WO1999028320A1 - Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives - Google Patents

Derives de 2-aryl-8-oxodihydropurine, procede de production de ces derives, compositions medicales contenant ces derives, et intermediaires de ces derives Download PDF

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WO1999028320A1
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alkyl group
hydrogen atom
formula
phenyl
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PCT/JP1998/005320
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Teruya Murata
Kaoru Masumoto
Katsunori Kondo
Kiyoshi Furukawa
Makoto Oka
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-ary-l-u-oxodihydropurine derivative which selectively acts on a peripheral benzodiazepine receptor, and more particularly, has a amide amide moiety at the 7- or 9-position of the purine ring.
  • the present invention relates to a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same and an intermediate of the compound.
  • the central type ⁇ receptor is ⁇ -aminobutyric acid (hereinafter sometimes referred to as “GABA”) in the central nervous system.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • peripheral BZ receptors are widely distributed in central and peripheral tissues and organs (brain, kidney, liver, heart, etc.).
  • peripheral BZ receptors are present at high density in endocrine organs such as the adrenal gland and testicles, and in cells that are deeply involved in biological inflammatory immune mechanisms such as mast cells, lymphocytes, macrophages, and platelets.
  • Interest in physiological roles is growing.
  • the peripheral BZ receptor in the brain is abundant in the mitochondrial membrane of glial cells and is involved in the uptake of cholesterol into the mitochondrial membrane. It is thought to affect the biosynthetic pathways to e.g.
  • the following compounds are known as compounds having a non-BZ skeleton and exhibiting selective affinity for peripheral BZ receptors.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-5946 discloses that an amide represented by the following formula binds to a peripheral BZ receptor, thereby producing anxiety. It is described as useful as a drug, an antispasmodic agent, an antianginal agent, and a therapeutic agent for immunodeficiency symptoms.
  • WO 9 6 - The 3 2 3 8 3 JP, have anxiolytic effects Ya anti Riumachi work with acetic ⁇ Mi de derivative represented by the following formula is applied selectively to the BZ omega 3 receptor, anxiety It is described that it can be used for treating related diseases and immune diseases.
  • R 2 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or the like
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, an unsubstituted or substituted benzyloxy (lower) alkyl group, an acyloxy (lower) alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group Amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, amino (lower) alkyl, nitro, carbamoyl, mono- or di-lower alkyl rubamoyl, carboxyl, protected carboxyl, carboxy (lower) An alkyl group or a protected alkyl (lower) alkyl group;
  • R 6 is a hydrogen atom, lower alkyl group, trifluoromethyl group or an unsubstituted or substituted phenyl group; or R 5 and R 6 are taken together to form — (CH 2 ) ⁇ , ⁇ means 3, 4, 5 or 6)
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, Means a cyano group or a nitro group,
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • the present inventors have, beta Zeta omega 3 selectively Chikaratsu strongly result of intensive studies to obtain a compound which acts on receptors, 2-Ariru one 8-Okisojihi de port represented by the below formula (I)
  • the present inventors have found that a purine derivative meets this purpose, and have completed the present invention.
  • the present invention beta Zeta omega 3 receptor selectively and strongly acting novel 2 ⁇ Li one Roux 8 Okisojihi Doropurin derivatives, more particularly been or 7-position of Okisojihi Doropurin 9-position acetic ⁇ Mi de
  • An object of the present invention is to provide a 2-aryl-8-oxodihydropurine derivative having a moiety bonded thereto.
  • an object of the present invention is to provide a useful compound having an anxiolytic effect. Another object of the present invention is to provide a method for producing the compound. Furthermore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound. Another object of the present invention is to provide an intermediate for producing the compound.
  • a 2-aryl 8-oxodihydroproprine derivative represented by the following formula (I) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof a method for producing the same, and a compound containing the compound Pharmaceutical compositions,
  • W represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di- (lower) alkylamino group, or an unsubstituted or substituted phenyl group,
  • X is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group, an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group, a lower alkenyl group, a carbamoyl group, A (lower) alkyl group or a group represented by the following formula [Q],
  • R 1 represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group
  • R 2 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, unsubstituted Or a substituted functional group, an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group or an unsubstituted or substituted heteroaryl group, or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom Or may form a piperidine ring, a pyrrolidine ring, a morpholine ring or a piperazine ring, each of which may be substituted by two lower alkyl groups, and R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy group.
  • Y represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group, a lower alkenyl group, an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group, or a group represented by the following formula [Q]
  • Y represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group, a lower alkenyl group, an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group, or a group represented by the following formula [Q]
  • A represents an unsubstituted or substituted phenyl group or an unsubstituted or substituted heteroaryl group.
  • one of X and Y is a group represented by the above formula [Q], and the other is each the same group as the above X and Y other than the formula [Q]]
  • Y 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group, a lower alkenyl group or an unsubstituted or substituted fuunyl (lower) alkyl group, and A and W are as defined above. Means the same thing]
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound represented by the formula (I) A pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of formula (I) when it has a basicity sufficient to form a salt, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as sulfates and phosphates and organic acid salts such as maleate, fumarate, oxalate, citrate, tartrate, lactate, benzoate, methanesulfonate, etc. It is.
  • the compound of the formula (I) and its intermediate, the compound of the formula (II) and their acid addition salts may be present in the form of hydrates and Z or solvates. Hydrates and solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms and may give rise to geometric isomerism.
  • the compounds of formula (I) may optionally exist in more than one stereoisomeric form. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds of the present invention.
  • the 2-aryl-18-oxodihydropurine derivatives of the present invention are given a purine ring position number as shown in the following formula, and are named according to this position number in the present specification.
  • the lower alkyl group and the lower alkyl moiety mean those having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified, and may be linear or branched. Specific examples of the “lower alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, and hexyl. The lower alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms. “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy.
  • “Lower alkenyl group” means one double bond other than between 1 and 2 C3 to C6 means, for example, aryl and 2-butyr.
  • the "cycloalkyl group” means one having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropynole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, and cyclooctyl.
  • the “cycloalkyl (lower) alkyl group” means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by the above “cycloalkyl group”, and examples thereof include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl.
  • “Hydroxy (lower) alkyl group” refers to a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, and includes, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyxethyl, and 3-hydroxypropyl.
  • “Halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • “Mono or di (lower) alkylamino group” means an amino group in which one or two alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms are substituted, such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, dimethylamino, Dipropylamino and ethylmethylamino.
  • “Unsubstituted or substituted phenyl group” means one or two substituted with halogen atom, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di (lower) alkylamino, cyano and nitro. Phenyl; 2-, 3- or 4-chlorophenyl; 2-, 3- or 4-bromophenyl; 2-, 3- or 4-fluorophenylinole; 2,4-dicyclobutene; 2,4-dib, lomofen; 2,4-difluorophenyl; 2-, 3- or 4-methylphenyl; 2-, 3- or
  • Unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl means a halogen atom, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or di (lower) alkylamino, cyano and nitro.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group, a mono- or di- (lower) alkylamino group, a cyano group or a nitro group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group, a mono- or di- (lower) alkylamino group, a cyano group or a nitro group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxy group, and m represents 0, 1 or 2
  • R 11 and R 21 together with the adjacent nitrogen atom may be substituted with one or two lower alkyl groups, respectively.
  • R 31 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group],
  • Y is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a radical group
  • Y is the following formula
  • A is a group represented by the above formula [ ⁇ '], a pyridyl group, a cyenyl group or a furyl group, and w is the same compound as described above and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • X is a group represented by the above formula [Qx] (wherein, R 11 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group, and R 21 is an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group Butyl, phenyl, halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxy-substituted phenyl, benzyl, or halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxy-substituted benzyl, and R 31 is as described above.
  • Y is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or
  • X is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group
  • Y is a group represented by the above formula [Qy] (where R 11 is a methyl group, an ethyl group , Propyl, isopropyl or butyl, wherein R 21 is phenyl, propyl, isopropyl, butyl, phenyl, phenyl, halogen, methoxy, trifluoromethyl or hydroxy-substituted phenyl, benzyl or benzyl.
  • Particularly preferred compounds include 2-aryl 8-oxodihydropurine derivatives represented by the following formula (I3) or (1b) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. .
  • R 12 and R 22 are the same or different and represent an ethyl group, a propyl group or a butyl group, or R 12 represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and R 22 represents a phenyl group, a halogenophenyl Group, methoxyphenyl group, benzyl group, halogenobenzyl group or methoxybenzyl group, R 32 represents a hydrogen atom, methyl group or ethyl group, Y 1 represents a hydrogen atom, methyl group or ethyl group R 41 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group),
  • X 1 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group
  • R 12 and R 22 are the same or different and have the meaning of an ethyl group, a propyl group or a butyl group, or R 12 methyl group, a Echiru or propyl
  • R 22 denotes Hue group, Harogu Roh phenylene Honoré group, main Tokishifue group, a benzyl group, a Harogenoben Jill group or main Tokishibenjiru group
  • R 32 is a hydrogen atom , A methyl group or an ethyl group
  • R 41 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group
  • compounds wherein R 32 is each a hydrogen atom are more preferred.
  • particularly preferred compounds include, for example, the following compounds and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
  • N-Penzinole 7,8-Dihydro Draw N-Methyl-7-Methynole 1 8-Oxo 1 2— (4-Chlorophenyl) -19H—Purine 19-acetoamide.
  • Ph-4-C1 represents a 4-chlorophenyl group
  • Ph-4-F represents a 4-fluorophenyl group
  • 2-Thi represents a 2-phenyl group.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the compound wherein Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group, a lower alkenyl group or an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group is represented by the following formula: (II)
  • the leaving atom or leaving group represented by z in the formula (III) means an atom or group capable of leaving in the form of HZ together with the hydrogen atom in the NH portion of the compound of the formula (II) under the reaction conditions.
  • halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine
  • lower alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy
  • trihalogenomethanesulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy
  • benzenesulfonyloxy and arylsulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy.
  • the reaction between the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III) can be carried out in the presence of a base, without a solvent or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • a base examples include toluene, xylene, dimethoxetane, 1,2-dichloroethane, acetone, methylethylketone, dioxane, diglyme, ethyl acetate, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • Bases include sodium hydride, triethylamine, potassium carbonate, and sodium carbonate. No.
  • the reaction temperature is usually about 110 ° C to about 150 ° C, preferably about 10 ° C to about 70 ° C.
  • R 1 and Z or R 3 in the above formula (III) are a hydroxy (lower) alkyl group
  • the hydroxy (lower) alkyl group is protected by a protecting group which can be eliminated by hydrogenolysis.
  • the protecting group is, for example, benzyloxy, 4-chlorobenzyloxy, 3-bromobenzyloxy, 4-fluorobenzyloxy, 4-methylbenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy.
  • the protecting group can be easily converted to hydroxy groups by conventional hydrogenolysis.
  • the same protection is carried out, followed by deprotection to obtain a desired compound. It is desirable.
  • the compound of the formula (II) can be produced by a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 62-64 or a method analogous thereto.
  • the starting compound (II) can be produced, for example, by the method shown in Route A or Route B below.
  • R represents a lower alkyl group
  • Z 1 represents a halogen atom or an arylsulfonyloxy group such as a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • A, W and Y 2 mean the same as above.
  • Step 1 Halogenated or sulfonirido
  • the halogenation is carried out, for example, by reacting a compound of the formula (A) or (F) with a halogenating agent (for example, oxychloride phosphorus, phosphorus tribromide).
  • a halogenating agent for example, oxychloride phosphorus, phosphorus tribromide.
  • the sulfonylation is carried out, for example, by reacting a compound of the formula (A) or (F) with a sulfonylating agent (eg, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfuryl chloride, trifluorosulfone methanesulfonyl chloride). This is done by:
  • reaction of the compound of the formula (B) or (G) with the compound of the formula (C) is carried out at normal pressure or under pressure, in the absence of a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Examples include ketones such as rutile ketone and methyl isobutyl ketone, ethers such as dioxane and diglime, alcohols such as ethanol, isopropanol and butanol, acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and the like.
  • a tertiary amine such as triethylamine can be used, but it can also serve as an excess of the compound of the formula (C).
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C.
  • This hydrolysis can be carried out according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, dioxane, water, or a mixture thereof is used.
  • acids include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and oxalic acid.
  • Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to 100 ° C.
  • This reduction can be carried out according to a conventional method, for example, by reacting with hydrogen in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel, and platinum oxide.
  • a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel, and platinum oxide.
  • the present reduction reaction is a combination of a metal (eg, tin, zinc, iron) or a metal salt (eg, stannous salt) and an acid (eg, hydrochloric acid, acetic acid), or iron or stannous chloride alone.
  • the solvent for example, alcohols such as ethanol and methanol, water, acetic acid, dioxane, and tetrahydrofuran are used.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction is carried out under normal pressure or under pressure.
  • This reaction can be carried out by the same method as described in the production method (b) or (c) below.
  • Can be produced by reacting an azide compound with the compound represented by Examples of the azide compound used in this reaction include diphenylphosphoric acid azide and sodium azide.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base, without a solvent, or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • a base without a solvent, or in a suitable solvent under normal pressure or pressure.
  • the solvent to be used include toluene, xylene, dimethoxetane, 1,2-dichloroethane, acetone, methylethylketone, dioxane, diglyme, ethylethyl acetate, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • Bases include triethylamine, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C. to about 150 ° C., preferably about 30 ° C. to about 120 ° C.
  • Starting compound (IV) is a compound of formula (C) in Route A is Y 3 - even Noto formula is NH 2 in steps 2 and 3 of the compound shown in Yore ,, the root A of (B) On the way Can be manufactured more. Further, the starting compound (IV) was prepared by using the compound of the formula (B) of Route A and amino acids, and a substituted amino group was introduced into the 4-position of the pyrimidine ring by the method of Step 2 of Route A. Thereafter, it can also be produced by amidation by the method described in Production method (e) described below, and further, if necessary, by alkylation, and is specifically shown in Reference Example 63 described later.
  • Starting compound (V) is a compound of the route B (C) is Y 3 - method steps 2 and 3 showing the what is NH 2 with a compound of formula (G) in Yore ,, the route B Can be manufactured.
  • X 2 is the same group as X described above except for a hydrogen atom and the group represented by the above formula [Q], and ⁇ ⁇ means the same as described above.
  • the starting compound (VII) can be produced by a commercially available method known per se.
  • R 13 and R 23 represent a hydrogen atom or the same as defined above for R 1 and R 2 respectively.
  • R 24 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group
  • R 14 represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group
  • It means a cycloalkyl group, a cycloalkyl (lower) alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group
  • Z has the same meaning as described above.
  • R 13 is a hydrogen atom
  • the compound of the above formula (X) is reacted
  • R 23 is a hydrogen atom
  • the compound of the above formula (XI) is reacted.
  • Reactive derivatives of the compound of formula (VIII) include, for example, lower alkyl esters
  • methyl esters especially methyl esters
  • active esters especially methyl esters
  • acid anhydrides especially acid chlorides
  • acid halides especially acid chlorides
  • active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichloromouth phenyl ester, and N-hydroxysuccinic acid imido ester.
  • acid anhydride a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride examples include a mixed acid anhydride with an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate; Mixed acid anhydrides with aralkyl chlorocarbonate, such as benzyl chlorocarbonate, mixed acid anhydrides with aryl chlorocarbonate, such as phenyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid And mixed acid anhydrides with various alkanoic acids.
  • an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate
  • Mixed acid anhydrides with aralkyl chlorocarbonate such as benzyl chlorocarbonate
  • mixed acid anhydrides with aryl chlorocarbonate such as phenyl chlorocarbonate
  • isovaleric acid pivalic acid
  • pivalic acid and mixed acid anhydrides with various alkanoic acids.
  • a condensing agent such as l-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.
  • the reaction of the compound of the formula (VIII) or a reactive derivative thereof with the compound of the formula (IX) is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compounds, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, alcohols such as ethanol and isopropanol, ethyl acetate, acetone and acetone Tonitrinole, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethylene glycol, water and the like can be mentioned, and these solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary.
  • the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate such as potassium carbonate.
  • Alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine; Can also serve as an excess amount of the compound.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting material to be used and the like, but is usually about 130 ° C to about 200 ° C, preferably about 110 ° C.
  • the reaction between the product obtained by the reaction of the compound of the formula (VIII) with the compound of the formula (IX) and the compound of the formula (X) or the formula (XI) is carried out by the method described in the above-mentioned production method (a). It can be carried out.
  • the compound of the formula (VIII) is represented by the following formula (II)
  • the compound of the present invention can also be produced by the following method.
  • the compound of the formula (I) wherein W is a lower alkoxy group is a compound of the formula (I) wherein W is
  • the compound can be produced by reacting a metal, which is a halogen atom, with a lower alkyl metal. Specific examples are shown in Example 46.
  • the compound of the formula (I) wherein W is a mono or di (lower) alkylamino group is prepared by reacting a compound of the formula (I) wherein W is a halogen atom with a mono or di (lower) alkylamine. This is specifically shown in Example 47.
  • a compound in which a phenyl group is substituted by a hydroxy group in the formula (I) may be obtained by treating a compound in which a phenyl group is replaced by a methoxy group in the formula (I) with hydrogen tribromide or hydrogen bromide. This is specifically shown in Example 174.
  • the product obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the compound of the formula (I) having a basicity sufficient to form an acid addition salt can be converted into an acid addition salt by treating with a variety of acids according to a conventional method.
  • Various stereoisomers of the compound of the formula (I) can be separated and purified according to a conventional method such as chromatography.
  • test results of representative compounds of the present invention are shown below, and the pharmacological properties of the compounds of the present invention will be described.
  • Test Example 1 Central ( ⁇ ⁇ 2 ) and peripheral ( ⁇ 3 ) benzodiazepine receptor binding test
  • omega 2 and omega 3 receptor membrane preparation is small brain Wistar male rats 7-8 weeks old (omega), respectively were prepared by the following procedure from the spinal cord (omega 2) or kidney ( ⁇ 3).
  • the cerebellum or spinal cord was homogenized by adding 20 volumes of an ice-cooled buffer (5 OmM trisquanate buffer, pH 7.1), and then centrifuged at 40,000 Og for 15 minutes. The sediment was washed four times in the same manner, and stored frozen at-60 ° C for 24 hours.
  • Betazetaomega and omega 2 30 minutes at 37 ° C for a receptor binding assay in Betazetaomega 3 receptor binding assay was carried out 0 1 50 min.
  • the ⁇ ⁇ and ⁇ 2 receptor binding test was performed in the presence of bicuculline (bicuculline: final concentration 100 ⁇ ).
  • the receptor binding test was performed according to the following procedure. To each tube, add a test compound of known concentration, tritium-labeled ligand, receptor membrane standard, and buffer I or II for binding test to make a total volume of 1 ml, and start the reaction by adding the receptor membrane standard. . After the incubation, the reaction was stopped by suction-filtering the labeled ligand bound to the receptor onto a Whatman GF / B glass fiber filter using a cell harvester (Brandel Rene ⁇ , USA). Immediately, ice-cold buffer [omega i and omega 2 in 50 mM Tris monohydrochloride buffer (p H 7. 7); the omega 3 buffer II] was washed 3 times with 5 ml.
  • the radioactivity was measured by using a scintillation counter after transferring the filter to a vial, adding 10 ml of liquid scintillation cocktail (ACS-II, manufactured by Amersham, USA), and incubating for a certain period of time. Specific binding is measured in the presence of unlabeled ligand The amount of non-specific binding was determined by subtracting the amount of non-specific binding from the total amount of binding.
  • the test of compound is a specific binding of the labeled ligand that inhibits 50% of the concentration (IC 5. Value) was determined by Turks Tsu preparative method. Table 3 shows the results. Note that with the compounds of the examples shown in Table 5, the value for Benzojiazepin omega ⁇ and omega 2 receptors were all 1 ⁇ ⁇ ⁇ on more than.
  • Example 1 Means the compound of Example 1 (hereinafter, means the compound corresponding to the example number, respectively).
  • the compounds of the present invention shown in Table 3 strongly bind to 8Shiguma 3 receptor.
  • the IC 5 0 value of BZ omega and beta Zeta omega 2 receptors for these compounds is 1 0 0 ⁇ ⁇ more, potent and selective compounds are beta Zeta omega 3 receptor of the present invention It is clear that it is bound to.
  • Test Example 2 Ming ⁇ Box test (Anxiolytic effect)
  • This light-dark box test uses the habit of rodents such as mice and rats to prefer dark places, and uses the increase in relative residence time in bright places, which are uncomfortable environments, to measure the anxiolytic effects of drugs. It is an effective and simple behavioral pharmacological test method to evaluate. In this method, many of the cholecystokinin type 1 antagonists and benzodiazepines show a positive effect.
  • a clear acrylic plate light box (20xl7xl5cm) illuminated by an incandescent light bulb at an illuminance of 1700 lux and a black acrylic plate black box (15xl7xl5cm) are connected, and the mouse freely moves between the borders
  • the measurement was performed using a device (35xl7xl5cm) equipped with a barrier (4.4x5. Ocm) that could be used.
  • mice 10 Std-ddY male mice weighing 25 to 3 Og were used per group. At 30 minutes after oral administration of the test compound, the mouse was placed in the center of the light box, and the time spent in the light box during the 5-minute test period was measured. Box stay rate,%) was calculated.
  • the anxiolytic potency of the test compound was expressed as the minimum effective dose (MED) that statistically significantly increased the stay rate in the light box (Dunnett's method, 5% risk factor). Table 4 shows the results. Table 4
  • Example 1 Means the compound of Example 1 (hereinafter, means the compound corresponding to the example number, respectively).
  • the compounds of the present invention shown in Table 4 show anxiolytic effects at a dose of 1 mg / kg or less, and particularly the compounds of Examples 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 and 147. Showed anxiolytic effects at doses as low as 0.001-0.003 mg / kg.
  • Test Example 3 Effect test on isoniazid-induced clonic seizures (anticonvulsant effect) Since isodiazide inhibits glutamate decarboxylase, a GABA biosynthetic enzyme, administration of isodiazide reduces the amount of GAB A in the brain. Decline-induced clonic seizures are induced. Based on the method of Auta, J. et al. [See J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)], the test compound was tested for its antagonism against isoniazid-induced clonic seizures.
  • indirect or direct GAB ⁇ receptor function Target Many drugs with fC-promoting action, for example, BZ receptor agonists such as diazebam, neurosteroids such as alopredananolone and arotetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC), or neurosteroids. lifting one BZ omega 3 receptor agonists promoting effect has been known to exhibit positive effect.
  • BZ receptor agonists such as diazebam
  • neurosteroids such as alopredananolone and arotetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC)
  • THDOC alopredananolone
  • THDOC arotetrahydrodeoxycorticosterone
  • mice were Std-ddY male mice weighing 22 to 24 g per group. Thirty minutes after oral administration of the test compound, isodiazide (20 Omg / kg) was subcutaneously administered. Immediately thereafter, mice were placed in plastic cages and observed for 90 minutes for the onset latency of clonic seizures. The onset latency of the vehicle control group was about 40 minutes.
  • Antagonism Test compound potency was expressed expression latency rates compared to the vehicle control group as a net 25% increase extended to dose (ED 2 5 value). ED 2 5 value was calculated by probit method. Table 5 shows the results.
  • Example 106 (hereinafter, each means the compound corresponding to the Example No.).
  • Test Example 4 Acute toxicity
  • Example 1 Experiments were conducted on the compound of Example 1 using 10 Std-ddY male mice (weight: 25 to 30 g) in each group. Oral administration of 0.5% and 200 mg of test compound suspended in lagant solution was administered orally, and death was observed for 7 days after administration.As a result, no compound died in the compound of Example 1. .
  • the compounds exhibit strong anxiolytic effects, for example, the following compounds and their pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof .
  • the compound of the present invention may be administered orally, parenterally, or rectally.
  • the dose varies depending on the type of compound, the administration method, the symptoms and age of the patient, etc., but is usually from 0.1 to 5 Omg / kgZ day, preferably from 0.03 to 5 mgZkg day.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier.
  • a preparation carrier for the preparation a substance which is commonly used in the field of the preparation and which does not react with the compound of the present invention is used.
  • a substance which is commonly used in the field of the preparation and which does not react with the compound of the present invention is used.
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injections and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In addition, the liquid preparation may be in the form of being dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method.
  • the compound of the present invention is prepared by dissolving the compound of the present invention in water. Or a solubilizing agent, or a pH adjusting agent, a buffer or a preservative may be added.
  • compositions can contain the compound of the present invention in an amount of 0.11% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically effective components.
  • BOP reagent 1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 1
  • BOP reagent 1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 1
  • the foam-form layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with chloroform and purified, and recrystallized from diisopropyl ether to obtain 0.34 g of the desired product.
  • Example 48 2-chloropropionate was used in place of ethyl chloroacetate, and in Example 48 (3), N-ethylaniline was used in place of methylbenzylamine. In the same manner, the reaction product was treated and recrystallized from ethanol to obtain the desired product.
  • Example R 1 R 2 YA Melting point (° c) Recrystallization solvent
  • Bzl-3-F means a 3-fluorobenzyl group.
  • Example 79 To a mixture of 0.8 g of about 60% sodium hydride (oil-based) and 50 ml of dimethylformamide, the 7,8-dihydro-8-oxo-2-phenyl obtained in Example 79 was added. 6 g of N, N-dipropyl-19H-purine-19-acetoamide was added little by little at 0 to 5 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Then, 2.9 g of methyl iodide was added dropwise at the same temperature. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture, and the form layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with chloroform and purified, and recrystallized from ethanol to obtain 6 g of the desired product.
  • Example 48 Using the corresponding starting compounds, react and treat as in Example 48. Then, the desired product was obtained by recrystallization.
  • the compounds and pharmaceutically biological acceptable acid addition salts of the present invention represented by the formula (I) are selective and significant parent on peripheral-type BZ omega 3 receptors As well as being compatible with anxiety-related diseases (neurosis, psychosomatic disorders, anxiety disorders, and others), central illnesses such as depression and epilepsy, It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for cardiovascular diseases such as heart disease and hypertension.
  • the compound of the present invention represented by the formula ( ⁇ ) is useful as an intermediate of a compound in which X in the formula (I) is a group represented by the formula [Q].

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Description

明 細 書
2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、 その製造方法、
それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体 技術分野
本発明は、 末梢型べンゾジァゼピン受容体に選択的に作用する新規な 2—ァリ 一ルー 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、 更に詳しくはプリン環の 7位または 9 位に酢酸アミ ド部分を有する 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体、 その製造方法、 それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体に関する。 背景技術
ヒトを含む哺乳類の組織には、 3つのべンゾジァゼピン（以下、 「BZ」 と略 記することもある）認識部位があり、 それぞれ 「中枢型（CO p CO ^ j および 「末 梢型（ω3)」 ベンゾジァゼピン受容体と称されている（以下、 それぞれ 「ΒΖω ι 受容体」 、 「8∑ 0) 2受容体」 および 「； ΒΖω3受容体」 と称することもある）。 このうち、 中枢型 ΒΖ受容体は中枢神経の γ—アミノ酪酸 (以下、 「GABA」 と称することもある） A— BZ受容体一 C 1一イオンチャンネル複合体上に存在 する BZ系化合物の結合部位であるのに対し、 末梢型 BZ受容体は、 中枢、 末梢 の組織や器官に広く分布している（脳、 腎臓、 肝臓、 心臓等)。 特に、 副腎や睾丸 等の内分泌系臓器や肥満細胞、 リンパ球、 マクロファージ、 血小板等の生体炎症 免疫機構に深く関わる細胞には末梢型 B Z受容体が高密度に存在すること力 ら、 最近、 その生理的役割への関心が高まっている。 一方、 脳の末梢型 BZ受容体は グリア細胞のミ トコンドリア膜に多く存在し、 コレステロールのミ トコンドリア 膜内への取り込みに関与し、 プレダネノロンを経てニューロステロイドと称され るプロゲステロンゃァロプレダナノロン等への生合成経路に影響を与えると考え られている。 従って、 末梢型 BZ受容体を刺激すると、 脳内でのニューロステロ ィドの生成が促進され、 これらのステロイドが GABAA— BZ受容体一 C 1一 イオンチヤンネル複合体上に存在するニューロステロイド認識部位 (ベンゾジァ ゼピン受容体とは異なる部位）に結合して C 1イオンチャネル開口過程に影響を 与えると考えられている [Romeo, E. ら， J. Pharmacol. Exp. Ther. , 262, 971 - 978 (1992)参照]。
非 Β Ζ骨格を有し、 末梢型 Β Ζ受容体に対して選択的に親和性を示す化合物は、 特開昭 58- 201756号公報（=ΕΡ— Α— 94271)で報告されて以来、 特許出願等において相当数報告されているが、 医薬品として実用化されている化 合物はない。
非 B Z骨格を有し、 末梢型 B Z受容体に対して選択的親和性を示す化合物とし ては、 例えば次のものが知られている。
特開昭 62-5946号公報 [US P— 4788199、 EP-A-2053 75(パテントファミリー）]には、 下記式で表されるアミ ド類が末梢型 BZ受容 体類と結合し、 抗不安剤、 鎮痙剤おょぴ抗狭心症剤、 並びに免疫欠損症状の治療 薬として有用であると記載されている。
Figure imgf000004_0001
特開平 2— 32058号公報（=EP—A— 346208、 USP-5026 71 1)には、 下記式で表される 4一アミノー 3—カルボキシキノリン類がィン ビトロおよびインビボで末梢型 BZ受容体に対し親和性を有し、 ヒトの心臓血管 疾患の防止および治療、 または抗アレルギー薬として、 および感染症状の予防も しくは治療、 または不安症状の治療に使用できると記載されている。
Figure imgf000004_0002
WO 9 6 - 3 2 3 8 3号公報には、 下記式で表される酢酸ァミ ド誘導体が B Z ω 3受容体に選択的に作用すると共に抗不安作用ゃ抗リゥマチ作用を有し、 不安 関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載されている。
Figure imgf000005_0001
[式中、 Xは一0—または一 N R 4—を意味し、
R 1は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはシクロアルキル (低 級）アルキル基を意味し、
R 2は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フエニル基、 非 置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基等を意味し、
R 3は水素原子、 低級アルキル基またはヒ ドロキシ (低級）アルキル基を意味し、
R 4は水素原子、 低級アルキル基等を意味し、
R 5は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ドロキシ（低級）アルキ ル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ (低級）アルキル基、 ァシルォキシ (低 級）アルキル基、 低級アルコキシ (低級）アルキル基、 アミノ基、 モノもしくはジ 低級アルキルァミノ基、 ァシルァミノ基、 ァミノ（低級）アルキル基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ (低級）ァルキル基または保護された力ル ボキシ（低級）アルキル基を意味し、
R 6は水素原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基または非置換もしくは 置換フエ二ル基を意味する力、 或いは R 5および R 6は一緒になつて—（C H 2) η 一（ここにおいて、 ηは 3、 4、 5または 6を意味する）を形成し、
R 7は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフノレ ォロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、
R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味 する]
発明の開示
本発明者らは、 Β Ζ ω 3受容体に選択的力つ強力に作用する化合物を得るべく 鋭意研究を重ねた結果、 後記式（I )で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒ ド 口プリン誘導体がこの目的に合致することを見いだし、 本発明を完成した。 本発明は、 Β Ζ ω 3受容体に選択的かつ強力に作用する新規な 2—ァリ一ルー 8—ォキソジヒ ドロプリン誘導体、 更に詳しくはォキソジヒ ドロプリンの 7位ま たは 9位に酢酸ァミ ド部分が結合した 2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン 誘導体を提供することを目的とする。 殊に本発明は、 抗不安作用を有する有用な 化合物を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物の製造方法を提 供することを目的とする。 さらに、 本発明は、 該化合物を含有する医薬組成物を 提供することを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物を製造するための中間体 を提供することを目的とする。 これらの目的および他の目的および利点は、 当業 者にとって以下に示す記載から明らかであろう。
本発明によれば、 下記式（I )で表される 2—ァリ一ルー 8—ォキソジヒ ドロプ リン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩、 その製造方法、 および該 化合物を含有する医薬組成物、
Figure imgf000006_0001
[式中、 Wは水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ァ ミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フエ 二ル基を意味し、
Xは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル (低級）アルキル基、 非置換もし くは置換フエニル (低級）アルキル基、 低級アルケニル基、 力ルバモイル基、 ジ (低級）アルキル力ルバモイル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、
-CH(R3) CON(R1) (R2) [Q]
(式中、 R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキル (低級）アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R2は 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フユニル基、 非置換も しくは置換フエ二ノレ (低級）アルキル基または非置換もしくは置換へテロァリール 基を意味する力、 或いは R1および R2は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個 または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピぺリジン環、 ピロリ ジン環、 モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R3は水素原 子、 低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味する）
Yは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル (低級）アル キル基、 低級アルケニル基、 非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基また は下記式 [Q]で表される基を意味し、
-CH(R3) CONCR1) (R2) [Q]
(式中、 R R2および R3は前掲に同じものを意味する）
Aは非置換もしくは置換フヱ二ル基または非置換もしくは置換へテロアリール基 を意味する。 但し、 上記式（ I )において Xおよび Yのいずれか一方は上記式 [Q] で表される基であり、 他方はそれぞれ式 [Q]以外の前掲 Xおよび Yと同じ基であ る]
並びに下記式 (Π)で表される中間体が提供される。
Figure imgf000007_0001
[式中、 Y2は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル (低級）アルキル基、 低級アルケニル基または非置換もしくは置換フユニル (低級） アルキル基を意味し、 Aおよび Wは前掲に同じものを意味する]
式（ I )で表される化合物の製薬学的に許容される酸付加塩とは、 酸付加塩を形 成し得るに十分な塩基度を有する場合の式（ I )の化合物の製薬学的に許容される 酸付加塩を意味し、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸 塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げら れる。
式（ I )で表される化合物およびその中間体である式（Π)の化合物並びにこれら の酸付加塩は、 水和物および Zまたは溶媒和物の形で存在することもあるので、 これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
式（I )の化合物は、 場合により 1個以上の不斉炭素原子を有し、 また幾何異性 を生ずることがある。 従って、 式（I )の化合物は、 場合により 2種以上の立体異 性体の形で存在し得る。 これらの立体異性体、 その混合物およびラセミ体は本発 明の化合物に包含される。
本発明の 2—ァリール一 8—ォキソジヒドロプリン誘導体は、 下記式に示すよ うにプリン環の位置番号が付与され、 本明細書においてはこの位置番号に従って 命名する。
Figure imgf000008_0001
(式中、 A、 W、 X、 および Yは前掲に同じものを意味する）
本明細書における用語を以下に説明する。
低級アルキル基おょぴ低級アルキル部分は、 特に断らない限り炭素数 1〜 6の ものを意味し、 直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。 「低級アルキル基」 の 具体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 ペンチル、 へキシルが挙げられるが、 低級アルキル基としては炭素数 1〜4 のものが好ましい。 「低級アルコキシ基」 とは炭素数 1〜6のアルコキシ基を意 味し、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシが 挙げられる。 「低級アルケニル基」 とは、 1一 2位間以外に二重結合を 1個有す る炭素数 3〜 6のものを意味し、 例えば、 ァリル、 2—ブテュルが挙げられる。 「シクロアルキル基」 とは炭素数 3〜 8のものを意味し、 具体例としてはシクロ プロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチルが挙げられる。 「シクロアルキル（低級）アルキル基」 とは、 上記 「シクロアルキル基」 が置換している炭素数 1〜4のアルキル基を意味し、 例え ば、 シクロプロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチルが挙 げられる。 「ヒドロキシ (低級）アルキル基」 とは、 ヒ ドロキシ基で置換された低 級アルキル基を意味し、 例えば、 ヒドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 3 ーヒドロキシプロピルが挙げられる。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素を意味する。 「モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基」 とは、 炭素 数 1〜 4のアルキル基が 1個または 2個置換しているアミノ基を意味し、 例えば、 メチルァミノ、 ェチアミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ェチルメチルァミノが挙げられる。
「非置換もしくは置換フエニル基」 とは、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 低級 アルコキシ、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノもしくはジ（低級） アルキルァミノ、 シァノおよびニトロから選ばれる 1個または 2個で置換されて いてもよいフエ二ル基を意味し、 例えば、 フエニル； 2—、 3—または 4一クロ 口フエニル； 2—、 3—または 4一ブロモフエニル； 2—、 3—または 4—フル オロフェニノレ ； 2 , 4—ジク口口フエ二ノレ ； 2， 4一ジブ、ロモフエ二ノレ ； 2， 4一 ジフルオロフェニル； 2—、 3—または 4—メチルフエニル； 2—、 3—または
4—メ トキシフエ二ル； 2—、 3—または 4一トリフルォロメチルフエニル； 2 一、 3—または 4—ヒ ドロキシフエニル； 2—、 3 _または 4—ァミノフエ二 ル； 2—、 3—または 4—メチノレアミノフエニル； 2—、 3—または 4—ジメチ ルァミノフエ二ノレ ； 2—、 3—または 4一シァノフエニル； 2—、 3—または 4 —ニトロフエニルが挙げられる。
「非置換もしくは置換フエニル基 (低級）アルキル基」 とは、 ハロゲン原子、 低 級アルキル、 低級アルコキシ、 トリフルォロメチル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ もしくはジ（低級）アルキルァミノ、 シァノおよびニトロから選ばれる 1個または 2個で置換されていてもよいフエニル基で置換されている炭素数 1〜4のアルキ ル基を意味し、 例えば、 ベンジル； 2—、 3—または 4—クロ口ベンジル； 2—、 3—または 4 _ブロモベンジル； 2—、 3—または 4—フルォロベンジノレ ； 2， 4ージクロ口べンジノレ ； 2， 4一ジブロモベンジノレ ； 2 , 4—ジフノレオ口べンジ ル； 2 _、 3—または 4一メチルベンジル； 2—、 3—または 4ーメ トキシベン ジル； 2—、 3—または 4一トリフルォロメチルベンジル； 2—、 3—または 4 —ヒドロキシベンジル； 2 _、 3—または 4—ァミノベンジル； 2—、 3—また は 4—メチルァミノベンジル； 2—、 3—または 4ージメチルァミノベンジル； 2 、 3—または 4一シァノべンジノレ ； 2—、 3—または 4一二トロベンジル； フエネチル； 2—（4—クロ口フエニル）ェチルが挙げられる。
後記式 [ΑΊ ：
Figure imgf000010_0001
で表される基の具体例としては、 上記 「非置換もしくは置換フユニル基」 および 上記の 「非置換もしくは置換フエ二ル基」 で置換されている炭素数 1および 2の アルキル基をそのまま挙げることができるが、 好適な具体例としては、 フエ二 ル； 4—または 3—クロ口フエ二ノレ ； 4一または 3—ブロモフエニル； 4—また は 3—フノレオロフェニノレ； 4ーメ トキシフエ二ノレ； 4一トリフノレオロメチノレフェ ニル； 4ーヒドロキシフエ二ノレ ；ベンジル； 2—、 3—または 4一クロ口べンジ ル； 4 _ブロモベンジル； 3—または 4一フルォロベンジル； 4—メチルベンジ ル； 4—メ トキシベンジル； 4—トリフルォロメチルベンジル； 4—ヒ ドロキシ ベンジル； フエネチル； 2— ( 4—クロ口フエ二ノレ）ェチルが挙げられる。
「非置換もしくは置換へテロアリール基」 とは、 C ,〜C 3アルキルまたはト リフルォロメチルで置換されていてもよい、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子 を少なくとも 1個含む 5員環ないし 6員環の単環性へテロァリール基または 5員 環ないし 6員環の二環性へテロァリール基を意味し、 例えば 2—、 3—または 4 一ピリジル； 5—メチル一2—ピリジル； 2—または 3—チェニル； 2—または 3—フリノレ ； 2—、 4一または 5—ピリミジニル； 2—または 3—ピラジ二ノレ ； 1—ピラゾリル； 2—イミダゾリノレ ； 2—チアゾリル； 2—イソキサゾリノレ ； 5 —メチルー 3—^ rソキサゾリル；キノリル；ィソキノリルが挙げられる。
本発明の化合物のうちで好適なものは、 式（I)において、 Aが下記式 [Α']
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキ ルァミノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R 5は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する）
で表される基、 ピリジル基、 チェニル基またはフリル基であり、 W、 Xおよび Y が前掲に同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げ られる。
本発明の化合物のうちで更に好適なものは、 式（ I )において
(a) Xが下記式 [Qx]で表される基
-CH(R31)CON(R11) (R21) [Qx] [式中、 R11は低級アルキル基を意味し、 R21は低級アルキル基または下記式 [A"] [ A" ]
Figure imgf000011_0002
(式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキ ルァミノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R 5は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味し、 mは 0、 1ま たは 2を意味する）
で表される基を意味する力 或いは R11および R21は隣接する窒素原子と一緒 になって 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピベリジ ン環、 ピロリジン環、 モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、
R31は水素原子、 低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味す る]であり、
Yが水素原子または低級アルキル基であるか、 或いは
(b) Xが水素原子、 低級アルキル基または力ルバモイル基であり、 Yが下記式
[Qy]で表される基
-CH(R31) CONCR11) (R21) [Qy] (式中、 Rn、 R21および R31は前掲と同じものを意味する）
であり、 Aは前記式 [Α']で示される基、 ピリジル基、 チェニル基またはフリル 基であり、 wは前掲と同じものである化合物およびその製薬学的に許容される酸 付加塩が挙げられる。
一層好適な化合物は、 式（I)において、
(a) Xが前記式 [Qx]で示される基 (式中、 R 11がメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基またはブチル基であり、 R21がェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 フエニル基、 ハロゲン、 メ トキシ、 トリフルォロメ チルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、 ベンジル基またはハロゲン、 メ トキシ、 トリフルォ口メチルもしくはヒドロキシで置換されたべンジル基であ り、 R31は前掲と同じである）であり、 Yが水素原子、 メチル基またはェチル基 であるか、 或いは
(b) Xが水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基または ブチル基であり、 Yが前記式 [Qy]で示される基 (式中、 R11がメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基であり、 R21がェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ハロゲン、 メ トキシ、 ト リフルォロメチルもしくはヒ ドロキシで置換されたフエニル基、 ベンジル基また はハロゲン、 メ トキシ、 トリフルォロメチルもしくはヒ ドロキシで置換されたべ ンジル基であり、 R31は前掲と同じである）であり、 Aは前記式 [Α']で示され る基、 ピリジル基、 チェニル基またはフリル基であり、 Wは前掲と同じものであ る化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。 特に好適な化合物としては、 下記式（I 3)または（1 b)で表される 2—ァリ一 ルー 8—ォキソジヒドロプリン誘導体およびその製薬学的に許容される酸付加塩 が挙げられる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 12および R22は同一または異なって、 ェチル基、 プロピル基またはブ チル基を意味するか、 或いは R 12はメチル基、 ェチル基またはプロピル基を、 R22はフエニル基、 ハロゲノフエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 ベンジル基、 ハロゲノベンジル基またはメ トキシベンジル基を意味し、 R 32は水素原子、 メ チル基またはェチル基を意味し、 Y1は水素原子、 メチル基またはェチル基を意 味し、 R41は水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基また はトリフルォロメチル基を意味する）、
Figure imgf000013_0002
(式中、 X1は水素原子、 メチル基、 ェチル基またはプロピル基を意味し、 R12 および R22は同一または異なって、 ェチル基、 プロピル基またはブチル基を意 味する力、 或いは R 12はメチル基、 ェチル基またはプロピル基を、 R 22はフエ ニル基、 ハログノフェニノレ基、 メ トキシフエ二ル基、 ベンジル基、 ハロゲノベン ジル基またはメ トキシベンジル基を意味し、 R32は水素原子、 メチル基または ェチル基を意味し、 R41は水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基を意味する） 上記式（I a)および（I b)において、 R32がそれぞれ水素原子である化合物 がより好ましい。
特に好適な化合物の具体例としては、 例えば次の化合物およびその製薬学的に 許容される酸付加塩が挙げられる。
N—ェチル一 8, 9—ジヒ ドロ一 9—メチル一8—ォキソ一 2—フエニノレー N
—フエニル一 7 H—プリンー 7—ァセトアミ ド、
8, 9—ジヒ ドロ一 9—メチル一N—メチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 N 一フエ二ルー 7H—プリン一 7—ァセトアミ ド、
8, 9—ジヒ ドロ一 2—（4一フルオロフェニル）一9—メチルー N—メチルー 8—ォキソ一N—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミ ド、
N—ェチノレ一 8, 9—ジヒ ドロ一 2— (4—フルオロフェニノレ）一 9—メチノレー 8_ォキソ一N—フエ二ルー 7H—プリン一 7—ァセトアミ ド、
7, 8—ジヒ ドロ一 7—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N, N—ジプロピ ルー 9 H—プリン一 9ーァセトアミ ド、
7—ェチノレ一 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 2—フエニノレー N, N—ジプロピ ル一 9H—プリンー 9ーァセトアミ ド、
N—べンジルー N—ェチルー 7, 8—ジヒ ドロ一 7—メチノレー 8—ォキソー 2 —フエニル一 9 H—プリン— 9一ァセトアミ ド、
N—ベンジル一 7, 8—ジヒ ドロー N—メチルー 7—メチル一 8—ォキソ一 2 —フエニル一 9H—プリン一 9—ァセトアミ ド、
N—ベンジル一 N—ェチル一 7, 8—ジヒ ドロ _ 7—メチルー 8—ォキソ一 2 一（4—クロ口フエ二ル）一 9H—プリン一 9—ァセトアミ ド、
N—ペンジノレー 7, 8—ジヒ ドロー N—メチルー 7—メチノレ一 8—ォキソ一 2 — (4—クロ口フエニル）一9H—プリン一 9一ァセトアミ ド。
本発明に含まれる化合物の具体例として、 後記実施例の化合物に加えて下記式 で表される表 1および表 2の化合物およびその製薬学的に許容される酸付加塩が 挙げられる。
なお、 本明細書の表 1および表 2並びに後記参考例および実施例において記載 の簡略化のために、 次のような略号を用いることもある。
M e ：メチル基
E t ：ェチル基
P r ： n一プロピル基
B u ： n—ブチノレ基
P e n t ： n一ペンチノレ基
~ <] ：シクロプロピル基
一 CH2 ~ < I：シクロプロピルメチル基
B z 1 ：ベンジル基
P h ：フエニル基
P y ： ピリジル基
Fu r ：フリル基
Th i ：チェニル基
従って、 例えば Ph- 4-C1は 4—クロ口フエ二ル基、 Ph- 4 - Fは 4一フルオロフ. ニル基、 2- Thiは 2—チェ二ル基を表す。
Figure imgf000016_0001
R 1 R 2 R 3 A Y W
Et Pr H Ph Et H
Et Pr -CH20H Ph Me H
Pr Pr H Ph Me Me
Pr Pr H Ph - 3- F Me H
Pr Pr Me Ph Me H
Pr Pr H 4-Py Me H
Pr Pr H 2 - Fur Me Me
Pr Pr H Ph - 3- CI Me Me
Me Ph H Ph-3-F Me H
Me Ph Me Ph Me H
Me Ph - CH2OH Ph Me H
Me Ph H Ph Me Me
Me Ph H 4-Py Me H
Me Ph H 3-Thi Me H
Me Ph-3-F H Ph Me H
Me Ph-4-Cl H Ph Me H 続き
Figure imgf000017_0001
o/86 z£s ϋ!f Ο一
Figure imgf000018_0001
続き
Figure imgf000019_0001
本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。
製法（a )
式（I )において、 Yが水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキル (低級）アルキル基、 低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエ二 ル (低級）アルキル基である化合物は、 下記式 (II)
）
Figure imgf000020_0001
(式中、 A、 Wおよび Y 2は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物と下記式 (III)
Z— C H (R 3)— C O WR 1 ) (R 2) (III) (式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味し、 R R 2および R 3は前掲に同じ ものを意味する）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式 (III)において zで表される脱離原子または脱離基とは、 反応条件下に式 (II)の化合物の NH部分の水素原子と共に H Zの形で脱離し得る原子または基を 意味し、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子、 メタンスルホニル ォキシのような低級アルキルスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニ ルォキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホ二ノレ ォキシ、 p―トルエンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基が 挙げられる。
式 (II)で表される化合物と式 (III)で表される化合物との反応は、 塩基の存在 下、 無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。 使用 する溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 1 , 2— ジクロロェタン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジォキサン、 ジグライム、 酢 酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げられる。 塩基と しては水素化ナトリウム、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムが 挙げられる。 反応温度は通常約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °Cで、 好ましくは約 1 0 °C〜 約 7 0 °Cである。
上記式（III)において R 1および Zまたは R 3がヒドロキシ (低級）アルキル基で ある場合には、 該ヒ ドロキシ (低級）アルキル基は加水素分解により脱離し得る保 護基で保護されていることが望ましく、 その保護基としては、 例えば、 ベンジル ォキシ、 4一クロ口ベンジルォキシ、 3—ブロモベンジルォキシ、 4—フルォロ ベンジルォキシ、 4一メチルベンジルォキシ、 4—メ トキシベンジルォキシが挙 げられる。 これらの保護基は常法の加水素分解により容易にヒ ドロキシ基に変換 することができる。 また、 後記製法（b )〜（e )においても R 1および/または R 3がヒドロキシ (低級）アルキル基である場合には同様に保護したのち、 脱保護す ることにより、 所望の化合物に導くことが望ましい。
式 (ΙΠ)の化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 特開昭 6 2— 6 4号公報記载 の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。
原料化合物（II)は、 例えば、 下記ルート Aまたはルート Bで示される方法によ り製造することができる。
ルート A
RO
Figure imgf000022_0001
(A) (B)
環化
Figure imgf000022_0002
工程 4
(D) (E)
Figure imgf000022_0003
(Π)
(式中、 Rは低級アルキル基を意味し、 Z 1はハロゲン原子または p—トルエン スルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基またはトリフルォロメタンスル ホニルォキシ基等のァリ一ルスルホニルォキシ基またはアル力ンスルホニルォキ シ基を意味し、 A、 Wおよび Y2は前掲に同じものを意味する） ルート B
— NH2 (C)
Figure imgf000023_0001
工程: 工程 2
(F) (G)
環化
Figure imgf000023_0002
工程 4
(H) (J)
Figure imgf000023_0003
(Π)
(式中、 A、 W、 Y2および Z1は前掲に同じものを意味する）
工程 1 ：ハロゲン化またはスルホ二ルイ匕
ハロゲン化は、 例えば、 式（A)または（F)の化合物とハロゲン化剤 (例えば、 ォキシ塩ィ匕リン、 三臭化リン）とを反応させることにより行われる。 スルホニル 化は、 例えば、 式（A)または（F)の化合物とスルホ二ル化剤（例えば、 メタンス ルホユルク口リ ド、 p—トルエンスルホユルク口リ ド、 トリフノレオ口メタンスル ホニルクロリ ド）とを反応させることにより行われる。
工程 2 ：ァミノ化
式（B)または（G)の化合物と式（C)の化合物との反応は、 常圧または加圧下に、 溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチ ルェチルケトン、 メチルイソブチルケトンのようなケトン類、 ジォキサン、 ジグ ライムのようなエーテル類、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノールのよう なアルコール類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドが挙げられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基の具体例とし ては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムのような炭酸アル力リ、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、 トリェチルァミンのような第 三ァミンが挙げられるが、 式（C )化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温 度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 0 °C〜約 200°Cで、 好ましくは約 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cである。
ルート Aの工程 3 ：加水分解
本加水分解は常法に従って行うことができ、 例えば、 適当な溶媒中で酸性また は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。 溶媒としては、 例えば、 メ タノ一ル、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ジォキサン、 水またはこれらの混液が用いられる。 酸の具体例としては、 塩酸、 硫酸のような 鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸のような有機酸が挙げられる。 塩基 の具体例としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウムのような水酸ィヒアルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。 反応温度は 通常約 2 0 °C〜 1 0 0 °Cである。
ルート Bの工程 3 ：還元
本還元は常法に従って行うことができ、 例えば、 適当な溶媒中でパラジウム炭 素、 ラネーニッケル、 酸化白金等の触媒の存在下、 水素と反応させることにより 行われる。 また、 本還元反応は金属（例えば、 スズ、 亜鉛、 鉄）または金属塩 (例 えば、 塩ィ匕第一スズ）と酸 (例えば、 塩酸、 酢酸）との組み合わせ或いは鉄または 塩化第一スズ単独で行うこともできる。 溶媒としては、 例えば、 エタノール、 メ タノ一ルのようなアルコール類、 水、 酢酸、 ジォキサン、 テトラヒドロフランが 用いられる。 反応温度は通常約 0 °C〜約 8 0 °Cであり、 常圧または加圧下に行わ れる。 工程 4 ：環化
本反応は後記製法（ b )または（ c )で説明する方法と同じ方法により行うことが できる。
出発物質（ A)および（ F )の化合物は市販されている力、 或いは自体公知の方法、 例えば、 J. Am. Chem. Soc. , 74, 842 (1952) ； Chem. Ber. , 95, 937 (1962) ； J. Org. Chem. , 29, 2887 (1964)； J. Med. Chem. , 35, 4751 (1992)； J. Org.
Chem. , 58, 4490 (1993)； Synthesis, 86 (1985) 並びに後記参考例 1 、 1 1お よび 1 5に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。 製法（b )
式（I )において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物 は、 下記式 (IV)
Figure imgf000025_0001
(式中、 Y 3は前記式 [Q ]で表される基を意味し、 Aおよび Wは前掲に同じもの を意味する）
で表される化合物にァジド化合物を反応させることにより製造することができる。 本反応で使用されるアジド化合物としては、 例えば、 ジフエ二ルリン酸アジド、 ナトリゥムアジドが挙げられる。
本反応は、 塩基の存在下、 無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に 行うことができる。 使用する溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジォ キサン、 ジグライム、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドが挙げられる。 塩基としてはトリェチルァミン、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウ ムが挙げられる。 反応温度は通常約 1 0 °C〜約 1 5 0 °Cで、 好ましくは約 3 0 °C 〜約 1 2 0 °Cである。
原料化合物（IV)は、 ルート Aにおける式（C)の化合物が Y 3— NH 2であるも のと式（ B )の化合物を用レ、、 前記ルート Aに示した工程 2および工程 3の方法に より製造することができる。 さらに、 原料化合物（IV)は前記ルート Aの式（B)の 化合物とアミノ酸類とを用レ、、 ル一ト Aの工程 2の方法で置換アミノ基をピリミ ジン環の 4位に導入した後、 後記製法（e)に記載の方法でアミ ド化、 さらに必要 に応じてアルキル化を行うことによつても製造することができ、 具体的に後記参 考例 63に示す。
製法 ）
式（I )において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物 は、 下記式（V)
Figure imgf000026_0001
(式中、 A、 Wおよび Y 3は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物を尿素、 カルボ二ルジィミダゾールまたは炭酸ジェチルと反応 させるにより製造することができる。
本反応は、 無溶媒下または適当な溶媒中で行うことができる。 使用する溶媒と しては、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリ コールが挙げられる。 反応温度は通常約 20°C〜約 250°Cで、 好ましくは約 6 0°C〜約 220°Cである。
原料化合物（V)は、 ルート Bにおける（C)の化合物が Y 3— NH2であるもの と式 (G)の化合物とを用レ、、 前記ルート Bに示した工程 2および工程 3の方法で 製造することができる。
製法（d)
式（I)において、 Xが水素原子および式 [Q]で表される基以外の基であり、 Y が式 [ Q ]で表される基である化合物は、 前記製法（ b )で得られる下記式 (VI ) メ 3
鼠
、N (VI)
W N ヽ A (式中、 A、 Wおよび Y 3は前掲に同じものを意味する）
の化合物に、 下記式 (VII)
Ζ-Χ2 (VII)
(式中、 X 2は水素原子および前記式 [ Q ]で表される基以外の前記 Xと同じ基で あり、 Ζは前掲に同じものを意味する）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応には製法（ a )に記載した方法をそのまま使用することができる。
原料化合物 (VII)は市販されている力、 自体公知の方法で製造することができ る。
製法（e)
式（I)において、 Xが式 [Q]で表される基である化合物は、 下記式 (VIII)
(vin)
Figure imgf000027_0001
(式中、 A、 R3、 Wおよび Y2は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式 (IX)
HN(R13) (R23) (IX)
(式中、 R 13および R23は水素原子またはそれぞれ前記 R1および R 2で定義した ものと同じものを意味する）
で表される化合物を反応させ、 R 13および R23の一方が水素原子である場合に は、 さらに下記式（X)または (XI)
R24_Z (X)
または
R14-Z (XI)
(式中、 R24は低級アルキル基、 シクロアルキル基または非置換もしくは置換フ ェニル (低級）アルキル基を意味し、 R 14は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル (低級）アルキル基またはヒドロキシ（低級）ァ ルキル基を意味し、 Zは前掲に同じものを意味する。 但し、 R 1 3が水素原子の 場合には上記式（X)の化合物を反応させ、 R 2 3が水素原子の場合には上記式 (XI)の化合物を反応させるものとする）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式 (VIII)の化合物の反応性誘導体としては、 例えば、 低級アルキルエステル
(特にメチルエステル)、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド（特に酸クロリ ド） を挙げることができる。 活性エステルの具体例としては p—ニトロフエニルエス テル、 2 , 4 , 5—トリクロ口フエニルエステル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド エステルが挙げられる。 酸無水物としては、 対称酸無水物または混合酸無水物が 用いられ、 混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸ェチル、 クロル炭酸ィソブ チルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、 クロル炭酸べンジ ルのようなクロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物、 クロル炭酸フエ二 ルのようなクロル炭酸ァリールエステルとの混合酸無水物、 イソ吉草酸、 ピバリ ン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式 (VIII)の化合物自体を用いる場合には、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジ イミ ド、 1—ェチルー 3一（ 3ージメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩、
N, N'—カルボ二ルジィミダゾール、 N, N'一カルボ二ルジコハク酸ィミ ド、 1 一エトキシカルボニル一 2—エトキシー 1， 2—ジヒ ドロキノリン、 ジフエニル ホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物、 ベンゾトリァゾールー 1ーィル ォキシ一トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフエ一トの ような縮合剤の存在下に反応させることができる。
式 (VIII)の化合物またはその反応性誘導体と式 (IX)の化合物との反応は、 溶媒 中または無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適 宜選択されるべきであるが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのような エーテル類、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エタ ノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセ トニトリノレ、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリコー ル、 水等が挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合しで 用いられる。 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例として は、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウムのような水酸化アル力リ、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ムのような炭酸水素アルカリ、 或いはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられ るが、 式 (IX)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は用いる原料ィ匕 合物の種類等により異なるが、 通常約一 3 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約一 1
0 °C〜約 1 5 0。Cである。
式 (VIII)の化合物と式（IX)の化合物との反応で得られる生成物と、 式（X )また は式 (XI)の化合物との反応は、 前記製法（a )で述べた方法で行うことができる。 式 (VIII)の化合物は、 下記式（II)
( Π )
Figure imgf000029_0001
(式中、 Α、 Wおよび Υ 2は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物に下記式 (XII)
Ζ 1 - C H ( R 3)— C O O R (XII)
(式中、 R、 R 3および Z 1は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物を反応させた後、 生成物を常法に従って加水分解することによ り製造することができる。
本反応には前記製法（ a )に記載した方法をそのまま使用することができる。 式（X)および式 (XI)の化合物は市販されているか、 或いは自体公知の方法によ り製造することができる。
本発明の化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
Wが低級アルコキシ基である式（ I )の化合物は、 式（ I )の化合物において Wが ハ口ゲン原子である化合物に金属低級アルキレートを反応させることにより製造 することができ、 具体的に実施例 4 6に示す。
Wがモノもしくはジ（低級）アルキルアミノ基である式（ I )の化合物は、 式（ I ) の化合物において Wがハロゲン原子である化合物にモノもしくはジ（低級）アルキ ルァミンを反応させることにより製造することができ、 具体的に実施例 4 7に示 す。
式（I )においてフエニル基がヒ ドロキシ基で置換されている化合物は、 式（I ) においてフエニル基がメ トキシ基で置換されている化合物を三臭化ホゥ素または 臭化水素で処理することにより製造することができ、 具体的に実施例 1 7 4に示 す。
前記各製法により得られる生成物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等 の常法により単離 ·精製することができる。 酸付加塩を形成するに十分は塩基度 を有する場合の式（ I )の化合物は、 常法に従って各種の酸と処理することにより 酸付加塩に導くことができる。 また、 式（I )の化合物の各種立体異性体は、 クロ マトグラフィ一等の常法に従って分離 ·精製することができる。
以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示し、 本発明の化合物の薬理作用の 特徴について説明する。
試験例 1 ：中枢型（ω ω 2)および末梢型（ω 3)ベンゾジァゼピン受容体結合試 験
Β Ζ ω ιおよび ω 2受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、 St印 hens, D.
N. らの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 253, 334-343 (1990)参照]に準拠し、 Β Ζ ω 3 受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、 Schoemaker, H の方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 225, 61-69 (1983)参照]に準拠して行った。
"い ω 2および ω 3受容体膜標品は 7〜 8週令のウィスター系雄性ラットの小 脳（ ω )、 脊髄（ ω 2)または腎臓（ ω 3)からそれぞれ以下の操作により調製した。 小脳または脊髄に 2 0倍容の氷冷した緩衝液（5 O mMトリスークェン酸緩衝液、 pH7. 1)を加えホモジナイズした後、 4 0 , 0 0 O gで 1 5分間遠心した。 得られた 沈渣を同様の操作により 4回洗浄後、 — 6 0 °Cで 2 4時間凍結保存した。 凍結沈 渣を融解後、 緩衝液で洗浄 ·遠心して得られた沈渣を結合試験用緩衝液 I (1 2 OmM塩化ナトリウム、 5raM塩ィヒカリウム、 2mM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネ シゥムを含む 50 mMトリス一塩酸緩衝液、 pH 7.4 )に懸濁 ( 1 g組織湿重量 Z 4 Oml)したものを BZW lまたは ω2受容体膜標品として結合試験に用いた。 一方、 腎臓に 20倍容の氷冷した結合試験用緩衝液 II (100 塩化ナトリウムを含む
5 OmMリン酸ナトリウム—リン酸カリゥム緩衝液、 pH 7.4)を加えホモジナイ ズした後、 4重に重ねたガーゼで濾過した濾液を 40 , 000 gで 20分間遠心し た。 得られた沈渣を緩衝液 IIに懸濁（ 1 g組織湿重量 Z 100ml)したものを B Z ω 3受容体膜標品として結合試験に用いた。
標識リガンドおよび非標識リガンドとしては、 ΒΖω ιおよび ω2受容体結合 試験には [3Η]フルマゼニル (Rol5- 1788) [最終濃度（ω i ： 0. 3 ηΜ) ( ω 2 ： 1 ηΜ)] とフルニトラゼパム（最終濃度 10//Μ)を、 ΒΖω3受容体結合試験には [3Η] 4'—クロ口ジァゼパム ： 7_クロ口一 1， 3—ジヒ ドロ一 1—メチル一 5—（4 —クロ口フエニル）一 2 Η— 1 , 4一ジァゼピン— 2—オン（Ro5- 4864) (最終濃度 0. 5 nM)とジァゼパム（最終濃度 100 // M)をそれぞれ用いた。 インキュベーシ ヨン条件は、 ΒΖω および ω2受容体結合試験では 37°Cで 30分間、 ΒΖω3 受容体結合試験では 0 で 1 50分間行った。 なお、 Β Ζ ω および ω 2受容体 結合試験はビキュタリン (bicuculline:最終濃度 100 μΜ)存在下に行った。
受容体結合試験は以下の操作手順で行った。 各試験管に濃度既知の試験化合物、 トリチウム標識リガンド、 受容体膜標品および結合試験用緩衝液 Iまたは IIを加 えて総量 lmlの反応液とし、 受容体膜標品の添加により反応を開始した。 ィンキ ュベーシヨン後、 受容体に結合した標識リガンドをセルハーべスター（ブランデ ルネ ± 、 米国）を用い、 ワットマン GF/Bグラスファイバ一フィルタ一上に吸引濾 過することで反応を停止した。 直ちに、 氷冷した緩衝液 [ω iおよび ω2では 50 mMトリス一塩酸緩衝液（ p H 7. 7 ) ； ω 3では緩衝液 II] 5 mlで 3回洗浄した。 放 射活性はフィルタ一をバイアルに移し、 液体シンチレーシヨンカクテル (ACS-II、 アマシャム社製、 米国） 10mlを加え、 一定時間安置した後、 シンチレーシヨン カウンタ一で測定した。 特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下に おける非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。 なお、 試験化 合物が標識リガンドの特異的結合量を 50%抑制する濃度（I C5。値）はプロビ ット法で求めた。 結果を表 3に示す。 なお、 表 5に示した実施例の化合物につい ては、 ベンゾジァゼピン ω〗および ω2受容体に対する値がすべて 1 Ο Ο ΟηΜ以 上であった。
13
ω
跌 1 口 試験化合物 I C50(nM)
1 * o Δ . u Q Q Q
o 丄 . O
2 1
丄 . o Δ Q
y I
4 1 a
丄 . O y ί u . O
5 丄 Q Q
y y 丄 . 4
6 o . u 丄 υ o
丄 丄 .
1 0 丄 . u 1 o
U 0 · 8
1 1 Z 1 U D 1. 2
12 丄 . o 1 (J u . D 6
1 3 o Q
Δ 1 1 2 u . 7 3
2 6 1 1 3 U . y 7
2 9 , D 1 1 4 U . y ί
3 7 o o
. o o
1 1 6 Z . 丄
3 9 1
丄 1 3 6 u . Ό Ό
4 0 丄 . Ό 1 3 7 丄 . O
4 8 nリ . Ό O 1 4 0 U . o ί
4 9 1丄 A 1 4 6 U · O 0
5 0 リ 7 Q 1 4 7 丄 . 丄
5 1 1
丄 . Δ o
1 O
5 0 U . o 丄
5 4 Q
U o
. o o 1 5 1 3
5 6 1 . 4 1 5 6 0. 6 7
6 9 0 • 5 5 1 5 7 1. 1
7 1 0 • 4 3 1 6 1 1. 1
7 3 1 • 7 1 6 2 1. 1
7 4 0 • 9 9 1 6 3 0. 7 3
7 5 1 • 3 1 6 6 1. 2
7 7 2 • 4 1 7 0 1. 8
8 1 5 • 0 1 7 2 3. 5
* 実施例 1の化合物を意味する（以下、 それぞれ実施例番号に対応する化合物を 意味する）。 表 3に示した本発明の化合物は 8∑ 3受容体に強力に結合する。 これに対し、 これらの化合物の B Z ω および Β Ζ ω 2受容体の I C 5 0値が 1 0 0 Ο ηΜ以上 であることから、 本発明の化合物が Β Ζ ω 3受容体に選択的で強力に結合するこ とは明らかである。
試験例 2 ：明 ·喑箱試験 (抗不安作用）
Crawley, Jと Goodwin, F. K.らの明 ·喑箱試験法 [Pharmacol. Biochera.
Behav. , 13, 167-170 (1980)参照]に準拠し、 試験化合物の抗不安作用の有無を 検討した。
この明 ·暗箱試験は、 マウスゃラット等のげつ歯類が暗い場所を好む習性を利 用し、 不快環境である明るい場所での相対的滞留時間の増加を指標として薬物の 抗不安作用を評価する有効でかつ簡便な行動薬理学的試験方法である。 この方法 では、 コレシストキニン一 Β型の拮抗薬やべンゾジァゼピン系の薬物の多くが陽 性効果を示す。
明 ·暗箱試験は、 白熱電球により照度 1700ルックスに照らされた透明アクリル 板製の明箱 (20xl7xl5cm)と黒色アクリル板製の喑箱（15xl7xl5cm)が連結し、 そ の境にマウスが自由に移動できる関門 (4. 4x5. Ocm)を設けた装置（35xl7xl5cm)を 用いて行った。
試験には体重 2 5〜3 O gの Std- ddY系雄性マウスを 1群 1 0匹用いた。 試験化 合物の経口投与 3 0分後にマウスを明箱の中央に置き、 5分間の試験時間のうち 明箱に留まっていた時間を測定し、 全試験時間に対する明箱滞在時間の割合（明 箱滞在率、 ％)を算出した。
試験化合物の抗不安作用効力は、 明箱滞在率を統計的に有意（ダネット法、 5 %危険率）に増加させる最小有効量 (M E D )で表した。 結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000035_0001
* 実施例 1の化合物を意味する（以下、 それぞれ実施例番号に対応する化合物 を意味する）。
表 4に示した本発明の化合物は、 1 mg/kg以下の投与量で抗不安作用を示し、 特に実施例 1、 2、 5、 106、 107、 1 36、 1 37、 146および 147 の化合物は 0.001〜0.003 mg/kgの低用量で抗不安作用を示した。
試験例 3 ：ィソニアジド誘発間代性けいれんに対する作用試験 (抗けいれん作用） イソ二アジドは GAB A生合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素を阻害する ので、 イソ二アジドを投与すると脳内 GAB A量の減少に基づく間代性けいれん が誘発される。 Auta, J.らの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 265, 649-656 (1993)参照]に準拠し、 試験化合物のィソニアジド誘発間代性けいれんに対する 拮抗作用を試験した。 この試験では、 GAB Α 受容体機能の間接的或いは直接 的： fC進作用を有する多くの薬物、 例えば、 ジァゼバムに代表される B Z受容体作 用薬、 ァロプレダナノロンやァロテトラヒドロデオキシコルチコステロン（T H D O C)等のニューロステロイド或いはニューロステロイド生成の促進作用を持 つ B Z ω 3受容体作用薬が陽性効果を示すことが知られている。
試験には体重 2 2〜2 4 gの Std- ddY系雄性マウスを 1群 6匹用いた。 試験化合 物の経口投与 3 0分後にイソ二アジド（2 0 Omg/kg)を皮下投与した。 その直後 にマウスをプラスチック製ケージに入れ、 間代性けいれん発作の発現潜時を 9 0 分間観察した。 溶媒対照群の発現潜時は約 4 0分であった。
試験化合物の拮抗作用効力は、 溶媒対照群に比較して発現潜時率を正味 2 5 % 増加延長させる用量（E D 2 5値）として表した。 E D 2 5値はプロビット法により 算出した。 結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000036_0001
* 実施例 1 0 6の化合物を意味する（以下、 それぞれ実施例番号に対応する化 合物を意味する）。
試験例 4 ：急性毒性
各群 1 0匹の Std- ddY系雄性マウス（体重 2 5〜 3 0 g)を使用し、 実施例 1の化 合物について実験を行った。 0. 5 %とラガント溶液に懸濁した試験化合物 2 0 0 Omg/kgを経口投与し、 投与後 7日間にわたり死亡の有無を観察した結果、 実 施例 1の化合物については死亡例はなかった。
上記の薬理試験結果から明らかなように、 式（ I )の化合物は、 in vitro試験で B Z co 3受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、 動物試験にお いて抗不安作用ゃ抗てんかん作用等の優れた薬理作用を示すので、 不安関連疾患 (神経症、 心身症、 不安障害、 およびその他）、 うつ病、 てんかんなどの中枢性疾 患、 多発性硬化症などの免疫性神経疾患、 狭心症、 高血圧症などの循環器系疾患 の治療薬および予防薬として有用である。
ΒΖ ω 3受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示すと共に、 強い抗不安 作用を示す化合物としては、 例えば、 以下の化合物およびその製薬学的に許容さ れる酸付加塩が挙げられる。
(1) Ν—ェチル一 8, 9—ジヒドロ一 9ーメチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ —Ν—フエ二ルー 7 Η—プリンー 7—ァセトアミ ド（実施例 1の化合物）
(2) 8, 9—ジヒドロー 9—メチル一Ν—メチルー 8—ォキソ一 2—フエニル 一 Ν—フエ二ルー 7Η—プリンー 7—ァセトアミ ド（実施例 2の化合物）
(3) 8, 9—ジヒドロ一 2—（4—フルオロフェニル）一 9ーメチルー Ν—メチ ルー 8—ォキソ一 Ν—フエニル— 7Η—プリンー 7—ァセトアミ ド（実施例 5の 化合物）
(4) Ν—ェチルー 8， 9ージヒドロ一 2— (4—フルオロフェニル）ー 9ーメチ ルー 8—ォキソ一 Ν—フエニル— 7 Η—プリン— 7—ァセトアミ ド（実施例 12 の化合物）
(5) 7， 8—ジヒドロー 7—メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー Ν,Ν—ジプ 口ピル— 9 Η—プリン— 9ーァセトアミ ド（実施例 106の化合物）
(6) 7—ェチル一 7, 8—ジヒドロー 8—ォキソ一 2—フエニル一 Ν, Ν—ジプ 口ピル— 9 Η—プリン— 9ーァセトアミ ド（実施例 107の化合物）
(7) Ν—べンジルー Ν—ェチルー 7, 8—ジヒドロ一 7_メチル一8—ォキソ
—2—フエニル— 9Η—プリン一 9ーァセトアミ ド（実施例 146の化合物）
(8) Ν—べンジルー 7， 8—ジヒドロ一 Ν—メチル一 7—メチル一 8—ォキソ 一 2—フエ二ノレ— 9 Η—プリン— 9—ァセトアミ ド（実施例 1 36の化合物）
(9) Ν—べンジルー Ν—ェチルー 7, 8—ジヒドロ一 7—メチルー 8—ォキソ 一 2—（4一クロ口フエ二ル）— 9Η—プリン一 9—ァセトアミ ド（実施例 147 の化合物）
(10) Ν—べンジルー 7， 8—ジヒドロ一 Ν—メチル一7—メチルー 8—ォキ ソ一 2— (4—クロ口フエ二ル）一 9 Η—プリン一 9—ァセトアミ ド（実施例 13 7の化合物）
本発明の化合物の投与経路としては、 経口投与、 非経口投与あるいは直腸内投 与のいずれでもよい。 投与量は、 化合物の種類、 投与方法、 患者の症状 ·年齢等 により異なるが、 通常 0 1〜5 O mg/kgZ日、 好ましくは 0 . 0 3〜5 mgZkg 日である。
本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反応し ない物質が用いられる。 具体的には、 例えば、 乳糖、 イノシトール、 ブドウ糖、 マンニトール、 デキストラン、 シクロデキストリン、 ソルビトール、 デンプン、 部分アルファ一化デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケ ィ酸アルミニウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピノレデンプン、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 イオン 交換樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセ ノレロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 アルギン酸、 アル ギン酸ナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 カル ボキシビニルポリマー、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 グリセリン、 脂肪酸グリセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセ口 ゼラチン、 ポリソノレべート、 マクロゴー Λ\ 植物油、 ロウ、 プロピレングリコー ル、 水、 エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（H C O)、 塩化ナトリウ ム、 水酸化ナトリウム、 塩酸、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸ニ水素ナトリウ ム、 クェン酸、 グルタミン酸、 ベンジルアルコール、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。
剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお、 液体製 剤にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であって もよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。 注射剤の場 合には、 本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、 必要に応じて等張化剤 や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩衝剤や保存剤を添 加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 1〜7 0 %の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の成 分を含有していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分析値、 マ ススペクトル、 I Rスペクトル、 NMRスペクトル等により行った。
また、 以下の参考例および実施例において、 記載の簡略化のために次の略号を 使用することもある。
[再結晶溶媒]
A：エタノ一ノレ
AN：ァセトニトリル
C F ： クロロホノレム
E ：ジェチノレエーテノレ
M：メタノ一ル
I P ：ィソプロパノール
I P E ：ジイソプロピルエーテル
DM F ：ジメチルホルムアミ ド
参考例 1
3， 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェ チルの製造
ナトリゥムメ トキシド 1 6 . 5 gおよび無水エタノール 2 0 0 mlの混合物に、 0 〜 5 °Cでべンズアミジン塩酸塩 1 6 gを加えた。 0 °Cで 3 0分間撹拌した後、 ェ トキシメチレンマロン酸ジェチル 2 0 gの無水エタノール 5 O ml溶液を同温で滴 下した。 滴下終了後、 室温で 3 0分間撹拌した後、 6時間加熱還流した。 反応混 合物を減圧で濃縮後、 残留物を水に溶かし、 0〜5 °Cで撹拌しながら濃塩酸を p H 4になるまで滴下した。 析出物を濾取し、 水洗、 ジェチルエーテルで洗浄した 後、 エタノールで洗浄して目的物 17.5 gを得た。
参考例 2〜 10
対応する原料化合物を用い、 参考例 1と同様に反応 ·処理し、 表 6で表される 化合物を得た。
表 6
Figure imgf000040_0001
参考例 A
2 Ph-3-Cl
3 Ph-4-Cl
4 Ph-4-F
5 Ph-4-0Me
6 Ph-4-N02
7 Ph-4-Me
8 3-ピリシ、'ル
9 2-チ ル
0 3—チ ル 参考例
3， 4ージヒドロ一 4—ォキソ一2， 6—ジフエニルピリミジン一 5—カルボン 酸ェチルの製造
(1) 20%ナトリゥムェトキシド一エタノール溶液 44.9g、 エタノール 200 mlの混合物に室温でベンズァミジン塩酸塩 10.3 gを加えた。 同温で 2時間撹拌 した後、 ベンザルマロン酸ェチル 14.9 gを加え、 3時間加熱還流した。 反応混 合物を減圧で濃縮した後、 残留物に氷水を加え、 濃塩酸を pH 4になるまで滴下し た。 析出物を濾取 ·水洗し、 粗 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ— 4一ォキソ一 2, 6 —ジフエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェチル 15.8gを得た。
(2)上記生成物 15.5g、 2， 3—ジクロ口一 2, 3—ジシァノー p—べンゾキノ ン 13.6 gおよびエタノール 30 Omlの混合物を室温で 4時間撹袢した。 反応混 合物を減圧で濃縮し、 水およびクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 残留物にジイソプロピル ェ一テルを加えて析出物を濾取し目的物 10. 7gを得た。
参考例 1 2〜 14
対応する原料化合物を用い、 参考例 1 1と同様に反応 ·処理し、 表 7で表され る化合物を得た。
表 7
Figure imgf000041_0001
参考例 W A
12 Me Ph-4-CF3
13 Ph Ph-4-CF3
14 Ph-4-CF, Ph 参考例 15
5—ニトロ— 2—フエ二ルー 4 (3H)—ピリミジノンの製造
ナトリウムメトキシド 8 gおよび無水エタノール 100 mlの混合物に 0°Cでべ ンズアミジン塩酸塩 1 1.7 gを加えた。 0°Cで 30分間撹拌した後、 ニトロ酢酸 ェチル 10gおよび N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 10.7gの 混合物を 3時間加熱還流し、 減圧で濃縮することによって得られる粗 2—（N, N
—ジメチルアミノメチレン）ニトロ酢酸ェチル 14gの無水エタノール 50ml溶液 を同温で滴下した。 滴下終了後、 室温で 30分間撹拌した後、 12時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧で濃縮後、 残留物に 1 5 O mlの水を加え、 0 eCで撹拌し ながら濃塩酸を pH 4になるまで滴下した。 析出物を濾取し、 水洗した後、 エタ ノールから再結晶し目的物 7 gを得た。
融点 2 6 4〜2 6 6 °C
参考例 1 _6 8
対応する原料化合物を用レ' 参考例 1 5と同様に反応 ·処理し、 表 8で表され る化合物を得た。
表 8
0
07N、
、NH
、 ゝ A 参考例 A 融点 (°c) 再結晶溶媒
1 6 Ph. -4-C1 218-221 エタノール
1 7 Ph- -3-CF3 143-145 エタノール
1 8 Ph- -4-CF3 185-188 メタノール 参考例 1 9
4—クロ口一 2—フエニルピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルの製造
3， 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸ェ チル 1 2 gおよびォキシ塩化リン 2 2 . 6 gの混合物を 9 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を氷水中に加え、 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液で中和した後、 析出物 を濾取し、 水洗して目的物 1 l gを得た。 参考例 2 0〜 2 8
対応する原料化合物を用い、 参考例 1 9と同様に反応 ·処理し、 表 9で表され る化合物を得た。
表 9
Figure imgf000043_0001
参考例 A
2 0 Ph-3-Cl
2 1 Ph-4-Cl
2 2 Ph-4-F
2 3 Ph-4-OMe
2 4 Ph-4-N02
2 5 Ph-4-Me
2 6 3_ピリ ル
2 7 2 -チ ル
2 8 3 -チ ル 参考例 2 9
4一クロ口一 5—二トロー 2—フエ二ノレピリミジンの製造
5—二トロー 2—フエニル一 4 ( 3 H)—ピリミジノン 6 gおよぴォキシ塩化リ ン 8. 5 gの混合物を 9 0 °Cで 4時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧で濃縮 し、 残留物をクロ口ホルムに溶解した後、 氷水を加えて撹拌した。 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液で中和した後、 クロロホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をエタノールから再結晶して目的物 5 . 6 gを得 た。 融点 1 6 0〜： 6 1 °C
参考例 3 0〜 3 2
対応する原料化合物を用い、 参考例 2 9と同様に反応 ·処理し、 表 1 0で表さ れる化合物を得た。
表 10
Figure imgf000044_0001
参考例 A 融点 (°c) 再結晶溶媒
30 Ph-4-Cl 144-146 ィソプロパノール
31 Ph- 3 - CF3 89 - 90 ィソプロパノール
32 Ph-4-CFa 77-78 ィソプロパノール 参考例 33
4， 6—ジクロロー 5—二トロー 2—フエニルピリミジンの製造
(1) 20%ナトリゥムェトキシドーエタノール溶液 1 50g、 ベンズアミジン塩 酸塩 34.5g、 マロン酸ジェチル 32gおよびエタノール 50 Omlを用い、 参考 例 1 1 (1)と同様に反応 ·処理し、 粗 4, 6—ジヒドロキシー 2—フエニルピリ ミジン 31.5gを得た。
(2) 90%硝酸 1 5 Oralに上記生成物 3 Ogを 0〜 5°Cで少しずつ加え、 室温で 30分間撹袢した。 反応混合物を氷水中に加え、 析出物を濾取 ·水洗し、 粗 4, 6—ジヒドロキシ一 5—ニトロ一 2—フエニルピリミジン 32gを得た。
( 3 )上記生成物 8 gおよびジメチルァ二リン 4 gの混合物に室温でォキシ塩化リン を滴下した。 滴下終了後、 3時間加熱還流した。 反応混合物を氷水中に加え、 析 出物を濾取 ·水洗し、 目的物 8.7gを得た。
参考例 34
4—メチルアミノー 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸の製造
(1)4一クロロー 2—フエニルピリミジン一 5—力ルボン酸ェチル 1 Og、 メチ ルァミン塩酸塩 2.8g、 トリェチルァミン 8.5gおよびイソプロパノール 100 mlの混合物を 6時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 残留物にクロ口 ホルムおよび水を加え、 クロロホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルムで溶出 ·精製し、 エタノールから再結晶して 4 _メチルアミノー 2—フエ ニルピリ ミジン— 5—カルボン酸ェチル 8 gを得た。
( 2 )上記生成物 8 g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 5 O mlおよびエタノール 5 O mlの混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮後、 氷水に溶かし、 濃塩酸を p H lになるまで加えた。 析出した結晶を濾取し、 水洗した後、 ェタノ ールで洗浄して目的物 7 · 3 gを得た。
参考例 3 5〜 5 0
対応する原料化合物を用い、 参考例 3 4と同様に反応 ·処理し、 表 1 1で表さ れる化合物を得た。
Figure imgf000046_0001
参考例 Y A
35 Me Ph-3 - CI
36 Me Ph- 4 - CI
37 Me Ph-4-F
38 Me Ph-4-0Me
39 Me Ph - 4 - N02
40 Me Ph - 4- Me
41 Me 3-ピリシ、、/レ
42 Me 2 -チ ル
43 Me 3 -チ ル
44 - CH2Ph Ph
45 - CH2C0N(Pr)2 Ph
46 -CH2CON(Pr)2 Ph- 3- CI
47 -CH2C0N(Pr)2 Ph-4-F
48 -CH2C0N(Pr)2 Ph-4-0Me
49 -CH2C0N(Pr)2 Ph-4 - N02
50 -CH2C0N(Me) Ph 3 -ピリシ"ル 参考例 51
2—フエ二ルー 4一プロピルアミノピリ ミジン— 5—力ルボン酸の製造
(1) 3, 4—ジヒ ドロ一 4一ォキソ一2—フエニルピリ ミジン一 5—カルボン酸 ェチル 9.8g、 トリエチルァミン 10. lgおよびジメチルホルムアミ ド 2 Omlの 混合物に室温で p—トルエンスルホニルクロリ ド 8.4gのジメチノレホルムアミ ド 2 Oml溶液を滴下し、 同温で 10分間撹袢した。 反応混合物にプロピルァミン 2. 8gのジメチルホルムアミ ド 2 Oml溶液を滴下し、 室温で 1時間撹袢した。 反応 混合物にクロロホルムおよび水を加え、 クロロホルム層を分取し無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 粗 2—フエ二ルー 4—プロピルアミノビリミジン 一 5—力ルボン酸ェチル 1 lgを得た。
( 2 )上記生成物 1 1 g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 00 mlおよびエタノール 10 Omlの混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 氷水に溶 かし、 濃塩酸を pH 1になるまで加え、 析出した結晶を濾取し、 水洗した後、 ェ タノールで洗浄して目的物 9.6 gを得た。
参考例 52〜 62
対応する原料化合物を用い、 参考例 51と同様に反応 ·処理し、 表 12で表さ れる化合物を得た。
表 1 2
HN— Y
HOOC、 ，
八
W N ヽ A 参考例 W Y A
52 H Et Ph
53 H H Ph
54 Ph Me Ph
55 Me Me Ph- 4 - CF3
56 Ph Me Ph - 4 - CF3
57 H -CH2C0N(Me)2 Ph
58 H -CH2C0N(Et)2 Ph
59 H - CH2C0N(Bu)2 Ph
60 H -CH2C0N(Me)Ph Ph
61 H -CH2C0N(Et)Ph Ph
62 H -CH,C0N(Pr) Ph Ph 参考例 63
4— (N—ベンジルー N—メチルカルバモイルメチルァミノ）一 2—フエニノレビ リミジン— 5—力ルボン酸の製造
(1) 4一クロ口一 2—フエ二ノレピリミジン一 5—力ルボン酸ェチル 2 lg、 グリ シン 6.6g、 トリェチルァミン 1 7.8 gおよびエタノール 20 Omlの混合物を 4 時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮した後、 残留物を水に溶かし、 0〜 5°Cで撹拌しながら濃塩酸を pH 4になるまで滴下した。 析出物を濾取し、 水洗 して粗 N— ( 5—ェトキシカルボニル一 2―フエニル一 4一ピリミジニル）グリシ ン 24 gを得た。
(2)上記生成物 6 g、 N—メチルベンジルァミン 3.6 g、 ベンゾトリアゾールー
1—ィルォキシ一トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフ エート（以下、 「BOP試薬」 と称する） 1 3.3g、 トリェチルァミン 3. Ogおよ ぴジメチルホルムアミ ド 10 Omlの混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物 を減圧で濃縮し、 残留物に水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 粗 4— (N—ベン ジル一 N—メチルカルバモイルメチルァミノ）— 2—フエニルピリミジン一 5 - カルボン酸ェチル 7.8gを得た。
(3)上記生成物 7.8 g、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10 Omlおよびエタノール 10 Omlの混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 氷水にと かし、 濃塩酸を p HIになるまで加え、 析出した結晶を濾取し、 水洗した後、 ェ タノ一ルで洗浄して目的物 7.0 gを得た。
参考例 64〜 70
対応する原料化合物を用い、 参考例 63と同様に反応，処理し、 表 13で表さ れる化合物を得た。 表 1 3
Figure imgf000049_0001
参考例 R i R 2 A
6 4 Me -CH2Ph Ph-4-Cl
6 5 Me -CH2Ph Ph-4-F
6 6 Me -CH2Ph Ph-4-0 e
Ft -ΓΗ Ph Ph
6 8 Et -CH2Ph Ph - 4 - CI
6 9 Et - CH2Ph Ph-4-F
7 0 Et - CH2Ph Ph-4-0Me
7 1 Me Bzl-4-F Ph
7 2 Me Bzl-3-F Ph
7 3 Me Bzl-2-F Ph
7 4 Me Bzl-4-Cl Ph
7 5 Me Bzl-4-0Me Ph
7 6 Et Bzl-4-F Ph
7 7 Et Bzl-3-F Ph
7 8 Et Bzl-2-F Ph
7 9 Et Bzl-4-Cl Ph
8 0 Et Bzl-4-0Me Ph 参考例 8 1
4—ェチルアミノ一 5—ニトロ一 2—フエニルピリ ミジンの製造
4—クロ口一 5—二トロー 2—フエニルピリミジン 3 g、 ェチルァミン塩酸塩 1 . 6 g、 トリエチルァミン 3 . 9 gおよびィソプロパノール 6 O mlの混合物を 3時 間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 残留物にクロ口ホルムおよび水を 加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 ·精 製し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 2 . 9 gを得た。
融点 1 3 6〜： 1 3 7 °C
参考例 8 2
4ーメチルァミノー 5—ニトロ一 2— ( 4—トリフルォロメチルフエニル）ピリ ミジンの製造
対応する原料化合物を用い、 参考例 8 1と同様に反応 ·処理し、 ィソプロパノ ールから再結晶して目的物を得た。
融点 1 7 0〜1 7 2 °C
参考例 8 3〜 9 2
対応する原料化合物を用い、 参考例 8 1と同様に反応 ·処理し、 表 1 4で表さ れる化合物を得た。
表 1 4
Figure imgf000050_0001
参考例 R 1 R 2 A 融点 (°c) 再結晶溶媒
8 3 Pr Pr Ph 142-143 A
8 4 Pr Pr Ph - 4- CI 151-152 A
8 5 Me Me Ph- 3-CF3 205-207 IP
8 6 Me Me Ph- 4 - CF3 225-226 A
8 7 Me Ph Ph 202-204 A
8 8 Me Ph-3-Cl Ph 147-148 A
8 9 Me Ph - 4 - CI Ph 157-158 A
9 0 Me Ph-4-0Me Ph 209-210 A
9 1 Et Ph Ph 205-207 A
9 2 Me Ph-4-0Me Ph - 4- CI 172-173 A 参考例 93
6—クロ口一 4—メチルァミノ一 5—二トロ一 2—フエニルピリミジンの製造 対応する原料化合物を用い、 参考例 81と同様に反応 ·処理し、 目的物を得た。 実施例 1
N—ェチル一8， 9—ジヒ ドロ一 9一メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N —フエニル一 7H—プリン— 7—ァセトアミ ドの製造
約 60%水素化ナトリゥム（油性） 1.4 gおよぴジメチルホルムアミ ド 7 Omlの 混合物に 7， 9—ジヒドロー 9一メチル一2—フエニル一 8 H—プリンー 8—ォ ン 7.0gを 0〜5 °Cで少しづつ加え、 0。じで 1時間撹拌した後、 同温で 2—ブロ モ—N—ェチル—N—フエニルァセトアミ ド 8.3gを滴下した。 滴下終了後、 室 温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム 層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノール から再結晶して目的物 10.3 gを得た。
融点 240〜242°C
実施例 2〜 44
対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 ·処理し、 表 15および表 16で表される化合物を得た。
Figure imgf000052_0001
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寸 Z 0ふ-
09s - 5の続き
実 1タ !J κ Y A 融'、 ( C) 再結日溶媒
2 ( ΓΓ Pr Me Ph - 3 - CI 133-135 A o o
2 8 Pr Pr Me Ph-4-Cl 149-150 A
2 9 Pr Pr Me Ph-4-F 154-155 A
3 0 Pr Pr Me Ph-4-0Me 120-121 A
3 1 Pr Pr Me Ph - 4 - N02 18b - 188 A-CF
3 2 Pr Pr Me Ph - 4 - CF3 150-151 A
3 3 Pr Pr Et Ph 134-135 A
3 4 Et Pr Me Ph 150-151 A
3 5 Me Me Me Ph 204-206 A
3 6 Me Me Me Ph-4-CF3 200-202 A
3 7 Me Ph Me 3 -ピリシ、、ル 209-211 AN
3 8 Et Ph Me 3-ピリシ、、/レ 195-196 AN
3 9 Et Ph Me 2-チ レ 236-238 A
4 0 Et Ph Me 3—チ ル 226-228 A 表 1 6
Figure imgf000053_0001
実施例 W R 1 R 2 Y A 融点 (°c) 再結晶溶媒
4 1 Ph Et Ph Me Ph 185-187 A
4 2 Me Me Me Me Ph - 4- CF3 217-219 A
4 3 Ph Me Me Me Ph-4-CF3 234-235 IP
4 4 Ph-4-CF, Me Me Me Ph 231-233 A 実施例 45
6—クロ口一 N—ェチル一 8, 9—ジヒドロー 9ーメチノレ一 8—ォキソ一 2― フエニル— N—フエニル— 7H—プリン— 7—ァセトアミ ドの製造
6一クロ口— 7, 9—ジヒドロー 9—メチル一2—フエ二ルー 8 H—プリンー 8—オン 1.6g、 炭酸カリウム 1. Ogおよびジメチルホルムアミ ド 1 5mlの混合 物に 2—クロロー N—ェチル—N—フエ二ルァセトアミ ド 1.4 gを室温で加え、 同温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾取し水洗した後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタ ノールから再結晶して目的物 1.8 gを得た。
融点 21 2〜213°C
実施例 46
N—ェチルー 8， 9ージヒドロ一 6—メ トキシ一 9一メチル一 8—ォキソ一 2 一フエ二ルー N—フエニル— 7H—プリンー 7—ァセトアミ ドの製造
実施例 45で得られた 6—クロ口一 N—ェチル一8, 9—ジヒドロ一 9—メチ ル一 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N—フエニル— 7 H—プリン一 7—ァセトアミ ド 0.6g、 28%ナトリウムメ トキシド一メタノール溶液 0. 3g、 メタノール 2 Omlおよび 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 5 mlの混合物を 4時間加熱 還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 残留物に水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製 し、 エタノールから再結晶して目的物 0.3 gを得た。
融点 1 73〜 1 75 °C
実施例 47
N—ェチル一 8， 9ージヒ ドロ一 9ーメチルー 6—ジメチルアミノ一 8—ォキ ソ一 2—フエニル一 N—フエ二ルー 7 H—プリン一 7—ァセトアミ ドの製造 実施例 45で得られた 6—クロ口一N—ェチル一8, 9—ジヒドロ— 9—メチ ル— 8—ォキソ一2—フエニル一 N—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミ ド 0.6g、 ジメチルァミン塩酸塩 0.2 g、 トリェチルァミン 0.4gおよびジメチ ルホルムアミ ド 2 Omlの混合物を 100°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧 で濃縮し、 残留物に水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 ジイソプロピルエーテル から再結晶して目的物 0. 34 gを得た。
融点 1 79〜： 1 81 °C
実施例 48
N—べンジルー 8, 9—ジヒドロ一 9—メチルー N—メチル一 8—ォキソ一 2 一フエ二ルー 7H—プリン一 7—ァセトアミ ドの製造
(1) 7, 9—ジヒ ドロ一 9一メチル一 2—フエ二ルー 8 H—プリン一 8 _オン 2
2.6g、 クロル酢酸ェチル 13.5g、 炭酸カリウム 1 5.2 gおよびジメチルホル ムアミ ド 25 Omlの混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に水およびクロ 口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧で濃縮して粗ェチル 8， 9—ジヒドロー 9—メチルー 8—ォキソ一 2—フエ二 ノレ一 7 H—プリン一 7—酢酸 26 gを得た。
( 2 )上記生成物 26 g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 500 mlおよびェタノール 500mlの混合物を 1時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮した後、 残留 物に水を加え、 濃塩酸を pH 1になるまで滴下した。 析出物を濾取し水洗した後、 エタノ一ルで洗浄して粗 8， 9—ジヒドロー 9—メチルー 8—ォキソ一2—フエ 二ルー 7 H—プリン— 7—酢酸 22 gを得た。
(3)上記生成物 1. lg、 メチルベンジルァミン 0. 7 g、 BOP試薬 2.6g、 トリ ェチルァミン 0.6 gおよびジメチルホルムァミ ド 3 Omlの混合物を室温で 1時間 攪拌した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 残留物に水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製 し、 エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物 1. lgを得 た。
融点 160〜： 1 61 °C 実施例 4 9〜 6 5
対応する原料化合物を用い、 実施例 4 8と同様に反応 ·処理し、 表 1 7で表さ れる化合物を得た。
表 1 7
Figure imgf000056_0001
実施例 R 1 R 2 Y A 融点 (°c) 再結晶溶媒
4 9 Me -CH2Ph Me Ph - 4 - CI 210-211 A
5 0 Me - CH2Ph Me Ph-4-F 170-171 A
5 1 Me -CH2Ph Me Ph-4-0Me 205-206 A
5 2 Me - CH2Ph Et Ph 151-153 A
5 3 Me - CH2Ph Pr Ph 132-134 A
5 4 Et -CH2Ph Me Ph 112-115 A-IPE
5 5 Et - CH2Ph Me Ph- 4- CI 184-186 A
5 6 Et - CH2Ph Me Ph-4-F 155-157 A
5 7 Et - CH2Ph Me Ph-4-0 e 181-182 A
5 8 Et -CH2Ph Et Ph 133-134 A-IPE
5 9 Et - CH2Ph Pr Ph 114-116 A
6 0 Pr Ph Me Ph 221-223 A
6 1 Pr Ph Et Ph 168-170 A-IPE
6 2 Bu Ph Me Ph 207-209 A
6 3 Bu Bu Me Ph 138-139 A
6 4 Pent Pent Me Ph 91-92 IPE
6 5 (CH,) S- Me Ph 192-194 A 実施例 6 6
8 , 9—ジヒドロー 9ーメチノレー 7— ( 2 , 6—ジメチノレモノレホリン一 4—ィ ルカルボニルメチル）— 8—ォキソ— 2—フエ二ルー 7 H—プリンの製造
2 , 6—ジメチルモルホリンを用い、 実施例 4 8の（3 )と同様に反応 ·処理し、 ァセトニトリルおよびジィソプロピルエーテルから再結晶して目的物を得た。 融点 160〜： 161 °C
実施例 67
N—ェチルー N—フエ二ルー 2— (8, 9—ジヒ ドロ _ 9ーメチルー 8—ォキソ — 2—フエ二ルー 7 H—プリン— 7—ィル）プロパンアミ ドの製造
実施例 48の（ 1 )におけるクロル酢酸ェチルの代わりに 2—クロルプロピオン 酸ェチルを用い、 さらに実施例 48の（ 3 )においてはメチルベンジルァミンの代 わりに N—ェチルァニリンを用い、 実施例 48と同様に反応 '処理し、 エタノー ルから再結晶して目的物を得た。
融点 1 50〜1 51°C
実施例 68
8, 9—ジヒ ドロ一 N— (2—ヒ ドロキシェチル）一 9一メチル _ 8—ォキソ一 2—フエニル— N—フエ二ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミ ドの製造
(1)実施例 48の（2)で得られた 8, 9—ジヒドロ一 9—メチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ルー 7H—プリン一 7—酢酸 3g、 ァニリン 1.3g、 BOP試薬 5. 1 g、 トリェチルァミン 1.2 gおよびジメチルホルムアミ ド 2 Omlの混合物を室温 で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾取 ·水洗し、 粗 8, 9- ジヒ ドロ一 9ーメチルー 8—ォキソ一 2—フエ二ルー N—フエニノレー 7H—プリ ン一 7—ァセトアミ ド 3.5 gを得た。
( 2 )約 60 %水素化ナトリウム（油性） 0.3 gおよびジメチルホルムァミ ド 30 ml の混合物に上記生成物 2. 5 gを 0〜 5 °Cで少しづつ加え、 0 °Cで 1時間撹拌した 後、 同温で 2—ブロモェチルアセテート 2.2gを滴下した。 滴下終了後、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を 分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノー ルから再結晶して N_(2—ァセトキシェチル）— 8, 9—ジヒドロ一 9—メチル 一 8—ォキソ一 2—フエニル一 N—フエニル一 7 H—プリンー 7—ァセトアミ ド 0.9gを得た。 融点 158〜 160 °C
( 3)上記生成物 0.9g、 炭酸力リウム 0.3 gおよびメタノール 15mlの混合物を 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾取 ·水洗し、 メタノ ールおよびァセトニトリルから再結晶して目的物 0.05gを得た。
融点 231〜233°C
実施例 69
N— (4—フルォロベンジル）一 8, 9—ジヒ ドロー 9ーメチノレ一 N—メチノレ一 8—ォキソ一2—フエニル一 7 H—プリン一 7—ァセトアミ ドの製造
(1)実施例 48の（2)で得られた 8， 9ージヒドロ一 9—メチル一8—ォキソ一 2—フエニル一 7H—プリン一 7—酢酸 9. lg、 メチノレアミン塩酸塩 3.2 g、 B
OP試薬 21.2g、 トリェチルァミン 9.7 gおよびジメチルホルムアミ ド 100 mlの混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾取 ·水 洗し、 粗 8, 9—ジヒドロ一 9—メチル一N—メチル一8—ォキソ一 2—フエ二 ルー 7 H—プリンー 7—ァセトアミ ド 8. lgを得た。
( 2 )約 60 %水素化ナトリゥム（油性） 0.2 gおよびジメチルホルムァミ ド 3 Oml の混合物に上記生成物 1.2 gを 0〜 5 °Cで少しづつ加え、 0 で 1時間撹拌した 後、 同温で 4一フルォロベンジルブロミ ド l. Ogを滴下した。 滴下終了後、 室温 で 3時間撹拌した。 反応混合物に水およびク口口ホルムを加えてク口口ホルム層 を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノールか ら再結晶して目的物 0.6gを得た。
融点 197〜： 199 °C
実施例 70〜 78
対応する原料化合物を用い、 実施例 69と同様に反応，処理し、 表 18で表さ れる化合物を得た。
Figure imgf000059_0001
実施例 R 1 R 2 Y A 融点 (°c) 再結晶溶媒
7 0 Me Bzl-3-F * Me Ph 163-164 A
7 1 Me Bzl-2-F Me Ph 198-199 A
7 2 Me Bzl-4-Cl Me Ph 183-184 A
7 3 Me Bzl-4-OMe Me Ph 174-176 A
7 4 Et Bzl-4-F Me Ph 166-167 A
7 5 Et Bzl-3-F Me Ph 144-145 A
7 6 Et Bzl-2-F Me Ph 164-165 A
7 7 Et Bzl-4-Cl Me Ph 198-199 A
7 8 Et Bzl-4-0Me Me Ph 155-156 A
* 上記表中、 Bzl- 3- Fは 3—フルォロベンジル基を意味する。
実施例 7 9
7 , 8—ジヒドロー 8—ォキソ一 2—フエニル一 N，N—ジプロピル一 9 H—プ リンー 9ーァセトアミ ドの製造
2—フエニル一 4— (N， N—ジプロピル力ルバモイルメチルァミノ）ピリミジ ン一 5—力ルボン酸 1 O gおよびジメチルホルムアミ ド 7 O mlの混合物に室温で トリェチルァミン 2 . 8 gを加え、 1 0分間撹拌した後、 同温でジフエニルリン酸 アジド 7 . 7 gを加えた。 反応混合物を 1 0 0 °Cで 2時間撹拌した後、 減圧で濃縮 した。 残留物を氷水中に注ぎ、 析出物を濾取し、 水洗後、 エタノールから再結晶 して目的物 7 gを得た。
融点 1 9 0〜 1 9 1 °C
実施例 8 0〜 9 6
対応する原料化合物を用い、 実施例 7 9と同様に反応 ·処理し、 表 1 9で表さ れる化合物を得た。
Figure imgf000060_0001
実施例 R 1 R 2 A 融点 (°c) 再結晶溶媒
8 0 Pr Pr Ph-3-Cl 172-174 A
8 1 Pr Pr Ph-4-F 213-215 A
8 2 Pr Pr Ph-4-0Me 159-160 A
8 3 Pr Pr Ph- 4- N02 256-258 A
8 4 Me Ph 3-ピリシ、、'レ 268-270 CF-AN
8 5 Et Et Ph 222-224 A-CF
8 6 Me Me Ph 〉300 A
8 7 Me - CH2Ph Ph 261-263 A
8 8 Me - CH2Ph Ph - 4 - CI 289-290 A
8 9 Me -CH2Ph Ph-4-F 286-288 A
9 0 Me - CH2Ph Ph-4-0Me 240-241 A
9 1 Et - CH2Ph Ph 212-214 A
9 2 Et -CH2Ph Ph-4-Cl 264-266 A
9 3 Et -CH2Ph Ph-4-F 236-238 A
9 4 Et - CH2Ph Ph-4-0Me 216-218 A
9 5 Bu Bu Ph 196-198 A-IPE
9 6 Pr Ph Ph 258-260 A 実施例 9 7
2— ( 4—クロ口フエ二ル）一 7 , 8—ジヒドロー 8—ォキソ一N, N—ジプロピ ル一 9 H—プリン一 9—ァセトアミ ドの製造
2— [ 2—（4一クロ口フエニル）一 5—二トロ一 4一ピリミジニルァミノ]— N， N—ジプロピルァセトアミ ド 9 g、 酸化白金（IV) l gおよびエタノール 1 5 O mlの 混合物を水素雰囲気下で 4時間撹拌した後、 反応混合物を濾過した。 濾液を減圧 で濃縮し、 得られた残渣に尿素 2. lgを加え 200°Cで 2時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に水を加え析出物を濾取し、 水洗後、 エタノールから再結晶して目的 物 7 gを得た。
融点 1 77 1 78°C
実施例— 98 105
対応する原料化合物を用い 実施例 97と同様に反応 ·処理し、 表 20で表さ れる化合物を得た。
表 20
Figure imgf000061_0001
実施例 R1 R2 A 融点 (°c) 再結晶
98 Me Ph Ph 286-287 M
99 Me Ph-3-Cl Ph 234-236 M
1 00 Me Ph- 4 - CI Ph 244-246 M
1 01 Me Ph-4-0Me Ph 238-240 A
102 Me Ph-4-0Me Ph - 4- CI 277-280 A
1 03 Et Ph Ph 237-238 A
104 Me Me Ph- 4 - CF3 >300 A
1 05 Me Me Ph-3-CF, 254-255 A 実施例 06
7, 8—ジヒ ドロー 7—メチルー 8一ォキソ一 2—フエニル一 N, N—ジプロピ ルー 9 H—プリン— 9—ァセトアミ ドの製造
約 60 %水素化ナトリウム（油性） 0. 8 gおよびジメチルホルムアミ ド 50 mlの 混合物に実施例 79で得られた 7, 8—ジヒドロ— 8—ォキソ— 2—フエ二ルー N, N—ジプロピル一 9 H—プリン一 9—ァセトアミ ド 6gを 0〜5°Cで少しづつ 加え 0°Cで 1時間撹拌した後、 同温でヨウ化メチル 2.9 gを滴下した。 滴下終了 後、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水およびクロロホルムを加えてク口口 ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタ ノールから再結晶して目的物 6 gを得た。
融点 156〜 157 °C
実施例 107〜 172
対応する原料化合物を用い、 実施例 106と同様に反応 ·処理し、 表 21で表 される化合物を得た。
表 21
Figure imgf000062_0001
実施例 R1 R2 X A 融点 (°c) 再結晶溶媒
1 07 Pr Pr Et Ph 98-99 E
108 Pr Pr - CH2Ph Ph 130-131 IP
109 * Pr Pr -C0NH2 Ph 183-185 M
1 10 Pr Pr -CON (Me) 2 Ph 128-130 E
1 1 1 Pr Pr Me Ph-3-Cl 166-167 A
1 1 2 Pr Pr Me Ph- 4 - CI 135-137 IP
1 1 3 Pr Pr Me Ph-4-F 140-141 A
1 14 Pr Pr Me Ph-4-0Me 157-158 A
1 15 Pr Pr Me Ph-4-N02 218-219 A
1 1 6 Pr Pr Et Ph - 4 - CI 158—159 IP
*: 1/4水和物として得た c 0zei6df/l〕d£讓 6 o -
CM
Figure imgf000063_0001
-
表 21の続き 再結日日 実施例 R 1 R2 X A 融点（°c)
溶媒
1 50 Et -CH2Ph Et Ph 134-136 A-IPE
1 51 Et -CH2Ph Et Ph - 4- CI 157-158 A
152 Et - CH2Ph Et Ph-4-F 135-136 A-IPE
1 53 Et - CH2Ph Et Ph-4-OMe 129-131 IPE
1 54 Et - CH2Ph Pr Ph 126-127 A-IPE
1 55 Et -CH2Ph -CON (Me) 2 Ph 152-153 A-IPE
1 56* Me Ph Me Ph 202-203 A
1 57* Me Ph Et Ph 170-171 A
1 58 Me Ph Pr Ph 183-185 A
1 59 Me Ph - CH2Ph Ph 194-195 A
160 Me Ph -CON (Me) 2 Ph 204-205 A
161 Me Ph - 3- CI Et Ph 205-207 A
1 62 Me Ph- 4 - CI Et Ph 173-175 A
163 Me Ph-4-0 e Me Ph 172-174 IP
1 64 Me Ph-4-0Me Et Ph 142-144 IP
165 Me Ph-4-0Me Et Ph - 4 - CI 184-186 IP
1 66 Et Ph Me Ph 180-181 IP
1 67 Et Ph Et Ph 154-155 A
168 Et Ph Pr Ph 140-142 A
169 Pr Ph Me Ph 174-176 A
1 70 Pr Ph Et Ph 151-152 A
1 71 Me Ph Me 3 -ピリシ、、ル 216-217 AN
1 72 Me Ph Et 3-ピリシ"ル 199-200 AN
*： 1/4水和物として得た。
実施例 1 73
8, 9—ジヒドロ一 N— (4—メ トキシフエ二ル）一 9一 -メチルー N—ェチル一 8一ォキソ一 2—フエニル一 7 H—プリン一 7—ァセタミ ドの製造
対応する原料化合物を用い、 実施例 48と同様に反応 •処理し、 エタノールか ら再結晶して目的物を得た。
融点 208〜209°C
実施例 174
8, 9—ジヒ ドロー N—（4—ヒ ドロキシフエ二ル）一 9ーメチノレー N—ェチノレ —8—ォキソ一2—フエニル一 7H—プリン一 7—ァセタミ ドの製造
実施例 173で得られた 8, 9—ジヒ ドロー N— (4—メ トキシフエニル）一 9 —メチルー N—ェチルー 8 _ォキソ一 2 _フエニル一 7H—プリン一 7—ァセタ ミ ド 0.83gおよびジクロロメタン 101111の混合物に0°〇で11^三臭化ホゥ素一 ジクロロメタン溶液 4mlを加え、 室温で 5日間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物を濾取、 水洗した後、 エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結 晶して目的物 0.38gを得た。
融点 254〜256°C
実施例 175
N—べンジノレ一 N—ェチル一 7, 8—ジヒ ドロ一 9—メチル一 8—ォキソ一 2 —フエニル一 9 H—プリン— 9—ァセタミ ド塩酸塩の製造
実施例 146で得られた N—ベンジル一 N—ェチル _ 7, 8—ジヒ ドロー 9一 メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー 9 H—プリン一 9—ァセタミ ド 0.8gおよ びエタノール 15 mlの混合物に 80°Cで 30%塩酸エタノール 15 mlを加え、 3 0分間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 析出物を濾取し、 エタノールで 洗浄して目的物 0.85 gを得た。
融点 169〜172°C
実施例 176
N—ェチルー 8， 9—ジヒ ドロ一 9—メチル一8—ォキソ一2—フエニル一 N 一フエニル一 7 H—プリン一 7—ァセタミ ド塩酸塩の製造
実施例 1で得られた N—ェチルー 8, 9—ジヒドロ一 9ーメチルー 8—ォキソ
- 2—フエ二ルー N—フエ二ルー 7 H—プリン— 7—ァセタミ ドを用い、 実施例 175と同様に反応 '処理し、 目的物を得た。
融点 248〜249°C 実施例 1 7 7〜 1 8 6
対応する原料化合物を用い、 実施例 7 9と同様に反応 ·処理し、 表 2 2で表さ れる化合物を得た。
表 2 2
Figure imgf000066_0001
実施例 R 1 R 2 A 融点 (°c) 再結晶溶媒
1 7 7 Me Bzl-4-F Ph 269-270 A
1 7 8 Me Bzl-3-F Ph 256-258 A
1 7 9 Me Bzl-2-F Ph 234-235 A-IPE
1 8 0 Me Bzl-4-Cl Ph 276-277 A-CF
1 8 1 Me Bzl-4-OMe Ph 245-246 A-IPE
1 8 2 Et Bzl-4-F Ph 256-258 A-CF
1 8 3 Et Bzl-3-F Ph 217-219 A-IPE
1 8 4 Et Bzl-2-F Ph 200-203 A-IPE
1 8 5 Et Bzl-4-Cl Ph 234-236 A-CF
1 8 6 Et Bzl-4-0Me Ph 177-178 A-IPE 実施例 1 8 7〜 2 0 6
対応する原料化合物を用い、 実施例 1 0 6と同様に反応 ·処理し、 表 2 3で表 される化合物を得た。 表 2 3
Figure imgf000067_0001
実施例 R 1 R 2 X A 融点 (°c) 再結晶溶媒
1 8 7 Me Bzl-4-F Me Ph 207-208 A
1 8 8 Me Bzl-4-F Et Ph 195-196 A-IPE
1 8 9 Me Bzl-3-F Me Ph 173-175 A
1 9 0 Me Bzl-3-F Et Ph 146-147 A-IPE
1 9 1 Me Bzl-2-F Me Ph 164-166 A-IPE
1 9 2 Me Bzl-2 - F Et Ph 159-161 A-IPE
1 9 3 Me Bzl-4-Cl Me Ph 244-245 A-CF
1 9 4 Me Bzl-4-Cl Et Ph 203-205 A
1 9 5 Me Bzl-4-0Me Me Ph 205-207 A
1 9 6 Me Bzl-4-OMe Et Ph 183-185 A-IPE
1 9 7 Et Bzl-4-F Me Ph 205-206 A
1 9 8 Et Bzl-4-F Et Ph 155-156 A-IPE
1 9 9 Et Bzl-3-F Me Ph 173-174 A-IPE
2 0 0 Et Bzl-3-F Et Ph 147-148 A-IPE
2 0 1 Et Bzl-2- F Me Ph 180-181 A
2 0 2 Et Bzl-2-F Et Ph 159-160 A-IPE
2 0 3 Et Bzl-4-Cl Me Ph 216-217 A
2 0 4 Et Bzl-4-Cl Et Ph 141-142 A-IPE
2 0 5 Et Bzl-4-0Me Me Ph 173-175 A
2 0 6 Et Bzl-4-OMe Et Ph 153-154 A 以下に、 式 (II)で表される中間体の実施例を示す。
実施例 2 0 7
7 , 9—ジヒドロ一 9—メチル一2 -フエニル一 8 H—プリン一 8—オンの製 4—メチルアミノー 2_フエニルピリミジン一 5—カルボン酸 7gおよびジメ チルホルムアミ ド 5 Omlの混合物に室温でトリェチルァミン 3. lgをカ卩え、 10 分間撹拌した後、 同温でジフエ二ルリン酸アジド 8.4gを加えた。 反応混合物を 1 20°Cで 4時間撹拌した後、 減圧で濃縮した。 残留物を氷水中に注ぎ、 析出物 を濾取し、 水洗、 エタノールで洗浄後、 クロ口ホルムから再結晶して目的物 5 g を得た。
融点 286〜289°C
実施例 208〜 220
対応する原料化合物を用い、 実施例 207と同様に反応 ·処理し、 表 24で表 される化合物を得た。
表 24
Figure imgf000068_0001
実施例 W A 融点 (°c) 冉 /f 日日
208 H Ph-3-Cl 296-298 CF
209 H Ph - 4- CI 〉300 CF
210 H Ph - 4-F 〉300 CF
21 1 H Ph-4-0Me 〉300 CF
212 H Ph- 4- N02 >300 CF
213 H Ph- 4 - Me 283-285 CF
214 H 3 -ピリシ"ル 293-294 DMF
215 H 2-チ；^ル 〉300 CF
216 H 3-チ ル 287-288 CF
21 7 Ph Ph >300 CF
21 8 Ph- 4 - CF3 Ph 〉300 M
21 9 Me Ph- 4- CF3 >300 M
220 Ph Ph-4-CF, 〉300 M 実施例 221
7, 9—ジヒ ドロー 9一ベンジル一 2—フエ二ルー 8 H—プリンー 8—オンの 対応する原料化合物を用い、 実施例 207と同様に反応 ·処理して目的物を得 た。
融点 286〜 287 °C (クロ口ホルムから再結晶）
実施例 222
7, 9—ジヒ ドロ一 2—フエニル一 9一プロピル一 8 H—プリン一 8—オンの 対応する原料化合物を用い、 実施例 207と同様に反応 ·処理して目的物を得 た。
融点 263〜 264 °C (ェタノールから再結晶）
実施例 223
9一ェチル一7, 9—ジヒ ドロ一 2—フエニル一 8 H—プリン一 8—オンの製 造
4ーェチノレアミノー 5—二トロー 2 _フエニルピリ ミジン 2. 7g、 パラジウム 炭素 0.3 gおよびエタノール 5 Omlの混合物を水素雰囲気下、 室温で 5時間撹拌 した後、 反応混合物を濾過した。 濾液を減圧で濃縮し、 得られた残渣に尿素 1. 4gを加え 200°Cで 2時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物に水を加え、 得られ た析出物を濾取し、 水洗後、 エタノールで洗浄して目的物 2.4 gを得た。
融点 268〜 270 °C (クロ口ホルムから再結晶）
実施例 224
7, 9—ジヒ ドロ一 9ーメチルー 2—（4一トリフルォロメチルフエ二ノレ）一 8 H—プリン一 8—オンの製造
対応する原料化合物を用い、 実施例 223と同様に反応 ·処理し、 ィソプロパ ノールから再結晶して目的物を得た。
融点 248〜250°C
実施例— 225 6—クロロー 7, 9—ジヒドロー 9一メチル一2—フエ二ルー 8 H—プリン一 8—オンの製造
対応する原料化合物を用い、 実施例 223と同様に反応 ·処理し、 目的物を固 形物として得た。
製剤例 1 ： 錠剤の製造
• N—ェチル一8, 9—ジヒドロー 9—メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ルー N—フエニル一 7H—プリン一 7—ァセトアミ ド 1 g
•乳糖 84 g
• トウモロコシデンプン · · · 30 g ·結晶セルロース 25 g
' ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 3 g 上記成分を常法により混和造粒後、 軽質無水ケィ酸（0. 7g)およびステアリン 酸マグネシウム（1. 3 g)を加えた後、 1錠あたり 145mgで打錠し、 1 000錠 を製する。
製剤例 2 ： カプセル剤の製造
• N—ェチル一 8， 9ージヒドロー 9 _メチル一8—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 N—フエ-ル— 7H—プリン一 7—ァセトアミ ド 2 g
•乳糖 1 65 g
• トウモロコシデンプン 25 g · ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 3. 5 g
•軽質無水ケィ酸 1. 8 g
'ステアリン酸マグネシウム 2. 7 g 常法により、 上記成分を混合造粒し、 顆粒 20 Omgをカプセルに充填し、 1 0 00カプセルを製する。
製剤例 3 ： 散剤の製造
• N—ェチル一 8, 9—ジヒドロー 9ーメチルー 8—ォキソ一 2—フエニル一 N—フエニル— 7H—プリン— 7—ァセトアミ ド 1 0 g
'乳糖 960 g • ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2 5 g
•軽質無水ケィ酸 5 g 常法により、 上記成分を混合した後、 散剤に製する。 産業上の利用可能性
以上で説明したように、 式（ I )で表される本発明の化合物およびその製薬学的 に許容される酸付加塩は、 末梢型 B Z ω 3受容体に対して選択的でかつ顕著な親 和性を示すと共に、 動物試験でも抗不安作用等の優れた薬理作用を有するので、 不安関連疾患 (神経症、 心身症、 不安障害、 およびその他）、 うつ病、 てんかんな どの中枢性疾患、 狭心症、 高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬と して有用である。 また、 式 (Π)で表される本発明の化合物は、 式（I )において X が式 [Q]で表される基である化合物の中間体として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式（ I)で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒ ドロプリン誘導体ま たはその製薬学的に許容される酸付加塩。
Figure imgf000072_0001
[式中、 Wは水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 了 ノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキルァミノ基または非置換もしくは置換フェ 二ル基を意味し、
Xは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル (低級）アルキル基、 非置換もし くは置換フエニル (低級）アルキル基、 低級アルケニル基、 力ルバモイル基、 ジ
(低級）アルキル力ルバモイル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、
-CH(R3) CONCR1) (R2) [Q]
(式中、 R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキル (低級）アルキノレ基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R2は 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フエニル基、 非置換も しくは置換フェニル (低級）アルキル基または非置換もしくは置換へテロアリール 基を意味するか、 或いは R1および R2は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個 または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピぺリジン環、 ピロリ ジン環、 モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R3は水素原 子、 低級アルキル基またはヒ ドロキシ (低級）アルキル基を意味する）
Yは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル (低級）アル キル基、 低級アルケニル基、 非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基また は下記式 [Q]で表される基を意味し、
-CHCR^CONCR1) (R2) [Q] (式中、 R R2および R3は前掲に同じものを意味する）
Aは非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしくは置換へテロアリール基 を意味する。 但し、 上記式（ I )において Xおよび Yのいずれか一方は上記式 [Q] で表される基であり、 他方はそれぞれ式 [ Q ]以外の前掲 Xおよび Yと同じ基であ る]
2. Aが下記式 [Α']
[Α']
Figure imgf000073_0001
(式中、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキ ルァミノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R5は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはヒドロキシ基を意味する）
で表される基、 ピリジル基、 チェニル基またはフリル基である請求項 1記載の化 合物。
3. (a) Xが下記式 [Qx]で表される基
— CH(R31) CON(R]リ（R2リ [Qx] [式中、 R11は低級アルキル基を意味し、 R21は低級アルキル基または下記式 [ΑΊ
Figure imgf000073_0002
(式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキ ルァミノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R5は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはヒ ドロキシ基を意味し、 mは 0、 1ま たは 2を意味する）で表される基を意味する力、 或いは R11および R21は隣接す る窒素原子と一緒になつて 1個または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換され てもよぃピペリジン環、 ピロリジン環、 モルホリン環またはピぺラジン環を形成 していてもよく、 R31は水素原子、 低級アルキル基またはヒ ドロキシ (低級）ァ ルキル基を意味する]であり、
Yが水素原子または低級アルキル基であるか、 或いは
(b) Xが水素原子、 低級アルキル基または力ルバモイノレ基であり、 Yが下記式 [Qy]で表される基
-CH(R31) CONCR1 (R21) [Qy] (式中、 R11 R21および R31は前掲と同じものを意味する）
である請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物。
4. (a) Xが式 [Qx]で表される基 (式中、 R11がメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基またはブチル基であり、 R21がェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ハロゲン、 メ トキシ、 トリフノレオ ロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、 ベンジル基またはハロゲ ン、 メ トキシ、 トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたベンジル基 であり、 R31は請求の範囲第 3項に定義したものと同じ）であり、 Yが水素原子、 メチル基またはェチル基であるか、 或いは
(b) Xが水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基または ブチル基であり、 Yは式 [Qy]で表される基 (式中、 R 11がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基であり、 R21がェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ハロゲン、 メ トキシ、 トリフノレ ォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたフエニル基、 ベンジル基またはハロ ゲン、 メ トキシ、 トリフルォロメチルもしくはヒドロキシで置換されたべンジル 基であり、 R31は請求の範囲第 3項に定義したものと同じ） である請求の範囲 第 3項記載の化合物。
5. 下記式（I a)で表される 2—ァリール— 8—ォキソジヒ ドロプリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
Figure imgf000075_0001
(式中、 R 12および R 22は同一または異なってェチル基、 プロピル基またはプチ ル基を意味するか、 或いは R12はメチル基、 ェチル基またはプロピル基を、 R2 2はフエニル基、 ハロゲノフエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 ベンジル基、 ハロ ゲノベンジル基またはメ トキシベンジル基を意味し、 R 32は水素原子、 メチル 基またはェチル基を意味し、 Y1は水素原子、 メチル基またはェチル基を意味し、 R41は水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基またはトリ フルォロメチル基を意味する）
6. R 32が水素原子である請求の範囲第 5項記載の化合物。
7. 下記式（I b)で表される 2—ァリール— 8—ォキソジヒドロプリン誘導体 またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
Figure imgf000075_0002
(式中、 X1は水素原子、 メチル基、 ェチル基またはプロピル基を意味し、 R12 および R22は同一または異なってェチル基、 プロピル基またはブチル基を意味 する力 或いは R12はメチル基、 ェチル基またはプロピル基を、 R22はフエ二 ル基、 ハロゲノフエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 ベンジル基、 ハロゲノベンジ ル基またはメ トキシベンジル基を意味し、 R 32は水素原子、 メチル基またはェ チル基を意味し、 R41は水素原子、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ基、 二 トロ基またはトリフルォロメチル基を意味する）
8. R 32が水素原子である請求の範囲第 7項記載の化合物。
9. 8， 9—ジヒ ドロー 9—メチル一 N—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二ノレ 一 N—フエニル— 7 H—プリン一 7—ァセトアミ ド、
8, 9—ジヒドロ一 2—（4一フルオロフェニル）一 9—メチルー N—メチル一
8—ォキソ一 N—フエ二ルー 7 H—プリン一 7—ァセトアミ ド、
N—ェチノレ一 8， 9—ジヒドロー 2— (4—フルオロフェニノレ）一 9—メチノレ一 8—ォキソ一N—フエニル一 7H—プリン一 7—ァセトアミ ド、
7, 8—ジヒドロー 7—メチルー 8—ォキソ一2—フエ二ルー N，N—ジプロピ ル一 9H—プリン一 9一ァセトアミ ド、
7—ェチノレ一 7, 8—ジヒドロー 8—ォキソ一 2—フエニノレー N， N—ジプロピ ル— 9 H—プリン— 9—ァセトアミ ド、
N—ペンジノレー N—ェチノレ一 7， 8—ジヒドロ _ 7—メチノレ一 8—ォキソ _ 2 一フエ二ルー 9 H—プリン— 9—ァセトアミ ド、
N—ベンジノレー 7, 8—ジヒドロー N—メチルー 7—メチノレ一 8—ォキソ一 2
—フエニル— 9 H—プリン— 9—ァセトアミ ド、
N—ベンジノレ一N—ェチルー 7, 8—ジヒドロー 7—メチルー 8ーォキソ一 2 — (4—クロ口フエ二ル）一 9H—プリンー 9—ァセトアミ ド、 および
N—べンジルー 7, 8—ジヒドロ一 N—メチル一7—メチル一8—ォキソ一2 —(4—クロ口フエニル）一 9H—プリン一 9ーァセトアミ ドから選ばれるいずれ かの化合物、 またはその製薬学的に許容される酸付加塩。
10. N—ェチル一 8, 9—ジヒ ドロ一 9—メチル一 8—ォキソ一 2—フエ二 ル—N—フエ二ルー 7 H—プリン一 7—ァセトアミ ド、 またはその製薬学的に許 容される酸付加塩。
1 1. 後記（a)、 （b)、 （c)、 （d)または（e)で示される方法により、 下記式
(I)
Figure imgf000077_0001
[式中、 Wは水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ァ ミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フエ ニル基、 を意味し、
Xは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル（低級）アルキル基、 非置換もし くは置換フエ二ノレ (低級）アルキル基、 低級アルケニル基、 力ルバモイル基、 ジ (低級）アルキルカノレバモイル基または下記式 [Q]で表される基を意味し、
-CHCR^CONCR1) (R2) [Q] (式中、 R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキル (低級）アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R2は 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フユニル基、 非置換も しくは置換フェニル (低級）アルキル基または非置換もしくは置換へテロアリーノレ 基を意味するか、 或いは R 1および R 2は隣接する窒素原子と一緒になつて 1個 または 2個の低級アルキル基でそれぞれ置換されてもよいピぺリジン環、 ピロリ ジン環、 モルホリン環またはピぺラジン環を形成していてもよく、 R 3は水素原 子、 低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味する）
Yは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル (低級）アル キル基、 低級アルケニル基、 非置換もしくは置換フヱニル (低級）アルキル基また は下記式 [Q]で表される基を意味し、
-CHCR^CONCR1) (R2) [Q] (式中、 R1 R2および R3は前掲に同じものを意味する）
Aは非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしくは置換へテロアリール基 を意味する。 但し、 上記式（I)において Xおよび Yのいずれか一方は上記式 [Q] で表される基であり、 他方はそれぞれ式 [ Q ]以外の前掲 Xおよび Yと同じ基であ る] で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒ ドロプリン誘導体、 またはその製薬学 的に許容される酸付加塩を製造する方法：
( a)式（I)において、 Yが水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シク 口アルキル（低級）アルキル基、 低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエ ニル (低級）アルキル基である化合物は、 下記式 (Π)
Figure imgf000078_0001
(式中、 Y 2は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル
(低級）アルキル基、 低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエニル (低級） アルキル基を意味し、 Aおよび Wは前掲に同じものを意味する）
で表される化合物と下記式 (ΙΠ)
Z_CH(R3)— CONiR1) (R2) (III) (式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味し、 R R 2および R 3は前掲に同じ ものを意味する）
で表される化合物とを反応させ、
(b)式（I)において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合 物は、 下記式 (IV)
Figure imgf000078_0002
(式中、 Υ3は前記式 [Q]で表される基を意味し、 Αおよ IFWは前掲に同じもの を意味する）
で表される化合物にアジド化合物を反応させ、
(c)式（I)において、 Xが水素原子であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合 物は、 下記式（V)
Figure imgf000079_0001
(式中、 A、 Wおよび Y 3は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物を尿素、 カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジェチルと反応 させ、
(d)式（I)において、 Xが水素原子および式 [ Q ]で表される基以外の基であり、 Yが式 [Q]で表される基である化合物は、 下記式 (VI)
Figure imgf000079_0002
(式中、 A、 Wおよび Y3は前掲に同じものを意味する）
で表される化合物に、 下記式 (VII)
Z-X2 (VII)
(式中、 X 2は水素原子および前記式 [Q]で表される基以外の前記 Xと同じ基で あり、 Zは前掲に同じものを意味する）
で表されるィ匕合物を反応させ、 或いは
）式（1)にぉぃて、 Xが式 [Q]で表される基である化合物は、 下記式 (VIII)
Figure imgf000079_0003
(式中、 A、 R3、 Wおよび Y2は前掲に同じものを意味する） で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式 (IX)
HN(R13)(R23) (IX)
(式中、 R 13および R 23は水素原子およびそれぞれ前記 R 1および R 2で定義した 同じものを意味する）
を反応させ、 R13および R23の一方が水素原子である場合には、 さらに下記式
(X)または (XI)
R24— Z (X)
または
R14-Z (XI)
[式中、 R24は低級アルキル基、 シクロアルキル基または非置換もしくは置換フ ェニル (低級）アルキル基を意味し、 R 14は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シク口アルキル基、 シク口アルキル（低級）アルキル基またはヒドロキシ（低級）了 ルキル基を意味し、 Zは前掲に同じものを意味する。 但し、 R 13が水素原子の 場合には上記式（X)の化合物を反応させ、 R 23が水素原子の場合には上記式 (XI)の化合物を反応させるものとする]
で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて脱保護し、 さらに必要に応じてそ の製薬学的に許容される酸付加塩に変換する。
12. 請求の範囲第 1項〜第 10項のいずれか 1項に記載の 2—ァリ一ルー 8 ーォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効 成分として含有する医薬組成物。
13. 請求の範囲第 1項〜第 10項のいずれか 1項に記載の 2—ァリール一 8 —ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効 成分する不安関連疾患治療薬。
14. 請求の範囲第 1項〜第 10項のいずれか 1項に記載の 2—ァリール— 8 —ォキソジヒドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の有効 量を神経症、 心身症、 不安障害などの不安関連疾患の患者に投与する不安関連疾 患の治療方法。
15. 神経症、 心身症、 不安障害などの不安関連疾患の患者の治療への請求の 範囲第 1項〜第 1 0項のいずれか 1項に記載の 2—ァリール— 8—ォキソジヒ ド 口プリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の使用。
1 6 . 請求の範囲第 1項〜第 1 0項のいずれか 1項に記載の 2—ァリ一ルー 8 —ォキソジヒ ドロプリン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効 成分とする抗不安薬。
1 7 . 下記式 (II)で表される 2—ァリール一 8—ォキソジヒ ドロプリン誘導体。
Figure imgf000081_0001
[式中、 Wは水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ァ ミノ基、 モノもしくはジ (低級）アルキルアミノ基または非置換もしくは置換フエ 二ル基を意味し、 Y 2は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルキル (低級）アルキル基、 低級アルケニル基または非置換もしくは置換フエ二 ル (低級）アルキル基を意味し、 Aは非置換もしくは置換フエニル基または非置換 もしくは置換へテロアリ一ル基を意味する]
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