substitu- iert ist,bedeutet,
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R9 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R10, R1', R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br,
Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyl- amino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann,
oder zwei Substituenten aus R10 und R1' oder R13 und R14 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann. R 12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet,
wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetyla- mino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gmppe
Figure imgf000301_0001
substituiert sein können,
welche direkt oder über eine Gmppe aus O, S, SO, SO2, CONR9, SO2NR9, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem o- der verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl- oxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem o- der verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thi- oalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges o- der verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NR17R18 oder NR16COR19 substituiert sein können,
wonn
R16 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
17 1 R
R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges o- der verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl ,i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel SO2R20 bedeuten,
wonn
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
und
R19 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, A- ryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, A- cetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffato- men und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an- neliert sein können,
R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
W CH2CH2, CH=CH, CH2O, OCH2, CH2OCH2, CH2NH, NHCH2 oder
CH2NHCH2 bedeutet,
U geradkettiges Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, O, NH, S, SO oder SO2 bedeutet,
A fehlt oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann,
R2 COOH bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das eine Gmppe aus O, S(O)r, NR30, oder einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Carbocyclus mit gegebenenfalls einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe S(O)r, NR32 und/oder O enthalten kann,
wonn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet,
R32 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R' COOH bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000305_0001
umfassend
[A] die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000305_0002
wonn
R . 1 , τ R> 2 , A, U und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht für freie Carbonsäuregruppen stehen dürfen,
mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000305_0003
wonn
R3, B, V, Q, Y und r die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und
L für einen Rest der Formel
Figure imgf000306_0001
steht, worin
R39 und R40 unabhängig voneinander geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, und
Z ein Halogenidanion oder Tosylatanion bedeutet,
in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base,
und gegebenenfalls die anschließende teilweise oder vollständige
1 9
Hydrolyse der Reste R und R zu freien Carbonsäuregmppen;
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV),
Figure imgf000306_0002
wonn
Va für O oder S steht
R1, R2, R3, U, W,A, X die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (V)
E A Y (γ)
umsetzt.
wonn
Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgmppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI),
Figure imgf000307_0001
wonn
R , V, Q, Y, W, U, A, B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
R'b und R jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt.
oder
[D] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000308_0001
worin
1 1
R , R , R , V, Q, X, W, U, A, B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
L' für Br, I oder die Gmppe CF3SO2-O steht, mit Verbindungen der Formel (VIII)
M-Z' (VIII)
wonn
M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen o- der verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl-, einen Arylalke- nyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
Z' für die Gmppiemngen -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder
[E] Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000309_0001
wonn R1, R2, R3, V, Q, X, W, U, A, B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
L' für Br, I oder die Gmppe CF SO2-O steht,
mit Verbindungen der Formel (IX)
NHRaRb (IX)
wonn
Ra und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stick- stoffatom, an das sie gebunden sind, einen einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden können,
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder
[F] Verbindungen der Formel (IV),
Figure imgf000310_0001
worin
Va für O oder S steht
R1, R2, R3, U, W,A, X die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (X)
E-^
(X)
umsetzt,
wonn
Q' die gleichen Bedeutung wie Q gemäß Anspmch 1 hat oder
Phenyl bedeutet,
E und E' jeweils unabhängig voneinander entweder eine Abgangsgmppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist oder ein eine derartige Gmppe enthaltender Rest ist;
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000311_0001
wonn R1, R2, R3, A, U, V, W, X und E' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
Q' die gleiche Bedeutung wie Q gemäß Anspmch 1 hat oder für 1 ,4-CH2-Ph-CH2- steht,
mit Aminen der Formel (XII)
NHRaRb (XII)
umsetzt;
wonn
Ra und Rb unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoff- atom, an das sie gebunden sind, einen einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden können,
oder
[G] Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000312_0001
wonn R , 1 , τ R>2 , A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000313_0001
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und
E" entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
umsetzt;
oder
[H] Verbindungen der Formel (XV)
Figure imgf000313_0002
worin
R1, R2, A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
E'" entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in
Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
mit Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000314_0001
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
umsetzt;
oder
[I] Verbindungen der Formel (XVII)
Figure imgf000314_0002
wonn
R , ι , R , A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000315_0001
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt;
oder
[J] Verbindungen der Formel (XIX)
Figure imgf000315_0002
wonn
R , R , A, U, X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (XX)
Figure imgf000316_0001
wonn
R , V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
m eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet,
zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt,
oder
[K] Aldehyde der Formel (XXI)
Figure imgf000316_0002
wonn
R3 > V, Q, Y, r und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit Phosphorverbindungen der Formel (XXII)
Figure imgf000317_0001
worin
X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000317_0002
wonn
R3, V, Q, Y, r, B, X und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt und anschließend durch aufeinanderfolgende Reduktion der Alkengruppe und der Carbonylgmppe und anschließende Substitution der durch Reduktion der Carbonylgmppe erzeugten Hydroxygmppe beziehungsweise des durch Umsetzung mit Halogeniemngsmitteln aus der Hydroxygmppe er- zeugten Halogenrestes mit Alkoholen, primären Aminen oder Thiolen sowie gegebenenfalls anschließende Oxidation zu den entsprechenden Sulfoxid- o- der Sulfonverbindungen in Verbindungen der Formel (XXIV) überfuhrt,
Figure imgf000318_0001
R3, V, Q, Y, r, B, X, U,R2 und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
U für O, NH oder S steht.
13. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche .
14. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Arteriosklerose und venösen Erkrankungen.
17. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
18. Verwendung nach Anspmch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die fibrotische Erkrankung Leberfibrose ist.
PCT/EP2000/008466 1999-09-13 2000-08-31 Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften WO2001019778A1 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU75121/00A AU775702B2 (en) 1999-09-13 2000-08-31 Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
PL00354004A PL354004A1 (en) 1999-09-13 2000-08-31 Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
DE50011582T DE50011582D1 (de) 1999-09-13 2000-08-31 Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
BR0014178-0A BR0014178A (pt) 1999-09-13 2000-08-31 Derivados de ácido dicarboxìlico com propriedades farmacêuticas
MXPA02002663A MXPA02002663A (es) 1999-09-13 2000-08-31 Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos con propiedades farmaceuticas.
JP2001523359A JP2003509400A (ja) 1999-09-13 2000-08-31 製薬学的特性を有する新規なジカルボン酸誘導体
CA2384417A CA2384417C (en) 1999-09-13 2000-08-31 Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
KR1020027003257A KR20020025264A (ko) 1999-09-13 2000-08-31 약학적 특성을 갖는 신규한 디카르복실산 유도체
AT00964067T ATE309194T1 (de) 1999-09-13 2000-08-31 Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
IL14810300A IL148103A0 (en) 1999-09-13 2000-08-31 Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
EP00964067A EP1216223B1 (de) 1999-09-13 2000-08-31 Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
HK03104654.6A HK1053299A1 (zh) 1999-09-13 2003-06-30 具有藥學性質的新的二羧酸衍生物
US11/823,462 US7674825B2 (en) 1999-09-13 2007-06-27 Dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19943636.3 1999-09-13
DE19943636A DE19943636A1 (de) 1999-09-13 1999-09-13 Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001019778A1 true WO2001019778A1 (de) 2001-03-22

Family

ID=7921725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/008466 WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2000-08-31 Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7674825B2 (de)
EP (1) EP1216223B1 (de)
JP (1) JP2003509400A (de)
KR (1) KR20020025264A (de)
CN (1) CN1390193A (de)
AT (1) ATE309194T1 (de)
AU (1) AU775702B2 (de)
BR (1) BR0014178A (de)
CA (1) CA2384417C (de)
DE (2) DE19943636A1 (de)
ES (1) ES2252066T3 (de)
HK (1) HK1053299A1 (de)
IL (1) IL148103A0 (de)
MX (1) MXPA02002663A (de)
PL (1) PL354004A1 (de)
TR (1) TR200200648T2 (de)
WO (1) WO2001019778A1 (de)
ZA (1) ZA200201138B (de)

Cited By (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1448509A2 (de) * 2001-09-26 2004-08-25 Emisphere Technologies, Inc. Verfahren zur herstellung von phenoxyalkansäuren, -alkensäuren und -alkinsäuren und deren salzen über ein dicarboxylatzwischenprodukt
US7067694B2 (en) 2001-03-01 2006-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Halogen-substituted amino dicarboxylic acid derivatives as medicaments for treating cardiovascular diseases
WO2007045433A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2007045370A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-dξrivate und ihre verwendung zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2007045366A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische verbindungen mit carboxyl-isosteren gruppen und ihre verwendung zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2007045367A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Cyclopropylessigsäure-derivate und ihre verwendung
WO2007134862A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
US8173704B2 (en) 2005-10-21 2012-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Difluorophenol derivatives and their use
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US9309198B2 (en) 2012-05-22 2016-04-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]piperidin-1-ylacetamide derivatives and use thereof as activators of soluble guanylate cyclase
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2021078135A1 (zh) 2019-10-25 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其用途
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
ATE381542T1 (de) * 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
EP2264017A4 (de) 2008-04-04 2011-07-27 Takeda Pharmaceutical Heterocyclisches derivat und seine verwendung
US8791146B2 (en) * 2008-05-29 2014-07-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and their use
CA2743864A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
BRPI1008793A2 (pt) * 2009-02-26 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
CA2800709C (en) 2010-05-26 2017-04-04 Claudia Hirth-Dietrich The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (ssc)
PE20130222A1 (es) 2010-05-27 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Activadores de guanilato ciclasa soluble
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP3024455A1 (de) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc-stimulatoren oder sgc-aktivatoren und pde5-inhibitoren in kombination mit einer zusatzbehandlung zur behandlung von zystischer fibrose
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341551A1 (de) * 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Alkensäurederivate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE96149T1 (de) * 1989-07-27 1993-11-15 Bayer Ag Arylalkensaeurederivate als leukotrienantagonisten.
GB9100493D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Bayer Ag Substituted alkenoic acid and its derivatives
GB9523946D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
TR199901174T2 (xx) * 1996-10-14 1999-08-23 Bayer Aktiengesellschaft Yeni heterosiklilmetil-ikameli pirazol t�revleri.
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341551A1 (de) * 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Alkensäurederivate

Cited By (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067694B2 (en) 2001-03-01 2006-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Halogen-substituted amino dicarboxylic acid derivatives as medicaments for treating cardiovascular diseases
US7700653B2 (en) 2001-03-01 2010-04-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Halogen-substituted aminodicarboxylic acid derivatives
EP1448509B1 (de) * 2001-09-26 2012-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkansäuren und deren Salzen über ein Dicarboxylatzwischenprodukt
EP1448509A2 (de) * 2001-09-26 2004-08-25 Emisphere Technologies, Inc. Verfahren zur herstellung von phenoxyalkansäuren, -alkensäuren und -alkinsäuren und deren salzen über ein dicarboxylatzwischenprodukt
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
US7998988B2 (en) 2005-10-21 2011-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengellschaft Biphenyl compounds useful in the treatment or prevention of cardiovascular disorders
WO2007045367A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Cyclopropylessigsäure-derivate und ihre verwendung
US8609727B2 (en) 2005-10-21 2013-12-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicarboxylic acid derivatives and their use
WO2007045366A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische verbindungen mit carboxyl-isosteren gruppen und ihre verwendung zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US8168821B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclopropylacetic acid derivatives and use thereof
WO2007045370A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-dξrivate und ihre verwendung zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2007045433A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-derivate und ihre verwendung
US20100029772A1 (en) * 2005-10-21 2010-02-04 Stephan Bartel Dicarboxylic Acid Derivatives and their Use
US8183271B2 (en) 2005-10-21 2012-05-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Tetrazole derivatives and their use for the treatment of cardiovascular diseases
US8173704B2 (en) 2005-10-21 2012-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Difluorophenol derivatives and their use
WO2007134862A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
WO2008119457A2 (de) * 2007-03-29 2008-10-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Lactam-substituierte dicarbonsäuren und ihre verwendung
JP2010522703A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換二安息香酸誘導体およびそれらの使用
US8217063B2 (en) 2007-03-29 2012-07-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Lactam-substituted dicarboxylic acids and use thereof
WO2008119457A3 (de) * 2007-03-29 2009-01-08 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte dicarbonsäuren und ihre verwendung
US7985876B2 (en) 2007-03-29 2011-07-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dibenzoic acid derivatives and use thereof
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2556856A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 6-Cyano-substituierte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von Kardiovakulären Erkrankungen
EP2556831A1 (de) 2007-12-20 2013-02-13 Bayer Intellectual Property GmbH 3,4-Dihydro-4-oxo-5-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonitrile als Adenosin Rezeptor Liganden zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
US8063234B2 (en) 2008-06-25 2011-11-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2010078953A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazolo- und tetrazolopyrimidin-derivate als hne-inhibitoren zur behandlung von copd
EP2743270A1 (de) 2009-01-29 2014-06-18 Bayer Intellectual Property GmbH Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs
WO2010105750A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2010105770A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
WO2010115548A1 (de) 2009-04-06 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und sulfoximin-substituierte diaryldihydropyrimidinone und ihre verwendung
WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2011-03-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
US9687476B2 (en) 2010-02-27 2017-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2012000945A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
WO2012007539A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2012028644A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
WO2012035075A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylacet- und phenylpropanamide und ihre verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
WO2013004607A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
WO2013030802A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
US9949978B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US10300062B2 (en) 2012-05-09 2019-05-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
EP3045456A1 (de) 2012-05-09 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
US9481672B2 (en) 2012-05-09 2016-11-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
US9949977B2 (en) 2012-05-09 2018-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclically substituted uracils and the use thereof
WO2013167495A1 (de) 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung
WO2013167669A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
US10040866B2 (en) 2012-05-10 2018-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Nucleic acids and host cells expressing antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US11046783B2 (en) 2012-05-10 2021-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US10221247B2 (en) 2012-05-10 2019-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor XIa and uses thereof
US9783614B2 (en) 2012-05-10 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation Factor XI and/or its activated form factor Xia and uses thereof
US9309198B2 (en) 2012-05-22 2016-04-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]piperidin-1-ylacetamide derivatives and use thereof as activators of soluble guanylate cyclase
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
WO2014132220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Solid forms of bicyclic heterocyclic derivatives as pdgf receptor mediators
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
US9624198B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
US9944621B2 (en) 2013-12-19 2018-04-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
WO2015091415A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
US10961221B2 (en) 2013-12-19 2021-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
US10323020B2 (en) 2013-12-19 2019-06-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl tetrahydroquinolines
EP3329920A2 (de) 2013-12-19 2018-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adrenorezeptor alpha2c rezeptor antagonisten
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150350A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
USRE49860E1 (en) 2014-08-01 2024-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as pharmaceutical active ingredient
USRE49575E1 (en) 2014-08-01 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
US10399977B2 (en) 2014-08-01 2019-09-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for preparing (4S)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide and purification thereof for use as a pharmaceutical active ingredient
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
EP3660015A1 (de) 2014-08-01 2020-06-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl- 1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US10479765B2 (en) 2014-09-09 2019-11-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
US9771352B2 (en) 2014-11-03 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016150901A1 (de) 2015-03-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile als antagonisten des adenosin-a2b-rezeptors
US10428083B2 (en) 2015-03-26 2019-10-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-thienouracile as antagonists of the adenosine-A2B-receptor
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
WO2017032673A1 (de) 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US10336749B2 (en) 2015-08-21 2019-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
USRE49826E1 (en) 2015-08-21 2024-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
US10759794B2 (en) 2015-12-10 2020-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-A]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
US10414765B2 (en) 2015-12-10 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
US10815205B2 (en) 2016-05-03 2020-10-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US11091463B2 (en) 2016-05-03 2021-08-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191102A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10472348B2 (en) 2016-05-03 2019-11-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10722501B2 (en) 2016-05-09 2020-07-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridine-3(2H)-ones and 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo[2,1-C][1,2,4]triazol-3-ones, and use thereof
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018015196A1 (de) 2016-07-20 2018-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018050510A1 (de) 2016-09-14 2018-03-22 Bayer Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2018054846A1 (de) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N3-cyclisch substituierte thienouracile und ihre verwendung
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
US11208400B2 (en) 2016-10-14 2021-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2018069222A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2018114503A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018114501A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018189011A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018189012A1 (de) 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte n-arylethyl-2-aminochinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2018228907A1 (de) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen
US11098063B2 (en) 2017-06-14 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Diazabicyclic substituted imidazopyrimidines and their use for the treatment of breathing disorders
WO2018228909A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof as task-1 and task-3 inhibitors
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11298367B2 (en) 2017-10-24 2022-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of substituted triazole derivatives and uses thereof
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11230540B2 (en) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081292A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019091847A1 (de) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
EP3553081A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im vorhof
EP3553082A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Natriuretische peptidgepfropfte antikörper im gehirn
WO2019197470A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019197475A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (de) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Mit natriuretischem peptid vom c-typ gepfropfte antikörper
WO2019197477A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2019219517A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
WO2019223629A1 (zh) 2018-05-22 2019-11-28 广东东阳光药业有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
WO2020109109A1 (de) 2018-11-27 2020-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2021078135A1 (zh) 2019-10-25 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其用途
WO2021089683A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
WO2021172982A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122910A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122913A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02002663A (es) 2002-10-23
BR0014178A (pt) 2002-05-14
KR20020025264A (ko) 2002-04-03
JP2003509400A (ja) 2003-03-11
IL148103A0 (en) 2002-09-12
HK1053299A1 (zh) 2003-10-17
AU7512100A (en) 2001-04-17
US7674825B2 (en) 2010-03-09
EP1216223A1 (de) 2002-06-26
TR200200648T2 (tr) 2002-08-21
DE50011582D1 (de) 2005-12-15
CN1390193A (zh) 2003-01-08
ZA200201138B (en) 2003-11-26
AU775702B2 (en) 2004-08-12
ES2252066T3 (es) 2006-05-16
EP1216223B1 (de) 2005-11-09
CA2384417C (en) 2011-04-19
CA2384417A1 (en) 2001-03-22
US20080058314A1 (en) 2008-03-06
DE19943636A1 (de) 2001-03-15
PL354004A1 (en) 2003-12-15
ATE309194T1 (de) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1216223B1 (de) Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
EP1216225B1 (de) Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
EP1216222A2 (de) Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2002070462A1 (de) Substituierte aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
WO2001019355A2 (de) Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
EP1368302B1 (de) Neuartige aminodicarbonsäurederivate
EP1940769B1 (de) Dicarbonsäure-derivate und ihre verwendung
EP1368301B1 (de) Seitenkettenhalogenierte aminodicarbonsaurederivate als arzneimittel zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP0173172A2 (de) Neue 3-Pyridylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60116642T2 (de) Verbindungen mit cytochrom p450ra1 hemmenden aktivität
DE4327365A1 (de) Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
DE10244810A1 (de) Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
DE3634974A1 (de) Dichloranilinderivate
DE3818570A1 (de) Neue 6-substituierte-4-hydroxy-tetrahydro-pyran -2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
EP0413692B1 (de) Verwendung von hexatrienderivaten zur herstellung von mitteln gegen akne, psoriasis und lichtschäden der haut

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000964067

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002/01138

Country of ref document: ZA

Ref document number: 148103

Country of ref document: IL

Ref document number: 200201138

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2002/00250/MU

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2384417

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 523359

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/002663

Country of ref document: MX

Ref document number: 75121/00

Country of ref document: AU

Ref document number: 1020027003257

Country of ref document: KR

Ref document number: 2002/00648

Country of ref document: TR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027003257

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 008156247

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000964067

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 75121/00

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000964067

Country of ref document: EP