DE69713896T2

DE69713896T2 - Pharmazeutische formulierungen zur topischen verwendung mit vit. e acetate

Info

Publication number: DE69713896T2
Application number: DE69713896T
Authority: DE
Inventors: Giorgio Panin
Original assignee: Bio Lo Ga SRL
Current assignee: Bio Lo Ga SRL
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 2003-02-27
Anticipated expiration: 2017-09-11
Also published as: EP0938339A1; CA2265815A1; IT1284506B1; DE69713896D1; BR9712020B1; PT938339E; CA2265815C; BR9712020A; AU718789B2; EP0938339B1; WO1998010793A1; AU4554597A; ITMI961865A1; ES2180065T3; JP2001500145A; ATE220334T1; IL128843A0; DK0938339T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Formulierungen zur örtlichen Verwendung mit einer flüssigen oder halbfesten Konsistenz, die auf die Haut aufzubringen sind.
Abhängig von dem physikalischen System, aus dem sie beschaffen sind, werden derartige Formulierungen unterteilt in Fett, Salben, Cremes, Gele und Pasten.
Fette wiederum werden unterteilt in Öle und Salben, und letztere werden wiederum unterteilt in hydrophobe Salben, wasserabsorbierende Salben und hydrophile Salben.
Bei Cremes wird unterschieden zwischen hydrophoben Cremes, hydrophilen Cremes und amphiphilen Cremes, und bei Gelen wird unterschieden zwischen hydrophoben Gelen und hydrophilen Gelen.
Die oben angegebenen topischen Formulierungen bilden die Grundlage offizineller Galenica, d. h. Formulierungen konstanter Zusammensetzung, die als solche in der Arzneikunde gebrauchsfertig sind, magistraler Galenica, und vieler medizinischer Spezialitäten zur örtlichen Verwendung.
Mit Ausnahme von hydrophilen Salben und hydrophilen Gelen enthalten alle die oben erwähnten Formulierungen eine lipophile Phase, die im Allgemeinen aus Rohvaseline, Paraffin und Mineralölen besteht, wozu gewünschtenfalls Emulgatoren zugegeben werden, um die Inkorporierung von Wirkstoffen, die in wäßrigen Phasen gelöst sind, zu erlauben.
Die oben erwähnten Substanzen sind jedoch aus Erdöl gewonnene Kohlenwasserstoffe, die, selbst wenn sie Reinigungsprozessen unterzogen wurden, noch verunreinigende Substanzen enthalten, und insbesondere polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe, von denen man annimmt, dass sie für manche Formen von Kontaktdermatitis verantwortlich sind und eine krebserregende Wirkung haben.
Darüber hinaus haben die topischen Formulierungen auf der Basis der oben erwähnten lipophilen Substanzen, und insbesondere Cremes und hydrophobe Salben, den Hauptnachteil, dass sie die Haut fettig bleiben lassen und dem Verwender die Empfindung vermitteln, Fremdstoffe auf seiner oder ihrer Haut zu haben, was ein Bedürfnis nach Säuberung hervorruft.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine topische Formulierung bereitzustellen, die die oben unter Bezugnahme auf die Produkte des Stands der Technik diskutierten Nachteile überwindet.
Dieses Ziel wurde erreicht mittels einer Formulierung zur örtlichen Verwendung, die eine lipophile Phase aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass sie Vitamin E (dl-α-Tocopherol) oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon unter den Bestandteilen der lipophilen Phase enthält.
Bevorzugt enthält die topische Formulierung gemäß der Erfindung Vitamin E- acetat (dl-α-Tocopherol) unter den Bestandteilen der lipophilen Phase.
Natürlich ist es auch möglich, l-α-Tocopherol-acetat und d-α-Tocopherol- acetat anstelle von dl-α-Tocopherol-acetat zu verwenden.
Die lipophile Phase der Formulierung weist im Allgemeinen 20 bis 100 Gewichts% Vitamin E-acetat auf, bevorzugt 30 bis 100%, besonders bevorzugt 51 bis 100 Gewichts%, gewünschtenfalls in Mischung mit tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Fetten und Ölen, Mineralölen und Siliconölen.
Unter den tierischen und pflanzlichen Fetten und Ölen, mit denen das Vitamin E-acetat gemischt werden kann, können Bienenwachs, Lanolin und seine Derivate, Olivenöl, Mandelöl, Sesamöl, Kokosöl, Erdnußöl, Jojobaöl, Avocadoöl, Karite-Butter und, als Mineralöle, flüssiges Paraffin, Rohvaseline, Siliconöl, flüchtige Silicone erwähnt werden.
Wenn es erwünscht ist, die Konsistenz oder die Viskosität der unter Verwendung von Vitamin E-acetat hergestellten topischen Formulierungen zu modifizieren, ist es möglich, dem Vitamin E-acetat ein oder mehrere pflanzliche oder mineralische Öle oder Wachse und langkettige aliphatische Alkohole, wie beispielsweise Stearylalkohol und Cetylstearylalkohol, oder, im Falle hydrophober Gele, Polyethylen, colloidales Siliciumdioxid, Zn- oder Al-Seifen und hydriertes Castoröl, zuzugeben.
Um die Herstellung galenischer Formulierungen, die hydrophile Wirkstoffe enthalten, zu erlauben, ist es möglich, dem Vitamin E-acetat oder einer Mischung davon mit anderen Ölen oder Fetten ein grenzflächenaktives Mittel, wie beispielsweise Natrium-laurylsulfat, Cetomacrogol, Monoglyceride oder andere, ähnliche Substanzen, die üblicherweise in den Salbengrundlagen der verschiedenen Arzneimittelbücher verwendet werden, zuzugeben.
Wenn es erwünscht ist, das Risiko einer allergischen Reaktion soweit wie möglich zu minimieren, ist es ratsam, das Vitamin E-acetat als den alleinigen Bestandteil der lipophilen Phase der erfindungsgemäßen Formulierungen zu verwenden.
Die Möglichkeit, Vitamin E-acetat als den Hauptbestandteil der lipophilen Phase topischer Formulierungen zu verwenden, ist etwas überraschend, weil eine derartige Verwendung im Stand der Technik niemals auch nur vorgeschlagen worden ist.
Vitamin E und seine Derivate sind Substanzen, die wegen ihrer angeblichen Antioxidationseigenschaften und Eigenschaften, freie Radikale zu entfernen, in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie in breitem Umfang bei der Herstellung von Formulierungen zum Heilen von Hautstörungen oder zum Bekämpfen oder Verhindern unansehnlicher Hautmängel verwendet werden.
Aus diesen Gründen sind in kosmetischen Formulierungen Vitamin E und seine Derivate oft als "wirksame" Bestandteile in Konzentrationen, die von 1 bis 25% variieren, vorhanden, obwohl die oxidationshemmende und alterungshemmende Wirkung von Vitamin E auf die Haut tatsächlich nie wissenschaftlich bewiesen worden ist.
Nun wurde jedoch experimentell gefunden, dass Vitamin E-acetat physiko- chemische Eigenschaften hat, die es zur Verwendung als Hauptbestandteil der lipophilen Phase topischer Formulierungen geeignet machen.
Vitamin E-acetat kann angemessen leicht verteilt werden, wird mit überraschender Schnelligkeit absorbiert, ruft keine unangenehmen Wärme-Empfindungen hervor, läßt die Haut nur für wenige Minuten glänzend, und dann weich, elastisch und nicht-klebrig, und ist beständig gegen Reinigung mit Wasser oder Detergenzien.
Außerdem kann Vitamin E-acetat wegen der Tatsache, dass es kein dem menschlichen Organismus fremdes Molekül ist, leicht in die im Stratum corneum vorliegenden Lipide integriert werden und die Absorption von darin dispergierten Substanzen durch die Haut erleichtern.
Zur Untersuchung der Absorption von Vitamin E-Acetat wurden Versuchsperson-Tests an 20 Individuen im Alter von 25 bis 60 durchgeführt.
Die Anwendung von Vitamin E-acetat war angenehm wegen der Abwesenheit irgendeines Geruchs, wegen des Gefühls von Weichheit der Haut, der Abwesenheit von Fettigkeit, der Abwesenheit irgendeiner Empfindung aufgebrachter Fremdstoffe und folglich der Abwesenheit eines Bedürfnisses nach Säuberung, des Fehlens von Nebenwirkungen während der Absorption (kein Brennen der Haut, keine Empfindung stechender Art, selbst wenn die Haut gereizt war).
Zwei Minuten nach der Aufbringung von Vitamin E-acetat zeigte die Haut keinerlei Restfettigkeit.
Unter Verwendung von Vitamin E-acetat als Hauptbestandteil der lipophilen Phase topischer Formulierungen wurden verschiedene Formulierungen zur örtlichen Verwendung hergestellt, die optimale Aufbringungs-, Absorptions- und Wärmestabilitäts-Eigenschaften zeigten.
Die folgenden Formulierungen, in denen die Prozentsätze der einzelnen Bestandteile Gewichtsprozentsätze auf der Basis des Gesamtgewichts der Formulierung sind, werden beispielhaft angegeben:

Cetomacrogol enthaltende Salbe, die nicht Teil der Erfindung ist

dl-α-Tocopherol-acetat 70%
Cetylstearylalkohol 24%
Cetomacrogol 6%
Die Salbe wird hergestellt durch Erwärmen der Bestandteile miteinander, bis sie schmelzen, und Bewegen bis Abkühlung eingetreten ist.

Natriumlaurylsulfat-Salbengrundlage, die nicht Teil der Erfindung ist

dl-α-Tocopherol-acetat 70%
Cetylstearylalkohol 27%
Natriumlaurylsulfat 3%
Die Salbe wird hergestellt durch Erwärmen der Bestandteile miteinander, bis sie schmelzen, und Bewegen bis Abkühlung eingetreten ist.

Cetomacrogol enthaltende Cremegrundlage (O/W), die nicht Teil der Erfindung ist

dl-α-Tocopherol-acetat 21%
Cetylstearylalkohol 7,2%
Cetomacrogol (1000) 1,8%
gereinigtes Wasser 70%
Die Creme wird hergestellt durch Schmelzen der festen Bestandteile in dem dl- α-Tocopherol-acetat und Zugeben von frisch abgekochtem Wasser bei der selben Temperatur, wobei langsam bewegt wird, bis Abkühlung eingetreten ist.

Cetomacrogol enthaltende Fettcreme-Grundlage (W/O), die nicht Teil der Erfindung ist

dl-α-Tocopherol-acetat 39%
Cetylstearylalkohol 18%
Cetomacrogol (1000) 4,5%
gereinigtes Wasser 25%
Die Creme wird hergestellt durch Schmelzen der festen Bestandteile in dem dl- α-Tocopherol-acetat und Zugeben von frisch abgekochtem Wasser bei derselben Temperatur, wobei langsam bewegt wird, bis Abkühlung eingetreten ist und irgendwelches verdampftes Wasser wieder ergänzt wird.

Ölige Creme, die nicht Teil der Erfindung ist

dl-α-Tocopherol-acetat 60%
Cetylpalmitat 7%
weißes Wachs 6%
Glyceryl-monostearat 2%
gereinigtes Wasser 25%
Die obige Zusammensetzung ist eine lipophile Creme-Grundlage W/O und entspricht der "oily fatty cream base" des "Codex of conventional galenic preparations of magistral derivation" ("Öl-Fett-Creme-Grundlage" des Codex konventioneller galenischer Präparate magistraler Herkunft), von der sie sich durch das Ersetzen von Erdnußöl durch dl-α-Tocopherol-acetat unterscheidet.
Die Creme wird hergestellt durch Erwärmen des dl-α-Tocopherol-acetats, des Cetylpalmitats, des Glyceryl-monostearats und des weißen Wachses auf näherungsweise 60ºC und Zugeben von frisch abgekochtem Wasser zu der so erhaltenen geschmolzenen Masse bei derselben Temperatur, wobei langsam bewegt wird, bis Abkühlung eingetreten ist.

Amphiphile Cremegrundlage, die nicht Teil der Erfindung ist

dl-α-Tocopherol-acetat 20%
weiße Vaseline 9%
flüssige halbsynthetische Triglyceride 4%
Cetylstearylalkohol 6%
Glyceryl-monostearat 4%
Polyethylenglycol-stearat 7%
Propylenglycol 10%
gereinigtes Wasser 40%
Die Creme wird hergestellt durch Erwärmen des dl-α-Tocopherol-acetats, der Rohvaseline, der Triglyceride, des Cetylstearylalkohols und des Glycerylmonostearats auf näherungsweise 60ºC bis Schmelzen eintritt. Die anderen Bestandteile werden in frisch abgekochtem Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung, auf näherungsweise 60ºC erwärmt, wird mit der geschmolzenen Masse vereinigt, wobei gerührt wird, bis Abkühlung eingetreten ist, und wobei gewünschtenfalls irgendwelches verdampftes Wasser ersetzt wird.

Hydrophobe Gele

a)

dl-α-Tocopherol-acetat 20%
Cyclomethicon 64%
Dimethiconol 16%
Das Gel wird hergestellt durch Dispergieren des dl-α-Tocopherol-acetats in einem vorher hergestellten Gemisch aus Cyclomethocon : Dimethiconol 8 : 2 w/w.

b)

dl-α-Tocopherol-acetat 30%
Cyclomethicon 52%
Dimethiconol 13%
hydriertes Castoröl 5%
Das Gel wird hergestellt durch Zugeben von dl-α-Tocopherol-acetat zu einem vorher hergestellten Gemisch von Dimethiconol und Cyclomethicon, und dann Dispergieren des hydrierten Castoröls in dem so erhaltenen Gemisch.
Nachstehend sind zwei Beispiele für offizinelle galenische Formulierungen, in denen Vitamin E-acetat anstelle der Mineralöle, die für die entsprechenden Formulierungen der Arzneimittelbücher vorgesehen sind, verwendet wird.

Zinkoxid enthaltende Paste

dl-α-Tocopherol-acetat 70%
Zinkoxid 30%
Die Konsistenz dieser Formulierung kann variiert werden durch Verändern der Prozentsätze der Bestandteile innerhalb eines Bereichs von 50 bis 85% im Falle von dl-α-Tocopherol-acetat, und von 15 bis 50% im Falle von Zinkoxid, wobei daran zu denken ist, dass eine Erhöhung des Gehalts an Zinkoxid eine Verfestigung der Konsistenz der Paste mit sich bringt.
Verglichen mit den Zinkoxid-Pasten der offiziellen Arzneimittelbücher, die Mineralöle enthalten, hat die unter Verwendung von Vitamin E-acetat als Träger hergestellte Paste eine geringere Fettigkeit und ist sicherer in der Anwendung, was an der Abwesenheit von Mineralölen liegt.

Salicylsäure enthaltende Salbe

dl-α-Tocopherol-acetat 95,0-99,9%
Salicylsäure 0,1-5,0%
Auch in diesem Fall zeigt die so hergestellte Salbe eine geringere Fettigkeit und ein niedrigeres Risiko von Toxizität oder allergener Wirkung als es konventionelle Salicylsäure-Salben, die Mineralöle enthalten, tun.
Außerdem wird die keratolytische Wirkung der Salbe von einer geringeren reizenden Wirkung auf die Haut als derjenigen, die bei den konventionellen Salicylsäure-Salben beobachtet wird, begleitet.

Clotrimazol enthaltende Salbe

dl-α-Tocopherol-acetat 99,0%
Clotrimazol 1,0%
Die so hergestellte Salbe zeigte eine sehr gute Absorptionsrate, und die fungizide Wirkung des Clotrimazols wurde gegenüber den topischen Formulierungen, die bisher auf dem Markt verfügbar sind, verstärkt und beschleunigt.
Unter den Wirkstoffen, für die die Geeignetheit der topischen Formulierungen gemäß der Erfindung als Trägersubstanzen experimentell geprüft wurde, mögen, nur beispielhaft, Antibiotika wie Gentamicin, Neomycin, Clindamycin und Tetracycline, Desinfektionsmittel wie Chlorhexidin, Corticosteroide wie Hydrocortison-acetat oder -butyrat, Diflucortolon-valerat, Methylprednisolon- acetonat, Mometason-furoat und Ester von Betamethason, antimycotische Mittel wie z. B. Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol, Econazol, Tolnaftat, tipische entzündungshemmende Mittel wie Nimesulid, Ibuprofen, Benzydamin und Benndazac, trans-Retinsäure, Calcipotriol, Vitamine wie Retinol und seine Derivate (Retinol-acetat und -palmitat), lipophile Derivate von Ascorbinsäure wie Plamitoylascorbinsäure, Vitamin K, Vitamin D, Escin und Kapillarschutzmittel, wie Quercetin, Rutin und Flavenoide, erwähnt werden.
Es wurden pharmazeutische Formulierungen zur örtlichen Verwendung auf der Basis von Vitamin E-acetat hergestellt, die bis zu 3% der oben erwähnten Antibiotika enthielten, andere Formulierungen, die bis zu 0,1% trans-Retinsäure enthielten, Formulierungen, die bis zu 0,005% Calcipotriol enthielten, Formulierungen, die bis zu 700000 IU% Retinol enthielten, Formulierungen, die bis zu 2% Clotrimazol enthielten, und schließlich Formulierungen, die bis zu 1% Hydrocortison-acetat oder -butyrat oder Diflucortolon-Valerat enthielten.
Für alle oben erwähnten Formulierungen wurde gefunden, dass sie eine optimale Stabilität hinsichtlich Wärme und Zeit und eine rasche Absorption sowohl der Trägersubstanz als auch des darin dispergierten Wirkstoffs zeigten.
Eine cremige pharmazeutische Formulierung zur örtlichen Anwendung, die als Wirkstoffe Diflucortolon-Valerat und Chlorchinaldol enthält wird hierin im Folgenden rein beispielhaft angegeben.
Diflucortolon-Valerat 0,1%
Chlorchinaldol 1%
dl-α-Tocopherol-acetat 20%
Stearylalkohol 8%
PEG-monostearat 3%
Dinatrium-EDTA 0,1%
Carboxypolymethylen 0,3%
NaOH 0,07%
gereinigtes Wasser 67,43%
Die Creme wird hergestellt, indem das Carboxypolymethylen mit 10 Teilen Wasser befeuchtet und dann der Rest des Wassers zugegeben wird, wobei bewegt wird, bis eine klumpenfreie Dispersion erhalten wird. Das Dinatrium-EDTA und das PEG-stearat werden dann unter Bewegen zu der Dispersion zugegeben, während auf näherungsweise 70ºC erwärmt wird.
Die so erhaltene Dispersion wird durch Mischen mit einem vorher auf näherungsweise 60ºC erwärmten Gemisch aus dl-α-Tocopherol-acetat und Stearylalkohol vereinigt.
Das Natriumhydroxid wird dann in Form einer 10%igen Lösung (p/v) unter Bewegung zu der erhaltenen Emulsion zugegeben, wobei irgendwelches Wasser, das verdampft ist, wieder ergänzt wird und weiterbewegt wird, bis Abkühlung eingetreten ist.
Schließlich kann dl-α-Tocopherol-acetat als ein Bestandteil von Sonneschutzmitteln verwendet werden anstelle der meisten oder der gesamten darin enthaltenen tierischen, pflanzlichen oder mineralischen Öle. Ein Beispiel für ein Sonnenschutzmittel, das Vitamin E-acetat als den hauptsächlichen lipophilen Bestandteile enthält, ist das Folgende:
dl-α-Tocopherol-acetat 20%
p-Aminobenzolsäure 5%
Stearinsäure 3%
Propylenglycol 2,9%
Cetylalkohol 0,5%
Triethanolamin 0,5%
Methyl- und Propyl-paraben 5 : 1 0,25%
Duftstoff 0,25%
Wasser 67,6%
Zusätzlich zu p-Aminobenzolsäure können in den Sonnenschutzmittel-Formulierungen, die Vitamin E-acetat als den hauptsächlichen lipophilen Bestandteil enthalten, all die anderen üblichen Sonnenschutzmittel verwendet werden: Beispielsweise chemische Sonnenschutzmittel wie p-Aminobenzolsäure-ester, Benzophenon-Derivate, Zimtsäure-Derivate, Benzylidenkampfer-Derivate, Salicylat-Derivate, und physikalische Sonnenschutzmittel wie Titandioxid und Zinkoxid.
Vitamin E-Acetat kann geeigneterweise für Sonnenschutzmittel-Formulierungen jeder Art verwendet werden: Lotionen, Cremes, Sprays, etc.

Claims

1. Formulierung zur örtlichen Verwendung, die eine lipophile Phase aufweist, die Vitamin E-acetat enthält, und die in der Form eines hydrophoben Gels vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Phase außerdem ein Gemisch aus Cyclometicon und Dimeticonol aufweist.

2. Formulierung nach Anspruch 1, bei der die Menge an Vitamin E-acetat mindestens 20 Gew.-Prozent beträgt.

3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclometicon und Dimeticonol in dem Gemisch in einem Gewichtsverhältnis von 8 : 2 enthalten sind.

4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, außerdem hydriertes Castoröl aufweisend.

5. Pharmazeutische Formulierung zur örtlichen Verwendung, aufweisend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine Trägersubstanz, die gebildet wird von einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, bei der der Wirkstoff ausgewählt ist unter Zinkoxid, Salicylsäure und Clotrimazol.

7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, die besteht aus 15 bis 49 Gew.-% Zinkoxid und 51 bis 85 Gew.-% Vitamin E-acetat.

8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, die Salicylsäure aufweist.

9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, die bis zu zwei Gew.-% Clotrimazol aufweist.

10. Nicht-therapeutische Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als ein Sonnenschutzmittel.