WO1999041986A1 - Dermal applizierbare wasserhaltige formulierungen von parasitiziden - Google Patents

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WO1999041986A1
WO1999041986A1 PCT/EP1999/000875 EP9900875W WO9941986A1 WO 1999041986 A1 WO1999041986 A1 WO 1999041986A1 EP 9900875 W EP9900875 W EP 9900875W WO 9941986 A1 WO9941986 A1 WO 9941986A1
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alkyl
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carbon atoms
radicals
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Kirkor Sirinyan
Hubert Dorn
Ulrich Heukamp
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    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N51/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds having the sequences of atoms O—N—S, X—O—S, N—N—S, O—N—N or O-halogen, regardless of the number of bonds each atom has and with no atom of these sequences forming part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N61/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing substances of unknown or undetermined composition, e.g. substances characterised only by the mode of action
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to water-containing formulations for dermal control of parasitic insects on animals by means of agonists or antagonists of the nicotinergic acetylcholine receptors of insects.
  • Agonists or antagonists of the nicotinic acetylcholine receptors of insects are known. They include the nicotinyl insecticides and especially the chloronicotinyl insecticides. Their use against fleas is known e.g. from where
  • Fleas, lice or flies on animals are suitable and are characterized by their excellent storage stability at low temperatures (down to -30 ° C).
  • compositions according to the invention have the following composition:
  • solvents from the group of alcohols such as benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol or optionally substituted pyrrolidones in a concentration of at least 20% by weight, based on the total weight of the group of alcohols such as benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol or optionally substituted pyrrolidones in a concentration of at least 20% by weight, based on the total weight of the group of alcohols such as benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol or optionally substituted pyrrolidones in a concentration of at least 20% by weight, based on the total weight of the group of alcohols such as benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol or optionally substituted pyrrolidones in a concentration of at least 20% by weight, based on the total weight of the group of alcohols such as benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol or optionally substituted pyrrolidone
  • Agonists or antagonists of the nicotinic acetylcholine receptors of insects are known e.g. from European Offenlegungsschriften No. 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; German Offenlegungsschriften No. 3 639 877, 3 712 307; Japanese Patent Laid-Open No. 03 220 176, 02 207 083,
  • R represents hydrogen, optionally substituted radicals from the group acyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
  • A represents a monofunctional group from the series hydrogen, acyl, alkyl, aryl or represents a bifunctional group which is linked to the radical Z;
  • E represents an electron withdrawing group
  • R represents the same or different radicals and has the meaning given above
  • R represents hydrogen and also optionally substituted radicals from the
  • acyl alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl.
  • Formyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (alkyl -) - (aryl -) - phosphoryl, which in turn may be substituted, may be mentioned as acyl radicals.
  • alkyl mention may be made of CI .I Q-alkyl, in particular C 1.4-alkyl, in particular methyl, ethyl, i-propyl, sec- or t-butyl, which in turn can be substituted.
  • Phenyl, naphthyl, in particular phenyl, may be mentioned as aryl.
  • Phenylmethyl and phenylethyl may be mentioned as aralkyl.
  • Heteroaryl with up to 10 ring atoms and N, O, S, in particular N, as heteroatoms may be mentioned as heteroaryl.
  • thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzthiazolyl may be mentioned.
  • Heteroarylalkyl may be mentioned as heteroarylmethyl, heteroarylethyl, where heteroaryl preferably contains up to 6 ring atoms and N, O, S, in particular N as heteroatoms, and the heteroaryl radicals mentioned above are particularly preferred.
  • Tetrahydro mattersanyl may be mentioned as heterocyclyl.
  • Haloalkyl with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular special 1 to 3 halogen atoms, the halogen atoms being the same or different and being halogen atoms, preferably fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine, such as trifluoromethyl; Hydroxy; Halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially fluorine, chlorine and bromine; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- and dialkylamino with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms per alkyl group, such as methylamino, methyl-ethyl-amino, n- and i-propylamino and methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy preferably having 2 to 4, in particular 2 or 3, carbon atoms, such as carb
  • A also represents a bifunctional group.
  • Substituted alkylene with 1-4, in particular 1-2, carbon atoms may be mentioned, where the substituents listed above are mentioned as substituents and the alkylene groups can be interrupted by heteroatoms from the N, O, S series.
  • a and Z together with the atoms to which they are attached can form a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • Ring can contain a further 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • the heteroatoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and the hetero groups are N-alkyl, alkyl of the N-alkyl group preferably containing 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms. Alkyl, methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl may be mentioned.
  • the heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, hexahydro-l, 3,5-triazine, morpholine, oxadiazine, which may optionally be substituted by methyl.
  • E stands for an electron-withdrawing radical, in particular NO2, CN, haloalkylcarbonyl such as l-5-halo-C ⁇ _4-carbonyl, in particular COCF3 and alkylsuslfonyl and haloalkylsulfonyl such as 1-5-halo-C 1 -C -sulfonyl, in particular SO 2 CF 3 may be mentioned.
  • Z stands for optionally substituted radicals alkyl, -OR, -SR, -NRR (R identical or different), where R and the substituents preferably have the meaning given above.
  • Z can together with the atom to which it is attached
  • the heterocyclic ring can contain a further 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • the heteroatoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and the hetero groups are N-alkyl, the alkyl or N-alkyl group preferably containing 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms.
  • alkyl are methyl,
  • the heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, morpholine and N-methylpiperazine.
  • radicals in formula (I) have the following meaning:
  • R represents optionally substituted radicals from the series heteroarylmethyl or heteroarylethyl, the following being mentioned as heteroaryl: thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzothiazolyl.
  • A stands for hydrogen and for a bifunctional optionally substituted alkylene group having 2 C atoms linked to the radical Z, the substituents listed above being mentioned as substituents and the alkylene group being interrupted by 1 hetero atom from the series N, O, S can be,
  • a and Z together with the atoms to which they are attached can form a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring can contain a further 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • the heteroatoms are oxygen, sulfur or nitrogen and the hetero groups are N-alkyl, alkyl of the N-alkyl group containing 1 or 2 carbon atoms.
  • Z stands for optionally substituted radicals alkyl, -OR, -SR, -NR'R '(the
  • R radicals are the same or different), where R and the substituents have the following meaning: R 'stands for hydrogen and also optionally substituted radicals from the series acyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl.
  • Formyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (alkyl -) - (aryl -) - phosphoryl may be mentioned as acyl radicals.
  • C 1.4 alkyl may be mentioned as alkyl.
  • Phenyl may be mentioned as aryl.
  • Phenylmethyl and phenylethyl may be mentioned as aralkyl.
  • Heteroarylalkyl may be mentioned as heteroarylmethyl, heteroarylethyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl,
  • Chlorpyridylamino and chlorpyridylmethylamino are chlorpyridylmethylamino.
  • n 0, 1 or 2
  • the formulations according to the invention contain the active ingredient in concentrations of 0.1 to 20% by weight, preferably 1 to 12.5% by weight. In general, it has proven advantageous to administer amounts of about 0.5 to about 50 mg, preferably 1 to 20 mg, of active ingredient per body weight per day in order to achieve effective results.
  • the formulation contains 2.5 to 15% by weight of water, 4 to 8% by weight is preferred, and about 5% by weight of water is particularly preferred.
  • the addition of the water surprisingly achieves a considerable improvement in the cold stability of the formulation against precipitation of the active ingredient at low temperatures.
  • Alcohols such as benzyl alcohol or tetrahydrofurfuryl alcohol or optionally substituted pyrrolidones such as pyrrolidone-2, 1- (C2_20 "alkyl) -pyrrolidone-2, in particular 1-ethylpyrrolidone, 1-octylpyrrolidone, 1-dodecylpyrrolidone, 1-isopropyl-pyridolid.
  • 1-cyclohexylpyrrolidone 1 - (C ⁇ _6-hydroxyalkyl) -pyrrolidone-2, 1 - (C _g- alkoxy-C ⁇ _5-alkyl) -pyrrolidone-2 such as l- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidone, l- ( 3-hydroxypropyl) pyrrolidone, 1 - (2-methoxyethyl) pyrrolidone, 1 - (3-methoxypropyl) pyrrolidone, also 1-benzylpyrrolidone. Benzyl alcohol is particularly worth mentioning. These solvents are used in a mixture with other solvents (cosolvents).
  • They are present in a concentration of at least 40% by weight, preferably 40 to 85% by weight, particularly preferably 50 to 80% by weight.
  • Possible cosolvents are: cyclic carbonates or lactones. The following may be mentioned as such: ethylene carbonate, propylene carbonate, ⁇ -butyrolactone.
  • They are present in a concentration of 5.0 to 50% by weight, preferably 7.5 to 50% by weight, particularly preferably 10 to 50% by weight.
  • auxiliaries are: preservatives such as benzyl alcohol (not necessary if already present as a solvent), p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Thickeners such as: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidones and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Excipients are also spreading oils such as di-2-ethylhexyl adipate, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, cyclic and acyclic silicone oils such as dimericones and also their copolymers and terpolymers with ethylene oxide, propylene oxide and formalin, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • oils such as di-2-ethylhexyl adipate, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, cyclic and acyclic silicone oils such as dimericones and also their copolymers and terpolymers with ethylene oxide, propylene oxide and formalin, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol and vitamin E.
  • antioxidants are butylated hydroxytoluene, tocophenol and vitamin E.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are, for example, cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin. Auxiliaries are also emulsifiers such as nonionic surfactants, for example polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • nonionic surfactants for example polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt; cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • auxiliaries are agents with which the formulations according to the invention can be sprayed or sprayed onto the skin.
  • These are the usual propellant gases required for spray cans, such as propane, butane, dimethyl ether, CO2 or halogenated lower alkanes, or their mixtures with one another.
  • the formulations according to the invention are suitable, with favorable warm-blood toxicity, for combating parasitic insects which occur in animal husbandry and animal breeding in domestic and farm animals as well as zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive types of pests.
  • the pests include:
  • Eomenacanthus spp. Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp; from the order of the Diptera e.g. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp.,
  • Hydrotaea spp. Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp.,
  • Cordylobia spp. Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp ..
  • Siphonaptera e.g. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp ..
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep,
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic.
  • active ingredients may also be present in the formulations according to the invention.
  • Other active ingredients include insecticides such as phosphorus-containing compounds, i.e. Phosphoric or phosphonic acid esters, natural or synthetic pyrethroids, carbamates, amidines, juvenile hormones and juvenoid synthetic active ingredients, as well as chitin synthesis inhibitors such as diaryl ethers and benzoyl ureas.
  • the phosphoric or phosphoric acid esters include:
  • the carbamates include:
  • Synthetic pyrethroids include
  • amidines include:
  • Cyclic macrolites such as ivermectins and abamectins. See, for example 5-0- dimethyl-22, 23 -dihydroavermectin- A ⁇ a, -22, 23.
  • WHO -dihydroavermectin B ⁇ a and 22,23-dihydro B ⁇ ⁇ see. FA Series 27, pp 27-73 (1991) mentioned.
  • Juvenile hormones and juvenile hormone-like substances include in particular compounds of the following formulas:
  • the substituted diaryl ethers include in particular
  • Benzoylureas include compounds of the formula
  • the triazines include compounds of the formula
  • the formulations according to the invention are notable for their stability at temperatures in the range from + 60 ° C. to -30 ° C. For this reason, are for their
  • Vitamin E 0.6 g
  • Example 4 0.8 ml of the solution according to Example 4 was placed on the shoulder of a ⁇ 8 kg cat. The animal was infested with 150 fleas after 3 and 7 days of treatment. The fleas remaining in the dog were counted on days 3 and 7 after treatment. No living fleas could be found. The effect was 100%.
  • the samples were stored at temperatures -30 ° C, -10 ° C, 0 ° C, + 20 ° C, + 30 ° C, + 50 ° C and + 60 ° C for 4 weeks and then their active ingredient concentration by means of HPLC, density, refractive index, external properties and color examined. With the help of these investigations, the stability of the formulations could be demonstrated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren folgender Zusammensetzung: a) Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten in einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung; b) Wasser in einer Konzentration von 2,5 bis 15 Gew.-%; c) Lösungsmittel aus der Gruppe Alkohole wie Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol oder gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone in einer Konzentration von mindestens 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung; d) Lösungsmittel aus der Gruppe cyclischer Carbonate oder Lactone in einer Konzentration von 5 bis zu 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung; e) gegebenenfalls weitere Hilfsmittel aus der Gruppe Verdickungsmittel, Spreitmittel, Farbstoffe, Antioxidantien, Treibmittel, Konservierungsstoffe, Haftmittel, Emulgatoren, in einer Konzentration von 0,025 bis zu 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Description

Dermal applizierbare wasserhaltige Formulierungen von Parasitiziden
Die vorliegende Erfindung betrifft wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Be- kämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren mittels Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten.
Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten sind bekannt. Zu ihnen gehören die Nicotinyl-Insektizide und ganz besonders die Chlornicotinyl-Insektizide. Ihre Anwendung gegen Flöhe ist bekannt z.B. aus WO
93/24002 und EP-A 682 869.
Es wurden nun neue wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Anwendung von Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten gefunden, die sich besonders zur dermalen Bekämpfung parasitierender Insekten wie
Flöhe, Läuse oder Fliegen an Tieren eignen und sich durch ihre hervorragende Lagerstabilität bei tiefen Temperaturen (bis zu -30°C) auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen haben folgende Zusammensetzung:
a) Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten in einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
b) Wasser in einer Konzentration von 2,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
c) Lösungsmittel aus der Gruppe Alkohole wie Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol oder gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone in einer Konzen- tration von mindestens 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der
Formulierung; d) Lösungsmittel aus der Gruppe cyclischer Carbonate oder Lactone in einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
e) gegebenenfalls weitere Hilfsmittel aus der Gruppe Verdickungsmittel, Spreitmittel, Farbstoffe, Antioxidantien, Treibmittel, Konservierungsstoffe, Haftmittel, Emulgatoren, in einer Konzentration von bevorzugt 0,025 bis zu 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten sind bekannt z.B. aus Europäische Offenlegungsschriften Nr. 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; Deutsche Offenlegungsschriften Nr. 3 639 877, 3 712 307; Japanische Offenlegungsschriften Nr. 03 220 176, 02 207 083,
63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; US-Patentschriften Nr. 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404; PCT-An- meldungen Nr. WO 91/17 659, 91/4965; Französische Anmeldung Nr. 2 611 114; Brasilianische Anmeldung Nr. 88 03 621.
Auf die in diesen Publikationen beschriebenen Verbindungen und ihre Herstellung wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Diese Verbindungen lassen sich bevorzugt durch die allgemeine Formel (I) wieder- geben
Figure imgf000004_0001
X— E
in welcher R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht;
A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;
E für einen elektronenziehenden Rest steht;
X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H- Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;
Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,
R
— N steht, R
wobei R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene Bedeutung hat,
oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest
X verknüpft ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben:
R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der
Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl- alkyl. Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsul- fonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Alkyl seien genannt CI .I Q- Alkyl, insbesondere C 1.4- Alkyl, im einzelnen Methyl, Ethyl, i-Propyl, sec- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Aryl seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbesondere N als Heteroatomen. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl wobei Heteroaryl bevorzugt bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatome enthält, besonders bevorzugt seien die oben angegebenen Heteroarylreste genannt.
Als Heterocyclyl sei genannt Tetrahydrofüranyl.
Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-
Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbe- sondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethyl- amino.
A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C- Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen ge- sättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische
Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N- Alkyl, wobei Alkyl der N- Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Hexahydro-l,3,5-triazin, Morpholin, Oxadiazin genannt, die gegebenenfalls bevorzugt durch Methyl substituiert sein können.
E steht für einen elektronenziehenden Rest, wobei insbesondere NO2, CN, Halo- genalkylcarbonyl wie l-5-Halogen-Cι _4-carbonyl, insbesondere COCF3 sowie Alkylsuslfonyl und Halogenalkylsulfonyl wie l -5-Halogen-C1-C -sulfonyl, insbesondere SO2CF3, genannt seien.
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR (R gleich oder verschieden), wobei R und die Substituenten bevorzugt die oben ange- gebene Bedeutung haben.
Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es
gebunden ist und dem Rest c"
an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N- Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl,
Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt. Besonders erwähnt sei außerdem die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Reste in Formel (I) folgende Bedeutung haben:
R steht für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Heteroarylmethyl oder Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei: Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten seien aufgeführt: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl;
Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino;
A steht für Wasserstoff sowie für eine mit dem Rest Z verknüpfte bifunktionelle gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe mit 2 C-Atomen, wobei als Substi- tuenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppe durch 1 Heteroatom aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein kann,
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen ge- sättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält.
E steht für NO2, CN,
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NR'R' (die
Reste R sind gleich oder verschieden), wobei R und die Substituenten folgende Bedeutung haben: R' steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsul- fonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl.
Als Alkyl sei C 1.4- Alkyl genannt.
Als Aryl sei Phenyl genannt.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl,
Benzthiazolyl.
Als Substituenten der Reste R' seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl; Carbalkoxy mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl,
Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.
Als ganz besonders bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen seien Verbindungen der allgemeinen Formeln (II),(III) und (IV) genannt:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
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in welchen
für 1 oder 2 steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesonders für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht,
A Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000011_0004
Imidacloprid CH3
Figure imgf000012_0001
AKD 1022
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Figure imgf000012_0005
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Figure imgf000013_0003
Cl H,
Figure imgf000013_0004
Cl CH,
Figure imgf000013_0005
I I
CH2-N NH
S NH
Ti CI-<\ π
CH N N
\ i NO,
NO.
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Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
Besonders hervorgehoben seien die Verbindungen
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Weiterhin besonders hervorgehoben seien die Verbindungen
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 12,5 Gew.-%. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Formulierung enthält 2,5 bis 15 Gew.-% Wasser, bevorzugt sind 4 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt sind ca. 5 Gew.-% Wasser. Durch Zusatz des Wassers wird überraschenderweise eine beträchtliche Verbesserung der Kältestabilität der Formulierung gegen Ausfällen des Wirkstoffs bei niedrigen Temperaturen erzielt.
Als Lösungsmittel kommen in Frage:
Alkohole wie Benzylalkohol oder Tetrahydrofurfurylalkohol oder gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone wie Pyrrolidon-2, l-(C2_20"Alkyl)-pyrrolidon-2, insbesondere 1 -Ethylpyrrolidon, 1 -Octylpyrrolidon, 1-Dodecylpyrrolidon, 1-Isopropylpyrro- lidon, l-(s.- oder t.- oder n-Butyl)-pyrrolidon, 1-Hexylpyrrolidon, l-(C2_ιo-Al- kenyl)-pyrrolidon-2 wie l-Vinylpyrrolidon-2, l-(C3_g-Cycloalkyι)-pyrrolidon-2 wie
1 -Cyclohexylpyrrolidon, 1 -(C \ _6-Hydroxyalkyl)-pyrrolidon-2, 1 -(C _g- Al- koxy-Cι_5-alkyl)-pyrrolidon-2 wie l-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidon, l-(3-Hydroxy- propyl)-pyrrolidon, 1 -(2-Methoxyethyl)-pyrrolidon, 1 -(3 -Methoxypropyl)-pyrrolidon, ferner 1-Benzylpyrrolidon. Besonders genannt sei Benzylalkohol. Diese Lösungsmittel werden in Mischung mit weiteren Lösungsmitteln (Colösungsmitteln) eingesetzt.
Sie liegen vor in einer Konzentration von mindestens 40 Gew.-%, bevorzugt 40 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt 50 bis 80 Gew.-%.
Als Colösungsmittel kommen in Frage: cyclische Carbonate oder Lactone. Als solche seien genannt: Ethylencarbonat, Propylencarbonat, γ-Butyrolacton.
Sie liegen vor in einer Konzentration von 5,0 bis zu 50 Gew.-%, bevorzugt von 7,5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 50 Gew.-%.
Die Summe von Wirkstoffen, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen muß 100 Gew.-% betragen. Als weitere Hilfsmittel kommen in Frage: Konservierungsmittel wie Benzylalkohol (nicht erforderlich falls bereits als Lösungsmittel vorhanden), p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.
Verdickungsmittel wie: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Als Farbstoffe seien genannt alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Hilfsstoffe sind auch spreitende Öle wie Adipinsäure-di-2-ethylhexylester, Isopropyl- myristat, Dipropylenglykolpelargonat, cyclische und acyclische Silikonöle wie Di- metikone und ferner deren Co- und Terpolymerisate mit Ethylenoxid, Propylenoxid und Formalin, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol und Vitamin E.
Ihre Menge kann im Bereich 0,01 bis 5,0 % (bezogen auf die gesamte Formuliermasse) breit variiert werden, wobei die Mengen zwischen 0,05 bis 3,0 zu bevorzugen sind. Die besonders bevorzugten Mengen liegen im Bereich 0,075 bis 2,5 %. Bevor- zugte Antioxidantien sind Buthylhydroxytoluol, Tocophenol und Vitamin E.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol- säure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine. Hilfsstoffe sind auch Emulgatoren wie nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly- glykoletherorthophosphor-säureester-monoethanolaminsalz; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Weitere Hilfsstoffe sind Mittel mit denen die erfindungsgemäßen Formulierungen auf die Haut gesprüht oder gespritzt werden können. Dabei handelt es sich um die für Spraydosen benötigten üblichen Treibgase wie Propan, Butan, Dimethylether, CO2 oder halogenierte Niedrigalkane, bzw. deren Mischungen untereinander.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Haus- und Nutztieren sowie Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten der Schädlinge wirksam.
Zu den Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solen- opotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.; aus der Ordnung der Mallophaga z.B. Trimenopon spp., Menopon spp.,
Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp; aus der Ordnung der Diptera z.B. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp.,
Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp.,
Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp..
Besonders hervorgehoben sei die Wirkung gegen Siphonaptera, insbesondere gegen Flöhe.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe,
Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen können auch weitere Wirkstoffe enthalten sein. Zu den weiteren Wirkstoffen gehören Insektizide wie phosphorhaltige Verbindungen, d.h. Phosphor- oder Phosphonsäureester, natürliche oder synthetische Pyrethroide, Carbamate, Amidine, Juvenilhormone und juvenoide synthetische Wirkstoffe, sowie Chitinsynthesehemmer wie Diarylether und Benzoylharnstoffe.
Zu den Phosphor- oder Phosphorsäureestern gehören:
0-Ethyl-0-(8-chinolyl)phenyl-thiophosphat (Quintiofos),
0,0-Diethyl-0-(3-chloro-4-methyl-7-coumarinyl)-thiophosphat (Coumaphos), 0,0-Diethyl-O-phenylglyoxylonitril-oxim-thiophosphat (Phoxim),
0,0-Diethyl-O-cyanochlorbenzaldoxim-thiophosphat (Chlorphoxim),
0,0-Diethyl-0-(4-bromo-2,5-dichlorophenyl)-phosphorothionat (Bromophos-ethyl),
0,0,0',0'-Tetraethyl-S,S'-methylene-di(phosphorodithionat) (Ethion),
2,3-p-Dioxanedithiol-S,S-bis(0,0-diethylphosphorodithionat,
2-Chlor- 1 -(2,4-dichlorphenyl)-vinyldiethylphosphat (Chlorfenvinphos),
0,0-Dimethyl-0-(3-methyl-4-methylthiophenyl)-thionophosphorsäureester (Fenthion).
Zu den Carbamaten gehören:
2-Isopropoxyphenylmethylcarbamat (Propoxur),
1 -Naphthyl-N-methylcarbamat (Carbaryl) .
Zu den synthetischen Pyrethroiden zählen
3-[2-(4-Chlorphenyl)-2-chlorvinyl]-2,2-dimethyl-cyclo-propancarbonsäure [(α-cyano- 4-fluor-3-phenoxy)-benzyl]-ester (Flumethrin),
2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonsäure-α-cyano(4-fluor-3- phenoxy)-benzyl-ester (Cyfluthrin) und seine Enantiomere und Stereomere,
α-Cyano-3-phenoxybenzyl(+)-cis, trans-3-(2,2-dibromvinyl)-2,2-dimethylcyclopro- pancarboxylat (Deltamethrin), 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonsäure-α-cyano-3-phenoxy- benzylester (Cypermethrin),
3 -Phenoxybenzyl(+)-cis, trans-3 -(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancar- boxylat (Permethrin),
α-(p-Cl-phenyl)-isovaleriansäure-α-cyano-3-phenoxy-benzylester (Fenvalerate),
2-Cyano-3-phenoxybenzyl-2-(2-chlor-α,α,α-trifluor-p-toluidino)-3-methylbutyrat (Fluvalinate).
Zu den Amidinen gehören:
3-Methyl-2-[2,4-dimethyl-phenylimino]-thiazolin,
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin,
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3 -(isobutyl- 1 -enyl)-thiazolidin
l,5-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-3-methyl-l,3,5-triazapenta-l,4-dien (Amitraz).
Cyclische Makrolithe wie Ivermectine und Abamectine. Hierzu sei beispielsweise 5-0- Dimethyl-22, 23 -dihydroavermectin- Aι a, -22, 23 -dihydroavermectin Bι a und 22,23- dihydroavermectin B^γ (vgl. beispielsweise WHO. F.A. Series 27, S. 27-73 (1991)) erwähnt. Zu den Juvenilhormonen und juvenilhormonartigen Substanzen gehören insbesondere Verbindungen der folgenden Formeln:
Figure imgf000021_0001
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Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000022_0005
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Zu den substituierten Diarylethern gehören insbesondere
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Figure imgf000023_0002
Zu den Benzoylharnstoffen gehören Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
Zu den Triazinen gehören Verbindungen der Formel
NH-R N^N
R-NH NH-R°
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
(Fortsetzung)
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Besonders hervorgehoben seien die weiteren Wirkstoffe mit den common names Propoxur, Cyfluthrin, Flumethrin, Pyriproxyfen, Methoprene, Diazinon, Amitraz, Fenthion, Levamisol und Ivermectin. In den folgenden Beispielen wird als Wirkstoff l-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-N- nitro-2-imidazolidinium (common name Imidacloprid) eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich durch ihre Stabilität bei Temperaturen im Bereich von +60°C bis -30°C aus. Aus diesem Grund sind für ihre
Lagerung und für ihren Versand keine besonderen Maßnahmen erforderlich.
Beispiel 1
Imidacloprid 10 g
Wasser 10 g
Propylencarbonat 45 g
Benzylalkohol 34,8 g
®Belsil DMC 6031 i g
(Ein Polysiloxancopolymerisat der Fa. Wacker GmbH, D-81737 München) Butylhydroxytoluol 0,2 g
Beispiel 2
Imidacloprid 10 g
Wasser 10 g n-Octylpyrrolidon-2 34,5 g γ-Butyrolacton 44,5 g
®Belsil L 066 i g
(Ein Polysiloxancopolymerisat der Fa. Wacker GmbH, D-81737 München)
Beispiel 3
Imidacloprid 10 g
Wasser 10 g
Ethylencarbonat 5 g
Benzylalkohol 74,8 g
Butylhydroxytoluol o,i g
®Belsil DMC 6031 o,i g
(Polysiloxancopolymerisat) Beispiel 4
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 62,4 g Propylencarbonat 17,5 g
Wasser 10,0 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
Beispiel 5
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 65,0 g
Propylencarbonat 15,0 g
Isopro pylmyristat 3,8 g Wasser 6,0 g
Butylhydroxytoluol 0,2 g
Beispiel 6
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 62,5 g
Propylencarbonat 17,4 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
Wasser 10,0 g
Beispiel 7
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 70,0 g Propylencarbonat 17,4 g
Wasser 2,5 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g Beispiel 8
Imidacloprid 10,0 g
5 Pyriproxyfen 1,0 g
Benzylalkohol 65,0 g
Wasser 5,0 g
Propylencarbonat 18,9 g
Butylhydroxytoluol o,i g
Beispiel 9
Imidacloprid 10,0 g
Triflumuron 2,5 g
15 Benzylalkohol 60,0 g
Wasser 7,5 g
Propylencarbonat 27,5 g
Beispiel 10
Imidacloprid 10,0 g
Flumetrin 2,0 g
Benzylalkohol 60,0 g
Propylencarbonat 18,0 g
25 Wasser 10,0 g
Beispiel 11
Imidacloprid 10,0 g
30 Benzylalkohol 60,0 g
Ethylencarbonat 10,0 g
Propylencarbonat 10,0 g Wasser 9,8 g
Butylhydroxytoluol 0,2 g
Beispiel 12
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 67,0 g
Propylencarbonat 17,4 g
Vitamin E 0,6 g
Wasser 5,0 g
Anwendungsbeispiel A
4 ml der in Beispiel 1 beschriebenen Formulierung wurde einem 40 kg schweren Hund der mit Flöhen infestiert war auf den Rücken gegossen. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000032_0001
Anwendungsbeispiel B
2 ml der Lösung gemäß Beispiel 4 wurden auf die Schulter eines 20 kg schweren Hundes gegeben. Das Tier wurde nach 1 und nach 6 Tagen der Behandlung mit 200 Flöhen infestiert. Jeweils am Tag 3 und am Tag 7 nach Behandlung wurden die am
Hund verbliebenen Flöhe gezählt. Es konnten keine lebenden Flöhe gefunden werden. Die Wirkung war 100 %.
Anwendungsbeispiel C
0,8 ml der Lösung gemäß Beispiel 4 wurden auf die Schulter einer ~ 8 kg schweren Katze gegeben. Das Tier wurde nach 3 und nach 7 Tagen der Behandlung mit 150 Flöhen infestiert. Jeweils am Tag 3 und am Tag 7 nach Behandlung wurden die am Hund verbliebenen Flöhe gezählt. Es konnten keine lebenden Flöhe gefunden werden. Die Wirkung war 100 %.
Ermittlung der Stabilität:
Zur Ermittlung der Stabilität wurden die Proben bei Temperaturen -30°C, -10°C, 0°C, +20°C, +30°C, +50°C und +60°C 4 Wochen gelagert und dann ihre Wirkstoffkonzentration mittels HPLC, Dichte, Brechungsindex, äußere Beschaffenheit und Farbe untersucht. Mit Hilfe dieser Untersuchungen konnte die Stabilität der Formulierungen belegt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren mittels Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten der folgenden Zusammensetzung:
a) Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten in einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
b) Wasser in einer Konzentration von 2,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
c) Lösungsmittel aus der Gruppe Alkohole oder gegebenenfalls substitu- ierten Pyrrolidone in einer Konzentration von mindestens 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
d) Lösungsmittel aus der Gruppe cyclischer Carbonate oder Lactone in einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtge- wicht der Formulierung;
e) gegebenenfalls weitere Hilfsmittel aus der Gruppe Verdickungsmittel, Spreitmittel, Farbstoffe, Antioxidantien, Treibmittel, Konservierungsstoffe, Haftmittel, Emulgatoren.
Wasserhaltige Formulierungen gemäß Anspruch 1, in welcher als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden
Figure imgf000034_0001
in welcher
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht;
A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;
E für einen elektronenziehenden Rest steht;
X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H- Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;
Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,
R
— N ^ steht, R
wobei die Reste R gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.
3. Formulierungen gemäß Anspruch 2, in welchen als Wirkstoff einer oder meh- rere Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben, eingesetzt werden: steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl,
Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Alkyl seien genannt C\_\Q- Alkyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Aryl seien genannt Phenyl, Naphthyl.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroaryl seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl wobei die Heteroarylreste bis zu 6 Ringatome und N, O, S, als Heteroatome enthalten.
Als Heterocyclyl sei genannt Tetrahydrofuranyl.
Als Heterocylylalkyl sei genannt Heterocyclylmethyl.
Als Substituenten seien aufgeführt:
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, Hydroxy; Halogen, Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl; Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.
A steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei ge- gebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C-
Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe 1 bis 4
Kohlenstoffatome enthält.
Als heterocyclische Ringe seien genannt Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Hexahydro-l,3,5-triazin, Morpholin, Oxadiazin, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein können.
E steht für einen elektronenziehenden Rest.
X steht für -CH= oder -N= Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR (R gleich oder verschieden), wobei R und die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben.
Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an
welches es gebunden ist und dem Rest
Figure imgf000038_0001
an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Als heterocyclische Ringe seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.
4. Formulierungen gemäß Anspruch 2, in welchen als Wirkstoff einer oder mehrere der Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeu- tung haben, enthalten sind:
R steht für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Heteroarylmethyl oder Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei: Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluorme- thyl; Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino;
A steht für Wasserstoff sowie für eine mit dem Rest Z verknüpfte bifunktionelle gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe mit 2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppe durch 1 Heteroatom aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein kann,
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N- Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält.
E steht für NO2, CN,
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NR'R
(die Reste R sind gleich oder verschieden), wobei R' und die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl.
Als Alkyl sei C^- Alkyl genannt.
Als Aryl sei Phenyl genannt.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl. Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten der Reste R seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise
1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl; Carbalkoxy mit
2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Sulfo (-SO H); Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Chlorpyridylamino und Chlorpy- ridylmethylamino.
5. Formulierungen gemäß Anspruch 1, in welchen als Wirkstoffe eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III) und (IV) enthalten sind
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
wobei in Formeln (II), (III) und (IV)
n für 1 oder 2 steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
Subst. für einen der in Ansprüchen 2 bis 4 aufgeführten Substituenten steht,
A, Z, X und E die in Ansprüchen 2 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
6. Formulierungen gemäß Anspruch 1, wobei als Wirkstoff eine oder mehrere der folgenden Verbindungen enthalten sind:
Figure imgf000041_0002
Imidacloprid
CH-
Figure imgf000041_0003
AKD 1022
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000042_0005
Figure imgf000042_0006
Figure imgf000043_0001
CH,
H,
Figure imgf000043_0002
CH,
Figure imgf000043_0003
CH, N NH
S NH
Cl N
N N CH N \
NO,
NO,
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Verfahren zur Herstellung der Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den oder die Wirkstoff(e) mit Wasser und dem oder den angegebenen Lösungsmitteln zu einer homogenen Lösung vermischt und gegebenenfalls die weiteren Hilfsstoffe zusetzt.
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