JP2001500145A

JP2001500145A - 局所的使用のための製剤

Info

Publication number: JP2001500145A
Application number: JP10513251A
Authority: JP
Inventors: パニン，ジョルジオ
Original assignee: パニン，ジョルジオ
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 2001-01-09
Also published as: IL128843A0; AU718789B2; ATE220334T1; AU4554597A; EP0938339B1; PT938339E; CA2265815A1; EP0938339A1; BR9712020B1; IT1284506B1; ES2180065T3; CA2265815C; DK0938339T3; BR9712020A; DE69713896T2; DE69713896D1; WO1998010793A1; ITMI961865A1

Abstract

(57)【要約】その成分の中に、ビタミンＥ又はその医薬として許容されるエステル、好ましくはビタミンＥアセテートを、親油性相の重量に基づいて一般に20〜100％、好ましくは51〜100％の量で含む親油性相を含む局所的使用のための製剤；その相は、動物、植物又は合成脂肪及び油又は鉱油も含み得る。軟膏は、油、軟膏、クリーム、疎水性ゲル、又はペーストの形態であり得る。ビタミンＥアセテートは、賦形剤として又は局所的使用のための医薬製剤のための賦形剤の成分として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】局所的使用のための製剤記載本発明は、医薬技術の分野に関する。特に、本発明は、皮膚に適用されるべき液体又は半固体コンシステンシーを有する局所的使用のための新規な製剤に関する。これらの製剤は、それらが構成される物質系により、グリース、軟膏、クリーム、ゲル及びペーストに分けられる。グリースは、その目的において、油及び軟膏に分けられ、後者は、その目的において、疎水性軟膏、水吸収性軟膏及び親水性軟膏に分けられる。クリームにおいては、疎水性クリーム、親水性クリーム及び両親媒性クリームに区別され、ゲルにおいては、疎水性ゲル及び親水性ゲルに区別される。上述の局所製剤は、常備用生薬の基礎、即ち薬学においてそれ自体直ちに用いられる不変の組成物の製剤、特別処方の生薬の製剤及び局所的使用のための多くの医療専門家の製剤を構成する。疎水性軟膏及び親水性ゲルを除く上述の全ての製剤は、水性相に溶けた活性成分の組み込みを許容するために乳化剤が任意に添加された、ペトロラタム、パラフィン及び鉱油が一般に構成される親油性の相を含む。しかしながら、上述の物質は石油由来の炭化水素であり、それはたとえ精製工程を行ってもなお汚染物質、及び特に接触皮膚炎のいくつかの形態の原因であり発癌作用を有すると考えられる多環式芳香族炭化水素を含む。更に、上述の親油性物質に基づく局所製剤、特にクリーム及び疎水性軟膏は、皮膚に脂っこさを残し、使用者に彼又は彼女の皮膚上に外来物を有する感覚を与え、浄化の必要性をおこさせる大きな欠点を有する。本発明の目的は、従来技術の製品にある上述の欠点を克服する局所的製剤を供することである。この目的は、親油性相を含む局所的使用のための製剤であって、該親油性相の成分の中にビタミンＥ(ｄｌ−α−トコフェロール)又はその医薬として許容される塩を含むことを特徴とする製剤により達成された。好ましくは、本発明による局所製剤は、その親油性相の成分の中にビタミンＥアセテート(ｄｌ−α−トコフェロール)を含む。当然、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートのかわりにｌ−α−トコフェロールアセテート及びｄ−α−トコフェロールアセテートを用いることも可能である。本製剤の親油性相は、一般に、20〜100重量％、好ましくは30〜100重量％、最も好ましくは51〜100重量％のビタミンＥアセテートを、任意に動物、植物又は合成脂肪及び油、鉱油並びにシリコーン油と混合して含む。ビタミンＥアセテートを混合することができる動物及び植物脂肪及び油の中には、みつろう、ラノリン及びその誘導体、オリーブ油、アーモンド油、ゴマ油、ココナッツ油、グランドナッツ油、ヘホバ（jojoba）油、アボカド油、カライトバター(karite butter)があり、鉱油としては、流動パラフィン、ペトロラタム、シリコーン油、揮発性シリコーン類がある。ビタミンＥアセテートを用いて調製された局所製剤のコンシステンシー又は粘度を変えることが必要なら、そのビタミンＥアセテートに、１又は複数の植物又は鉱油又はろう及び長鎖脂肪族アルコール、例えばステアリルアルコール及びセトステアリルアルコール、又は疎水性ゲルの場合、ポリエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、Zn又はＡｌセッケン類及び水素化ひまし油を加えることが可能である。親油性活性物質を含む生薬製剤の調製を許容するために、ビタミンＥアセテートに又はその混合物に、他の油類又は脂肪類、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セトマクロゴール、モノグリセリド類又は種々の薬局方の基本的軟膏に慣用的に用いられる他の同様の物質を加えることが可能である。出来る限りアレルギー反応の危険性を少なくすることが必要なら、本発明による製剤の親油性相の唯一の成分としてビタミンＥアセテートを用いることが望ましい。局所製剤の親油性相の基本的成分としてビタミンＥアセテートを用いる可能性は、このような使用は従来技術において一切示唆されていないので、驚くべきことである。ビタミンＥ及びその誘導体は、皮膚疾患を治癒するため及び見苦しい皮膚欠陥に対抗し又はそれを防ぐための製剤の調製において、それらの主張される酸化防止特性及びフリーラジカルを除去する特性のため、医薬及び美容産業において広く用いられる物質である。これらの理由のため、ビタミンＥ及びその誘導体は、しばしば、１〜25％の種々の濃度で“活性”成分として美容用製剤中に存在する。しかしながら、実際には、ビタミンＥの皮膚への酸化防止及び抗老化作用は科学的には一切、証明されていない。しかしながら、ビタミンＥアセテートは、局所製剤の親油性相の主な成分として用いるのに適したものにする物理化学特性を有することが見い出された。ビタミンＥアセテートは、容易に無理なく広げることができ、驚くほど迅速に吸収され、不快な熱さを感じさせず、皮膚を数分間しか光らせず、そして柔らかく、弾性で粘着性がなく、そして水又は界面活性剤分での洗浄に耐性である。更に、ビタミンＥアセテートはヒト生物に対して外来物でないという事実のため、それは細胞層に存在する脂質に直ちに組み込まれ、皮膚に分散された物質の吸収を容易にすることができる。ビタミンＥアセテートの吸収を評価するため、25〜60歳の20の個体で主観的テストを行った。ビタミンＥアセテートの適用は、皮膚のやわらかな感触、脂ぎった感じのなさ、外来物質の適用のいずれの感覚もないこと、及び結果として、洗浄する必要のないこと、吸収の間に副作用かないこと（皮膚が炎症を起こしている場合でさえも皮膚の痛みがなく、刺すような感触もないこと）によりよろこばれた。ビタミンＥアセテートの適用後２分には、その皮膚はいずれの残留した脂っぽさも示さなかった。局所製剤の親油性相の主要な成分としてビタミンＥアセテートを用いて、最適な適用、吸収、及び熱安定特性を示す種々の製剤を局所的使用のために調製した。以下の製剤を例として示す。ここで、個々の成分の割合（％）は、その製剤の全体の重量に基づく重量により示した。セトマクロゴールを含む軟膏ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 70％セトステアリルアルコール 24％セトマクロゴール 6％その軟膏は、融解するまでそれら成分を一緒に加熱し、冷却されるまで攪拌することにより調製する。ラウリル硫酸ナトリウム軟膏ベースｄｌ−α−トコフェロールアセテート 70％セトステアリルアルコール 27％ラウリル硫酸ナトリウム 3％その軟膏は、融解するまでそれら成分を一緒に加熱し、冷却されるまで攪拌することにより調製する。セトマクロゴールを含むクリームベース（Ｏ／Ｗ）ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 21％セトステアリルアルコール 7.2％セトマクロゴール（1000） 1.8％精製水 70％そのクリームは、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートに固体成分を融解し、同じ温度で新しく沸騰した水を加え、冷えるまでゆっくり攪拌することにより調製する。セトマクロゴールを含む脂肪クリームベース（Ｗ／Ｏ）ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 39％セトステアリルアルコール 18％セトマクロゴール（1000） 4.5％精製水 25％そのクリームは、dｌ−α−トコフェロールアセテートに固体成分を融解し、同じ温度で新しく沸騰した水を加え、冷えるまでゆっくり攪拌し、いずれの蒸発した水も再び組み込むことにより調製する。油状クリームｄｌ−α−トコフェロールアセテート 60％セチルパルミテート 7％白ろう 6％グリセリルモノステアレート 2％精製水 25％この組成物は親油性のクリームベースＷ／Ｏであり、特別処方の誘導物の慣用的な生薬調製物の薬局方の“油状脂肪クリームベース”に相当する。それは、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートによるグランドナッツ油の置換により異なる。そのクリームは、ｄｌ−α−トコフェロールアセテート、セチルパルミテート、グリセリルモノステアレート及び白ろうを約60℃に加熱し、得られた溶解したものに、同じ温度で、新しく沸騰した水を加え、冷えるまでゆっくり攪拌することにより調製する。両親媒性クリームベースｄｌ−α−トコフェロールアセテート 20％白色ペトロラタム 9％液体半合成トリグリセリド 4％セトステアリルアルコール 6％グリセリルモノステアレート 4％ポリエチレングリコールステアレート 7％プロピレングリコール 10％精製水 40％そのクリームは、dｌ−α−トコフェロールアセテート、ペトロラム、トリグリセリド、セトステアリルアルコール及びグリセリルモノステアレートを、融解がおこるまで約60℃に加熱することにより調製する。他の成分を新しく沸騰した水に溶かし、得られた溶液を約60℃に加熱し、融解したものと組み合わせ、冷えるまで攪拌し、そして任意に、蒸発した水を再び組み込む。疎水性ゲルａ）ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 20％シクロメチコーン 64％ジメチコノール 16％そのゲルは、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートを、シクロメチコーン：ジメチコノール８：２W／Wの予め形成した混合物中に分散させることにより調製する。ｂ）ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 30％シクロメチコーン 52％ジメチコノール 13％水素化ひまし油 5％そのゲルは、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートを、先に調製したジメチコノール及びシクロメチコーンの混合物に加え、次に得られた混合物に水素化ひまし油を分散させることにより調製する。以下に、薬局方の対応する製剤において鉱油のかわりにビタミンＥアセテートを用いる常備用生薬製剤の２つの例を示す。酸化亜鉛を含むペーストｄｌ−α−トコフェロールアセテート 70％酸化亜鉛 30％この製剤のコンシステンシーは、酸化亜鉛の含有量の増加がペーストのコンシステンシーの増加に関連することを考えて、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートの場合、50〜85％、酸化亜鉛の場合、15〜50％の範囲内で化合物の割合を変えることにより変化させることができる。鉱油を含む薬局方の酸化亜鉛ペーストと比べて、賦形剤としてビタミンＥアセテートを用いて調製されたぺーストは脂っぽさが少なく、鉱油がないため安全に使用できる。サリチル酸を含む軟膏：ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 95.0−99.9％サリチル酸 0.1− 5.0％この場合も、調製された軟膏は、鉱油を含む慣用的なサリチル酸軟膏よりも脂っぼさが少く、毒性又はアレルゲン性の危険が低い。更に、その軟膏の角質溶解作用は、慣用的なサリチル酸軟膏で見られるより皮膚への刺激効果が少く達成される。クロトリマゾールを含む軟膏ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 99.0％クロトリマゾール 1.0％調製された軟膏は、これまで市場で利用できる局所製剤に対して増加され、促進されたクロトリマゾールの極めて優れた吸収速度及び抗真菌効果を示した。賦形剤としての本発明による局所製剤の適切性が実験的に検査された活性成分には、純粋な例として、抗生物質；例えばゼンタマイシン、ネオマイシン、クリンダマイシン及びテトラサイクリン、消毒薬、例えば、クロルヘキシジン、マルチコステロイド、例えばヒドロマルチゾンアセテート又はブチレート、ジフルマルトロンバレレート、メチルプレドニソロンアセポネート、モメタゾンフロエート、及びベタメタゾンのエステル類、抗真菌剤、例えばクロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、トルナフテート、局所的抗炎症剤、例えばニメスリド、イブプロフェン、ベンジダミン及びベンダザック、トランス −レチノイン酸、カルシポトリオール、ビタミン類、例えば、レチノール及びその誘導体（レチノールアセテート及びパルミテート）、アスコルビン酸の親油性誘導体、例えばパルミトイルアスコルビン酸、ビタミンＫ、ビタミンＤ、エスシン(escin)及び毛細管保護剤、例えばクエルセチン、ルチン及びフラボノイド類がある。ビタミンＥアセテートに基づき、３％までの上述の抗生物質を含む局所的使用のための医薬製剤、0.1％までのトランス−レチノイン酸を含む他の製剤、0.005 ％までのカルシポトリオールを含む製剤、7OOOOOIU％までのレチノールを含む製剤、２％までのクロトリマゾールを含む製剤、及び最後に１％までのヒドロマルチゾンアセテートもしくはブチレート又はジフルコルトロンバレレートを含む製剤を調製した。上述の全ての製剤が、中に分散された賦形剤及び活性成分の両方の熱及び時間に関する最適な安定性並びに迅速な吸収を示すことが見い出された。活性成分として、ジフルコルトロンバレレート及びクロルキナルドールを含む局所的使用のためのクリームにおける医薬製剤を純粋に例として供する。ジフルコルトロンバレレート 0.1％クロルキナルドール 1％ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 20％ステアリルアルコール 8％ PEGモノステアレート 3％ EDTAニナトリウム 0.1％カルボキシボリメチレン 0.3％ NaOH 0.07％精製水 67.43％そのクリームは、カルボキシポリメチレンを10部の水で湿らせ、次に残りの水を加え、塊りのない分散物が得られるまで攪拌することにより調製する。次にED TAニナトリウム及びPEGステアレートを、約70℃で加熱しながら、攪拌しながらその分散物に加える。その分散物を混合することにより、先に約60℃に加熱したｄｌ−α−トコフェロールアセテート及びステアリルアルコールの混合物と組み合わせる。得られたエマルションに、攪拌しながら水酸化ナトリウムを10％p／v溶液の形態で加え、蒸発した水を再び組み入れ、冷えるまで攪拌する。最後に、ｄｌ−α−トコフェロールアセテートは、中に含まれるほとんど又は全ての動物、植物又は鉱油のかわりに日焼け止め製品の成分として用いることができる。主な親油性成分としてビタミンＥアセテートを含む日焼け止め製品の例は次の通りである：ｄｌ−α−トコフェロールアセテート 20％ｐ−アミノ安息香酸 5％ステアリン酸 3％プロピレングリコール 2.9％セチルアルコール 0.5％トリエタノールアミン 0.5％メチル及びプロピルパラベン５：１ 0.25％香料 0.25％水 67.6％ｐ−アミノ安息香酸に加えて、全ての他の通常の日焼け止め剤を、主な親油性成分としてビタミンＥアセテートを含む日焼け止め製剤に用いることができる：例えば、化学的日焼け止め、例えばｐ−アミノ安息香酸エステル、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、ベンジリデンカンファー誘導休、サリチル酸誘導体及び物理的日焼け止め、例えば二酸化チタン及び酸化亜鉛である。ビタミンＥアセテートは、いずれの性質の日焼け止め：ローション、クリーム、スプレー等のためにも適切に用いることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１２月１４日（１９９８．１２．１４）【補正内容】請求の範囲１．ビタミンＥアセテートを含む親油性相を含み、疎水性ゲルの形態である局所的使用のための製剤であって、前記親油性相が、シクロメチコーン及びジメチコノールの混合物を更に含むことを特徴とする製剤。２．前記ビタミンＥアセテートの量が、少くとも20重量％であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。３．シクロメチコーン及びジメチコノールが、前記混合物中に、８：２の重量比で含まれることを特徴とする請求項１又は２に記載の製剤。４．水素化ひまし油を更に含む請求項１〜３のいずれか一に記載の製剤。５．少くとも１の医薬として活性な物質と、請求項１〜４のいずれか一に記載の製剤により構成される賦形剤と、を含む局所的使用のための医薬製剤。６．前記活性物質が、酸化亜鉛、サリチル酸及びクロトリマゾールの中から選択されることを特徴とする請求項５に記載の医薬製剤。７．15〜49重量％の酸化亜鉛と、51〜85重量％のビタミンＥアセテートと、からなる請求項６に記載の医薬製剤。８．サリチル酸を含む請求項６に記載の医薬製剤。９．２重量％までのクロトリマゾールを含む請求項６に記載の医薬製剤。 10．日焼け止め製品としての請求項１〜４のいずれか一に記載の製剤の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．親油性相を含む局所的使用のための製剤であって、該親油性相の成分の中にビタミンＥ又はその医薬として許容されるエステルを含むことを特徴とする製剤。２．前記ビタミンＥ又はその医薬として許容されるエステルがビタミンＥアセテートであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。３．前記親油性相が、20〜100重量％のビタミンＥアセテートを含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。４．前記親油性相が、51〜100重量％のビタミンＥアセテートを含むことを特徴とする請求項３に記載の製剤。５．前記親油性相が、ビタミンＥアセテートにより構成されることを特徴とする請求項４に記載の製剤。６．前記親油性相が、ビタミンＥアセテートを、動物、植物もしくは合成脂肪及び油又は鉱油との混合物において含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の製剤。７．油の形態であることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の製剤。８．軟膏の形態であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の製剤。９．クリームの形態であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の製剤。 10．疎水性ゲルの形態であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の製剤。 11．前記親油性相が、ビタミンＥアセテート並びにシクロメチコーン及ひジメヂコノールの混合物を含むことを特徴とする請求項10 に記載の製剤。 12．シクロメチコーン及びジメチコノールが、８：２の重量比で前記混合物内に含まれることを特徴とする請求項11に記載の製剤。 13．ペーストの形態であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の製剤。 14．局所的使用のための医薬製剤のための賦形剤としてのビタミンＥアセテートの使用。 15．少くとも１の活性物質により、及び主要成分がビタミンＥ又はその医薬として許容されるエステルである親油性相を含む賦形剤により構成される局所的使用のための医薬製剤。 16．前記主要成分がビタミンＥアセテートであることを特徴とする請求項15に記載の医薬製剤。 17．前記親油性相が、51〜100重量％のビタミンＥアセテートを含むことを特徴とする請求項16に記載の局所的使用のための医薬製剤。 18．前記少くとも１の活性物質が酸化亜鉛であり、前記賦形剤がビタミンＥアセテートにより構成されることを特徴とする請求項16に記載の製剤。 19．51〜85重量％のビタミンＥアセテート及び15〜49重量％の酸化亜鉛により構成される請求項18に記載の医薬製剤。 20．前記少くとも１の活性物質かサリチル酸であり、前記賦形剤がビタミンＥアセテートにより構成されることを特徴とする請求項16に記載の医薬製剤。 21．0.1〜５重量％のサリチル酸及び95〜99.9重量％のビタミンＥアセテートにより構成される請求項20に記載の医薬製剤。 22．親油性相の主要成分がビタミンＥアセテートであることを特徴とする親油性相を含む日焼け止め製品。