WO1999022719A1 - Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication - Google Patents

Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication Download PDF

Info

Publication number
WO1999022719A1
WO1999022719A1 PCT/JP1998/004819 JP9804819W WO9922719A1 WO 1999022719 A1 WO1999022719 A1 WO 1999022719A1 JP 9804819 W JP9804819 W JP 9804819W WO 9922719 A1 WO9922719 A1 WO 9922719A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
capsule
unsaturated fatty
acid
derivative
fatty acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/004819
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideki Sunohara
Ryosei Kamaguchi
Toshio Kozaki
Masatomo Yoshikado
Junko Higuchi
Original Assignee
Morishita Jintan Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morishita Jintan Co., Ltd. filed Critical Morishita Jintan Co., Ltd.
Priority to EP98950372A priority Critical patent/EP1025842B1/en
Priority to KR1020007004644A priority patent/KR100569319B1/ko
Priority to CA002307776A priority patent/CA2307776C/en
Priority to DE69825173T priority patent/DE69825173T2/de
Priority to JP2000518653A priority patent/JP4309045B2/ja
Priority to US09/530,494 priority patent/US6531150B1/en
Publication of WO1999022719A1 publication Critical patent/WO1999022719A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to a capsule preparation filled with an unsaturated fatty acid or a derivative thereof, and more particularly to a capsule preparation which is enteric and does not deteriorate with time, and a method for producing the same.
  • a water-soluble capsule preparation in which an oil-based liquid component or the like is encapsulated in a gelatin film can maintain the liquid component, which is its content, in a state in which it is shielded from the outside world, and therefore has the ability to protect the content. It has been used for a variety of purposes, such as to block unpleasant tannins in the contents.
  • unsaturated fatty acids such as EPA (encosapentaenoic acid) and DHA (docosahexaenoic acid) or derivatives thereof are effective in preventing or treating hyperlipidemia. It is necessary to take these (oral administration).
  • Useful unsaturated fatty acids and the like have a strong unpleasant odor and are difficult to take directly, and are therefore produced in the form of a forcepsel formulation coated with a gelatin film.
  • the capsule preparation in which the unsaturated fatty acid or the like is encapsulated decreases the solubility of the gelatin film over time and eventually becomes insoluble. This is believed to be due to the reaction of the unsaturated fatty acid or its derivative with gelatin.
  • a method for preventing the insolubilization of the force capsule film based on gelatin based on unsaturated fatty acids or the like a method of adding citric acid to gelatin to form a film (Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-39834), (Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-38019), for example, has been proposed.
  • a capsule preparation containing higher fatty acids and oils and fats as an ingredient is prepared by blending an acid or an acid salt thereof with the gelatin skin and reacting the gelatin with the ingredient. Measures to prevent this have been proposed.
  • gelatin which is a capsule film-forming component
  • the added citrate-containing acid component cause some reaction, so that a part of the gelatin film (particularly, the skin portion that comes into contact with air) becomes brittle, and browning occurs, resulting in turnover.
  • the cell preparation itself deteriorates and deteriorates.
  • the acid acts in reverse and inhibits the gelatinization of gelatin, which increases the time required for production, resulting in a decrease in production efficiency
  • an object of the present invention is to provide a gelatin capsule preparation containing an unsaturated fatty acid or a derivative thereof as a content, which does not have the above-mentioned disadvantages (weakness, browning and deterioration of production efficiency).
  • the present invention relates to a force capsule preparation in which an unsaturated fatty acid or a derivative thereof is sealed as a content inside a capsule film based on gelatin, wherein the force capsule film and the content are interposed between the capsule film and the content.
  • the present invention relates to a capsule preparation containing an unsaturated fatty acid or a derivative thereof, characterized in that a water-soluble gel layer containing an acid or an acid salt thereof is interposed.
  • the present invention also provides a water-soluble solution containing an unsaturated fatty acid or a derivative thereof, an acid or an acid salt thereof from a first nozzle, a second nozzle, and a third nozzle arranged on concentric circles having a sequentially increasing radius.
  • the present invention also provides a method for producing a capsule preparation containing an unsaturated fatty acid or a derivative thereof, which comprises simultaneously extruding a gel layer material and a gelatin-based force bushel film material into a cooling liquid.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing a cross section of a gelatin capsule preparation (20) containing an unsaturated fatty acid or a derivative thereof obtained according to the present invention.
  • reference numeral 10 denotes a capsule film
  • 11 denotes the contents
  • the material for forming the force capsule film 10, which is the outermost shell of the capsule preparation of the present invention, is based on gelatin, and if desired, other substances, for example, proteins other than gelatin. Or polysaccharides (specifically, albumin, vectin, dielan gum, carrageenan, agar, etc.).
  • a protein or polysaccharide other than gelatin is contained in the capsule film forming material, it is contained in an amount of 100 to 1 part by weight, preferably 67 to 1 part by weight based on 100 parts by weight of the base gelatin. May be c
  • the capsule film 10 may further contain additives such as an enteric agent, a plasticizer, a preservative and a dye.
  • Suitable enteric agents in the present invention include, but are not limited to, pectin, alginic acid, celluloses (eg, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, etc.), eudragit (coborymer acrylate) and the like. Not something.
  • the most preferred enteric agent is pectin. If an enteric agent is added to the capsule film 10, the whole Kabu'cell preparation becomes enteric, so that the Kabucell preparation does not dissolve when taken.
  • the so-called return odor that is, the characteristic raw odor of fish oil and the like that is dissipated as a result of dissolution of the capsule formulation with ⁇ and the unpleasant odor returned from the stomach to the mouth, etc.
  • plasticizer examples include polyhydric alcohols such as sorbitol, glycerin, and polyethylene glycol.
  • Preservatives and pigments suitable for the present invention may be any of those known in the art (for example, benzoic acid, paraoxybenzoic acid ester, lacamel pigment, gardenia pigment, carotene pigment, tar pigment, etc.). .
  • the total amount of the above additives may be 2 to 98 parts by weight based on 100 parts by weight of gelatin which is a forcepsel film forming material.
  • the amount of the enteric agent is 2 to 98 parts by weight based on 100 parts by weight of gelatin.
  • the capsule formulation of the present invention may include sucrose in addition to the above-mentioned film-forming materials and additives, in the outer shell of the capsule membrane.
  • sucrose in addition to the above-mentioned film-forming materials and additives, in the outer shell of the capsule membrane.
  • sucrose can penetrate the water-soluble gel layer 12 of the capsule formulation and oxidize the unsaturated fatty acid or its derivative 1 i for a long time. Can occur during storage. Oxidized unsaturated fatty acids are peroxides The value (POV) increases, and the quality changes. Sucrose can effectively prevent this.
  • the added amount of sucrose may be 1 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of gelatin.
  • the capsule preparation of the present invention contains a water-soluble gel layer 12 between the film and the container.
  • the material for forming the water-soluble gel layer 12 is a protein or polysaccharide (specifically, gelatin, pectin, dielan gum, carrageenan, agar, etc.) which has been conventionally used for forming a capsule preparation.
  • this water-soluble gel layer 12 contains an acid or an acid salt thereof in order to prevent the capsule preparation from being insolubilized over time, in addition to the above-mentioned film-forming material.
  • Suitable acids or acid salts for the water-soluble gel layer 12 are water-soluble organic acids and inorganic acids or their acid salts (eg, sodium salts).
  • Suitable organic acids are compounds having 2 to 6 carbon atoms, such as citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, lactic acid, acetic acid, succinic acid, and the like, and their acid salts (eg, apple Sodium, potassium succinate, calcium citrate, etc.), and mixtures thereof.
  • the inorganic acid include phosphoric acid, polyphosphoric acid, carbonic acid, and their acid salts (eg, sodium dihydrogen phosphate), and mixtures thereof.
  • the water-soluble gel layer contains, in addition to the above-mentioned capsule film-forming material and acid or acid salt, a gelatin capsule film 1 (). , A plasticizer and a pigment may be added.
  • the amount of the acid or acid salt to be added to the water-soluble gel layer is 100% by weight of the gel composed of the film-forming material. /. Usually, it is 0.01 to 50% by weight, preferably (). 05 to 2 ()% by weight. If the amount of the acid or acid salt added to the water-soluble gel layer is less than () ⁇ 01% by weight, it is difficult to prevent the tendency of insolubilization over time, and if it exceeds 5 ()% by weight, gelation occurs. This is not preferable because the force is reduced and a layer cannot be formed.
  • the above-mentioned cuff cell film-forming material (including additives) and water-soluble gel layer-forming material are preferably prepared in the form of a prepared solution by adding water and increasing the temperature during the production of forcepsels.
  • the content enclosed in the capsule preparation of the present invention is an unsaturated fatty acid or a derivative thereof.
  • suitable unsaturated fatty acids include fish oil and its refined products, such as liver oil, EPA (eicosapentaenoic acid), DHA (docosahexaenoic acid), arachidonic acid, prostaglandin, or derivatives thereof. (Eg, ester, salt, amide, etc.) or a mixture thereof.
  • various stabilizers for the unsaturated fatty acids and the like for example, antioxidants usually used in the art, vitamin E, vitamin C,] 3-carotene, wheat germ oil, etc.
  • the amount of the above-mentioned contents to be enclosed in the force busel preparation of the present invention is usually 1 () to 95% by weight, preferably 40 to 90% by weight of the entire forcepsel.
  • a conventional soft capsule production method can be applied as a method for producing a capsule formulation containing the unsaturated fatty acid or derivative thereof of the present invention as a content.
  • Such capsules can be produced, for example, by preparing in advance a gelatin-based cuff : cell membrane sheet and a water-soluble gel layer sheet containing an acid or a g-denatured salt thereof, and then preparing these sheets.
  • a dried sheet is formed by superimposing the two layers and drying to form a dry sheet, and using this, a rotary filling machine is used to encapsulate the unsaturated fatty acid or its derivative, which is the content, to form a capsule preparation; and
  • a method of manufacturing a seamless capsule using a concentric multiple nozzle is exemplified.
  • FIG. 2 is a schematic vertical cross-sectional view showing one embodiment of a nozzle portion of a manufacturing apparatus suitable for manufacturing a seamless forcepsell formulation according to the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic vertical cross-sectional view showing one embodiment of a nozzle portion of a manufacturing apparatus suitable for manufacturing a seamless forcepsell formulation according to the present invention.
  • Unsaturated fatty acid which is the content of the supplied forcepharmaceutical formulation
  • 4 The inner nozzle (No. 1 nozzle) 1 Forcer, and the water-soluble gel layer forming material 5 from the tip of the annular hole of the intermediate nozzle (2nd nozzle) 2 Simultaneously with the extrusion, the capsule film forming liquid 6 is extruded from the tip of the annular hole of the outer nozzle (third nozzle) 3, and this three-phase composite jet is released into the cooling liquid 8 to release the unsaturated fatty acid or unsaturated fatty acid according to the present invention.
  • a force capsule formulation 7 containing the derivative as a content is obtained.
  • the vibrating means is used to give an appropriate vibration to the composite jet stream, thereby improving the cutting of the jet stream and facilitating encapsulation.
  • the particle size can be made uniform.
  • the particle size of the capsule preparation of the present invention can be formed into a desired size usually in the range of 0.1 to 20 mm, preferably 0.3 to 8 mm.
  • the capsule preparation of the present invention produced as described above can be used in an undried state containing moisture in the film, or in a dried state or in a displaced state.
  • the thickness of the water-soluble gel layer 12 of () is in the range of 001 to 0.00; preferably in the range of 0.01 to Lmm.
  • a solution for forming a forcepsel film, a solution for forming a water-soluble gel layer, and an unsaturated fatty acid as a content of a force busel formulation were prepared by mixing the compositions shown in Table 1, respectively. Next, they were discharged into the cooling liquid (vegetable oil) from each of the concentric triple nozzles in a seamless capsule manufacturing machine (manufactured by Morishita Nittan) to produce a capsule formulation with a three-layer structure.
  • Example 2 Three layers were prepared in the same manner as in Example 1 except that the liquid for forming a capsule film, the liquid for forming a water-soluble gel layer, and the unsaturated fatty acid as the contents of the capsule preparation were each prepared with the composition shown in Table 1.
  • a force busel formulation of the structure was prepared: (Weight part)
  • Each of the obtained capsule formulations was sampled in sealed containers at lOOg and kept at 40 ° C for up to 6 months, and aging stability after initial storage, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months and 6 months A test (POV change measurement) was performed. Table 2 shows the results.
  • the content 11 which is an unsaturated fatty acid or a derivative thereof is encapsulated in a water-soluble gel layer 12 containing an acid (particularly, citric acid), and the gelatin is further added to the gel. It has a structure covered with a capsule film 10 based on styrene. In this structure, defects (weakness and browning) generated in the water-soluble gel layer 12 due to the addition of citric acid can be effectively prevented by protecting the capsule layer 10 formed on the outside thereof. .
  • the gelatin film 10 outside the water-soluble gel layer 12, the water-soluble gel layer 12 is reinforced, and even if the gelation time of the water-soluble gel layer 12 is prolonged, the gelation time of the gelatin film 10 is increased. Determines the production time, which improves production efficiency.
  • the concentric multiple nozzle method in the production of the capsule preparation of the present invention it can be produced in large quantities and with high production efficiency.
  • the capsule formulation dissolves in the stomach and does not produce a raw odor or return odor, and is effectively dissolved in the intestine to take unsaturated fatty acids, especially EPA and DHA. The effect of is maintained.
  • FIG. 1 is a schematic sectional view showing a capsule preparation (20) of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic longitudinal sectional view showing one embodiment of a nozzle portion of a production apparatus suitable for producing a seamless forceplast formulation according to the present invention.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明 細 霄 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤および その製造法 技術分野
本発明は、 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内部に充填したカプセル製剤であ つて、 特に腸溶性でかつ経時的な劣化が生じないカプセル製剤、 およびその製造 法に関する。
背景技術
油性の液状成分等をゼラチン皮膜でカプセル化した水溶性のカプセル製剤は、 その内容物である液体成分を外界と遮断された状態に保持できることから、 内容 物を保護する力、、 あるレ、は内容物の不快奐等を遮断するためなどの Θ的で、 従来 から使用されてきた。
ところで、 最近、 E P A (ェンコサペンタエン酸） や D H A (ドコサへキサェ ン酸） のような不飽和脂肪酸またはその誘導体が、 高脂血症の予防や治療に効果 的であることが解り、 これらを服用 （経口投与） する必要が生じている。 有用な 前記不飽和脂肪酸等は、 不快臭が強く、 直接の服用が困難であることから、 ゼラ チン皮膜で被覆された力プセル製剤の形態で製造されている。
しかしながら、 前記不飽和脂肪酸等を封入したカプセル製剤は、 ゼラチン皮膜 の溶解性が経時的に低下し、 最後には不溶化することが知られている。 これは、 不飽和脂肪酸またはその誘導体とゼラチンとの反応が原因と考えられている。 このようなゼラチンを基剤とする力プセル皮膜の不飽和脂肪酸等による不溶化 を防止する方法として、 ゼラチンにクェン酸を添加して皮膜とする方法 （特開昭 第 59 - 39834 公報） 、 あるいはゼラチンを p H 5以下に調整して皮膜とする方法 (特開昭第 64-38019号公報） 等が提案されている。 また、 特開平第 7- 69861号公 報には、 高級脂肪酸や油脂を内容物とするカプセル製剤として、 そのゼラチン皮 膜に酸またはその酸性塩を配合して、 ゼラチンと内容物との反応を防止する方法 が提案されている。 上記公報に記載の方法を適用すると、 いずれも、 ゼラチン皮膜の不溶化は抑制 されるが、 逆に不具合も生じ得る。 例えば、 カプセル皮膜形成成分であるゼラチ ンと添加したクェン酸ゃ酸成分が何らかの反応を引き起こすため、 ゼラチン皮膜 の一部 （特に、 空気と接する表皮部分） が脆弱化し、 さらには褐変が生じてカブ セル製剤自体が劣化および変質するという欠点がある。 あるレ、は、 カプセル製剤 の製造時において、 酸が逆に作用し、 ゼラチンのゲル化を阻害して、 製造に要す る時間が長くなり、 結果として製造効率が低下する
発明の開示
従って、 本発明の目的は、 上記のような不都合 （脆弱化、 褐変および製造効率 の悪化） がない、 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするゼラチンカプセ ル製剤を提供することである。
本発明は、 ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜の内部に内容物として不飽和脂 肪酸またはその誘導体を封人した力プセル製剤であって、 前記力プセル皮膜と内 容物との間に、 酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層が介在することを特 徴とする、 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤に関する。 本発明はまた、 順次増大する半径を有して同心円上に配置された第 1 ノズル、 第 2ノズル、 および第 3ノズルからそれぞれ不飽和脂肪酸またはその誘導体、 酸 またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層材料、 およびゼラチンを基剤とする力 ブセル皮膜材料を、 同時に冷却液体中に押し出すことを特徴とする、 不飽和脂肪 酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤の製造法も提供する。
以下、 本発明を詳細に説明する。
カプセル製剤
図 1は、 本発明で得られる不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするゼラ チンカプセル製剤（20)の断面を模式的に示す図である。 図 1において、 10はカプ セル皮膜であり、 1 1は前記内容物を示し、 は酸または酸性塩を含有する水溶性 ゲル層である。
• カプセル皮膜
本発明のカプセル製剤の最外殻である力プセル皮膜 10を形成するための材料は、 ゼラチンを基剤とし、 所望により、 他の物質、 例えばゼラチン以外のタンパク質 または多糖類 （具体的には、 アルブミン、 ベクチン、 ジエランガム、 カラギ一ナ ン、 寒天等） を包含し得る。 カプセル皮膜形成材料中にゼラチン以外のたんぱく 質または多糖類を含有する場合、 それは、 基剤であるゼラチン 100重量部に対し て、 100〜 1重量部、 好ましくは 67〜 1重量部の量で含有されてよい c
さらに、 カプセル皮膜 10には、 基剤であるゼラチンおよび上記の他の物質以外 に、 腸溶化剤、 並びに可塑剤、 防腐剤および色素等の添加物をさらに配合してい てよい
本発明において適した腸溶化剤としては、 ぺクチン、 アルギン酸、 セルロース 類 （例えば、 カルボキシメチルセルロース、 セルロースアセテートフタレート 等） 、 オイ ドラジット （アクリル酸コボリマ一） 等が挙げられるが、 これらに限 定されるものではない。 本発明のカプセル製剤において、 最も好ましい腸溶化剤 は、 ぺクチンである。 カプセル皮膜 10に腸溶化剤を配合すると、 カブ'セル製剤全 体が腸溶性になるため、 カブセル製剤は、 服用しても^では溶けない。 その結果、 いわゆる戻り臭 （すなわちカブセル製剤が^で溶解した結果、 内容物である魚油 等の特有の生臭レ、不快臭が胃から口などへ逆戻りしたもの） がなくなり、 商品価 値が上がる。
可塑剤としては、 ソルビト一ル、 グリセリン、 ポリエチレングリコール等の多 価アルコールが挙げられる。 本発明において適した防腐剤および色素等は、 当該 分野において公知の物質 （例えば、 安息香酸、 パラォキシ安息香酸エステル、 力 ラメル色素、 クチナシ色素、 カロチン色素、 タール系色素等） がいずれも使用で さる。
上記添加物の合計配合量は、 力プセル皮膜形成材料であるゼラチン 100重量部 に対して、 2〜98重量部であり得る。 特に腸溶化剤は、 ゼラチン 100重量部に対 して、 2〜98重量部である。
本発明のカプセル製剤は、 酸素透過性を抑制するために、 その最外殻である力 プセル皮膜に、 上記皮膜形成材料および添加物に加えて、 ショ糖を包含し得る。 ショ糖を添加しない場合、 カプセル皮膜 1 ()が酸素透過性を有するので、 酸素が力 プセル製剤の水溶性ゲル層 12を透過して不飽和脂肪酸またはその誘導体 1 iを酸化 することが、 長期保存中に起こり得る。 酸化された不飽和脂肪酸等は、 過酸化物 価 （P O V ) が高くなり、 変質する。 ショ糖は、 これを有効に防止することがで きる。 ショ糖の添加量は、 ゼラチン 100重量部に対して、 1〜100重量部であって よい。
-水溶性ゲル層
本発明のカプセル製剤は、 皮膜と內容物との間に水溶性ゲル層 12を含んでいる。 水溶性ゲル層 12を形成する材料は、 従来力 らカプセル製剤の形成に用いられてき たタンパク質または多糖類 （具体的には、 ゼラチン、 ぺクチン、 ジエランガム、 カラギ一ナン、 寒天等） である。
さらに、 この水溶性ゲル層 12は、 上記皮膜形成材料に加えて、 カプセル製剤の 経時的な不溶化を防止するために、 酸またはその酸性塩を含んで成る。
水溶性ゲル層 12に適した酸または酸性塩としては、 水溶性の有機酸および無機 酸またはそれらの酸性塩 （例えば、 ナトリウム塩） である。 適した有機酸は、 炭 数' 2〜6までの化合物であって、 例えば、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 フマ ル酸、 乳酸、 酢酸、 コハク酸等、 およびそれらの酸性塩 （例えば、 リンゴ酸ナ卜 リウム、 コハク酸カリウム、 クェン酸カルシウム等） 、 並びにそれらの混合物が 挙げられる。 また無機酸としては、 例えば、 リン酸、 ポリリン酸、 炭酸、 および それらの酸性塩 （例えば、 リン酸二水素ナトリウム） 、 並びにそれらの混合物が 挙げられる。
本発明のカプセル製剤におし、て、 水溶性ゲル層 には、 上記カプセル皮膜形成 材料と酸または酸性塩の外に、 ゼラチンカプセル皮膜 1()におレ、て記載した腸溶化 斉 !1、 可塑剤および色素等を加えてもよい。
上記酸または酸性塩の水溶性ゲル層への添加量は、 上記被膜形成材料から成る ゲル 100重量。/。当たり、 通常、 0. 01〜50重量％、 好ましくは (). 05〜2()重量％であ る。 上記酸または酸性塩の水溶性ゲル層への添カ卩量が ()· 01重量％未満であれば、 経時的な不溶化傾向の防止が困難であり、 5()重量％を超えるとゲル化力が低下し て層の形成が不可能となるため好ましくない。
本発明において、 上記カフセル皮膜形成材料 （添加物を含む） および水溶性ゲ ル層形成材料はレ、ずれも、 力プセル製造時には水を加えて昇温して調製液の形態 に調製するのが好ましい - カプセル内容物
本発明のカプセル製剤に封入する内容物は、 不飽和脂肪酸またはその誘導体で ある。 適した不飽和脂肪酸の例としては、 魚油およびその精製物が挙げられ、 例 えば肝油、 E P A (エイコサペンタエン酸） 、 D H A (ドコサへキサェン酸） 、 ァラキドン酸、 プロスタグランジン等、 またはそれらの誘導体 （例えば、 エステ ノレ、 塩、 アミ ド等） 、 あるいはそれらの混合物からなる群より選択できる。
本発明のカプセル製剤の内容物として、 不飽和脂肪酸またはその誘導体と共に、 前記不飽和脂肪酸等のための各種安定剤 （例えば、 当該分野で通常使用される抗 酸化剤、 ビタミン E、 ビタミン C、 ]3 -カロチン、 小麦胚芽油等） を含んでもよ い。
本発明の力ブセル製剤内に封入される上記內容物の配合量は通常、 力プセル全 体の 1 ()〜95¾量％、 好ましくは 40〜90重量％である.：
カブセル製剤の製造方法
本発明の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とする力プセル製剤の製造方 法としては、 従来のソフトカプセル製造法が適用できる。 そのようなカプセル製 造法としては、 例えば、 ゼラチンを基剤とするカフ :セル皮膜シート、 および酸ま たはその g変性塩を含む水溶性ゲル層シートをそれぞれ予め調製した後、 これらの シートを 2層に重ね合わせ、 乾燥させることにより乾燥シートを形成し、 これを 用いて、 ロータリー式充填機で、 内容物である不飽和脂肪酸またはその誘導体を 封入し、 カプセル製剤を成形する方法； 並びに同芯多重ノズルを用いて、 シ一ム レスカプセルを製造する方法が挙げられる。
本発明のカプセル製剤を製造する方法としては、 後者の同芯多重ノズル、 特に 同芯三重ノズルを用いる方法がより好ましい （特開平；-52639号公報：特許第
280656号） 。 この同芯三重ノズルにおいて、 内側ノズルから内容物、 中間ノズル から水溶性ゲル層形成物質、 外側ノズルからカプセル皮膜形成材料を、 それぞれ 同時に冷却油中に吐出して、 三重構造のカプセル製剤を連続的に成型する。 この 製造方法の実施態様を図 2に示す。
図 2は、 本発明によるシームレス力プセル製剤を製造するのに好適な製造装置 のノズル部の一態様を示す模式的縦断面図である? 図 2において、 ノズル部に送
0 給された力プセル製剤の内容物である不飽和脂肪酸 4を内ノズル （第 1 ノズル） 1力ゝら、 水溶性ゲル層形成材料 5を中間ノズル （第 2ノズル） 2の環状孔先端部 からそれぞれ押し出すと同時に、 カプセル皮膜形成用液 6を外ノズル （第 3ノズ ル） 3の環状孔先端部から押し出し、 この三相複合ジュットを冷却液 8中に放出 して本発明による不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とする力プセル製剤 7 を得る。
本発明のカプセル製剤の製造法では、 充填物が液状であるため、 振動手段を用 いて複合ジエツ ト流に適度な振動を与えることによってジエツト流の切れを良く してカプセル化を容易にし、 それによつて粒径を均一にすることもできる。 本発 明のカプセル製剤の粒径は、 通常、 0. 1〜20翻、 好ましくは 0. 3〜8瞧の範囲内の 所望の大きさに成形することができる
上記のようにして製造される本発明のカプセル製剤は、 皮膜に水分を含む未乾 燥状態のまま、 または乾燥処理された状態のレ、ずれの状態でも使用できる,， 本発明のカプセル製剤内の水溶性ゲル層 1 2の厚さは、 （). 001〜；. 00圍、 好ま は 0. 01〜 Lmmの範囲である。
r: 施 例
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、 本発明は必ずしもこれらに限定さ
実施例 1
力プセル皮膜形成用液、 水溶性ゲル層形成用液および力ブセル製剤の内容物で ある不飽和脂肪酸をそれぞれ、 表 1に示した組成を混合することで調製した。 次 に、 それらを、 シームレスカプセル製造機 （森下仁丹製） 内の同芯三重ノズルの 各ノズルから冷却液 （植物油） 中に吐出させて、 3層構造のカプセル製剤を製造 した。
実施例 2および 3並びに比較例〗〜 3
力プセル皮膜形成用液、 水溶性ゲル層形成用液およびカプセル製剤の内容物で ある不飽和脂肪酸をそれぞれ、 表 1に示した組成で調製したこと以外は、 実施例 1 と同様にして 3層構造の力ブセル製剤を製造した.： (重量部）
Figure imgf000009_0001
評価方法
( 1 ) 経時安定性試験
得られた各カプセル製剤を l OOgずつ密閉容器にサンプリングし、 40°Cで 6力月 間まで保持し、 保存初期、 1 ヶ月、 2ヶ月、 3ヶ月、 4ヶ月および 6ヶ月後に経 時安定性試験 （P O V変化測定） を実施した。 結果を表 2に示す。
( 2 ) 経時溶解速度評価
上記 （ 1 ) と同様にして保存した各カプセル製剤の経時的な溶解速度を評価す るために、 第 1 3日本薬局方の崩壊試験法に基づき、 保存初期、 1ヶ月、 2ヶ月、 3ヶ月、 4ヶ月および 6ヶ月後に測定を行った。 結果を表 3に示す。 表 2
( 1 ) 経時安定性試験結果 （POV変化測定結果）
[40°C、 単位： meq/kg]
Figure imgf000010_0001
表 3
(2)経時溶解速度評価結果 [40°C、 単位：分 (')秒 )]
Figure imgf000010_0002
表 1〜3に示す結果より、 実施例 1〜3 (本発明のカプセル製剤） は、 溶解時 間の経時的な遅延やカプセル製剤の劣化や変質が認められないことが分かる。 一方、 従来処方のカプセル製剤を表す比較例 1〜3からは、 溶解性の顕著な遅 延およびカプセル製剤の劣化や変質による P OVの上昇および不溶化現象が認め られた。
発明の効果
( 1 ) 本発明のカプセル製剤 2()は、 不飽和脂肪酸またはその誘導体である内容 物 11を酸 （特にクェン酸） 配合の水溶性ゲル層 12で封入し、 それをさらにゼラチ ンを基剤とするカプセル皮膜 10で被覆した構造になっている。 この構造では、 ク ェン酸を配合することによる水溶性ゲル層 12に生じる欠陥 （脆弱化および褐変） をその外側に形成されるカプセル皮膜 10により保護することで有効に防止するこ とができる。 また、 水溶性ゲル層 12の外側に、 ゼラチン皮膜 10を設けることで、 水溶性ゲル層 12が補強され、 水溶性ゲル層 12のゲル化時間が長くなってもゼラチ ン皮膜 10のゲル化時間が製造時間を決定するため、 製造効率が向上する。 また、 本発明のカプセル製剤の製造において同芯多重ノズル法を採用することにより、 大量にかつ高い製造効率で生産できる。
( 2 ) さらに、 最外殻であるゼラチン皮膜 1 0にショ糖を配合することで、 力 プセル製剤自体の酸素透過性を抑制し、 酸素がカプセル内に透過することにより 起こる内容物である不飽和脂肪酸等の酸化、 劣化も有効に防止することができる。 また、 カプセル皮膜 10を腸溶化すると、 カプセル製剤が胃で溶解することによ り生じる生臭レ、戻り臭が生じず、 しかも腸内では有効に溶解して不飽和脂肪酸等、 特に E P Aや D H A服用の効果は維持される。
( 3 ) 本発明のカプセル製剤では、 不飽和脂肪酸等と外皮から成る 2重構造の カプセルでは達し得なかった多くの機能を、 最外殻であるゼラチン皮膜を中間層 である水溶性ゲル層の上に設けて 3重構造とすることにより付与できる。 このこ とにより、 不飽和脂肪酸等を内容物とするカプセル製剤としての有効性および商 品価値が大きく向上する。 また、 2重構造で生じ得る多くの欠点も、 3重構造と することにより全て解消する。
図面の簡単な説明
図 1は、 本発明のカプセル製剤（20)を表す模式的断面図である。
図 2は、 本発明によるシームレス力プセル製剤を製造するのに好適な製造装置 のノズル部の一態様を示す模式的縦断面図である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜（10)の内部に内容物として不飽和脂肪 酸またはその誘導体（ 11 )を封入したカプセル製剤であって、 前記カプセル皮膜と 内容物との間に、 酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層（12)が介在するこ とを特徴とする、 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤 (20)。
2 . 前記力プセル皮膜（10)がショ糖を含んで成る請求項 1記載の不飽和脂肪酸 またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
3 . 前記カプセル皮膜（10)が腸溶性であることを特徴とする請求項 1または 2 記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
4 . 不飽和脂肪酸またはその誘導体（11)が、 肝油、 E P A (エイコサペンタエ ン酸） 、 D H A (ドコサへキサェン酸） またはそれらのエステル、 塩、 アミ ド、 あるいはそれらの混合物からなる群より選択される請求項 1記載の不飽和脂肪酸 またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
5 . カプセル製剤の粒径が 0. l〜20mmである請求項 1記載の不飽和脂肪酸ま たはその誘導体を内容物とするカプセル製剤。
6 . 水溶性ゲル層の厚さが 0. 001〜5. 00m mである請求項 1記載の不飽和脂肪 酸またはその誘導体を内容物とするカブ'セル製剤。
7 . 順次増大する半径を有して同心円上に配置された第 1 ノズル（1)、 第 2ノ ズル (2)および第 3ノズル (3)からそれぞれ不飽和月旨肪酸またはその誘導体 (4)、 酸またはその酸性塩を含有する水溶性ゲル層材料 (5)およびゼラチンを基剤とす る力プセル皮膜材料 (6)を、 同時に冷却液体中に押し出すことを特徴とする請求 項 1〜 6のレ、ずれかに記載の不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプ セル製剤の製造法。
PCT/JP1998/004819 1997-10-30 1998-10-26 Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication WO1999022719A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98950372A EP1025842B1 (en) 1997-10-30 1998-10-26 Double-leyered capsule of unsaturated fatty acid or derivative thereof and process for producing the same
KR1020007004644A KR100569319B1 (ko) 1997-10-30 1998-10-26 불포화 지방산 또는 이들의 유도체를 내용물로 하는 캡슐제제 및 그의 제조방법
CA002307776A CA2307776C (en) 1997-10-30 1998-10-26 Capsular preparation containing unsaturated fatty acid or derivative thereof and process for producing the same
DE69825173T DE69825173T2 (de) 1997-10-30 1998-10-26 Doppelschichtige kapsel von ungesättigten fettsäuren oder deren derivate und verfahren zu deren herstellung
JP2000518653A JP4309045B2 (ja) 1997-10-30 1998-10-26 不飽和脂肪酸またはその誘導体を内容物とするカプセル製剤およびその製造法
US09/530,494 US6531150B1 (en) 1997-10-30 1998-10-26 Encapsulated unsaturated fatty acid substance and method for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29855297 1997-10-30
JP9/298552 1997-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999022719A1 true WO1999022719A1 (fr) 1999-05-14

Family

ID=17861221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/004819 WO1999022719A1 (fr) 1997-10-30 1998-10-26 Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6531150B1 (ja)
EP (1) EP1025842B1 (ja)
JP (1) JP4309045B2 (ja)
KR (1) KR100569319B1 (ja)
CA (1) CA2307776C (ja)
DE (1) DE69825173T2 (ja)
WO (1) WO1999022719A1 (ja)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002326030A (ja) * 2001-05-02 2002-11-12 Ogawa & Co Ltd 非架橋ゼラチンカプセルの皮膜架橋防止方法
JP2003510348A (ja) * 1999-10-01 2003-03-18 ナトコ ファーマ リミテッド 改良された薬学的組成物およびその製造方法
JP2005041818A (ja) * 2003-07-23 2005-02-17 Takeda Chem Ind Ltd コーティング製剤
JP2005325081A (ja) * 2004-05-17 2005-11-24 Medorekkusu:Kk 経口腸溶性製剤
JP2006008654A (ja) * 2003-11-21 2006-01-12 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd カプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜
JP2006232760A (ja) * 2005-02-25 2006-09-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シームレスカプセル
JP2007320875A (ja) * 2006-05-31 2007-12-13 Sansho Pharmaceutical Co Ltd カプセル
JP2008539430A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 アキュメトリックス インコーポレイテッド 血小板機能アッセイに使用するアラキドン酸の安定化方法および装置
JP2009502841A (ja) * 2005-07-26 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド 脂質をベースにした製剤の腸溶性ポリマー中へのカプセル化
JP2009529531A (ja) * 2006-03-09 2009-08-20 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 医薬成分を含有するコーティングカプセル
JP2012051945A (ja) * 2003-11-21 2012-03-15 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd カプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜
JP2013508348A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂肪酸油混合物の被覆型カプセル剤および錠剤
US8574828B2 (en) 2003-07-08 2013-11-05 Accumetrics, Inc. Controlled platelet activation to monitor therapy of ADP antagonists
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP2015525802A (ja) * 2012-08-20 2015-09-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ レボチロキシンを含有する固形医薬調製物
US9506938B2 (en) 2003-07-08 2016-11-29 Accumetrics, Inc. Methods for measuring platelet reactivity of individuals treated with drug eluting stents
JPWO2015060313A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 森下仁丹株式会社 放出制御能を有する製剤およびその製造方法
CN108264410A (zh) * 2018-03-01 2018-07-10 闫超 一种肥料用的双层微胶囊包被
WO2020251039A1 (ja) * 2019-06-14 2020-12-17 森下仁丹株式会社 遅延崩壊型カプセルおよびその製造方法

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
WO2004084870A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Sigmoid Biotechnologies Limited Solid oral dosage form containing seamless microcapsules
US7134978B2 (en) * 2003-07-28 2006-11-14 Sagittarius Life Science Corporation Seamless BB paintball
WO2005048993A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Alza Corporation Minimization of drug oxidation in drug irradiated excipients formulations
US20050152969A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
US20050238739A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Thomas Nisslein Composition comprising a combination of calcium, cimicifugae racemosae rhizoma and vitamin D and its use as a pharmaceutical in conditions or disorders associated with or resulting from calcium deficiency or as a nutritional supplement
US20060039966A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-23 Miller Bruce A Jr Dosage delivery apparatus for improving user acceptance of oral supplements and medicaments and methods for manufacturing same
EP1802287A2 (en) * 2004-09-27 2007-07-04 Sigmoid Biotechnologies Limited Minicapsule formulations
RU2007139819A (ru) * 2005-03-29 2009-05-10 МакНЕЙЛ-Пи-Пи-Си, ИНК. (US) Композиции с гидрофильными лекарствами в гидрофобной среде
WO2007019883A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Symrise Gmbh & Co. Kg Chocolate coated spherical filled capsules
WO2007103186A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Fmc Corporation Method and apparatus for the preparation of capsules
EP2046305A2 (en) * 2006-06-26 2009-04-15 Valpharma S.A. Pharmaceutical composition for the oral administration of omega polyenoic fatty acids
CA2683407C (en) 2007-04-04 2016-09-20 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical cyclosporin compositions
JP2010527285A (ja) * 2007-04-26 2010-08-12 シグモイド・ファーマ・リミテッド 複数のミニカプセルの製造
US20100239665A1 (en) * 2007-05-01 2010-09-23 Ivan Coulter Pharmaceutical nimodipine compositions
DK2180787T3 (da) 2007-08-01 2014-02-03 Univ Pittsburgh Nitrooliesyremodulering af type ii-diabetes
BRPI0816507A2 (pt) * 2007-10-17 2014-10-07 Unilever Nv "produto comestível, processo para a preparação de uma cápsula revestida e uso de um produto comestível"
NZ600720A (en) * 2008-01-10 2012-12-21 Takeda Pharmaceutical A Seamless Capsule For A Liquid Pharmaceutical Composition
EP2280928B1 (en) 2008-05-01 2018-07-25 Complexa Inc. Vinyl substituted fatty acids
CN102099024B (zh) 2008-06-19 2015-11-25 犹他大学研究基金会 硝化脂质在毒性医疗疗法的副作用的治疗上的用途
US20140024713A1 (en) 2008-06-19 2014-01-23 University Of Utah Research Foundation Use of nitrated lipids for treatment of side effects of toxic medical therapies
EP4137128A1 (en) 2008-09-02 2023-02-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and a statin, and methods of using same
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US20100130608A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
PT2395991E (pt) 2009-02-10 2013-09-03 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia
JP2010184913A (ja) * 2009-02-13 2010-08-26 Freunt Ind Co Ltd 微生物または生物由来物質含有微細粒子およびその製造方法
US8207363B2 (en) 2009-03-19 2012-06-26 Martek Biosciences Corporation Thraustochytrids, fatty acid compositions, and methods of making and uses thereof
EP3791880A1 (en) 2009-04-29 2021-03-17 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa
LT3278665T (lt) 2009-04-29 2020-12-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stabili farmacinė kompozicija ir jos panaudojimo būdai
WO2010133609A2 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
ES2856959T3 (es) 2009-06-15 2021-09-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para el tratamiento del ictus en un sujeto en terapia simultánea con estatina
CA2769624C (en) 2009-07-31 2018-09-11 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Electrophilic fatty acid derivatives as anti-inflammatory agents
CN102573802A (zh) 2009-08-12 2012-07-11 希格默伊德药业有限公司 包含聚合物基质和油相的免疫调节组合物
RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2013-10-27 АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения
US8686167B2 (en) 2009-10-02 2014-04-01 Complexa, Inc. Heteroatom containing substituted fatty acids
KR20120133381A (ko) 2010-01-19 2012-12-10 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 에이코사펜타엔산 생산 미생물, 지방산 조성물 및 이의 제조방법 및 용도
EP2542060B1 (en) * 2010-03-04 2019-10-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions for treating and/or preventing cardiovascular disease
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US20140127289A1 (en) 2010-11-29 2014-05-08 Armarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
CN108771240A (zh) 2011-07-21 2018-11-09 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 脂肪酸组合物
EP2744491B1 (en) 2011-08-19 2020-07-29 The University of Utah Research Foundation Combination therapy with nitrated lipids and inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2800469B1 (en) 2012-01-06 2021-08-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
DK3363433T3 (da) 2012-06-29 2021-03-08 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Fremgangsmåder til reduktion af risikoen for en kardiovaskulær begivenhed i et individ i statinbehandling ved anvendelse af eicosapentaensyreetylester
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
NZ729581A (en) * 2014-09-23 2023-05-26 Jost Chemical Co Fatty acid composition and method for fortifying nutritional products with fatty acids
BR112017009510A2 (pt) 2014-11-07 2017-12-19 Sigmoid Pharma Ltd composições compreendendo ciclosporina
US10513524B2 (en) 2015-07-07 2019-12-24 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
EP3346996A4 (en) * 2015-09-11 2019-04-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited ORAL PHARMACEUTICAL PHARMACEUTICAL FORM OF BUDESONID
BR112018006687A2 (pt) 2015-10-02 2018-10-09 Complexa Inc prevenção, tratamento e reversão de doenças utilizando montantes terapeuticamente eficazes de ácidos graxos ativos
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
CN117843645A (zh) 2018-05-25 2024-04-09 伊马拉公司 一种pde9抑制剂的一水合物和结晶形态
PT4056176T (pt) 2018-09-24 2024-05-27 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos de redução do risco de eventos cardiovasculares num indivíduo
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5939834A (ja) * 1982-08-31 1984-03-05 Morishita Jintan Kk 製剤用皮膜組成物
JPH04178321A (ja) * 1990-11-09 1992-06-25 Fuji Capsule Kk ゼラチンカプセル皮膜
JPH0753356A (ja) * 1993-08-16 1995-02-28 Morishita Jintan Kk 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3224619A1 (de) * 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
US4422985A (en) * 1982-09-24 1983-12-27 Morishita Jintan Co., Ltd. Method and apparatus for encapsulation of a liquid or meltable solid material
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
JPH0774150B2 (ja) 1987-07-31 1995-08-09 新田ゼラチン株式会社 肝油用ソフトカプセル
JP2806564B2 (ja) * 1989-07-20 1998-09-30 森下仁丹株式会社 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JP3313124B2 (ja) * 1991-07-31 2002-08-12 森下仁丹株式会社 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JP2506048B2 (ja) 1993-08-27 1996-06-12 花王株式会社 カプセル含有浴用剤組成物
GB2290965A (en) * 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
GB9509764D0 (en) * 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5939834A (ja) * 1982-08-31 1984-03-05 Morishita Jintan Kk 製剤用皮膜組成物
JPH04178321A (ja) * 1990-11-09 1992-06-25 Fuji Capsule Kk ゼラチンカプセル皮膜
JPH0753356A (ja) * 1993-08-16 1995-02-28 Morishita Jintan Kk 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003510348A (ja) * 1999-10-01 2003-03-18 ナトコ ファーマ リミテッド 改良された薬学的組成物およびその製造方法
JP2002326030A (ja) * 2001-05-02 2002-11-12 Ogawa & Co Ltd 非架橋ゼラチンカプセルの皮膜架橋防止方法
US9506938B2 (en) 2003-07-08 2016-11-29 Accumetrics, Inc. Methods for measuring platelet reactivity of individuals treated with drug eluting stents
US9341637B2 (en) 2003-07-08 2016-05-17 Accumetrics Inc. Controlled platelet activation to monitor therapy of ADP antagonists
US8574828B2 (en) 2003-07-08 2013-11-05 Accumetrics, Inc. Controlled platelet activation to monitor therapy of ADP antagonists
JP2005041818A (ja) * 2003-07-23 2005-02-17 Takeda Chem Ind Ltd コーティング製剤
JP2012051945A (ja) * 2003-11-21 2012-03-15 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd カプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜
JP2006008654A (ja) * 2003-11-21 2006-01-12 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd カプセル剤、カプセル剤の製造方法およびカプセル皮膜
JP2005325081A (ja) * 2004-05-17 2005-11-24 Medorekkusu:Kk 経口腸溶性製剤
JP4694145B2 (ja) * 2004-05-17 2011-06-08 株式会社 メドレックス 経口腸溶性製剤
JP2006232760A (ja) * 2005-02-25 2006-09-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シームレスカプセル
JP2012181212A (ja) * 2005-04-28 2012-09-20 Accumetrics Inc 血小板機能アッセイに使用するアラキドン酸の安定化方法および装置
JP2008539430A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 アキュメトリックス インコーポレイテッド 血小板機能アッセイに使用するアラキドン酸の安定化方法および装置
JP2009502841A (ja) * 2005-07-26 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド 脂質をベースにした製剤の腸溶性ポリマー中へのカプセル化
JP2009529531A (ja) * 2006-03-09 2009-08-20 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 医薬成分を含有するコーティングカプセル
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP2007320875A (ja) * 2006-05-31 2007-12-13 Sansho Pharmaceutical Co Ltd カプセル
JP2013508348A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂肪酸油混合物の被覆型カプセル剤および錠剤
JP2016014027A (ja) * 2009-10-23 2016-01-28 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 脂肪酸油混合物の被覆型カプセル剤および錠剤
JP2017193555A (ja) * 2009-10-23 2017-10-26 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 脂肪酸油混合物の被覆型カプセル剤および錠剤
JP2015525802A (ja) * 2012-08-20 2015-09-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ レボチロキシンを含有する固形医薬調製物
JPWO2015060313A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 森下仁丹株式会社 放出制御能を有する製剤およびその製造方法
CN108264410A (zh) * 2018-03-01 2018-07-10 闫超 一种肥料用的双层微胶囊包被
WO2020251039A1 (ja) * 2019-06-14 2020-12-17 森下仁丹株式会社 遅延崩壊型カプセルおよびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP4309045B2 (ja) 2009-08-05
EP1025842A1 (en) 2000-08-09
US6531150B1 (en) 2003-03-11
KR100569319B1 (ko) 2006-04-07
CA2307776A1 (en) 1999-05-14
KR20010031594A (ko) 2001-04-16
EP1025842B1 (en) 2004-07-21
DE69825173T2 (de) 2005-08-25
DE69825173D1 (de) 2004-08-26
CA2307776C (en) 2008-01-15
EP1025842A4 (en) 2003-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999022719A1 (fr) Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
CN101801416B (zh) 无缝胶囊
JP5829607B2 (ja) ω３脂肪酸の配合製剤
JP3313124B2 (ja) 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JPH08511795A (ja) 軟ゼラチンカプセル外皮組成物
JP2009524633A (ja) チュアブルカプセル
MXPA06012623A (es) Capsulas de pululano mejoradas.
JP2009541433A (ja) オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程
JP2009518381A (ja) 迅速な口内分解のための安定な親水性外層を備えたカプセルまたはマイクロカプセル
US20050095285A1 (en) Pharmaceutical composition and a process for its preparation
US7867513B2 (en) Soft capsule
US20110171281A1 (en) Soft capsule composition and method of use
JP2013543502A (ja) 酸味ゲル状乳剤
JP4391598B2 (ja) 風味を帯びた被覆を有する可食性カプセル
JPH0753356A (ja) 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法
EP1694311B1 (en) Chewable soft capsules containing ungelatinized starch
US20150366813A1 (en) Liquid-filled immediate release soft gelatin capsules
KR100732199B1 (ko) 저작성 캡슐 및 그 제조 방법
CN113559079B (zh) 一种软胶囊及其制备方法和用途
CN101472569A (zh) 用于口服施用ω多烯脂肪酸的药物组合物
JP2023041452A (ja) 軟カプセル剤及びその製造方法、並びに軟カプセル剤の吸湿を抑制する方法
KR20220085816A (ko) 친지성 식이 보충제, 약효식품(neutraceutical) 및 유리한 식용 오일의 경구 조성물
CN114617264A (zh) 具有高含量epa的植物胶囊制剂
JP2021519798A (ja) 弾性食感を有する多粒子固体剤形

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2307776

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998950372

Country of ref document: EP

Ref document number: 1020007004644

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09530494

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998950372

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007004644

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998950372

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007004644

Country of ref document: KR