WO1999016470A1

WO1999016470A1 - Preparation orale

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Publication number: WO1999016470A1
Application number: PCT/JP1998/004374
Authority: WO
Inventors: Noritaka Ii; Toshio Murakami
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-29
Publication date: 1999-04-08
Also published as: TW537897B; CN1152717C; JP4346817B2; NO20001612L; JP5097748B2; RU2184570C2; KR20010030798A; EP1020193A1; US20030069213A1; AU9187598A; EP1020193A4; CN1280506A; NO20001612D0; JP2009185082A; CA2305179A1

Description

明細書経口投与製剤技術分野

本発明は薬物の不快な味、とりわけ苦味を改善した経口投与製剤に関するものである。背景技術

従来、不快な味（苦味、辛味、渋味など）を有する薬物の経口投与製剤を服用すると、そもそもの味が不快なため、飲みにくい等の問題があった:. このため、服用時の薬物の不快な味を隠蔽するために、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、三層錠、シロップ剤などの剤形として製剤化されている。

また、不快な味を有する薬物の顆粒剤、散剤、細粒剤については、薬物の不快な味を隠蔽する工夫として、 1 ) フィルムコーティングを施す方法、 2 ) 溶融したワックス類に薬物を分散、固ィヒし、破砕する方法などが採用されている。しかしながら、 1 ) の方法で製した製剤は口腔内で崩壊しないため、ザラツキ感がぁり、また義歯間に入って疼痛を起こしたりする問題がある。また、 2 ) の方法で製した製剤は消化管における薬物の溶出性に劣り、バイオアべィラビリティ一が低下するという問題があった。

上記の方法のほかに、添加剤による薬物の不快な味、とりわけ苦味の改善方法についてもいくつか知られている。

例えば、特開平 2— 7 6 8 2 6号公報には、苦味を有する酸性の薬物（塩基性薬物の酸付加塩）にメントール及びアルカリ性物質を添加すると苦味が感じられないと記載され、特開平 4 - 3 2 7 5 2 9号公報には、塩基性薬物の酸付加塩を含有する核が弱アル力リ性化合物にて覆われてなる苦味の改善された経口剤が記載されている。また、特開平 6— 2 0 6 8 2 4号公報には、苦味のある薬剤にァルカリ土類酸化物及びアル力リ土類水酸化物を添加した苦味の減少した薬剤組成物が記載され、特開平 6— 1 5 7 3 1 2号公報には、キシリットを添加してなる苦味改善テルフエナジンドライシ口ップ顆粒剤が記載されている。さらに特開平 8 - 9 9 9 0 4号公報には、溶解熱が一 6 0 K J Z k g以下の糖アルコ一ルを添加してなる苦味改善易服用性 H 2ブロッカー固形製剤が記載されている。

添加剤によって苦味を改善する場合、砂糖、ブドウ糖、果糖などの糖類、エリスリトー/レ、 D—マンニト一ノレ、 D—ソノレビトーノレ、キシリトーノレ、マノレチトール、マルト一ス、ラクチトール、還元麦芽糖水飴などの糖アルコール類、サッカリン、アスパルテーム、グリチルリチン酸、ステビア、ソ一マチンなどの甘味料が用いられている。

しかしながら、上記の糖類や糖アルコール類等の添加によって苦味を改善する場合、糖類や糖アルコール類を多量に配合しなければならないという問題点があつたすなわち、苦味を有する薬物 1重量部に対し、糖類や糖アルコール類を少なくとも 2 5重量部以上は配合する必要があり、また、より苦味を改善するには 5 0重量部以上あるいは 1 0 0重量部以上配合する必要があった。この場合の剤形としては、シロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤（飴）などであり、比較的大きな製剤にせざるを得ないという欠点があった。特に、投与量が 1回 l O O m g 以上の薬物では、糖類や糖アルコール類の添加による方法では、苦味を低減させる効果はあるものの、苦味を全く感じない程度に改善することは、服用できる製剤の大きさや量に制限があることから、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等に製剤化するには、実際上困難であった。

また、アルカリ性物質の添加は、苦味を低減させる効果があるものの、多量にアルカリ性物質を配合しても苦味の低減効果には限度があり、アルカリ性物質単独では苦味を全く感じない程度に改善するのは困難であった。

近年、水なしでも服用でき、小児や老人でも服用し易い剤形として、口腔内で速やかに溶解または崩壊する錠剤や顆粒剤等の開発が試みられている。しかしながら、多くの薬物は苦味を有することから、この苦味の改善がこれら製剤の開発において大きな課題となっており、十分満足の行く製剤は未だ得られていない：本発明の目的は、少量の添加剤によって薬物の不快な味をまったく感じない程度に改善した服用性に優れた経口投与製剤を提供することである。発明の開示

鋭意研究の結果、本発明者らは、不快な味を有する薬物に、溶解熱が一 20 c a 1 / g以下の糖アルコールおよび p H調節剤を併用添加することによって、不快な味、とりわけ苦味をまったく感じない程度に改善できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、不快な味を有する薬物、溶解熱が一 20 c a 1/g以下の糖アルコールおよび pH調節剤を含有する経口投与製剤に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明は、 pH調節剤を併用することにより、薬物の不快な味を改善するために添加する糖アルコールの添加量を低減し、服用し易レ、小型の絰口投与製剤を提供するものである。具体的には、 pH調節剤を併用することにより、糖アルコールを単独で使用した場合と比較して、添加量を少なくとも 1/5、より好ましくは 1/10、更に好ましくは 1/20に低減した、製剤としての服用量がより少ない経口投与製剤を提供するものである。

本発明にかかる不快な味を有する薬物は、特に限定されるものではないが、不快な味、特に苦味を有する薬物としては、その構造中に少なくとも 1つの塩基性基を有する化合物、該化合物の酸付加塩、該化合物の溶媒和物、該化合物の酸付加塩の溶媒和物等を挙げることができる。なお、塩基性基とは 1級ァミノ基、 2 級ァミノ基、 3級ァミノ基、 4級ァミノ基などの基を意味し、具体的にはァミノ基、アミジノ基、メチルアミノ基等を挙げることができる。

本発明における薬物の不快な味の低減の方法は、薬物の種類によって 3通り [a) 〜c) ] 考えることができる。すなわち、

a) 薬物がその構造中に塩基性基を有する化合物の場合、 pH調節剤により、口腔内の pHを薬物の pK a値以上に高めて、塩基の解離を抑制し、非解離（分子型）にして口腔内での溶解度を低下させる。また、薬物の脂溶性を高めて呈味を変化させ（油脂の味に）、ひいては薬物が有する不快な味を低減させる。

b) 薬物がその構造中に塩基性基と酸性基を有する両性化合物の場合は、 pH調節剤により、構造中の酸性基（例えば、カルボキシル基）の pKa値以上に口腔内の p Hを高めて、解離させ、分子内塩や p H調節剤との塩を形成せしめて、呈味を変化させる。また、塩基性基の p K a値以上に口腔内の p Hを高めて解離を抑制し、ひいては薬物が有する不快な味を低減させる。

c ) 薬物が塩基性基を有する化合物の酸付加塩および両性化合物の酸付加塩の場合は、これらの薬物の水に対する溶解度を高めるために化合物の酸付加塩とすることが多いことから、 p H調節剤によって、この酸付加塩をはずして遊離体にし、口腔内での溶解度を低下させ、ひいては薬物が有する不快な味を低減させる _c 本発明にかかる不快な味、とりわけ苦味を有する薬物としては、次のものを例として挙げることができる。構造中に塩基性基を有する化合物としては、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ァセトァミノフェン、ェピリゾ一ル、ビラジナミド、カフェイン、ニチォナミド、カルベジ口一ル、アミノフィリン、スルピリン、テオフィリン、ジフェンヒドラミン、メトクロプラミド、フエニルブタゾン、フエノバルビタールおよびク口ラムフエ-コール等を挙げることがでさる。

構造中に塩基性基と酸性基を有する両性化合物とは、前述した塩基性基とカルボキシル基、スルホン基、ホスホン基などの酸性基を構造中に有するもので、例えば、トラネキサム酸、ィプシロンアミノカプロン酸、ガンマァミノ酪酸、ナリジクス酸、レボフロキサシン、オフロキサシン、 L—トリプトファン、 L—ロイシン、 L—イソロイシン、アンピシリンおよびエノキサシン等を挙げることがでさる。

塩基性基を有する化合物の酸付加塩としては、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸と塩基性基を有する化合物との塩、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸等の有機酸と塩基性基を有する化合物との塩を挙げることができ、例えば、塩酸チク口ビジン、塩酸ラニチジン、塩酸口キサチジンァセタート、塩酸イミプラミン、塩酸エフェドリン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ナファゾリン、塩酸ノス力ピン、塩酸パパべリン、塩酸ヒドララジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、臭化チメピジゥム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、塩酸ピルジカイニド、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸塩、硫酸クロピドグレルおよびマレイン酸シネパジド等を挙げることができる。

両性化合物の酸付加塩としては、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸と両性化合物との塩、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸等の有機酸と両性化合物との塩を挙げることができ、例えば、塩酸セトラキサート、塩酸アルギニン、塩酸ヒスチジン、塩酸リジンおよび酢酸リジン等を挙げることができる。また、本発明においては、塩基性基を有する化合物または両性化合物を成分として含有する生薬および該生薬の抽出物（エキス、チンキなど）も、本発明の不快な味を有する薬物に含まれる。生薬としては、例えばェンゴサク、ォゥパク、ォゥレン、ホミカ、マオゥ、トコン、ロートコン、ベラドンナおよびクジン等を挙げることができる本発叨においては、薬物が有する不快な味の改善を pH調節剤を添加することにより行うが、 p H調節剤の p Hの値が大きいと本発明の絰口投与製剤を服用したときに、口腔内で pH調節剤自体の刺激を感じる。そのため、本発明においては不快な味を有する薬物の pK a値または不快な味を有する薬物 1 % (w/v) 水溶液あるいは 1% (w/v)水懸濁液の pH値は、 2〜1 1がよく、 3〜10 が好ましく、 4〜9が更に好ましい。

本発明においては、不快な味、中でも苦味を有する薬物としてシメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよび塩酸ラニチジン等の H₂ブロッカー、トラネキサム酸、塩酸チクロビジン、硫酸クロピドグレルおよび塩酸セトラキサ一ト等が本発明に適用するのに好ましい薬物として挙げることができる。

本発明における pH調節剤とは、口腔内で不快な味を有する薬物である塩基性基を有する化合物の塩基性基の解離を抑制し、非解離（分子型）に成し得るもの、または、塩基性基を有する化合物の酸付加塩や両性化合物の酸付加塩を遊離体に成し得るものであれば特に制限はない。具体的には、 pH調節剤の 1% (w/ V) 水溶液または 1% (w/v) 懸濁液の pH値が、塩基性基を有する化合物もしくは塩基性基と酸性基を有する両性化合物である薬物の pKa値、または塩基性基を有する化合物の酸付加塩もしくは塩基性基と酸性基を有する両性化合物の酸付加塩である薬物の 1% (w/v)水溶液あるいは 1% (w/v)水懸濁液の P H値以上の値を示すものが好ましく、薬物の上記 p K a値または p H値より大きい値を示すものが更に好ましい。中でも薬物の上記 pK a値または pH値に比ベ、 p H調節剤の上記 p H値が◦ . 5〜 7大きい値を示すものが好ましく、 1〜 3大きい値を示すものが特に好ましい。本発明の p H調節剤の p H値としては、 3〜 1 2が好ましく、より好ましくは 4〜 1 1，特に好ましくは 5〜 1 0である。ここで、 1 % ( w/ v ) 水溶液とは、溶媒 1 0 O m l中に溶質が 1 g溶解しているものを意味する。懸濁液の場合も水溶液と同様である。

p H調節剤としては、例えば、有機酸のアルカリ金属塩、有機酸のアルカリ土類金属塩、アミノ酸、アミノ酸の金属塩、および弱酸性〜弱アルカリ性（具体的には p H 5〜 1 0 ) の無機化合物を挙げることができる。

具体的には、有機酸のアルカリ金属塩としては、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、酢酸、乳酸等の有機酸とナ卜リウム、カリウム等のアルカリ金属との塩を挙げることができ、有機酸のアルカリ土類金属塩としては、上述の有機酸とマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩を挙げることができる。

アミノ酸としては、グリシン、ァラニン、ロイシン、イソロイシン、ノリン、セリン、スレオニン、ァスパラギン酸、グルタミン、ァスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニンおよびヒスチジン等を挙げることができ、アミノ酸のアル力リ金属塩としては、上述のアミノ酸とナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩を挙げることができる。

また、弱酸性〜弱アルカリ性の無機化合物としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミ二ゥム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシゥム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム '炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム ·炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニゥム ·炭酸マグネシウム ·炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、鳥賊骨、石決明、ボレイ、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリゥム、無水リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリゥム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよびポリリン酸ナトリゥム等を挙げることができる _e

本発明においては、 pH調節剤として、有機酸のアルカリ金属塩および弱酸性〜弱アル力リ性の無機化合物が好ましく、その中でも乾燥水酸化アルミニウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、クェン酸ナトリゥム、リンゴ酸ナトリゥム、酒石酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、無水リン酸一水素ナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムが好ましい。中でも、クェン酸ナトリゥム、リンゴ酸ナトリゥム、酒石酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリゥムおよび沈降炭酸カルシウムがさらに好ましい。本発明における p H調節剤は、口腔内の p H値を薬物の p K a値または薬物の 1 % (w/v) 水溶液あるいは 1 % (w/v) 水懸濁液の p H値以上に調節するためにだけ添加するものであり、多量に添加する必要はない.：不快な味を有する薬物 1重量部に対して、 pH調節剤は 0. 1〜200重量部、好ましくは 0. 2 〜50重量部、より好ましくは 0. 3〜1 0重量部、さらに好ましくは 0. 5〜 7重量部添加すればよい。

多量に p H調節剤を添加しないため、口腔内の p H値が調節されて、不快な味を有する薬物の口腔内での溶解度は低下するが、該薬物の溶解度は p H値に依存する可逆的なものであることから、胃内に入ると胃酸により中和され、本来の溶解度にもどる：従って、薬物の吸収に対する pH調節剤の影響はほとんど生じない。

本発明を適用するのに好ましい、不快な味（苦味）を有する薬物の 1つであるシメチジンの p Ka値は 7· 1である。水に対する溶解度は、 ρΗ6· 5で 30 m g/m 1 (25°C) であるが、 p H8. 3では 5. 3 mg/m 1 ( 25 °C) に低下する。また、塩酸セトラキサ一トは両性化合物の酸付加塩であり、その p K a値は 4. 5 (カルボキシル基）と 1 0. 5 (ァミノ基）である _c 水に対する溶解度は ρΗ2· 8で 27mg/m l ( 22 °C) であるが、 pH3. 3で 4. 4m g/m 1 (22 °C) 、 p H 5. 9で 0. 4mg/m l ( 22 °C) に低下する。これらの知見に基づき、 pH調節剤によって、口腔内での薬物の溶解をコント口一ルでき、ひいては薬物の不快な味（苦味）を低減させることができる。さらに、溶解熱が一 2 0 c a 】 /g以下の糖アルコールを添加することによって、薬物が有する不快な味を全く感じない程度に改善することができる。

本発明において、溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールとは、糖アルコールを水に溶解するとき、吸収する溶解熱が 20 c a 1 /gもしくはそれより大きいものであるこのような糖アルコールとしては、例えば、エリスリト一ル (溶解熱：ー 4 2. 9 c a l Zg) 、キシリトール（溶解熱：一 3 5 c a 1 / _g) 、マンニトール（溶解熱：一 2 8. 9 c a l Zg) およびソルビトール（溶解熱：一 24. I c a l Zg) 等を挙げることができ、吸収する溶解熱が大きい程、不快な味の改善効果が大きく、また添加量を少なくすることができるので、上述の糖アルコールのなかではエリスリトールが特に好ましい。

溶解熱が一 2 0 c a 1 Zg以下の糖アルコールでないと不快な味の改善効果が小さいので、添加量をかなり多くしないと、良好な服用感を得ることができなレ、 _c 例えば、溶解熱が— 20 c a 1 /g以下でない糖アルコールであるマルチト一ル (溶解熱： — 5. 5 c a 1 Zg) では、不快な味（苦味）を有する薬物 1重量部に対し、 20重量部添加しても、良好な不快な味（苦味）の改善効果は得られなかった（後記試験例 3参照）。また、糖類の白糖（溶解熱：ー4. 5 c a 1 / g) ゃブドウ糖（溶解熱：一 1 3. 8 c a 1 /g) 等でも、これらは甘味度が高いにもかかわらず、薬物が有する不快な味（苦味）の改善効果が小さく、良好な服用感が得られなかった（後記試験例 3参照）。

しかしながら、溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールを用いることにより、薬物が有する不快な味が改善され、清涼感があり、良好な服用感のある経口投与製剤を得ることができる。

本発明において、溶解熱が一 2 0 c a 1 Zg以下の糖アルコールの添加量は、不快な味を有する薬物 1重量部に対して、 0. 1〜5 0重量部でよく、好ましくは、 1〜 2 5重量部であり、さらに好ましくは、 5〜 1 0重量部である。また、製剤全重量に対しては、 3 0重量％以上がよく、好ましくは、 3 0〜90重量％であり、さらに好ましくは 4 0〜 70重量。 /₀である。

本発明における、溶解熱が— 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールの粒子径については、特に制限はないが、経口固形製剤とする場合には、口中でのざらつき等の点で、粒子径は 5 0 0 μ m以下のものが好ましい。

本発明における経口投与製剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤およびシロップ剤等を挙げることができる。なお、錠剤にはチユアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤や口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる成形物を含み、また用時溶解して用いる発泡錠も含む。顆粒剤、散剤および細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解、崩壊し、水なしでも服用できる粒状物を含む。

本発明の経口投与製剤には、本発明の効果を妨げない程度に、一般に用いられる種々の製剤添加物を含んでいても良い。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤および矯味剤等を挙げることができる。

賦形剤としては、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸およびケィ酸カルシウム等を挙げることができる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース、力ノレメロ一ス、クロスポピドン、力ノレメロ一スカノレシゥムおよびクロスカルメロ一スナトリゥム等を挙げることができる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。着色剤としては、食用黄色 5号色素、食用赤色 2号色素、食用青色 2号色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄および酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ、レモン、各種香料等を挙げることができる。

甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、ソ一マチン、サッカリンナトリゥムおよびグリチルリチン酸二カリウム等を挙げることができる。甘味剤の中でも、アスパルテームは p H調節剤としてナトリウム塩を添加した際、その添加によって生じる塩味を打ち消す効果があり、特に好ましい。アスパルテームの添加量は、製剤全重量に対して、 0 . 0 1〜2重量。 /₀、好ましくは 0 . 0 5〜 1重量％、更に好ましくは 0 . 1〜0 . 5重量％である。矯味剤としては、 Lーメントール、カンフル、ハツ力、 L一グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸ニナトリゥムおよび塩化マグネシウム等を挙げることができる。このうち、 L—メントールは、清涼感があり、苦味改善効果を更に向上することから、特に好ましい。 L 一メントールの添加量は、製剤全重量に対して、 0 . 0 1〜2重量％、好ましくは 0 . 0 5〜： L重量％、更に好ましくは 0 . 1〜0 . 5重量％である。

これらの製剤添加物は、経口投与製剤の製造に際して、適宜適当な工程で添加すればよレ、。

本発明の経口投与製剤は、公知の経口投与製剤の製造方法により製することができる。例えば、固形製剤の造粒方法としては、流動層造粒法、攪拌造粒法、転動流動層造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法および破砕造粒法等を用いることができる。以下に、流動層造粒法を用いた製造方法を詳細に説明する。

不快な味を有する薬物に、溶解熱が一 2 0 c a 1 Z g以下の糖アルコール、 P H調節斉 lj、所望により乳糖、トウモロコシデンプン等の賦形剤を加え、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ一ル等の結合剤の水溶液を用いて流動層造粒乾燥機で造粒し、所望によりアスパルテームを加えて、混合機で混合し、散剤、顆粒剤または細粒剤とすればよい。また、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を必要量添加して、混合した後、常法により打錠機で打錠し、錠剤ゃチュァブル錠とすることもできる。

また、必要に応じて、顆粒剤を調製する際に、不快な味を有する薬物と p H調節剤とを別々の顆粒剤に調製し、それらを混合してもよい（多顆粒法）。

本発明の好ましい態様は次の通りである。

1 . 不快な味を有する薬物、溶解熱が一 2 0 c a 1 Z g以下の糖アルコールおよび p H調節剤を含有する経口投与製剤。

2 . 不快な味を有する薬物が構造中に塩基性基を有するものである上記態様 1 に記載の経口投与製剤。

3 . 不快な味を有する薬物が苦味を有する薬物である態様 1または 2に記載の経口投与製剤。

4 . 不快な味を有する薬物が H ₂プロッカ一である態様 1ないし 3のいずれかに記載の経口投与製剤。 5. H₂ブロッカーがシメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよび塩酸ラニチジンからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の混合物である態様 4に記載の経口投与製剤。

6. 不快な味を有する薬物がシメチジン、トラネキサム酸および塩酸セトラキサ一卜からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の混合物である態様 1ないし

3のいずれかに記載の経口投与製剤。

7. 溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコ一ルがエリスリトール、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選ばれる 1種または 2 種以上の混合物である態様 1ないし 6のいずれかに記載の経口投与製剤。

8. 溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールがエリスリトールである態様 1ないし 6のいずれかに記載の経口投与製剤。

9. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、溶解熱が一 20 c a 1 /g以下の糖アルコールが 0. 1〜50重量部である態様 1ないし 8のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 0. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、溶解熱が一 20 c a l Zg以下の糖アルコールが 5〜 1 0重量部である態様 1ないし 8のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 1. p H調節剤の 1 % (wZ V ) 水溶液または 1 % (w/ V ) 水懸濁液の p H 値が、不快な味を有する薬物の p K a値以上または 1 % (w/v) 水溶液あるいは 1 % (w/v) 水懸濁液の p H値以上である態様 1ないし 1 0のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 2. p H調節剤が炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素ニナトリウムおよび沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の混合物である態様 1ないし 1 1のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 3. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、 pH調節剤が 0. i〜200重量部である態様 1ないし 1 2のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 4. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、 pH調節剤が 0. 5〜7重量部である態様 1ないし 1 2のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 5. Hヮブロッカ一 1重量部に対し、溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールを 5〜 1 0重量部および p H調節剤を 0. 5〜 7重量部を含有する経口投与製剤。

1 6. さらに甘味剤およびまたは矯味剤を含有する態様 1ないし 1 5のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 7. さらにアスパルテームおよび Zまたは L一メントールを含有する態様 1ないし 1 5のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 8. 剤形が錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤またはシロップ剤である態様 1 ないし 1 7のいずれかに記載の経口投与製剤。

1 9. 溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールおよび P H調節剤を含有させることにより、不快な味を有する薬物を含む経口投与製剤の服用性を改善する方法。

2 0. さらに甘味剤および/または矯味剤を含有させる態様 1 9に記載の経口投与製剤の服用性を改善する方法。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

[実施例 1 ]

シメチジン（p K a : 7. 1 ) 5 0 g、エリスリトール（日研化学（株）製：目開き 3 50 / mの篩パス品） 2 50 g、沈降炭酸カルシウム 2 25 g、炭酸水素ナトリウム 7 5 g、トウモロコシデンプン 3 3. 5 g及びアスパルテーム 6 · 5 gを量り、流動層造粒乾燥機に入れ、 3分間混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの 5% (w/ v) の水溶液 20 Om 1 を用いてスプレー圧 1. 5 k g /cm², スプレー液速度 1 5m 1 分で造粒を行った。乾燥後、得られた造粒物を目開き 1 000 // mの篩で篩過し、散剤（散剤 1. 3 g中にシメチジンを 1 0 Omg含有する。）を得た。

[実施例 2]

シメチジン（p K a : 7. 1 ) 5 0 g、エリスリトール（日研化学（株）製：目開き 3 50 μ πの篩パス品） 3 5 0 g、沈降炭酸カルシウム 1 00 g、炭酸水素ナトリウム 7 5 g、トウモロコシデンプン 3 2. 1 g、結晶セルロース 3 0 g およびアスパルテーム 6. 5 gを量り、流動層造粒乾燥機に入れ、 3分間混合した後、ヒドロキシプロビルセルロースの 2. 5% (wZv) 水溶液 1 0 Om lを用いてスプレー圧 1. 5 k g/c m²、スプレー液速度 1 5m 1ノ分で造粒を行つた。乾燥後得られた造粒物を目開き 1 000 mの篩で篩過し、これに、ステアリン酸マグネシウムを 0. 6重量％添加して混合した。次に、単発打錠機を用いて、外径 1 8mm、穴径 6 mmのリング状杵で、錠剤重量 1 300 m gで打錠し、チユアブル錠（1錠中にシメチジンを 1 0 Omg含有する。）を得た

[試験例 1] 苦味の官能試験（1 )

実施例 1および実施例 2で得たシメチジンを含有する固形製剤につき、苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー 5名で行い、口腔内に約 20秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表 1に示す。

A ：苦味を感じない _c

B ：苦味をほとんど感じない _c

C ：苦味をわずかに感じる。

D ：苦味を感じる。

E ：苦味を強く感じる。

表 1の結果から明らかなように、実施例 1の散剤および実施例 2のチユアブル錠について、 5名のパネラーいずれもが苦味を感じなかった。

[試験例 2] 苦味の官能試験（2)

シメチジン、エリスリトール、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、ァスパルテームの粉末を表 2に示す重量比で量り、乳鉢で混合した後、得られた混合末について苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー 2名で行い、口腔内に約 20秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表 2に示す。

A：苦味を感じない。

A* ：苦味を感じないが塩味を感じる。

B ：苦味をほとんど感じない _c C ：苦味をわずかに感じる _c

C * ：苦味をわずかに感じ、塩味も感じる。

D ：苦味を感じる。

E ：苦味を強く感じる。表 2

表 2の結果から明らかなように、シメチジンの苦味を糖アルコールのェリスリトールのみの添加にて改善するためには、シメチジン 1重量部に対してェリスリトールは 5 0重量部以上、より苦味を改善するには、 1 0 0重量部必要である

(組成 cおよび d参照）。一方、糖アルコールと p H調節剤を併用した場合には、シメチジン 1重量部に対してエリスリトールを 4重量部以上、より苦味を改善するには 5重量部以上添加し、 p H調節剤の炭酸水素ナトリゥムを 2重量部または炭酸水素ナトリウムを 1 . 5重量部と沈降炭酸カルシウムを 4 . 5重量部添加するとシメチジンの苦味を改善することができる（組成 i〜 i参照）：なお、炭酸水素ナトリウムを 2重量部添加した場合、塩味が感じられるが、アスパルテームを 0 . 0 1重量部添加すると、この塩味を打ち消す効果があり、特に好ましいことがわかった（組成 jおよび k参照）。

[試験例 3 ] 苦味の官能試験（3 )

シメチジン、キシリトール、 D—マンニトール、 D—ソノレビトール、マノレチト —ル、ブドウ糖、白糖、炭酸水素ナトリウム、アスパルテームの粉末を表 3に示 15 す重量比で量り、乳鉢で混合した後、得られた混合末について苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー 2名で行い、口腔内に約 2 0秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した。結果を表 3に示す。

A 苦味を感じない。

B 苦味をほとんど感じなレ'

C 苦味をわずかに感じる。

D 苦味を感じる。

E 苦味を強く感じる。表 3

表 3の結果から明らかなように、 p H調節剤として炭酸水素ナトリゥムを用い、糖アルコ一ルとして溶解熱が— 2 0 c a l Z g以下のキシリト一ル、 D—マンニト一ル、 D—ソルビトールを併用した場合には、シメチジンの苦味を感じない程度に改善することができた（組成 l 〜n参照）。しかし、溶解熱が— 2 0 c a 1 Z g以下でない糖アルコールのマルチトールではシメチジンの苦みを改善できなかった（組成 o参照）。また、糖類のブドウ糖や白糖では、シメチジンの苦みを改善できなかった（組成 Pおよび q参照）。

[試験例 4 ] 苦味の官能試験（4 ) 16 塩酸セトラキサ一ト（p K a ： 4. 5 (カルボキシル基）、 p K a ： 1 0. 5 (ァミノ基） ) 、塩酸チクロビジン（p Ka ： 6. 93) 、トラネキサム酸（p K a ： 4. 3 3 (カルボキシル基）、 pKa : 1 0. 65 (ァミノ基））、エリスリトール、無水リン酸水素ニナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ァスパルテーム、 L一メントールの各粉末を表 4に示す重量比で量り、乳鉢で混合した後、得られた混合末について苦味の官能試験を行った。官能試験はパネラー 2名で行い、口腔内に約 20秒間含み、苦味の程度を下記評価基準で判定した ₌ 結果を表 4に示す。

. A：苦味を感じない。

A* ：苦味は感じないが、強い刺激感を感じる。

B 苦味をほとんど感じなレ'

C 苦味をわずかに感じる。

D 苦味を感じる。

E 苦味を強く感じる。

E* ：強い苦味と強い刺激感を感じる。表 4

組成番号 r s t u V w X y

[成分]

塩酸セトラキサ 1 1 1 1 ート

塩酸チク口ビジ 1 1

ン

トラネキサム酸 1 1

エリスリト—ル 1 8 2 1 1 無水リン酸水素 0.5 1 0.5

ニナトリウム

炭酸水素ナトリ 0. δ 0. δ ゥム

L一メント一ル 0.01 0.01 ァスノ、レテーム 0.01 0.01 0.01 0.01

[官能試験結果]

ノネラ一 A E A E* A* D A A A ノヽ⁰ネラ一 B E A E* A* D A A A 表 4の結果から明らかなように、糖アルコールと p H調節剤を併用することにより、塩酸セトラキサート、塩酸チクロビジン及びトラネキサム酸の苦味を改善することができた（組成 s、 uおよび w参照）。産業上の利用可能性

本発明によれば、薬物が有する不快な味を、溶解熱が一 2 0 c a 1 Z g以下の糖アルコールおよび p H調節剤を併用添加することにより、不快な味をまったく感じない程度に改善された経口投与製剤を得ることができる。また、糖アルコ一ルの添加量が低減できるため、製剤を小型化することができ、服用性に優れたものである。さらに、本発明の経口投与製剤は、工程数の多い等の複雑な製造法を必要とせず、一般的な製造法で製造することができるので、経済的で工業生産性の高いものである。

Claims

請求の範囲

1. 不快な味を有する薬物、溶解熱が一 20 c a 】 Zg以下の糖アルコールおよび p H調節剤を含有する経口投与製剤。

2. 不快な味を有する薬物が構造中に塩基性基を有するものである請求の範囲第 1項に記載の経口投与製剤。

3. 不快な味を有する薬物が苦味を有する薬物である請求の範囲第 1項または第 2項に記載の経口投与製剤。

4. 不快な味を有する薬物が H₂プロッカ一である請求の範囲第 1項ないし第 3項のレ、ずれか 1項に記載の経口投与製剤。

5. H₂ブロッカーがシメチジン、ファモチジン、 -ザチジンおよび塩酸ラニチジンからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の混合物である請求の範囲第 4項に記載の経口投与製剤。

6. 不快な味を有する薬物がシメチジン、トラネキサム酸および塩酸セトラキサ一トからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の混合物である請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

7. 溶解熱が— 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールがエリスリトール、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選ばれる 1種または 2 種以上の混合物である請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

8. 溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールがエリスリトールである請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

9. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールが 0. 1〜50重量部である請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 0. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、溶解熱が一 20 c a l Zg以下の糖アルコールが 5〜 1 0重量部である請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 1. pH調節剤のl ^<½ (w/v) 水溶液または 1 % (w/v) 水懸濁液の pH 値が、不快な味を有する薬物の P K a値以上または 1 % (w/v) 水溶液あるいは 1% (wZv) 水懸濁液の pH値以上である請求の範囲第 1項ないし第 1 0項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 2. p H調節剤が炭酸水素ナトリウム、無水リン酸水素ニナトリウムおよぴ沈降炭酸カルシウムからなる群より選ばれる 1種または 2種以上の混合物である請求の範囲第 1項ないし第 1 1項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 3. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、 ^^調節剤が0. 1〜200重量部である請求の範囲第 1項ないし第 1 2項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 4. 不快な味を有する薬物 1重量部に対し、 pH調節剤が 0. 5〜7重量部である請求の範囲第 1項ないし第 1 2項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 5. H₂ブロッカー 1重量部に対し、溶解熱が一 20 c a 1 Zg以下の糖アルコールを 5〜1 0重量部および p H調節剤を 0. 5〜7重量部を含有する経口投与製剤。

1 6. さらに甘味剤およびノまたは矯味剤を含有する請求の範囲第 1項ないし第 1 5項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 7. さらにアスパルテームおよびノまたは L一メントールを含有する請求の範囲第 1項ないし第 1 5項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 8. 剤形が錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤またはシロップ剤である請求の範囲第 1項ないし第 1 7項のいずれか 1項に記載の経口投与製剤。

1 9. 溶解熱が一 20 c a 1 /g以下の糖アルコールおよび p H調節剤を含有させることにより、不快な味を有する薬物を含む経口投与製剤の服用性を改善する方法。

20. さらに甘味剤およびまたは矯味剤を含有させる請求の範囲第 1 9項に記載の経口投与製剤の服用性を改善する方法。