WO2000032184A1

WO2000032184A1 - Preparations pour la peau a usage externe

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Publication number: WO2000032184A1
Application number: PCT/JP1999/002883
Authority: WO
Inventors: Kunio Shimada; Yukihisa Tanaka; Yoshio Nakano; Kazuhiko Ishihara; Nobuo Nakabayashi
Original assignee: Nof Corporation
Priority date: 1998-11-30
Filing date: 1999-05-31
Publication date: 2000-06-08
Also published as: EP1163905A1; KR20010080600A; KR100424529B1; JP2000159678A; EP1163905A4

Description

明細書

皮膚外用剤組成物

技術分野

本発明は、皮膚外用剤組成物に関する。更に詳細には、肌荒れ、ひび、あかぎれ、皮膚炎、しもやけ、湿疹、かゆみ、ただれ、あせも、虫刺され、アトピー性皮膚炎等に適用するための、薬剤又は化粧料における皮膚外用剤基材として利用可能な皮膚外用剤組成物に関する。

背 ft技術

現代社会において人々の生活環境の変化や悪化、食生活の変化、ストレス等によってアレルギー性疾患が増加している。このために疾患に伴う皮膚障害が、特にァトピー性皮膚炎が最近急増している。ァトピー性皮膚炎は、主に乳幼児期に頻発するが、最近では思春期以降の患者が増加しており、その病歴も非常に長くなっている。アトピー性皮膚炎の治療には、高い薬理効果が期待できる副腎皮質ホルモン等の薬剤が用いられている。しかし、このような副腎皮質ホルモン剤の副作用が問題となっており、患者は、治療期間中に副作用の危険にさらされている。さらに、副腎皮質ホルモン剤の使用停止により悲惨なリバウンド（薬物の使用停止後に起こる劇的な患部の増悪）が生ずることもよく知られている。このような副作用の対策として、副腎皮質ホルモン等のホルモンを含まない非ステロイド性の抗炎症剤又は抗ヒスタミン剤等が使用されている。

ところで、皮膚外用剤としては、従来から種々の提案がなされており、以下の報告が挙げられる。

特開昭 61- 221107号公報には、肝油と、安定剤としてのハイドロキノン一 /3 _ D—ダルコシド等のハイドロキノンの配糖体とを用いた皮膚外用剤が提案されている。特開平 3— 279314号公報には、肝油と、安定剤としてのトラネキサム酸類とを用いた皮膚外用剤が提案されている。特開平 6— 247852号公報には、ビタミン Eと、サメ肝油に含まれるスクワレンとを配合する外用剤が、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎等の炎症性皮膚炎に有効であることが提案されている。特開平 7 — 82162号公報には、肝油に含まれる不飽和脂肪酸の二重結合を水素添加した水添肝油を用いた皮膚外用剤が提案されている。

また、エイコサペンタエン酸（以下 E P Aと略す）、ドコサへキサェン酸（以下 D HAと略す）、ァラキドン酸（以下 A r Aと略す）、 α—リノレン酸（以下 ALAと略す）を利用した皮膚外用剤についても以下の提案がなされている。

特開平 3— 90022号公報には、了トピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎に対する E P Aの効果が検討されており、 E P Aェチルエステルを用いることによって、乾癬 ·湿疹治療に優れた効果が得られることが開示されている。特開平 5— 43456 号公報、特開平 6— 40887号公報、特開平 7— 112913号公報及び特開平 9一 143067 号公報には、ァトピー性皮膚炎等のァレルギ一性皮膚炎に対して効果のある外用剤として、 DHAを配合させることが提案されている。「臨床栄養」 (Vol.84(2) 1994,P148)、「臨床と研究」（Vol.70(6) 1993, p263)及び特開平 9一 143067号公報等には、 ω— 6系高度不飽和脂肪酸である A r Aが、アレルギー炎症の発症に重要な働きを持つこと、 ArAは、炎症を誘導するプロスタグランジン（PGE₂)又はロイコトリェン（LTB₄、 LTC₄、 L T E ₄)に変換されるが、この変換（ァラキドンカスケ一ド）を行う酵素は、 ω— 3系高度不飽和脂肪酸である EPA、 DHAが PG₃系統、 L T ₅系統（炎症を誘導する活性を有しない）に変換される場合に使われる酵素と同じであって両者は桔抗的に作用すること、特に ω— 3系高度不飽和脂肪酸の方が ω— 6系高度不蝕和脂肪酸よりも親和性が高いといわれているので、両者を共存させた場合には、 ω— 3系高度不飽和脂肪酸の方が優先的に反応するであろうことが開示されている。

—方、 ALA、 EPA、 DHA等の ω_ 3系高度不飽和脂肪酸は、経口摂取によってもほとんど副作用がなく抗アレルギー作用を呈することが知られている。このような高度不飽和脂肪酸を用いてアレルギーを治療した報告としては以下の提案がなされている。

特開昭 59— 152324号公報には、 ω— 3系高度不飽和脂肪酸と、 ω— 6系高度不飽和脂肪酸との適切な組み合わせが、ァレルギ一性鼻炎及びァトピー性皮膚炎等の治療に有効であることが開示されている。「日本小児ァレルギ一学会誌」 (Vol.6， pp87— 91 (1992))には、 A LAを豊富に含むエゴマ油を小児ァトピ一性皮膚炎患者に投与して改善効果が得られたことが開示されている。「臨床栄養」（Vol. 87，卯 185— 189 (1995) )、「日本小児アレルギ一学会誌」（Vol. 87,卯18— 26 (1994) ) 及び「アレルギーの臨床」（Vol. 14, pp296— 305 (1994) )には、 A L Aを含むエゴマ油と、 E P A、 D HAを含む精製魚油との両者により得られた粉末油脂が、アトピー性皮膚炎患者に投与することによつて改善効果が観察できたことが開示されている。特開平 7— 173060号公報には、 E P A及び D HAを有する魚油を、経口摂取することによってアトピー性皮膚炎が治療できることが開示されている。また、脂質における皮膚炎に及ぼす要因についても従来検討がなされている。一般に脂質は、過酸化脂質中に存在するラジカルが脂質分子の二重結合に作用し、連鎖反応で次々に過酸化するといわれている。この過酸化脂質が皮膚を刺激し、皮膚の老化及び炎症が生じるといわれている。このため過酸化脂質は患部悪化の原因となったり、新規な炎症病変の原因となる。従って、皮膚外用剤に使用する脂質としては、油脂中の過酸化脂質割合の指標となる過酸化物価（以下、 P O Vと略す）が低いものが望まれている。

油脂の過酸化脂質割合の指標としては、 P〇Vの他に、アルデヒド価（以下、 A 1 Vと略す）も用いられる。この A I Vは、油脂の酸化によって生じる過酸化脂質がさらに酸化されて分解して生成するアルデヒド量として定義されている。従つて、皮膚外用剤に使用する脂質としては、油脂中の過酸化脂質割合の指標となる A 1 Vが低いものが望まれている。

一方、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチルホスホリルコリン（以下、 M P Cと略す）を構成単位として有する重合体が、化粧料及び薬剤等の皮膚外用剤として優れていることも以下に示すとおり既に知られている。

特開平 5— 70321号公報には、 M P Cの共重合体が吸湿性、保湿性に優れ、水分保持能の優れた化粧料に適していることが開示されている。特開平 6— 157270号公報及び特開平 6— 157271号公報には、 M P Cと疎水性単量体と親水性単量体との三元共重合体を化粧料に用いることが開示されている。特開平 6— 178390号公報には、 M P C重合体とリボソームとを含有する化粧料が開示されている。特開平 7— 1185123号公報には、 M P C重合体と化粧用粉体とを配合した化粧料が開示されている。特開平 9— 52848号公報には、 M P C共重合体とムコ多糖類とを含有する化粧料が開示されている。特開平 6— 157269号公報には、 M P C単独重合体が保温性に優れ、肌荒れ、つや不足等の皮膚及び毛髪状態を改善することが開示されている。特開平 9一 315935号公報には、 M P C類似体の重合体又は共重合体と水溶性含窒素生体高分子とを、皮膚刺激防御用の化粧料に配合することによつて、 M P C類似体由来の刺激抑制作用が得られることが開示されている。特開平 9-315949 号公報には、 M P C類似体の重合体又は共重合体を、皮膚刺激防御用の化粧料に配合することによって、皮膚刺激物質由来の刺激が抑制できることが開示されている。特開平 10— 45525号公報には、 M P C単独重合体を用いることによって、安定した多層乳化組成物ができ、化粧料等に適することが開示されている。特開平 10— 45626号公報には、 M P C単独重合体が、薬効成分の透過促進能を示し、安全性の高い皮膚外用基材に配合できることが開示されている。

ところで、油脂、特に高度不飽和脂肪酸を含有する油脂の酸化安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、 B H Tと略す）、プチルヒドロキシァ二ソール（以下、 B HAと略す）、トコフエ口一ル等の抗酸化剤が用いられることが知られている（油脂化学便覧、改訂二版、油化学協会出版， p 61, _P 511 (1985) )。以上のとおり、 ω— 3系不飽和脂肪酸、 ω— 6系不飽和脂肪酸、ホスホリルコリン基類似体又は抗酸化剤のそれぞれを、化粧料に配合できることは知られている。しかし、上記各成分を組合わせて配合した化粧料については具体的に知られていない。更に、 ω _ 3系不飽和脂肪酸含有量の多い特定の天然油脂と、ホスホリルコリン類似基含有重合体と、抗酸化剤との 3種を組み合わせて配合した化粧料についても知られておらず、しかも、これら 3種を組合せて皮膚外用剤基材とした場合に、皮膚外用材として従来にない顕著な効果が得られる点については全く知られていなレ、。

発明の開示

本発明の目的は、各種皮膚炎等に有効で、特にアトピー性皮膚炎等に有効である、副作用の少ない皮膚外用剤組成物を提供することにある。

本発明の別の目的は、特に、副腎皮質ホルモン等を配合しなくても、各種皮膚炎等に有効で、特にアトピー性皮膚炎等に有効である、副作用の少ない皮膚外用剤組成物を提供することにある。

本発明によれば、 ω— 3系不飽和脂肪酸の含有量が ω— 6系不飽和脂肪酸の含有量の 4倍以上である天然油脂（Α)と、ホスホリルコリン類似基含有重合体（Β ) と、抗酸化剤（C )とを含む皮膚外用剤組成物が提供される。

発明の好ましい実施態様

以下本発明を更に詳細に説明する。

本発明の皮膚外用剤組成物は、例えば、肌荒れ、ひび、あかぎれ、皮膚炎、しもやけ、湿疹、かゆみ、ただれ、あせも、虫刺され、アトピー性皮膚炎等に対する予防、抑制又は治療作用を期待する、薬剤又は化粧料としての皮膚外用剤用の基材として用いることができる。

本発明の皮膚外用剤組成物は、 _ω— 3系不飽和脂肪酸の含有量が ω— 6系不飽和脂肪酸の含有量の 4倍以上である天然油脂（Α) (以下、「Α成分」と略すことがある）と、ホスホリルコリン類似基含有重合体（Β ) (以下、「Β成分」と略すことがある）と、抗酸化剤（C ) (以下、「C成分」と略すことがある）とを含む。

A成分としては、 ω— 3系不飽和脂肪酸の合計含有量が ω— 6系不飽和脂肪酸の合計含有量の 4倍以上である、肝油、マグロ油、シソ油、エゴマ油、亜麻仁油等が挙げられる。

肝油は、水産動物のタラ肝油、サメ肝油等の肝臓及び幽門垂より抽出される油脂である。これらの油は公知の抽出方法で得ることができる。マグロ油（tunny fish oil)としては、各種マグロから採取される脂肪油が使用でき、できるだけ新鮮なものが望ましい。シソ油（perilla oil)としては、シソの葉、種子等を含むシソを、通常の水蒸気蒸留して得られる油が使用できる。シソの品種としては、チリメンジソ、ァカジソ、アオジソ等が挙げられる。エゴマ油としては、シソの原種であるエゴマ（peri 11a frutescens)の種子から得られる脂肪油が使用できる。亜麻仁油としては、アマの種子から得られる不飽和脂肪酸を多く含む油脂が使用できる。

本発明に用いる A成分おいて、 ω _ 3系不飽和脂肪酸としては、 A L A (18 : 3， ω— 3)、 Ε Ρ A (20： 5, ω— 3)、ドコサペンタエン酸（以下 D Ρ Αと略す）（22 : 5, ω— 3)、 DHA(22： 6, ω—3)又はこれらの混合物等が挙げられる。 ω _ 6系不飽和脂肪酸としては、リノール酸（18 : 2, _ω— 6)等が挙げられる。また、 _ω— 3 系不飽和脂肪酸の含有量が、 ω— 6系不飽和脂肪酸の含有量の 4倍以上とは、原料天然油脂の脂肪酸組成を基準としたとき、 ω— 3系不飽和脂肪酸の含有量が、 ω— 6系不飽和脂肪酸の含有量に対して重量比で 4倍以上であることを意味する。

Α成分の脂肪酸組成としては、 DHAが通常 10〜40重量％、好ましくは 1 5〜30重量％、 E PAが通常 5〜20重量％、好ましくは 8〜 15重量％で、かつ DH A量より少ない量、 A r Aが通常 5重量％以下、好ましくは 1重量％以下であることが望ましい。 DHAの含有割合が 10重量％未満では、皮膚疾患の治療効果が少なく、 40重量％を越えても皮膚疾患に対する治療効果の向上が認められないので好ましくない。 E P Aの含有割合が 5重量％未満では、皮膚疾患の治療効果が少なく、 20重量％を越えても皮膚疾患に対する治療効果の向上が認められないので好ましくない。 A r Aの含有量が 5重量％を越える場合には、 DHA及び EP Aの治療効果が阻害される恐れがあるので好ましくない。

A成分の POV及び A I Vは低い方が好ましい。更に好ましい A成分としては、上記望ましい脂肪酸,祖成を有し、かつ POVが 3 Omeq/kg以下、 A I Vが通常 0. 035 mmo 1 Zg以下、好ましくは 0. 030 mm o 1 / g以下である天然油脂が好ましい。八 1 が0. 035mmo 1 Zgを超える場合には、過酸化脂質由来の臭いの発生や皮膚の炎症の促進、特に太陽光等による紫外線によって引き起こされる過酸化物の生成による紫外線過敏症が増長されるので好ましくない。更にはこのような物性値を有する肝油が望ましい。

A成分の P〇V及び A I Vを低くするには、魚等の肝臓等を原料として、アルカリ加水分解、分離精製により、更には、吸着剤処理、分子蒸留によって油中の過酸化物及びアルデヒド化合物の臭気成分を除去する方法により行なうことができる。

上記 A成分は、酸化安定性が悪いので、冷暗所で保存するか、あるいは抗酸化剤をできるだけ早めに添加することが好ましい。本発明の皮膚外用剤組成物において、 A成分の配合割合は、 A成分と B成分との合計量に対して、 9 0〜9 9 . 9 9 9重量％が好ましい。 A成分の配合割合が 9 0重量％未満では、皮膚疾患の治療効果の向上が十分でないので好ましくない。また、 A成分中の ω— 3系不飽和脂肪酸及び ω— 6系不飽和脂肪酸の含有割合は、 4 0〜1 0 0重量％が好ましい。 4 0重量％未満では、所望効果が十分でない恐れがあるので好ましくない。

本発明に用いる Β成分は、ホスホリルコリン類似基を有する重合体であれば特に限定されず、例えば、側鎖に式（I )で示される基を有する重合体（以下、この重合体を P C重合体と略す）が挙げられる。

0 R

II ¹ + 2

R 0 p 0 - R N丁一 ^έ

0 R

式中、 R R ²及び R ³は炭素数 1〜 8のアルキル基、 R ⁴は

一 (CH₂-CHR⁶0) m- (CH₂-CHR⁶)一（ここで R ⁶は水素原子、メチル基又はェチル基を示し、 mは 0〜1 0の整数を示す。）、 R ⁵は一（CH₂) g— (ここで gは 2〜1 0の整数である。）を示す。

P C重合体は、例えば、式（I )で表される基を有する単量体を、単独重合又は他の単量体と共重合して得られる。式（I )で表される基を有する単量体としては、分子中に重合性の二重結合と式（ I )で表される基とを有していればよい。

このような単量体としては、例えば、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル一 2 '— (トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 3— (メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 4一（メタ）ァクリロイルォキシブチルー 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 5 _ (メタ）ァクリロイルォキシペンチルー 2 '—（トリメチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチル一 2，一（トリエチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 3—(メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 2 '—(トリエチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 4— (メタ）ァクリロイルォキシブチルー 2， —(トリェチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 5—（メタ）アタリロイノレォキシペンチルー 2 '—（トリェチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2—（メタ）アタリ口イノレオキシェチル— 2 '—（トリプロピノレアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 3— (メタ）アタリロイルォキシプロピル一 2 '— (トリプロピルアンモニォ）ェチルホスフエート、 4— (メタ）ァクリロイルォキシブチルー 2 '—(トリプロピルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 5—（メタ）ァクリロイルォキシペンチルー 2 '—（トリプロピノレアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチノレ一 2 '—(トリブチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 3—（メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 2，一（トリブチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 4一（メタ）ァクリロイノレォキシプチルー 2 '—（トリプロピノレアンモニォ）ェチルホスフエ一ト、 5— (メタ）ァクリロイルォキシペンチル一 2 '—(トリブチルアンモニォ）ェチルホスフエート、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチルー 3 '—(トリメチルアンモニォ）プロピルホスフェート、 2— (メタ）アタリロイルォキシェチル _ 4，一 (トリメチルアンモニォ）ブチルェチルホスフエ一ト、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル一 3，一（トリェチルアンモニォ）プロピルホスフェート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチル— 4 '一（トリェチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 3 '—(トリプロピルアンモニォ）プロピルホスフエート、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー 4 '—(トリプロピルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル一 3 '—(トリブチルアンモニォ）プロピルホスフエ一ト、 2—（メタ）ァクリロイルォキシェチル一 4 '一（トリブチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 3— (メタ）アタリロイルォキシプロピル一 3 '— (トリメチルアンモニォ）プロピルホスフエ一ト、 3—（メタ）ァクリロイルォキシプロピノレー 4 '一（トリメチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 3— (メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 3 '— (トリェチルアンモニォ）プロピルホスフエ一ト、 3—（メタ）アタリロイルォキシプロピル _ 4 '—(トリエチルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 3— (メタ）ァクリロイルォキシプロピル一 3 ' 一（トリプロピルアンモ-ォ）プロピルホスフエ一ト、 3—（メタ）アタリロイルォ

H

2 9

一一

キシプ Cロピル一 4 '—(トリプロピルアンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 3— (メタ）アタリロイ C =ルォキシプロピノレー 3 '—(トリブチルアンモニォ）プロピルホスフエート、 3— (メタ o）アタリロイルォキシプロピル一 4，一（トリプチルアンモニォ）

C

プチルホスフェート 2、 4— (メタ）アタリロイルォキシプチル一 3，一（トリメチル

H

アンモニォ）プロピルホ 4ス oフエ一ト、 4— (メタ）ァクリロイルォキシブチル一 4 ' —(トリメチルアンモニォ）ブ Pp =.チ I . ルホスフエ一ト、 4— (メタ）ァクリロイルォキシプチル一 3 ' _ (トリェチルアンモ oニォ）プロピルェチルホスフエ一ト、 4— (メタ）ァクリロイルォキシブチル一 4，一（トリエチルアンモニォ）プチルホスフヱ一ト、 4— (メタ）アタリロイルォキシプチル一 C 3 プロピルアンモニォ）プロピ

H，一（トリ

ルホスフヱ一ト、 4 _ (メタ）ァクリロイルォ 2キシブチル一 4 '—(トリプロピルァンモニォ）ブチルホスフエ一ト、 4一（メタ）アタリロイルォキシブチル一 3 '— (ト

N - .

リブチルアンモニォ）プロピルホスフエ—ト、 4— (メタ +）ァクリロイルォキシブチル一4 '一（トリプチルアンモニォ）ブチルホスフェートが挙げられる。また、式 ( I )で示される基が 1〜 2個エステル化されたマレイン酸、フマル酸、ィタコン酸の誘導体等が挙げられる。

P C重合体の製造に際しては、これらの単量体の一種又は二種以上を用いることができる。

式（I )で表される基を有する単量体としては、入手性等の点から、式（II)で示される単量体が好ましい。

R 0 R

- R ² . · [ I I ]

0 0 式中、 R R ²及び R ³は同一又は異なる基であって、炭素数 1〜 8のアルキル基、 nは 2〜4の整数を示す。 R ⁷は水素原子又はメチル基を示す。中でも式（Π) の R I = R 2 = R ₃がメチル基、 R ⁷がメチル基、 _nが 2である、 2—メタクリロイルォキシェチルー 2，一（トリェチルアンモニォ）ェチルホスフエ一ト（以下、 M P cと略す）が好ましく挙げられる。

P C重合体としては、式（I)で表される基を有する単量体 1 0 0〜3 0 0モル％と、他の単量体 0〜 7 0モル％を含む単量体混合物を、ラジカル重合して製造した重合体が好ましい。

他の単量体としては、例えば、メチル（メタ）アタリレート、ェチル（メタ）ァクリレ一ト、 n—ブチル（メタ）ァクリレート、 2 _ェチルへキシル（メタ）アタリレ一ト、 n—ドデシル（メタ）ァクリレート、シク口へキシル（メタ）ァクリレート等のァルキル（メタ）ァクリレート； 3—（（メタ）アタリロイルォキシプロピル）トリメトキシシラン、 3—（（メタ）ァクリロイルォキシプロピル）トリエトキシシラン、 3 一（（メタ）ァクリロイルォキシプロピル）トリプロピルォキシシラン等のシリル基含有（メタ）ァクリレ一ト； 2—（ペルフルォ口へキシル）ェチル（メタ）ァクリレート、 2— (ペルフルォロォクチル）ェチル（メタ）アタリレート、 1 H， 1 H, 5 H— ォクタフルォロペンチル（メタ）ァクリレート、 1 H， 1 H, 7 H -ドデカフルォロヘプチル（メタ）アタリレート、 2 , 2， 2—トリフノレオロー 1—トリフルォロメチルェチル（メタ）ァクリレート等のフッ素系（メタ）アタリレート； 2—ヒドロキシェチル（メタ）アタリレート、 2—ヒドロキシプロピノレ（メタ）ァクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）ァクリレ一ト、ポリプロピレングリコ一ルモノ（メタ）ァクリレート等の水酸基含有（メタ）ァクリレート；（メタ）ァクリル酸アミド、 N, N—ジメチル（メタ）ァクリル酸アミド等のアミド系単量体；（メタ）ァクリル酸等が挙げられる。

他の単量体としては、更に、スチレン、メチノレスチレン、クロロメチルスチレン等の置換もしくは無置換のスチレン系単量体；ェチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のビュルエーテル系単量体；酢酸ビニル等のビニルエステル系単量体；トリメトキシビ二ルシラン、トリエトキシビュルシラン等のビュルシラン系単量体；エチレン、プロピレン、イソブチレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン等の置換もしくは無置換の炭化水素系単量体；ジェチルフマレ—ト、ジェチルマレエ一ト等の二塩基酸エステル系単量体； N—ビニルピロリドンが挙げられる。好ましい他の単量体としては、水酸基含有（メタ）ァクリレート、アルキル（メタ）アタリレート、スチレン系単量体、ビニルシラン系単量体が挙げられる。特性上から更に好ましくは、炭素数 1〜 8のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を有するメタクリル酸エステルが挙げられる。

B成分の重量平均分子量は 5000〜 5000000が望ましレ、。使用目的に応じて重量平均分子量を種々調整できるが、感触面、ゲル化能等を勘案した場合、通常はポリエチレングリコール換算で 10000〜 1000000であり、好ましくは 50000〜 500000である。

B成分において、ホスホリルコリン類似基含有単量体に基づく構成単位と、疎水性（メタ）アタリル酸エステル等の他の単量体に基づく構成単位とのモル比は、 30 ： 70〜： L 00 ： 0が好適である。より好適には 50 ： 50〜97 ： 3である。ホスホリルコリン類似基含有単量体に基づく構成単位のモル比が 30未満の場合には、 B成分に基づく保水効果や美肌の維持が低下する恐れがあるので好ましくない。

B成分の配合割合は、 A成分及び B成分の合計量に対して、 10〜0. 001 重量％が好ましい。この範囲外では、荒れ、艷不足を改善し、水分の保持と蒸散を防止するという美肌効果が低下する恐れがあるので好ましくない。

C成分としては、例えば、ビタミン C、ジブチルヒドロキシトルエン（以下 BH Tと略す、 2 , 6—ジ t一ブチルー ρ—クレゾール、ブチルヒドロキシトルェンともいう）、ブチルヒドロキシァ二ソール（以下 BHAと略す）、クェン酸が挙げられる。特に、 BHTの使用が好ましい。

C成分の配合割合は、 A成分及び B成分の合計量 100重量部に対して、 0. 001〜1重量部、特に、 0. 01〜0. 1重量部が好ましい。 0. 001重量部未満の場合、 A成分に対する抗酸化効果が十分得られず、 1重量部を超えて配合しても抗酸化効果の向上が望めないので好ましくない。

本発明の組成物を、皮膚外用剤の基材として用いる場合の配合割合は、特に限定されず、皮膚外用剤の形態、効能等に応じて適宜選択することができる。

本発明の皮膚外用剤組成物は、他の皮膚外用基材を用いて適当な剤型にすることができる。例えば、液状、ゲル状、ぺ一スト状、クリーム状あるいは粉末状、固体状等にすることができる。また、皮膚外用薬剤又は皮膚外用化粧料とする際には、本発明の組成物と、一般的に用いられる他の外用基材、界面活性剤、油脂類、保湿剤、安定剤、防腐剤、増粘剤、色素や香料、清涼剤等の成分とを適宜混合することができる。

他の外用基材としては、例えば、白色ワセリン、セタノール、流動パラフィン、スクワレン、スクヮラン、ラノリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン（以下、 P O E と略す）硬化ひまし油、ラウリン酸ナトリゥム等が挙げられる。

安定剤としては、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（以下 E D T Aと略す）の 4又は 2アルカリ塩、 P O Eソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、フエノール、ベンジルアルコ一ル等が挙げられる。

香料及び清涼剤としては、例えば、ハツ力油、ユーカリ油、メントール、ローズ油、ラベンダー油、オレンジ油、ノニラフレーバー、フノレ一ッフレーバー、ノくニリン等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、アラビアガム、グァガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸塩等が挙げられる。

また各種薬効成分を配合することもできる。例えば、かゆみ止め作用のある、ブフヱキサマック、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、リドカイン等を配合することもできる。

本発明の皮膚外用剤組成物は、例えば、軟膏、化粧水、ミルクローション、フアンデーシヨン、口紅、保湿クリーム、コールドクリーム、ハンドクリーム、マッサージ料等のスキンケア；化粧品基材、貼布剤等のボディケア；ローション、シャンプー等のヘアケア；アイライナ一、マスカラ、アイシャドウ等のアイケア；頰紅、マニキュア、おしろい類等のメイクアップ化粧料に配合することができる。次に一例として、本発明の組成物を配合した、軟膏の処方、並びに製造方法にっレ、て述べる。

例えば、白色ワセリン、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（6 0モル付加体)硬化ひまし油を容器に採り、 7 0 °Cに力 Π温し、撹拌して均一化する。ここに、予め B H T、 B HA等の C成分を添加した A成分を加える。一方、プロピレングリコールを 7 0 °Cに加温し、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル等の防腐剤を添加混合する。ここに、 B成分と精製水とを添加し、混合してホモミキサーで乳液とする。なお、ビタミン C又はクェン酸等の水溶性の C成分を用いる場合は、予め、この精製水に溶解して用いることができる。得られた乳液と、先に調製した A成分及び C成分を含む混合物とを、パドルミキサーで撹拌しながら乳化させた後、冷却し、固まるまでよくかき混ぜる方法等によつて軟膏を製造することができる。

軟膏の使用方法としては、例えば、通常の使用方法として、患者の患部全体に覆うように広げて、症状により可能で有れば軽く刷り込む。軽く刷り込むことが不可能な場合は、およそ 1〜3回 Z日の割合で、患部の症状に応じて必要量の軟膏を塗ったガーゼ等を患部にテープ等でとめることにより使用することが好ましレ、。

本発明の皮膚外用剤組成物は、 A〜C成分を含有するので、皮膚炎症の抑制、治療効果が著しく、また、炎症によるかゆみ止め、紫外線の影響を少なくすることができる。さらに、長期にわたる製品の安定化が得られ、酸化により生じる過酸化脂質由来の臭気成分の発生を抑制することができる。

実施例

以下、実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、 P O V、脂肪酸組成及び A 1 Vの測定は次の方法に従って行った。

1. P〇Vの測定

P O Vの測定は、日本油化学会が制定した基準油脂分析試験法（2. 5. 2. 1— 1996) に従つて以下に示す方法で測定した。

試料を共栓付き三角フラスコに採り、酢酸一イソオクタン（3： 2， V/V)混合溶剤 50 m 1を添加し、試料が完全に溶解するように静かに撹拌する。窒素ガスで三角フラスコ内の空気を置換する。更に、窒素ガスを通じながら飽和ヨウ化力リウム溶液を 0. 1 m 1加える。栓をして撹拌後、水 3 Om 1を加えて、 10秒間激しく撹拝する。この溶液を 0. 01 m 1 Z 1チォ硫酸ナトリウム標準液で滴定する。この溶液が微黄色を呈したら、デンプン溶液を 0. 5m l加え、滴定を続け、測定液の青色が消失した時を終点とする。次式で POVを算出する。

P OV (meq/k g) =Ap X F X 10/S p

Ap： 0. 01 m 1 Zl チォ硫酸ナトリウム標準溶液量（m 1 )、 S p：試料摂取量 (g)、 F:チォ硫酸ナトリウム標準溶液のファクタ一。

2. 脂肪酸組成（DHA、 EPA、 Ar A、 ALA、リノ一ル酸等）の測定方法約 50 Omgの天然油脂を、冷却管を付けたエステル化用の 5 Om l容共栓付きナス型フラスコに採り、 1Z2Nの水酸化ナトリゥム一メタノール溶液 6m 1 を添加する。油滴が消失して均一な溶液になるまで約 7分間水浴上で加熱する。次に、三フッ化ほう素一メタノール試薬 7m 1を添加して 2分間沸騰後、冷却管頭頂部よりへキサン 5m 1を加え、さらに 1分間沸騰させる。加熱を止め、へキサン溶液がフラスコの首に到達するまで精製水を添加し、へキサン溶液を採取する。このへキサン溶液に精製水約 1 Om 1を加え、撹拌後静置し、分層する。水層を除去後、同じ操作を 3回繰り返す。この洗浄操作の後にへキサン溶液に硫酸ナトリゥムを加えて脱水した後、硫酸ナトリゥムを濾別してガスクロマトグラフィー用の試料とする。この試料をガスクロマトグラフィー（ヒューレットパッカ一ド社製 5890)に、 DB— WAXキヤビラリ一力ラム（J&ff Scientific社製カラム (内経 0. 25mm、長さ 3 Om)、厚さ 0. 25 mmのポリエチレングリコールを固定相液体とする。）を装着し、注入口、検出器の各温度を 250°Cとし、カラム温度を、 140°C〜210°Cまで 5°CZ分で昇温する。検出は水素塩イオン化検出器を用い、キャリアガスはヘリウムガスを用いる。 DHA、 EPA, ArA、 ALA及ぴリノール酸の各脂肪酸は、メチルエステル化したもののピ一ク面積⁰ /₀ をそれぞれの脂肪酸の含有割合 (重量％)とする。

3. A 1 Vの測定 (予備試料溶液の調整）

試料 1 gをとり、酢酸ェチルで正確に 1 Om l とする。

(反応試液の調整）

4一アミノ一 3—ペンテン一 2—オン（Fluoral— P) 4 Omgをとり、酢酸ェチルで正確に 10m l とする。

(予備標準溶液の調製）

標準物質、 2—へキセナ一ル 0. 1 gをとり、酢酸ェチルで正確に 10m 1 とする。

(方法)

予備試料溶液 1 m 1、反応試液 1 m 1及び酢酸 5 m 1を、 10m l共栓付試験管にとり、試料溶液とする。窒素を 1 Om 1 /分の流量で 1分間パブリングし、次いで液上方の空隙部分を 3 Om 1 Z分の流量の窒素で 1分間置換しキャップをして密栓する。試験管を 60°Cの水浴中で 1時間反応させ、反応終了後、氷浴に浸し反応を止め、測定直前に液を室温に戻す。層長 1 c mX 1 c mの石英セルに、室温に戻した試料溶液を入れ、蛍光光度分光計で励起波長 41 O nm、蛍光波長 500 n mで試料溶液の蛍光強度（F_T)を測定する。

別に、予備標準溶液 1 mし反応試液 1 m 1及び酢酸 5 m 1を、 10 m 1共栓付試験管にとり標準溶液として、同様の操作で測定を行い、標準溶液の蛍光強度 (F s)を測定する。

対照として、反応試液 lm l、酢酸ェチル 1 m 1及び酢酸 5m 1からなる蛍光ブランク溶液と、予備試料溶液 1 m 1、酢酸ェチル 1 m 1及び酢酸 5 m 1からなる試料ブランク溶液と、予備標準溶液 lm l、酢酸ェチル 1 m 1及び酢酸 5m 1 からなる標準物質ブランク溶液とを各々調製して同様の操作を行い、蛍光プランク溶液、試料ブランク溶液及び標準物質ブランク溶液の蛍光強度（F_B、 F_TB及び F_{S B})を測定する。測定桔果から、次式の計算式により算出する。

A I V(mmo l /g) = ((F_T-F_{T B}-F_B)/(F_s-F_{S B}-F_B))x((W_s)/ (W_T)) X 10X0. 1 01 8

F_T:料溶液の蛍光強度（500 nm)、 F _s：準溶液の蛍光強度（ 500 n m)、 F_B:光ブランク溶液の蛍光強度（500 nm)、 F_TB：試料ブランク溶液の蛍光強度（500 nm)、 F_SB ：標準物質ブランク溶液の蛍光強度（ 500 nm)、 W_s ：標準物質採取量（g)、 \\^ :試料採取量（_§)。

合成例 1； (MPC/BMA= 50/50重合体）：（PC— 1の合成）

MP C 14. 85 g (5 Ommo 1 )、 N—ブチルメタクリレート（BMA) 7. 1 g (5 Ommo 1 )をガラス製重合管に秤量し、重合開始剤としてァゾビスイソブチル二トリル 0. 82 gを加え、エタノール 10 Om 1に溶解した。溶液中にアルゴンガスを 5分間吹き込んだ後、重合管を熔封し 60°Cで 6時間重合反応を行った。反応終了後、反応混合物をエーテル中に滴下し、沈殿した共重合体をろ別し、未反応の単量体を除去した後、減圧乾燥し、 MPC— BMA共重合体を得た（得られた重合体を、以下、？ー 1と略す）。？じー1の収率、 MP C組成比をリン定着により求めた。更にゲルパーミエ一ションクロマトグラフィー（GP C)により、標準ポリエチレングリコールを用いて重量平均分子量を求めた。分析結果を表 1に示す。

合成例 2 ； (MPCZBMA=80/20重合体）：（PC— 2の合成）

合成例 1における MP Cの使用量を 23. 80 g (8 Ommo 1 )に、 BMAの使用量を 2. 82 g (2 Ommo 1 )に変更し、さらに反応時間、重合開始剤量を調整して合成例 1と同様に反応を行レ、、 MP C— BMA共重合体を得た（得られた重合体を、以下、 PC— 2と略す）。 PC— 2について合成例 1と同様の測定を行なった。結果を表 1に示す。

合成例 3 ； (MPCZBMA二 100 Z 0重合体）：（PC— 3の合成）

表 1に示す組成とし、さらに反応時間、重合開始剤量を調整して合成例 1と同様に反応を行い、 MP C単独重合体を得（得られた重合体を、以下、 PC— 3と略す。）、各種測定を行なった。結果を表 1に示す。

合成例 4〜7 ； (MPC/EA、 MPCZEHA、 MPCZS t重合体）：（PC 一 4〜7の合成）

合成例 1で用いた BMAの代わりに、表 1に示す量のェチルァクリレート（以下、 EAと略す）、 2—ェチルへキシルァクリレート（以下、 EHAと略す）又はスチレン（以下、 S tと略す）を用いて、合成例 1と同様にそれぞれ重合し、重合体を得、各測定を行なった。結果を表 1に示す。なお、各合成例で得られた重合体の略記号を併せて表 1に示す。

実施例 1；軟膏処方 1

軟膏基材である流動パラフィン 100 g、セタノール 100 g、ミリスチン酸イソプロピル 50 g、ォレイルアルコール 30 g、ステアリン酸 P〇Eグリコーノレ（40) 10 g、ショ糖脂肪酸エステル 10 g、パラォキシ安息香酸メチル 1 g 及びパラォキシ安息香酸プロピル 1 gを容器に枰採り、 70°Cに加熱して溶融した。次いで、 C成分である BHTO. lmg、表 2に示す A成分としての肝油 95 g及び着香料（ハツ力油） 2 gの混合物を添加した。

次に、この配合物に、予め精製水 546 g、濃グリセリン 50 g及び、 B成分としての合成例 1で調製した P C— 1を 5 g混和して 70 °Cに加温したものを加え、パドルミキサ一で、 50 r pmの回転数で撹拌しながら除々に冷却して軟膏を製造した。この軟膏は 30 gづつの小瓶に充填して試料とした。配合処方を表 2に示す。

実施例 2〜 18及び比較例 1〜 7

表 2〜 5に示す配合処方により、実施例 1と同様な方法によって軟膏を製造し 8

た。配合処方を表 2〜5に示す。

表 2 実施例

1 2 3 4 5 6 肝油マグロ油マグロ油シソ油ェ

配合量 (g) 95 95 99 99 90 99. 9 天 α:—リノレ ω- 3) 1 2 2 62 66 54 然リノール酸（ω- 6) 2 2 2 13 16 12 油 DHA(o)- 3) 28 30 30 0 0 0 脂 ΕΡΑ(α>-3) 15 18 18 0 0 0 物 A r Α(ω- 6) 1 2 2 0 0 0 性 POV (meq/kg) 2 1 1 0. 5 0. 5 0. 5 値 AIV (讓 ol/g) 0. 025 0. 02 0. 02 0. 01 0. 01 0. 01 ω- 3FA/o>- 6FA比 44/3=147 50/4=1 5 50/ =1 5 62/13477 66^ 13 54/12= 5

B成分:種類 PC— 1 PC— 1 PC— 1 PC-1 PC-1 PC-1 配合量 (g) 5 5 1 1 10 0. 1

A^/(A+B)の S½ 95 95 99 99 90 99. 9

Ββ¾ν(Α+Β)の /₀ 5 5 1 1 10 0. 1

C成分:抗酸化剤種類 BHT BHT BHT BHT BHT BHT 配合量 (g) 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1 0. 1

C / (Α+Β)の % 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 軟膏基材重量（g) 354 354 354 354 354 354

表 3

実施例

13 14 15 16 17 18

A^:¾¾B旨肝油マグロ油マグロ油シソ油エゴ ¾

配合量 (g) 99.975 99.98 99.98 99.99 99.99 99.99 天 "—リノレ ^<0) - 3) 1 2 2 62 66 54 然リノール酸（ω - 6) 2 2 2 13 16 12 油 DHA(o) - 3) 28 30 30 0 0 0 脂 EPA(o) - 3) 15 18 18 0 0 0 物 A r Α(ω-6) 1 2 2 0 0 0 性ォレイン酸 19 1表 29 17 85 7 38 値 y—リノレン酸 0 0 4 o 0 0 10 0

POV (meq/kg) 2 1 1 0. 5 0. 5 0. 5

AIV (腿 ol/g) 0. 025 0. 02 0. 02 0. 01 0. 01 0. 01 ω - 3FA/oo- 6FA比 44/3=1 7 50/4=1 5 50/4=12.5 621 77 661&413 5/1^45

B成分:種類 PC— 3 PC— 3 PC— 3 PC— 3 PC— 3 PC— 3 配合量 (g) 0. 025 0. 02 0. 02 0. 01 0. 01 0. 01

AJ¾¾V(A+B)の M% 99.97 99.98 99.98 99.99 99.99 99.99

B / (A+B)の ¾!% 0. 03 0. 02 0. 02 0. 01 0. 01 0. 01

C /(A+B)の靈 /₀ 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 軟膏基材重量 g) 354 354 354 354 354 354

表 2

5 1

なお、表 2〜 5中において、天然油脂物性値における、？〇及び八 1 ¥以外の単位は、ガスクロ純度（重量。 /₀)を示す。

試験例 1 〜 2 2

肌荒れ、乾癬症の皮膚疾患を有する被験者 2 2 0人をパネルとして 2 2群に分け（ 1群 1 0人）、実施例 2〜 6並びに実施例 8〜 1 8及び比較例 1 〜 7で調製した軟膏を用いた試験を行なった。試験方法は以下のとおりである。

く試験方法 1〉

被験者の患部に、軟膏を 1日 2回の割合で 8週間連続塗布した。 4週間後と 8 週間後に使用前後の肌荒れ、乾癬症の改善度を肉眼で観察して判定した。結桌を表 6〜 1 3に示す。なお、表中の 8週間後改善の結果には 4週間後改善の結果の人数を含む。

表 6

表 7 乾癬症改善試験試験 1

1 2 3 4 5 使用した軟膏実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6

4週間後改善 7人 8人 6人 7人 6人

8週間後改善 9人 9人 9人 8人 9人変化なし 1人 1人 1人 2人 1人価躕匕による棚中止 0 0 0 0 0 π口「 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人表 8 肌荒れ改善試験試験 1 M

6 7 8 9 1 0 使用した軟膏実施例 8 実施例 9

4週間後改善 6人 7人 6人 5人 8人

8週間後改善 9人 8人 9人 8人 9人変化なし 1人 2人 1人 2人 1人価匕による中止 0 0 0 0 0

a nl 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人 WO 00/32184 PCT/JP99/02883一：-

表表 21 0 肌荒れ改善試験試験 1 m

1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 使用した軟膏 ^ 3 ¾fiS !|l 5

4週間後改善 6人 8人 7人 5人 7人

8週間後改善 9人 1 0人 9人 9人 9人変化なし 1人 0 1人 1人 1人価觀匕による中止 0 0 0 0 0

A

n I 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人表 1 1 乾癬症改善試験試験 1

1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 使用した軟膏 ^ 5

4週間後改善 8人 8人 5人 7人 7人

8週間後改善 9人 8人 9人 9人 1 0人変化なし 1人 2人 1人 1人 0 価 ¾ (匕による中止 0 0 0 0 0

π ρ「 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人 1 0人 2

試験例 2 3〜 2 4

アトピー性皮膚炎と診断された患者 3 0人に皮膚外用剤として、実施例 1、 7 及び 1 3において調製した軟膏を用いて以下の試験方法に従って試験を行なった。く試験方法 2〉

被験者の患部に軟膏を 1日 2〜 3回の割合で 8週間連続塗布した。 2、 4、 6 及び 8週間後に、それぞれ使用患部における、紅斑、丘疹、鱗屑、搔痒、肥厚、痂皮、糜爛の改善度を肉眼で観察して判定した。判定は、皮膚の症状を、紅斑、丘疹、鱗屑、搔痒、肥厚、痂皮、糜爛の項目に分けて各項目の症状の程度を、重度の場合を 3点、中程度の場合を 2点、軽度の場合を 1点、症状なしの場合を 0 点として、軟膏塗布前後での点数の増減で評価した。点数は、 1 0人の皮膚症状の平均値である。結果を表 1 4〜1 6に示す。 4

試験例 23

&窗^ ϊ tπτ-用いた軟膏実施例 1で調製した軟膏

塗 Ϊ期間（週間） 0 2 4 6 8 紅斑 3. 0 0. 6 0. 1 0. 0 0. 0 丘疹 3. 0 1. 2 0. 2 0. 1 0. 0 鱗屑 3. 0 1. 0 0. 2 0. 2 0. 0 搔痒 3. 0 1. 2 0. 1 0. 1 0. 0 肥厚 3. 0 1. 8 1. 2 1. 0 0. 0 痂皮 3. 0 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 糜爛 3. 0 1. 2 0. 4 0. 1 0. 0 表 15

試験例 24

用いた軟膏実施例 7で調製した軟膏

塗布期間（週間） 0 2 4 6 8 紅斑 3. 0 0. 6 0. 2 0. 1 0. 0 価丘疹 3. 0 1. 2 0. 1 0. 1 0. 0 鱗屑 3. 0 0. 8 0. 1 0. 0 0. 0 平搔痒 3. 0 0. 8 0. 1 0. 0 0. 0 均肥厚 3. 0 1. 8 1. 0 1. 0 0. 0 点痂皮 3. 0 1. 0 0. 1 0. 1 0. 0 糜爛 3. 0 0. 8 0. 2 0. 1 0. 0 表 16

試験例 25

用いた軟膏実施例 13で調製した軟膏塗布期間（週間） 0 2 4 6 8 紅斑 3. 0 0. 8 0. 4 0. 2 0. 0 価丘疹 3. 0 1. 2 0. 4 0. 1 0. 0 鱗屑 3. 0 1. 0 0. 2 0. 0 0. 0 平搔痒 3. 0 1. 0 0. 2 0. 0 0. 0 均肥厚 3. 0 1. 2 1. 0 0. 2 0. 0 点痂皮 3. 0 1. 0 0. 1 0. 1 0. 0 糜爛 3. 0 0. 8 0. 1 0. 0 0. 0 実施例 1 9

下記処方によりクリーム剤 1を調製した。配合方法は、白色ワセリン、ステアリルアルコール、 POE (60)硬化ひまし油を所定量採り、水浴上で 70°Cに加温し、かき混ぜて均一化した。続いて、予め BH Aを所定量添加した肝油を所定量加えた。

一方、プロピレングリコールと PC— 3とを所定量採り 70°Cに加温し、続いて、パラォキシ安息香酸メチル及びパラォキシ安息香酸プロピルを所定量添加混合した。さらに、精製水を所定量添加し、混合してホモミキサーで乳液とした。この乳液と、先に調製した肝油'白色ヮセリン含有混合物とを混合し、パドルミキサ一で乳化した後、冷却し、油性成分が固まるまでよくかき混ぜクリームを調製した。

クリーム剤 1の配合処方

配合組成配合量

肝油 5 0 g

BHA 5 m g

重合体 PC— 4 0

白色ヮセリン 19 2 g

ステアリノレアノレコ一ル 1 5 4 g

プロピレンダリコール 9 2 g

POE (60)硬化ひまし油 3 1 g

モノステアリン酸グリセリン 0 7 g

パラォキシ安息香酸メチル 77 m g

パラォキシ安息香酸プロピル 77 m g

精製水

100 g 実施例 20

以下に示す各配合処方により、各製剤を実施例 19に準じた方法で調製した。クリーム剤 2の配合処方

配合組成配合景シソ油 7 0 g ブフエキサマック 3 0 g BHT 5 m g 重合体 p C— 5 0 1 白色ヮセリン 30 8 g セタノ一ノレ 7 9 g サラシミッロゥ 3 9 g セスキォレイン酸ソノレビタン 4 1 ラウロマクロゴ一ノレ 0 38 g パラォキシ安息香酸ェチル 77 m g パラォキシ安息香酸ブチル 77 m g 精製水

100 g クリーム剤 3の配合処方

配合組成配合量亜麻仁油 4 0 g ビタミン Aパルミテート 0 1 g 重合体 P C— 6 0

BHT ¾ m g 白色ヮセリン 9 2 g ステアリルアルコール 5 4 g プロピレンァノレコーノレ 9 2 g POE (60)硬化ひまし油 3 1 g モノステアリン酸グリセリン 0 7 g パラォキシ安息香酸ェチル 77 m g パラォキシ安息香酸ブチル 77mg 精製水

00 g 油脂性軟膏の配合処方

配合組成配合景マグロ油 5 0 g BHA 5 m g 重合体 PC— 7 0 1 酸化亜鉛 15 9 g 流動パラフィン 8 0 g 白色軟膏

100 g WO 00/32184 PCT/JP99/02883一：-

28

クリーム剤 4の配合処方

配合組成配合量

エマ油 5 0 g

BHA 5 m g

重合体 PC— 1 0

白色ヮセリン 19 2 g

ステアリルアルコール 15 4 g

プロピレンァノレコーノレ 9 2 g

POE(60)硬化ひまし油 3 1 g

モノステアリン酸グリセリン 0 7 g

パラォキシ安息香酸メチル 0 77 g

パラォキシ安息香酸プロピル 0 77 g

パルミチン酸ァスコルビン 0 65 g

精製水

100 g ローション剤の配合処方

配合組成配合量

亜麻仁油 5. 0 g

BHT 5mg

重合体 PC— 2 0. 1 g

ミリスチン酸ォクチルドデシル 3. 4 g

POE(60)硬化ひまし油 3. 1 g

モノステアリン酸グリセリン 2. 2 g

パラォキシ安息香酸メチル 0. 25 g

パラォキシ安息香酸プロピル 0. 75 g

プロピレングリコーノレ 5. 0 g

ピロリドンカルボン酸ナトリウム 1. l g

香料 0. 01 g

精製水残量

100 g

貼付剤の配合処方

配合組成

肝油 5 0 g

B H T 5 m g

重合体 P C— 3 0 1 g

セバシン酸ジェチル 3 2 g

ポリアクリル酸ナトリウム 5

カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム 2 7 g

乾燥水酸化アルミニウムゲル 0 1 g

ェデト酸ナトリウム 0 0 5 g

二酸化チタン 1 2 g

グリセリン 1 0 0 g

ゼラチン 2 2 g

ノヽッ力油 0 1 g

精製水残量

1 0 0 g

以上の結果、比較例 1 〜 7は、肌荒れ、皮膚炎（乾癬症）等の皮膚炎治療に対する相乗効果が認められないのに対して、本発明の A〜 C成分を含む実施例 2〜 1 8は相乗効果が認められた。また、実施例 1 、 7及び 1 3を用いた試験より、本発明の A〜 C成分を配合することによって、ァトビー性皮膚炎に対して顕著な効果が得られることがわかった。

更に、本発明の組成物は、実施例 1 9〜 2 5より、クリーム剤、油脂性軟膏、貼付剤、口一ション剤等の外用剤として製剤化できることがわかる。

Claims

請求の範囲

1 ) ω— 3系不飽和脂肪酸の含有量が ω— 6系不飽和脂肪酸の含有量の 4倍以上である天然油脂（Α)と、ホスホリルコリン類似基含有重合体（Β)と、抗酸化剤（C) とを含む皮膚外用剤組成物。

2 )天然油脂（ Α)の配合割合が、天然油脂（ Α)及びホスホリルコリン類似基含有重合体（Β)の合計量に対して、 90〜9 9. 9 9 9重量％であり、ホスホリルコリン類似基含有重合体（Β) の配合割合が、天然油脂（Α)及びホスホリルコリン類似基含有重合体（Β)の合計量に対して、 1 0〜0. 0 1重量％であり、かつ抗酸化剤（C)の配合割合が、天然油脂（Α)及びホスホリルコリン類似基含有重合体（Β) の合計量 1 00重量部に対して、 0. 00 1〜 1重量部である請求の範囲 1記载の皮膚外用剤組成物。

3)ホスホリルコリン類似基含有重合体（Β)が、 2— (メタ）ァクリロイルォキシェチルホスホリルコリン単量体を含む単量体組成物を重合してなる重合体であり、重量平均分子量が 5 000〜 5 000000である請求の範囲 1記載の皮膚外用剤組成物。

4)天然油脂（Α)の脂肪酸組成が、ドコサへキサェン酸 1 0〜40重量％、エイコサペンタエン酸 5〜 20重量％及びァラキドン酸0〜5重量％を含み、かつドコサへキサェン酸の含有割合が、エイコサペンタエン酸の含有割合より多い、請求の範囲 1記載の皮膚外用剤組成物。

5)天然油脂（Α)の脂肪酸組成が、 α—リノレン酸 50〜 70重量⁰ /₀及びリノール酸 0〜 20重量％を更に含む請求の範囲 4記載の皮膚外用剤組成物。

6)天然油脂（Α)が、肝油、マグロ油、シソ油、エゴマ油、亜麻仁油及びこれらの混合物からなる群より選択される請求の範囲 1、 4又は 5のいずれか 1項記載の皮膚外用剤組成物。

7 )天然油脂（ Α)の過酸化物価が 0〜 3 0 eq/k gであり、かつアルデヒド価が 0 〜0. 0 3 5mmo 1 /gである請求の範囲 1、 4又は 5のいずれか 1項記載の皮膚外用剤組成物。

8)抗酸化斉 IJ(C)が、ビタミン C、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシァニソール、クェン酸及びこれらの混合物からなる群より選択される請求の範囲 1記載の皮膚外用剤組成物。