WO1997035565A1 - Derives de cetone et usage medicinal - Google Patents

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Hideki Kawai
Kiyoshi Okano
Yasumoto Adachi
Tsuyoshi Matsumoto
Yuji Sugawara
Youhei Miyamoto
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Toray Industries, Inc.
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament containing a ketone derivative and a ketone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, particularly to a blood cell-increasing agent.
  • Ketone derivatives include lactones and lactams. Lactones, for example, caloric acid and carolinic acid are known as natural products, and non-natural ones are J. Chen. Soc. Perkin Trans. I. 14. 1485-1491 (1976) And the compounds described in Synth. Comm.. 22 (6). 809-816 (1992) are known.
  • X of the general formula (I) is nitrogen, and is disclosed in JP-A-2-279691, JP-A-4-49289, JP-A-2-148591, JP-A-1-313488, Chen. Pharm. (10) .41 97-4204 (1984), Pharnazie.43 (7) .473-474 (1988), Monatsh.Chen., 123 (1-2), 93-98 (1992), J. Inorg.Biochem. . 24 (3), 167-181 (1985), J. Am. Che DI. Soc. 107 (18), 5219-5224 (1985), J. Org.Chem., 50 (8), 1344-1346. (1985), Chem. Rev.. 95. 1981-2001 (1995).
  • lactones examples include compounds described in JP-A-5-43568 and EP 0508690 as anti-inflammatory agents having phospholipase A2 inhibitory activity, and in Archive des Pharnazie (feinhelm, Ger.) (1983).
  • the compounds described in 115-120 are anticoagulants, and the compounds described in Journal of Antibiotics (1994). 47 (2). 143-7 are anti-AIDS compounds having HIV-protease inhibitory activity.
  • Lactams are used, for example, in Chem. Pharm. Bull. 32 (10). 419 7-4204
  • the compound described in (1984) is known as a drug having an antibacterial activity, and the compound described in J. Antibiot.. 33 (2). 173-181 (1980) is known as an anaerobic antibiotic.
  • no ketone derivative having a blood cell-adding effect is known at all.
  • An object of the present invention is to provide a medicament containing a ketone derivative and a ketone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, particularly, cancer chemotherapy, radiation therapy, bone marrow transplantation therapy, drug therapy, or blood cells caused by immune abnormality, anemia, etc.
  • the purpose is to provide the reduction as a blood cell additive for prevention or treatment.
  • heterocyclic group may have a substituent selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group), a hydroxy group, a thiol group
  • V 3 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Aryl group (however, aryl group is substituted by one or more of chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, carboethoxy, carboxyquin, and cyano).
  • a heterocyclic group selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • V 4 is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, the aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a ethoxy group, a carboethoxy group, May be substituted by one or more of carboxy, cyano, trifluoromethyl, methylthio, and phenylthio groups or a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (a heterocyclic group is a chlorine atom or a bromine atom) , A fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • G is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, an aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxy group, Nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carbethoxy group, carboxy group, cyano group, trifluoromethyl group, methylthio group, and phenylthio group.))
  • V 1 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, an aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom) Substituted by one or more of an atom, a hydroxy group, a nitroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carboxy group, and a cyano group.
  • heterocyclic group is a substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, and ethoxy
  • the heterocyclic group is a substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, and ethoxy
  • V 0 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, an aryl group is a chlorine atom, bromine Atom, fluorine atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboxy group, carboxy group, and cyano group).
  • a heterocyclic group may have a substituent carried from the group consisting of a salt atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroquinine group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group)
  • a substituent carried from the group consisting of a salt atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroquinine group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group
  • J is a Hajime Tamaki (the heterocyclic group chlorine atom 1-9 carbon atoms, Nioisaku atom, a fluorine atom, arsenic Dorokishi group, (It may have a substituent selected from the group consisting of a nitro group, a methoxy group and an ethoxyquin group), a hydroxy group, a thiol group, a thioether group having 1 to 6 carbon atoms, and a 1 to 6 carbon atoms Alkoxy group, acetyl group, amino group, acetamido group, cyano group, carboxylic acid ester group (ester moiety has 1 to 6 carbon atoms), carboxyl group, 1-amide group or 2 Amide group).
  • R 2 represents hydrogen, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, A is represented by the general formula (II) or (III),
  • n represents an integer of 0 or 1;
  • R independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms (the hydrocarbon group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group) , A carbethoxy group, a carboxy group, or a cyano group), 1-hydroxyl, 1-carboalkoxymethyl group or 1- (CH 2 ) -Z Sa (M represents an integer of 1 to 6, Z represents a hydroxy group, a thiol group, a thioether group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, an amino group, an amino group, Group, cyano group, carboxylate group (ester part has 1 to 6 carbon atoms), carboxyl group, aldehyde group,
  • Substituted phenyl group (substituents represent chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, carboethoxy, carboxy, cyano) Or R 3 and R 4 may together form one (CH n ) 4 -or one (CH 2 ) 5 —
  • R ⁇ is independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms (a hydrocarbon group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, a ethoxy group, May have a substituent selected from the group consisting of carboxyl group, carbethoxy group, carboxy group, and cyano group), 1-hydroxyl 1-carboalkoxymethyl group or 1- (CH 2 ) i Y
  • X is 0, S, CH 2 or NL (L is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 3 or R 4 and L are taken together to form CH 2 SC (CHrain) 2 or one (CH n) 3 — may be formed)) or a pharmaceutical comprising a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • [In the general formula ( ⁇ ), represents a hydrocarbon group having 3 to 19 carbon atoms (the hydrocarbon group is a salt atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, a ethoxy group, a carboxyl group) , A carboethoxy group, a carboxy group, or a cyano group).
  • I CO (CH 2 ) _ Q (q is 0, 1 or 3 to: I is an integer of 0, Q is a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (hydrocarbon group is chlorine atom, bromine atom , Fluorine atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboxy group, carboxy group, cyano group, trifluoromethyl group, methylthio group, phenylthio group, t-butyl It may have an IE substituent selected from the group consisting of the groups, provided that (CH 9 ) q If Q is an ethyl group, the hydrocarbon group must be substituted.
  • heterocyclic groups compounds have a substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy and ethoxy) ), Hydroxy group, thiol group, thioe with 1 to 6 carbon atoms Ether group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, Asechiru group, an amino group, ⁇ Se Toami de group, Shiano group, a carboxylic acid ester group (ester moiety coal Shu 1 to 6), carboxyl group, phosphate group (ester portion has 2 to 6 carbon atoms), phosphoric acid group, sulfonyl group with 1 to 7 carbon cords, t-butoxycarbonylamino group, methyl sulfo Represents an oxide group, a primary amide group or a secondary amide group), -COCO (CH 2 ) V 3 (r is an integer of 0 or 1, V is a hydrogen atom, and has 1 to 6 carbon atoms.
  • Linear or branched alkyl group, aryl group with 6 to 12 carbon atoms (however, the aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group May be substituted with one or more of a carboxy group, a carboxy group, and a cyano group), a C1-C9 complex ring group (a heterocyclic group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy Group, nitro group, methoxy group, ethoxy May have a substituent selected from the group consisting of groups), hydroxy group, thiol group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, acetyl group, amino Group, acetamido group, cyano group, carboxylic acid ester
  • V 4 is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (where the aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a ethoxy group, a carbethoxyquin)
  • a heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (a heterocyclic group may be a chlorine atom, a carbonyl group, a carboxy group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a methylthio group or a phenylthio group). It may have a substituent selected from the group consisting of a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxyquin group))),
  • G is a waterline atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, an aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxy group) , A nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carbmethoxy group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a methylthio group or a phenylthio group. ), A group represented by
  • V is a hydrogen atom, a straight-feed or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, an aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom , Hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl Or a carboethoxy group, a carbethoxy group, or a cyano group, or a heterocyclic group having a prime number of 1 to 9 (a double-stranded ring group is a salt-line atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group) Group, a nitro group, a methoxy group, or an ethoxy group, which may have a substituent).
  • V 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched al Kill group having 1 to 10 carbon atoms, Ariru group (Ariru group Sumisaku 6-12 a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom , A hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carboxy group, a carboxy group, a cyano group, or a heterocyclic ring having 1 to 9 carbon atoms.
  • Ariru group Ariru group Sumisaku 6-12 a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom
  • a heterocyclic group may have a substituent selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group)
  • a substituent selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxy group
  • R 2 represents hydrogen, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 10 carbon atoms, and X is 0, S, or CH.
  • NL L represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, provided that R or R d and L together form one CH 2 SC (CH.) 2 or (CH 9 ) 3 — may be formed, n is 0 or 1, R 3 and R are independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms (carbon
  • the hydrogen group is a substituent selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carboethoxy group, a carbethoxy group, and a cyano group.
  • Z is a hydroxy group, thiol Group, thioether group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, acetyl group, amino group, ace Ami de group, Cyano group, carboxylate group (ester part has 1 to 6 carbon atoms), carboxyl group, aldehyde group, phosphate group, sulfate group, phosphate group (ester part has 1 to 6 carbon atoms) ), A sulfate group (the ester moiety has 1 to 6 carbon atoms), a primary amide group, a secondary amide group, an indole group, a mono-substituted phenyl group, a di-substituted phenyl group or a tri-substituted phenyl group.
  • Substituted fuunyl group substituted fuunyl group (substituents are chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, carboethoxy, carboxy, cyano) or R.
  • R 4 may together form one (CH 2 ) 4 — or one (CH 2 ) 5 —), or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • R is --CO (CH 2 ) q Q (q is an integer of 0, 1, or 3 to 10, Q is a hydrogen atom, a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • Water cable group (hydrocarbon group is chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, hydroxy group, nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carboethoxy group, carboxy group, cyano group, trifluoromethyl group, methylthio group, Fuweniruchio group may have a substituent group selected from the group consisting of t one-butyl group, provided that (CH.) If q Q is Echiru groups hydrocarbon groups have been substituted A heterocyclic group having 1 to 9 carbon atoms (the heterocyclic group is a substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, and ethoxy) ), A hydroxy group, Thiol group
  • -COCO (CH 2 ) r V g (where r is an integer of 0 or 1, V 3 is a waterline atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Aryl group (where aryl group is substituted by one or more of chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy, ethoxy, carboxyl, carbethoxy, carboxy, and cyano).
  • a heterocyclic group is selected from the group consisting of a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, and an ethoxyquin group.
  • V A is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, the aryl group is a salt atom, a bromine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group) , May be substituted by one or more of carboxy, cyano, trifluoromethyl, methylthio, and phenylthio groups, or a dicyclic ring having 1 to 9 carbon atoms (a dicyclic group is a chlorine atom, It may have a substituent selected from the group consisting of a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group and an ethoxy group))))
  • G is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, the aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxy group, Nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carbethoxy group, carboxy group, cyano group, trifluoromethyl group, methylthio group or phenylthio group.)
  • V 1 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (but an aryl group) Is substituted by one or more of a chlorine atom, a bromine atom, a hydrogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group,
  • V 0 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms (however, an aryl group is a chlorine atom, a bromine atom, (It may be replaced by one or more of a cable atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carboxy group, and a cyano group) or a complex having 1 to 9 carbon atoms
  • a cyclic group (the heterocyclic group may have a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroquinine group, a nitro group, a methoxy group, or an ethoxy group).
  • J is a double-ring group having 1 to 9 carbon atoms (a heterocyclic group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, It may have a substituent selected from the group consisting of a nitro group, a methoxy group and an ethoxy group), a hydroxy group, a thiol group, a thioether group having 1 to 6 carbon atoms, and a 1 to 6 carbon atoms Alkoxy group, acetyl group, amino group, acetamido group, cyano group, carboxylic ester group (ester portion has 1 to 6 carbon atoms), carboxyl group, primary amide group, or secondary An amide group),
  • R 2 represents hydrogen, a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 10 carbon atoms,
  • X is 0, S, CH 2 or NL (L is a water cable atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and R 5 is independently a hydrogen atom, a carbon number. 1 to 15 hydrocarbon groups, 1-hydroxyl 1 carboalkoxymethyl group or group represented by 1 (CH 2 ) j Y (1 is an integer of 1 to 6, Y is a hydroxy group, a thiol group , A thioether group with 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, an amino group, an acetoamide group, a cyano group, a carboxylic acid ester group (the ester portion has 1 to 6 carbon atoms) ), Carboxyl group, aldehyde group, phosphate group, sulfate group, phosphate group (ester portion has 1 to 6 carbon atoms), sulfate ester group (ester portion has 1 to 6 carbon
  • R of the general formula (I) of the present invention Is a waterline atom, the keto-enol tautomer of the formula
  • the halogen atom of R in the general formula (I) includes chlorine, bromine, and iodine
  • the hydrocarbon group having 1 to 19 charcoals includes a straight or branched alkyl group
  • the alkenyl group may be linear or branched, and includes isomers related to double bonds ( ⁇ , ⁇ ).
  • loalkyl group examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the cycloalkenyl group is, for example, cycloptenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclobutene-3-methyl, cyclopentene-4-methyl, cyclohexene-3-methyl, cyclohexene-14-methyl, cyclobutene _3-ethyl, cyclopentene-4-ethyl, cyclohexene-3-ethyl, cyclohexene-4-ethyl and the like.
  • the aryl group includes, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl and the like.
  • An aryl group in which any one of the group, carbethoxyquin group, carboxy group, cyano group and the like is monosubstituted is exemplified.
  • the alkylaryl group includes, for example, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl group, and the like, and further includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and a hydroxy group.
  • a mono-substituted mono-substituted group such as a nitro group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carbethoxy group or a cyano group, for example, chlorochlorophenyl, chlorophenyl, chlorophenyl, , Coupromorphinole, J-Bromophenyl, -Bromophenyl, O-Hydroxyphenyl,> -Hydroxyphenyl, -Hydroxyphenyl, C-Nitrophenyl, -2-Trophenyl, -12-Trophenyl, -Cou-no-Thuphenyl Xyphenyl, —methoxyphenyl, p— Methoxyphenyl, -cyanophenyl, -cyanophenyl,?
  • -Cyanophenyl -carbomethoxyphenyl, / 77-carbomethoxyphenyl, 7-carbomethoxyphenyl and disubstituted groups such as ⁇ 7, -dichlorophenyl. , ⁇ diclophenyl, m, diclophenyl, o, m-dihydroxyphenyl, o,? -Dihydroxyphenyl, m,?
  • the arylalkyl group includes, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, etc., and further includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and a hydroxy group.
  • Nitro group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl group, carbethoxy group, carbmethoxy group, cyano group A monosubstituted group such as o-chlorophenyl, ⁇ ? -Chlorophenyl, monochlorophenyl, ⁇ -bromophenyl, —bromophenyl,?
  • arylalkyl group includes isomers related to double bonds (E and Z isomers), for example, 2-phenylethenyl, 1-phenylethenyl, 3-phenyl-2-yl.
  • Examples thereof include propyl and 3-phenyl-1-propenyl.
  • J77 7 —- methoxyphenyl, methoxyphenyl, cousyanphenol, —cyanophenyl, —cyanophanyl, coucarbometrixenyl, / 77—carbomeethoxyphenyl, carbomeethoxyphenyl, etc. , Dichloromouth phenyl,, dicyclomouth phenyl, m, dichlorophenyl, o, yz? -Dihydroxyphenyl,, dihydroxyphenyl, m ⁇ dihydroxyphenyl, ⁇ , ⁇ 7-dimethylquinphenyl,, dimethylphenyl, m, > —Dimethoxy phenol, -chloro-
  • aryl alkenyl groups including the aryl groups of the above.
  • a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms in Q represented by Q For example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, acetylenyl, provinyl, butynyl, pentyl, hexyl, phenyl, etc.
  • heterocyclic group examples include, for example, thiophene, furan, pyrrole, tetrahydrofuran, N-methylvirol, indole, imidazole, pyrrolidine, pyridine, benzothiophene, benzofuran, quinoline, isoquinolinyl Phthalimid, phthalide group, etc.
  • thioether group is, for example, thiomethyl, thioethyl, thiopropyl, thiophenyl, thiobutyl group, etc.
  • the alkoxy group is, for example, methyl group.
  • Examples of the carboxylic acid ester group include carboxymethoxy, carbethoxyquin, carbopropoxy, carboxy, carboxy, and carboxy groups.
  • Examples of the phosphoric acid ester group include carboxylic acid ester groups. Examples thereof include dimethyl phosphite, getyl phosphite, and bibu bil phosphite.
  • the sulfonyl group having 1 to 7 carbon atoms is, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, phenylsulfonyl, p —Methylphenylsulfonyl, m-methylphenylsulfonyl, o-methylphenylsulfonyl.
  • Primary amides include, for example, N-methylamide, N-ethylamide, N-propylamide group and the like, and secondary amides include, for example, N, N-dimethylamide, N, N-getylamide, N-methylamide , N-methylethylamide, N, N-diproviramide group and the like.
  • a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in V 3 represented by, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, n-hexyl group, etc.
  • the aryl group is, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl, and the like.
  • a group in which any one of an atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carbethoxy group, and a cyano group is mono-E-modified.
  • Primary amides include, for example, N-methylamide, N-ethylamide and N-propylamide groups, and secondary amides. Examples thereof include N, N-dimethylamide, N, N-getylamide, N, N-methylethylamide, N, N-dipropylamide and the like.
  • Group, methoxy group, ethoxy group, carboxyl A mono-substituted group such as a carboxy group, a carboxy group, a carboxy group, or a cyano group, for example, phenyl chloro, phenyl phenyl, monophenyl phenyl, ⁇ -bromophenyl, y »-promophenyl,?
  • Tribromofeninole m, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ 7-hydroxy-methoxyphenyl, hydroxy-hydroxy 7-methoxyphenyl group and the like
  • the bipurple ring group is, for example, thiophene, franc, pyrrole, tetrahydrofuran, N-methylbilol, indole, imimi Examples include dazole, pyrrolidine, pyridine, benzothiophene, benzofuran, quinoline, isoquinoline, phthalimid, and phthalide groups.
  • the straight ⁇ or branched saphenous al Kill group C 0 carbon number of G in the group represented by 2 G. 1 to 6 such as methyl, Echiru, propyl, heptyl, pentyl group include et al is a Ariru group Examples include phenyl, naphthyl, and biphenyl groups, and further include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carboxy group, and a carbime group.
  • any of the mono-substituted groups such as toxic group and cyano group, such as couchlorophenyl, -chlorophenyl, monochlorophenyl, ⁇ chloromorphine, -bromophenyl, ⁇ -bromophenyl, Hydroxyphenyl, 777 Hydroxyphenyl, Hydride Loxyphenyl, 12-Trophenyl, —2-Trophenyl, —Nitrophenyl, Coon Toxiphenyl,!
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms in Ve is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-bentyl, neopentyl, t-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, I-octyl, n-nonyl, n-decyl, etc.
  • Examples of the group include phenyl, naphthyl, biphenyl, and the like, and further include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carboethoxy group, A mono-substituted group such as a carboxy group or a cyano group, for example, monophenyl phenyl, /?-Phenyl phenyl, cyclophenyl, o-bromophenyl, j?
  • Buromofueniru one Buromofueniru, Ichihi Dorokishi phenyl, 77-arsenide Dorokishifueniru, over human Dorokishifuweniru, Nitorofue alkenyl, - Two Torofueniru, twelve Torofue two Honoré.
  • Heterocyclic groups include, for example, thiophene, franc, pyrrole, tetrahydrofuran, N-methylvirol, indole, imidazole, pyrrolidine, pyridin, benzothiophene, benzofuran, quinoline, isoquinoline, phthalimid, phthalide And the like.
  • a straight or branched alkyl group having 1 to 10 coalescers of V 2 is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, n-hexyl, n-hexyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, etc.
  • the aryl group includes, for example, phenyl, naphthyl, bifuunyl and the like, and further includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, and a carboxy group.
  • Ethoxy, carboxy, cyano or other mono-substituted groups such as ⁇ ?-Chlorophenyl, ⁇ -chlorophenyl,?
  • Cyclic groups include, for example, thiophene, franc, pyrrole As tetrahydrofuran, N- Mechirubiroru, indole, Lee Mi imidazole, pyrrolidine, pyridinium Jin, Benzochiofen, benzofuran, quinoline, isoquino Li down, Futarui mi de, etc. lid Li de groups.
  • the heterocyclic group of J includes, for example, thiophene, furan, pyrrole, tetrahydrofuran, N-methylpicol, indole, imidazole, pyrrolidine, pyridine, benzothiophene,
  • Examples include benzofuran, quinoline, isoquinoline, fluorimido, and phthalide groups
  • the thioether group includes, for example, thiomethyl, thioethyl, thiopropyl, thiofuunyl, and thiobutyl groups
  • the alkoxy group includes, for example, Toxic, ethoxy, propoxy, phenoxy groups and the like are exemplified
  • the carboxylate group is, for example, carboxy, carbethoxy, carbpropoxy, carboxy, carboxy, and the like.
  • the primary amide is, for example, N-methylamido.
  • Examples of the secondary amide include N, N-dimethylamide, N, N-getylamide, N, N-methylethylamide, N, N-dipropylamide group and the like. Is exemplified.
  • the hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms of R 9 in the general formula (I) is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl , T-pentyl, ⁇ -hexyl, etc., and the acryl group having 2 to 10 carbon atoms may be any of saturated, unsaturated, straight-chain, and branched.
  • Examples include acetyl, propionyl, petyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, benzoyl, toluoyl, and naphthoyl.
  • the alkenyl group may be straight or branched, and includes isomers related to double bonds (E, Z isomers), for example, ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentel,
  • the cycloalkyl group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the aryl group includes, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl and the like, and further includes a chlorine atom, a bromine atom and a fluorine atom.
  • a mono-substituted group of any of a hydroxyl group, a hydroxyl group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a cyano group, a carboxyl group, a carboxy group, and a carboxy group for example,? Black phenyl,? -Black phenyl, Kubromophenyl, 1-bromophenyl, 1-bromophenyl, Kuhydroxyphenyl,
  • the alkylaryl group includes, for example, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl group, and the like. Further, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and a hydroxyl group are exemplified.
  • a mono-substituted group such as a nitro group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carbmethoxy group, or a cyano group; Black phenyl, Kubromophenyl, m-Bromophenyl, -Bromophenyl, -Hydroxyphenyl, -Hydroxyphenyl, -Hydroxyphenyl, Kunitrophenyl, -Nitrophenyl, 12-Trophenyl, O-Toxiphenyl , 1 ⁇ -Methoxyphenyl,> —Methoxyfif Enil, Kushanophenyl, -Cyanophenyl, -Cyanophane Carbonyl, carboxymethoxyphenyl, carboxymethoxyphenyl, 7-carboxymethoxyphenyl, and other di-substit
  • the arylalkyl group includes, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and the like. Further, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group , A methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carboxy group, a cyano group, or a monosubstituted group such as O-chlorophenyl, 7-chlorophenyl, -chlorophenyl, -bromophenyl, Nore, ⁇ ?
  • Z-form for example, 2-phenylethenyl, 1-phenylethenyl, 3-phenyl-2-propenyl, 3-phenyl-1-propenyl group and the like.
  • a 1-hydroxyloxy group is, for example, 1-hydroxyloxy.
  • 1-hydroxyl 1 represents a 1-carbopropoxymethyl group.
  • a thioether group in Z of a group represented by (CH 0 ) Z is, for example, thiome
  • Examples include tyl, thioethyl, thiopropyl, thiophenyl, and thiobutyl groups.
  • the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, and phenoxy groups.
  • the carboxylate group include carboxymethoxy, carbethoxy, carboxy, Carbobutkin, carbophenoxy group and the like are exemplified, and the phosphate group is, for example, methyl phosphate, ethyl phosphate, propyl phosphate, butyl phosphate, phenyl phosphate group, etc., and the sulfate group is, for example, methyl sulfate.
  • N-methyl amide, N-ethyl amide and N-propyl amide group and 2-amino amides such as N, N-dimethyl amide and the like.
  • N, N—Jetilamide, N, N—Methylethylair And N, N-dipropylamide group, etc., and the mono-substituted phenyl group means a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a cyano group.
  • —Met -Nuoxy phenyl, kusyanophenyl, y? 7-cyanophenyl, one cyanophenyl, ⁇ -cal Bome Examples include toxic fuel, ⁇ -carboxy methoxyphenyl, carboxy methoxyphenyl, and the like.
  • the disubstituted phenyl group is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group.
  • Monohydroxy m-chloro phenyl, o-methoxy chlorophenyl, etc., and tri-S-substituted phenyl are chlorine, bromine, fluorine, hydroxy, nitro, methoxy and methoxy.
  • An ethoxy group, a cyano group, a carboxyl group, a carbethoxy group, a carbmethoxy group, etc. are substituted with tri-substituted phenyl groups, such as ⁇ ?, m, tricyclophenyl, ⁇ , m, Repromofenol, ⁇ 9, m, trifluorophenyl, monochloro-in-hydroxy p-methoxyphenyl, ⁇ j-hydroxym-hydroxy-methoxyxynyl group and the like.
  • R 5 is a hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, which is a straight-chain or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl, An aryl group which may have a group, an alkyl aryl group (an aryl group may have a substituent), an aryl alkyl group (an aryl group may have a substituent), and aryl alkenyl Represents an aryl group (an aryl group may have a substituent) or an alkenyl aryl group (an aryl group may have a substituent), and the alkyl group is straight or branched.
  • alkenyl group may be linear or branched, and includes isomers related to double bonds (E and Z isomers).
  • the aryl group includes, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl, and the like, and further includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a cyano group, a carboxyl group, and a carboxy group.
  • any of the mono-substituted groups such as ethoxy group and carboxy group, such as phenyl phenyl, monophenyl phenyl, 7-chlorophenyl, coubromophenyl, —bromophenyl, 7-bromophenyl, kuhydroxyphenyl, — Hydroxyphenyl, Hydroxyphenol, Nitrophy, / 7-Nitrophy, Nitrophy, Coone Toxifen, Methoxyphenyl, Mexiphenyl, O—Canophenyl, —Cyanophenyl, Cyanophenyl, ⁇ —Carbomethoxy Weniru,!
  • the alkylaryl group includes, for example, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl group, and the like. Further, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and a hydroxyl group are exemplified.
  • a mono-substituted mono-substituted group such as a nitro group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a carbethoxy group, or a carboxylic methoxy group, for example, o-chlorophenyl, HI-cyclophenyl, -chlorophenyl, ⁇ 3-Bromophenyl, J37-Bromophenyl, -Bromophenyl, ⁇ -Hydroxyphenyl, ⁇ ?
  • tris-substituted bases such as o, m, tricyclo phenyl, i ?, m-tribromophenyl, ku, in, p-trifluorofluorophenyl And alkylaryl groups containing aryl groups such as couchloro-m-hydroxy-p-methoxyphenyl, O-hydroxy-J7-hydroxy-methoxyphenyl and the like.
  • the arylalkyl group includes, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like.
  • Ethoxy, carboxyl, carbethoxy, carboxy, cyano, etc. are mono-converted groups such as O-rirolophenyl, -chlorophenyl, -chlorophenyl, chlorophenyl, morphophenyl, w-Bromophenyl,? -Bromophenyl, -Hydroxyphenyl, -Hydroxyphenyl, -Hydroxypheninole, ⁇ 2-Trofenisole, 737-2 -Trofeninole, 1-Nitrofeninole, 0-Methoxyphenyl, J7 ?
  • an arylalkenyl group is an isomer (E, Z ) Encompasses, for example 2-Fuenirueteyuru shows 1 one-phenylene Rueparu, 3- full Eniru 2 Purobe alkenyl, and 3-Fuweniru 1 one propenyl group.
  • the thioether group in Y of the group represented by (CH 2 ) j Y includes, for example, thiomethyl, thioethyl, thiopropyl, thiophenyl, thiobutyl and the like, and the alkoxy group includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, phenoxy. And the like.
  • the carboxylate group include carboxymethoxy, carbethoxy, carbopropoxy, carbobutoxy, and carbophenoxy groups.
  • the phosphinate group include methyl phosphate, ethyl phosphate, and the like.
  • Examples include propyl phosphate, butyl phosphate, phenyl phosphate and the like.
  • the sulfate group include a methyl sulfate group and an ethyl sulfate group.
  • Examples of the primary amide include N-methyl amide.
  • N Examples include monoethylamide, N-proviramide group, etc.
  • the secondary amides include, for example, N, N-dimethylamide, N, N-getylamide, N, N-methylethylamide, N, N-dipropylamide group, etc. Is exemplified.
  • the mono-substituted phenyl group is any one of a salt line atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroxy group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a cyano group, a carboxyl group, a carboxy group, and a carboxy group.
  • -Hydroxyphenyl 7-Hydroxyphenyl, 1-Nitrophenyl, jn-Nitrophenyl, 7-2-Trophenyl, 4-Methoxyphenyl, / 77-Methoxyphenyl, 7-Methoxyphenyl, -Cyanophenyl, 77-Cyanophenyl , ⁇ -Cyanophenyl, -carboxymethoxy, -carbomethoxyphenyl, Examples include a carboxymethoxy group and the like, and the disubstituted phenyl group includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a hydroquinine group, a nitro group, a methoxy group, an ethoxy group, a cyano group, a carboxyl group, a carbethoxy group, and a carbometin group.
  • o, j] tricyclohexene, ⁇ , tribromophene Ninore, o, m,
  • the halogen atom of R 6 includes chlorine, bromine, iodine, etc.
  • hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, isohexyl, cyclohexyl, and phenyl.
  • the acryl group having a coal number of 2 to 19 may be saturated, unsaturated, linear or branched, such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, and ben.
  • acyl group examples include trifluorophenyl, -chloro-777-hydroxy-1-methoxyphenyl, and kuhydroxy-7-hydroxy-1-/-methoxyphenyl.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in L in NL includes, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isoptyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, t—pentyl, n—hexyl, etc. Is exemplified.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include base addition salts and acid addition salts.
  • Base addition salts are salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, and which are not biologically or otherwise objectionable, and include inorganic bases such as sodium, potassium, lithium , Ammonium, calcium, magnesium, and the like.
  • examples of the organic base include, for example, primary amines, secondary amines, tertiary amines, naturally-substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins.
  • Acid addition salts are salts which retain the biological effectiveness and properties of the free acids and which are not biologically or otherwise objectionable, and include inorganic salts such as hydrochlorides and sulfates. , Nitrate, hydrobromide, borofluoride, phosphate, perchlorate and the like.
  • the organic acid salt includes, for example, oxalate, tartrate, lactate, citrate and the like.
  • the pharmacologically acceptable salts of the present invention are not limited thereto.
  • various optical isomers are present.
  • various diastereomers are present.
  • There is a ma The present invention also includes those optical isomers and individual isomers.
  • the present invention also includes stereoisomers.
  • the lactones of the present invention can be produced by a known method.
  • J. Chem. SocPerkin Trans. I, 121-129 (1987) and J. Org. Chen., 59, 488-490 (1 Chem. Soc. Japan, 52. 3601-3605 (1979), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1225-1231 (1987), Terahedron Lett., 5143-5146 (1983), Chem. Ph arm. Bull., 38, 94-98 (1990), Chem. Pharm. Bull. 34, 5188-5190 (1986), Terahedron Lett., 8285-8296 (1991), Terahedron Lett., 4807. -4810 (1988), Chem. Pharm.
  • acylmeldrum acids can be carried out by the method disclosed in J. Org. Chein., 43. 2087 (1978) and the like.
  • the therapeutic agent containing the effective S of the ketones of the present invention is administered clinically, it is administered by the oral or parenteral route.
  • the dosage form includes tablets, dragees, pills, capsules, powders, troches, solutions, suppositories, injections, etc., which must be prepared by mixing pharmaceutically acceptable excipients. Can be. The following can be exemplified as the excipient.
  • Lactose sucrose, glucose, sorbitol, mannite Cellulose, potato starch, ami pectin, other various starches, cellulose derivatives (for example, carboxymethylcellulose, hydroxyshethyl cellulose, etc.), gelatin, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol wax, Gum arabic, talc, titanium dioxide, olive oil, vegetable oils such as peanut oil and sesame oil, paraffin oil, neutral fat base, ethanol, propylene glycol, physiological saline, sterilized water, glycerin, coloring agents, flavoring agents, Thickeners, stabilizers, isotonic agents, buffers, and the like, and other pharmaceutically acceptable excipients can be added.
  • cellulose derivatives for example, carboxymethylcellulose, hydroxyshethyl cellulose, etc.
  • gelatin magnesium stearate
  • polyvinyl alcohol polyethylene glycol wax
  • Gum arabic talc
  • titanium dioxide olive oil
  • vegetable oils such as
  • a blood cell-increasing agent refers to an agent that induces the production of platelets, leukocytes, erythrocytes, and the like in the body by administering the agent to the human body, animals, or the like, thereby producing cancer chemotherapy, radiation therapy, bone marrow transplantation therapy, drug therapy, or immunotherapy. It refers to a drug that prevents or treats cytopenia due to anemia such as abnormalities, Xus anemia, hemorrhagic anemia, hemolytic hemorrhage, and deficiency anemia.
  • the blood cells of the present invention are also used in the treatment of aplastic anemia, thrombocytopenia, leukopenia caused by infectious diseases, viral diseases, malnutrition, etc., and idiopathic thrombocytopenic purpura. ⁇ It is possible to use additives. Furthermore, it can be used in autologous blood storage.
  • the blood cell-increasing agent of the present invention may be used to reduce blood cell depletion due to anemia such as cancer chemotherapy, radiation therapy, bone transplantation, drug therapy or immunological abnormalities, Xu's anemia, hemorrhagic anemia, hemolytic anemia, and deficiency anemia. However, it can be used in combination with erythrocytosis agent ⁇ 0 or leukocyte enhancer G-CSF for prevention or treatment.
  • the use * of the therapeutic agent of the present invention varies depending on the condition, body weight, age and administration method, but it is usually possible to administer from 0.001 mg to 200 mg per day to an adult.
  • Methyl 2,2-dimethylthiazolidinedione 4-carboxylate hydrochloride (4.00 g, 18.9 mmol), tetrahydrofuran (25 mL), triethylamine 5.24 mL (37.8 mmol)
  • tetrahydrofuran 25 mL
  • triethylamine 5.24 mL (37.8 mmol)
  • To the mixture was added dropwise a solution of 1.44 mL (18.9 mmoI) of diketene in 5 mL of tetrahydrofuran. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The insolubles were removed by filtration, and the resulting solution was concentrated.
  • a colorless oily substance was obtained from malonic acid monomethyl ester 10.0 g (84.7 mmo 1) and dimethyl lingate 9.9 Om L (75.7 mmo 1) in the same manner as in Example 12. 18.2 g (69.4 mm o 91.7%) were obtained.
  • L-glutamic acid 5.57 g (37.8 mm 01) was added to 100 mL of a 20% aqueous acetic acid solution, and the mixture was stirred on an ice bath while the mixture was stirred for 3.45 g (50 mL). 0mmo1) / 100ml aqueous solution was dripped slowly. After the addition, the mixture was stirred for 1 hour, the ice bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was concentrated and dried with a vacuum pump. 5 OmL of methanol was added to the residue, and the mixture was refluxed under heating for 5 hours through hydrochloric acid gas.
  • the methanol was distilled off, 130 mL of methanol was further added, and the mixture was refluxed with heating for 5 hours through a hydrochloric acid gas. After methanol was distilled off, 15 OmL of methanol was further added and the mixture was refluxed with heating for 5 hours through a hydrochloric acid gas. The methanol was distilled off, and the residue was distilled (0.06 mmHg, 72-73 ° C) to give 3.97 g (22.5 mmo1, 59.5%) of dimethyl 2-hydroxyglutarate. Obtained.
  • Acetate acetic acid derivative 2.67 g (10.2 mmo 1) of 1 M-tetrapylammonium fluoride (1 lmL) was added and stirred at room temperature for 1 minute. The reaction was carried out under the same conditions to obtain 759 mg (3.36 mm 32.6%) of a white solid.
  • the aqueous layer of compound 13 was allowed to stand overnight, allowing for white precipitates.
  • Acetate derivative 1.26 g (3.86 mmo 1) was reacted under the same conditions as in Example 10 to react 86.5 mg of pale yellow powder (2.94 mmo 1, 76.1% ).
  • Acetamide acetic acid derivative 52 Omg (1.85 mmo1) was reacted under the same conditions as in Example 10 to obtain 25 mg of the desired product (0.906 mmo1.49). 0%).
  • Ethanol (200 mL) and 1 N hydrochloric acid / ethanol (10 OmL) were added to 25 ⁇ 4 g (about 95 ⁇ 8 mmo 1) of 40% glyceric acid water, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated, and 200 mL of ethanol and 25 mL of 1N hydrochloric acid / ethanol were added.The mixture was heated and refluxed for 2 hours.The reaction was repeated twice, and the reaction mixture was concentrated. 10 OmL of ethanol was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain an ethyl ester derivative (1.59 ⁇ (119 mm ⁇ 1)).
  • Acetate acetic acid derivative 1.02 g (3.03 mmo 1) was reacted under the same conditions as in Example 10 to obtain 352 mg (1.21 mm o 39.9%) of the target compound as a colorless powder.
  • Example 10 Acetate acetic acid derivative 1.02 g (3.03 mmo 1) was reacted under the same conditions as in Example 10 to obtain 352 mg (1.21 mm o 39.9%) of the target compound as a colorless powder.
  • a colorless oil (3.01 g, 10.3 mmo1) was reacted under the same conditions as in Example 10 and recrystallized from ethyl acetate / hexane. 1 1 mm o 1, 49.6%).
  • Hexahydromandelic acid (2.50 g, 15.8 mmol) was dissolved in 50 mL of ether, and an ether solution of diazomethane was added until no bubbles were formed, and the mixture was concentrated.
  • the reaction solution was filtered, washed with ethyl acetate, and concentrated.
  • Palmitoyl Meldrum's acid 2.91 g (7.61 mmol), benzene 40 m, DL-dimethyl malate 1.Om L (7.65 mmo 1) did.
  • Triethylamine (0.75 mL, 5.5 mmol) was added to a suspension of tetronic acid (500 mg, 5.00 mmol) in dichloromethane (25 mL) to make a homogeneous solution. After cooling to 0 ° C, 40 N, N-dimethylaminoviridine (200 mg, 1.7 mmo1) N3 -cyclohexene-1-1 rubonic acid (0.65 mL, 5.6 mmo 1) and then diisopropyl carpoimide (1.0 mL, 6.3 mm 01) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes as it was.
  • Example 4 3 Synthesis of chemical compound 4 3 In the same manner as in Example 42, brown crystals (1.13 ml) were obtained from tetronic acid (500 mg, 5.0 mmol) and monomethyl ester glutarate (0.70 mL, 5.6 mmol). g) was obtained.
  • the reaction was stopped by adding methanol to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was roughly purified by silica gel column chromatography. To the obtained oil was added 12.5 mL of 2N sodium hydroxide, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was acidified with 6N hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was distilled on a Kugelrohr under reduced pressure (0.2 mmHg, 145 ° C) to obtain 197 mg (0.903 mmo13.6%) of the desired product as an orange oil.
  • Example 49 Same as Example 49 from 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (2.00 g, 15.9 mmol and 2-acetoxyacetic acid (1.9 g, approx. Then, yellow bellflower (2.88 g, 80%) was obtained.
  • Example 54 Synthesis of chemical compound 54 Example from 2.00 g (15.8 mm o 1) of 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone and 2.70 g (15.8 mmo 1) of 4-cyclobutyric acid In the same manner as in 49, recrystallization from ethyl acetate gave 1.47 g (5.27 mmo 33.3%) of pale yellow crystals.
  • Example 49 As in Example 49 from 4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrone (1.50 g, l. 9 mm o 1) and dichloropic acid (1.25 mL, 12.1 mm o 1) This gave a yellow solid (2.00 g, 71%). This solid was recrystallized from ethanol to obtain white crystals.
  • Example 4 from 4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrone (1.50 g, 11.9 mmol) and 2-tetrahydrofurancarboxylic acid (1.20 mL, 12.5 mmol) It was obtained as white crystals (2.10 g, 79%) in the same manner as 9.
  • Example 49 using 4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrone (1.50 g, 11.9 mmo 1) and pen-mouth pentyl shaoic acid (1.50 mL, 11.9 mmo) Then, white crystals (1.30 g, 46%) were obtained.
  • Example 4 from 4-hydroxy-6-methyl-1-pyrone (657 mg, 5.2 mmo 1) and 2- (4-methylthiophenyl) acetic acid (950 mg, 5.21 mmo 1) In the same manner as in 9, white crystals (1.04 g, 69%) were obtained.
  • the sodium hydride (5.2 g, 60%) was washed with tetrahydrofuran under argon, and the suspension of tetraethylfuran (1 mL) was added to the suspension of tetrahydrofuran (200 mL).
  • the mixture was acidified with 5% hydrochloric acid and then concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was concentrated, 1N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) and methanol were added to the obtained oily substance, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated as it was and methanol was distilled off. The mixture was acidified by adding 5% hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution, the obtained solid was diluted with hexane monoethyl acetate. Recrystallization afforded white crystals (4.8 g, 34%).
  • Example 4 9 from 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (2.00 g, 15.9 mmo 1) and p-toluenesulfonyl diacid (3.40 g, 15.9 mm 01) As above, yellow crystals (1.21 g, 24%) were obtained.
  • Example 49 Same as in Example 49 from 4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrone (2,00,15.9 mm 01) and phthalide 3-acetic acid (3.04 g, 15.9 mmo 1) Thus, white crystals (0.71 g, 15%) were obtained.
  • washing solution and the reconstituted mother liquor are combined and concentrated, and the residue is purified by silica gel gel column chromatography, and 5-8.7-hydroxy-4-methyl-6-methyl-2-pyrone 2.87 g (1 7.1 mmo 1, 25.2%) were obtained as orange crystals.
  • the reaction solution was concentrated as it was, and the solvent was distilled off.
  • the mixture was acidified with 5% hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was concentrated, the obtained solid was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give white crystals (9.96 g, 55%).
  • Example 4 from 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (2.00 g, 15.9 mm o 1) and 2-phenylpropionic acid (2.17 g, 15.9 mm o 1) In the same manner as in 9, yellow bell crystal (950 mg, 23%) was obtained.
  • Example 49 As in Example 49 from 4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrone (3.00 g, 23.8 mmo 1) and 4-monofluorophenylacetic acid (3.7 g, 24 mmo 1) Thus, pale yellow crystals (3.22 g, 52%) were obtained.
  • the reaction mixture was stirred at 178 for 1 hour, then stirred overnight and gradually raised to room temperature.
  • the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the acidic component was separated by washing with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the aqueous phase was acidified by adding Minato-hydrochloric acid and extracted again with dichloromethane.
  • the collected organic phase was washed with a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate and reduced under reduced pressure to obtain a crude concentrate. This was used for the next reaction without purification.
  • the crude concentrate obtained above was dissolved in 5 OmL of dry methanol, and 1 mL of concentrated sulfuric acid was added, followed by refluxing for 2 hours. After cooling, the mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. After washing with water, a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography using 110 g of silica. Hexane / ethyl acetate was used as a solvent to obtain 1.02 g (59%) of the desired product.
  • Example 49 As in Example 49 from 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (2.00 g, 15.9 mm 01) and 4-dimethylaminophenol acetate (2.85 g, 15.9 mm o 1) As a result, pale yellow crystals (495 mg, 11%) were obtained.
  • Example 49 The same procedure as in Example 49 was carried out from 4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrone (5.00 g, 40.0 mmol) and pelargonic acid (6.9 mL, 40 mmol) to obtain pale yellow crystals ( 3. 77 g. 36%).
  • Example 110 The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 110 with 3.32 g (2 Ommo 1) of the P-hydroxyphenyl acetate used in Example 110 to obtain the desired product. g was obtained.
  • Glutaric acid monomethyl ester 2.92 (2 Omm 0 1) was added with thionyl chloride (5 mL) and heated at 80 ° C for 30 minutes. Thionyl chloride was removed by distillation. To 2.54 g (20 mmol) of diisobutylamine, 2 OmL of pyridine is added and stirred. The monomethyl ester glutaric acid mouth slide prepared above was added slowly, and the mixture was stirred overnight. Pyridine is distilled off, 5 OmL of distilled water is added and acidified with 1N-HC1 did. Extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated, and dried under reduced pressure. There were obtained 4.1 g (79.1%) of 3- (N, N-diisopropylamino) petitacid methyl ester.
  • Example 49 In the same manner as in Example 49, using 4-hydroxy 6-methyl-1-bilone (5.00 g, 39.6 mm o 1) and o-nitrophenyl acetic acid (7.20 g, 39.6 mm 0 I). A white crystal (7.51 ⁇ , 66%) was obtained.
  • Example 122 from 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (2.00 g, 15.9 mmol) and chloride monoethyl succinate (2.20 mL, 15.6 mmol). As above, yellow crystals (1.82 g, 15%) were obtained.
  • Example 122 From 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (3.00 g 23.8 mm o 1) and capric chloride (4.9 mL, 24 mm o 1), the same procedure as in Example 122 was carried out. Thus, white crystals (480 mg, 7.2%) were obtained.
  • Lithium diisopropylamide prepared from diisopropylamine (0.56 mL, 3.98 mmol) and n-butyllithium (2.5 M hexane solution, 1.75 mL, 4.38 mmol) Add 3 ml to a solution of tetrahydrofuran (10 mL).
  • iodized chill (0.65 mL, 8.0 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, but the red anion species seemed to remain unreacted.
  • Xamethylphosphoric acid triamide (1.9 mL, 21 mmol) was added and stirring was continued for 1 hour. After stopping the reaction with 1 N hydrochloric acid (3 OmL) at 0 ° C, the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane (2 OmL), and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was concentrated, 1.5 N hydrochloric acid (15 OmL) was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated saline. It was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated and concentrated. Distill the residue (0.06 mmHg,
  • reaction solution was concentrated, 15 NmL of 2N hydrochloric acid was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and concentrated. The residue was distilled (0.15 mmHg, 51-55 ° C) to obtain 5.72 g (33.4 mm 088.8%) of anhydrous liquid cyclopentanecarbonylmethyl acetate.
  • Pimelic acid monoethyl ester 5.6 g (30 mm 01), 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone 3.8 ⁇ (30 mm o 1), dicyclohexanecarbodiimide 6. 8 ⁇ (33 mm ⁇ 1) and dimethylaminoviridine 368 mg (3 mmo 1) were suspended in 100 ml of toluene, stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred at 80 ° C for 2 days. Insolubles were removed by filtration and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 3N hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.66 g (22.5 mmo1, 75%) of an ethyl ester as a yellow oily product.
  • Example 15 from 6.08 g of azerainic acid monomethyl ester (0.0 mmol recrystallized from 3 methanol) and 3.78 g (30.0 mmo1) of 4-hydroquinone-6-methyl-2-virone It was recrystallized from methanol in the same manner as in 0 to give the methyl ester form as orange crystals of 6.81 g (21.9 mmo 73%).
  • Example 153 In the same manner as in Example 153, 4-hydroxy-6-methyl-1-pyrone (1.50 g, 11.9 mmo 1) and 3-cyclohexenecarboxylic acid (1.40 mL, 12.Ommol) were used. A yellow solid (2.40 g, 86%) was obtained. The solid was recrystallized from ethanol to obtain yellow crystals.
  • Example 1 62 Synthesis of compound 1 62 1,3-Six-mouth hexanedione 5.00 g (44.6 mm o 1) was suspended in 20 mL of benzene, and malonyl chloride 4.4 mL (45 mm o I) was added. Reflux with heating for hours. Methanol was added to the reaction solution to dissolve the insolubles, silica gel was added for adsorption, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography with ethyl acetate.
  • acetylmethyltetronic acid 1.56 g was weighed into a 20 OmL eggplant flask with a balance, and 30 mL of methanol was added. 0.88 g of calcium diacetate was suspended in 120 mL of methanol and added to a flask containing acetylmethyltetronic acid. Upon stirring at room temperature, it dissolved. It was concentrated and dried. After washing with ethyl acetate and drying, 1.496 g of the desired product was obtained.
  • a pale yellow bell crystal (734 mg, 88) was obtained from 3-thiophenylacetyl-4-hydroxyhydroxymarin (800 mg, 2.79 mmo 1) in the same manner as in Example 16-6. .
  • the obtained acetate acetate derivative was dissolved in 31 mL of t-butanol, 5.33 g of potassium t-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After the completion of the reaction, the mixture was cooled on ice, and the deposited precipitate was filtered. 36.8 mL of 1N hydrochloric acid ethanol and tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure, and further recrystallized from ethanol-hexane to obtain 3.32 g of 3-propionyl tetronic acid.
  • the title compound was prepared using known methods.
  • Compound 181 was obtained in the same manner as in Example 42 from tetronic acid and 41-heptoenolic acid.
  • Compound 182 was obtained in the same manner as in Example 42 from 5-carboxymethoxymethyltetronic acid and phenacylacetic acid.
  • Compound 183 was obtained in the same manner as in Example 42 from tet-butanoic acid and 4-hexenehexene carboxylic acid.
  • Compound 184 was obtained in the same manner as in Example 42 from tetronic acid and methoxyacetic acid 2-thiophenoacetic acid.
  • Example 1 85 Synthesis of chemical compound 186 In the same manner as in Example 49, using 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (1.26 g, 10.0 mmo 1) and 2-methoxyfuronic acid (0.9 g, 10 mmo 1). As a result, crystals (1.09 g, 55%) were obtained.
  • Crystals (1.12 g, 48 mg) were obtained from 4-hydroxyalkmarin (1.62 g, 10.Ommol) and methoxydiacid (0.9 g, 1 Ommo) in the same manner as in Example 49. %).
  • the crystal (1) was prepared from 4-hydroquinine-6-methyl-2-pyrone (1.26 g, 10. Ommo 1) and tetrazoleacetic acid (1.28 g, 1 Omm 01). .16 g, 49%).
  • Example 1 From 1.82 g (10.0 mmo 1) and 2-thiophenecarbaldehyde (1.46 g, 10 Ommo 1) of 3-propylyl 4-hydroxy 6-methylpyrone In the same manner as in the above, recrystallization was performed with ethyl acetate to obtain 1.40 g (45%) of the desired product as orange crystals.
  • Ethyl acetate was prepared from 1.68 g (10.0 mmo 1) of dehydroacetic acid and 3,4-dihydroxybenz aldehyde (1.38 ⁇ , 10 Ommo 1) in the same manner as in Example 157. Then, 1.07 g (37%) of the target compound as orange crystals was obtained.
  • Example 4 9 from 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone (1.26 g, 10.0 mmo1) and ethylchloroformate (750 mg, 10.0 mm01) In the same manner as in the above, white crystals (80 Omg, 50%) were obtained.
  • Compound 211 was obtained in the same manner as in Example 42 from tetronic acid and dehydrocinnamic acid.
  • Compound 212 was obtained from 5,5-dimethyltetronic acid and diacid in the same manner as in Example 42.
  • Compound 220 was obtained from coumarin and methoxyhydrogen glutamate in the same manner as in Example 42.
  • Example 49 From 4-hydroxy 6-methyl-2-pyrone (1.26 g, 10.0 mmo 1) and 2-pyridineacetic acid (1.37 g, 10.Ommo 1), white as in Example 49 (1.21 g, 49%) was obtained.
  • Compound 222 was obtained in the same manner as in Example 49 from tetratonoic acid and acetic acid.
  • Compound 224 was obtained in the same manner as in Example 49 from 5-carboxyethoxytronic acid and acetic acid.
  • Compound 225 was obtained in the same manner as in Example 49 from 5-fuililtetronic acid and acetic acid.
  • Compound 227 was obtained in the same manner as in Example 49 from 5-butyltetanoic acid and acetic acid.
  • Compound 228 was obtained in the same manner as in Example 49 from tetranoic acid and dodecanoic acid.

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Description

ケトン誘導体およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 ケ卜ン誘導体およびケ卜ン誘導体またはその医薬的に許容される塩 を有効成分とする医薬、 特に血球増加剤に関する。
背 S技術
ケトン誘導体にはラク トン類、 ラクタム類などが含まれる。 ラク トン類は例え ば、 カロリ ック酸やカロリニック酸などが天然物として知られており、 また非天 然物としては J. Chen. Soc. Perkin Trans. I. 14. 1485-1491 (1976) や Synth. C omm. . 22(6). 809-816 (1992)に記載の化合物などが既知である。 また一般式 (Γ)
Figure imgf000003_0001
(Π
の R 4がエステル基の化合物としては、 J. Org. Chem. . 40(13), 1927 (1975)、 Tetrahedron Lett. . 33. 2821 (1975)、 ChemPharm. Bul l. . 32. 3724 (1984)、 Tetrahedron Lett. . 163 (1973).などに記載の化合物が知られている。
ラクタム類は、 一般式（I) の Xが窒素であるが、 特開平 2 — 279691、 特開平 4- 49289 、 特開平 2一 48591 、 特開平 1-313488、 Chen. Pharm. Bul l. . 32(10). 41 97-4204 (1984)、 Pharnazie. 43(7). 473-474 (1988)、 Monatsh. Chen. , 123(1- 2) , 93-98 (1992)、 J. Inorg. Biochem. . 24(3), 167-181 (1985) 、 J. Am. Che DI. Soc . 107(18) , 5219-5224 (1985)、 J. Org. Chem. , 50 (8), 1344-1346 (19 85) 、 Chem. Rev. . 95. 1981-2001 (1995)に記載の化合物などが既知である。 ラク トン類の用途としては、 例えば特開平 5-43568 および EP 0508690記載の化 合物はホスホリパーゼ A 2阻害活性を有する抗炎症剤として、 また Archive des Pharnazie (feinhelm, Ger. ) (1983). 316 (2). 115-120に記載の化合物は抗凝固 剤として、 さらに Journal of Antibiotics (1994) . 47(2). 143-7 に記載の化合 物は H I V—プロテア一ゼ阻害活性を有する抗エイズ薬として知られている。 ラクタム類の用途としては、 例えば Chem. Pharm. Bul l. . 32(10). 419 7-4204 (1984) 記載の化合物は抗菌活性を有する薬剤として、 また J. Antibiot. . 33(2) . 173-181 (1980) に記載の化合物は嫌気性抗生物質として知られている。 しか しながら血球增加作用を有するケトン誘導体は全く知られていない。
本発明の目的は、 ケトン誘導体、 およびケトン誘導体またはその医薬的に許容 される塩を有効成分とする医薬、 特に癌化学療法、 放射線療法、 骨髄移植療法や 薬物療法あるいは免疫異常、 貧血等による血球減少を、 予防あるいは治療する血 球增加剤として提供することにある。
発明の開示
上記目的は、 以下の本発明により達成される。 す 'わち本発明は、
一般式 (I)
Figure imgf000004_0001
〔一般式 （I) におい-て.、' は水索原子、 ハロゲン原子、 炭索数 1〜1 9の 炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 二 トロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキン基、 カルボ メ トキシ基、 シァノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 一 C O ( C H 2 ) Q ( qは 0〜1 0の整数を示し、 Qは水索原子、 炭素数 1 ~ 6の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カル ボメ トキシ基、 シァノ基、 トリフロォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ 基、 t —ブチル基からなる群から選ばれた S換基を有していても良い） 、 炭素数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していて も良い）、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1 ~ 6のチォエーテル基、 炭素数 ：！〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 力 ルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である）、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 2〜6である） 、 リン酸基、 炭素数 1 〜マのスルフォニル基、 t一ブトキシカルボニルァミノ基、 メチルスルォキシド 基、 1級アミ ド基、 または 2极アミ ド基を示す） 、
-COCO (CH n) r V 3 (rは 0または 1の整数を示し、 V 3は水素原子、 炭素数 1〜6の直趙状または分枝状のアルキル基、 炭索数 6〜12のァリール基 (ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ ト キン基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭衆数 1〜9の複 素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭衆数 1~6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のァ ルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸ェ ステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 1极アミ ド 基または 2扱ァミ ド基を示す） 、
-COCH = CHV4 (V4は炭素数 6〜12のァリール基 （ただしァリール基 は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 トリフルォロ メチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基の一種以上により E換されていても良 い） または炭素数 1〜 9の複素環を示す （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ 素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ば れた S換基を有していても良い） ） 、
一 C02G (Gは水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖伏または分枝状アルキル基、 炭 素数 6〜 12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 ト リフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエニル チォ基の一種以上により置換されていても良い） ） で表される基、
- C 0 N H V 2 (V 1は水素原子、 炭素数 1~10の直魈状または分枝状のアル キル基、 炭素数 6〜12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二卜口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換され ていてもよい） または炭索数 1〜9の複素環 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から 選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基、
一 N H C O V n ( V 0は水素原子、 炭素数 1〜1 0の直趙状または分枝状のアル キル基、 炭素数 6 ~ 1 2のァリール基 （ただしァリ一ル基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換され ていてもよい） 、 炭素数 1〜9の複素環 （複素環基は塩索原子、 臭素原子、 フッ 素原子、 ヒ ドロキン基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から運ば れた置換基を有していても良い） を示す） で表される基または
- ( C H 2 ) . J ( tは 1〜： I 0の整数を示し、 Jは炭素数 1〜 9の複素環基 (複素環基は塩素原子、 臭索原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ ト キシ基、 エトキン基からなる群から選ばれた 換基を有していても良い） 、 ヒ ド ロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステ ル基 （エステル部分の炭素数は 1〜6である）、カルボキシル基、 1极アミ ド基、 または 2級アミ ド基） で表される基を示し、
R 2は水素、 炭素数 1〜 6の炭化水素基または炭索数 2〜1 0のァシル基を示し、 Aは一般式 （II) または （III ) で表され、
Figure imgf000006_0001
(II) (III) nは 0または 1の整数を示し、 R。と R は独立して水素原子、 炭素数 1〜 1 5 の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カル ボメ トキシ基、 シァノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 1ーヒ ドロキシー 1一カルボアルコキシメチル基または一 （C H 2 ) ― Zで表さ れる基 （mは 1〜6の整数を示し、 Zはヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォェ一テル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァ セトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6 である） 、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 リ ン酸基、 硫酸基、 リン酸エステル 基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 硫酸エステル基 （エステル部分は炭 索数 1〜 6である） 、 1級アミ ド基、 2极アミ ド基、 インドール基、 モノ置換フ ヱニル基、 ジ匱換フヱニル基またはトリ置換フヱニル基 （ここで置換基は、 塩素 原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ 基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基を示す） あるいは R 3、 R 4は一緒になって一 （C H n ) 4 -もしくは一 （C H 2 ) 5— を形成してもよく、
R Γは独立して水素原子、 炭素数 1〜 1 5の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキン基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基からなる群から 選ばれた置換基を有していてもよい） 、 1ーヒ ドロキシー 1一カルボアルコキシ メチル基または一 （C H 2 ) i Yで表される基 （ 1 は 1 ~ 6の整数を示し、 Yは ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のァ ルコキシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸ェ ステル基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6である） 、 カルボキシル基、 アルデヒ ド 基、 リン酸基、 硫酸基、 リン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 硫酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 1級アミ ド基、 2級 ァミ ド基、 ィンドール基、 チォフェン基、 フラン基、 モノ置換フエニル基、 ジ置 換フ ニル基またはトリ置換フ ニル基 （ここで置換基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキン基、 ニ トロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基を示す） ） 、 R 6は独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 炭索数 1〜6の炭化水素基または炭素数 2〜 1 9の ァシル基 （ァシル基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキン基、 カルボメ 卜 キシ基、 シァノ基などに示される置換基を有しても良い） あるいは R r、 は —緒になって一 CH = CH— CH = CH—あるいは一 CO (CH £) 3—を形成 してもよく、
Xは、 0、 S、 CH2または NL (Lは水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状または 分枝状のアルキル基または R 3あるいは R 4 と Lは一緒になって一 C H 2 S C (CH„) 2または一 （CH n) 3—を形成してもよい） を示す〕 で表されるケ トン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬、
—般式 （Γ)
Figure imgf000008_0001
〔一般式 （Γ) において、 は炭素数 3〜19の炭化水素基 （炭化水素基 は塩衆原子、 臭索原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基か らなる群から選ばれた 換基を有していてもよい） 、
一 CO (CH 2) _ Q (qは 0, 1あるいは 3〜： I 0の整数を示し、 Qは水素原 子、 炭素数 1~ 6の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボェ トキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 t一ブチル基からなる群から選ばれた IE換基を有していても良 い、 ただし （CH 9) q Qがェチル基となる場合は炭化水素基は置換されていな ければいけない） 、 炭索数 1〜9の複素環基 （複衆璨基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基およびエトキシ基からなる群 から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1~6のチォエーテル基、 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭衆数 1 ~ 6である） 、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 2〜6 である） 、 リン酸基、 炭索数 1〜 7のスルフォニル基、 t一ブトキシカルボニル アミノ基、 メチルスルォキシド基、 1級ァミ ド基、 または 2級アミ ド基を示す） 、 -COCO (CH 2) V 3 ( rは 0または 1の整数を示し、 V。は水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝状のアルキル基、 炭索数 6〜12のァリール基 (ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ 卜 キシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい）、炭素数 1〜9の複 素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭索数 1 ~6のチォエーテル基、 炭素数 1~6のァ ルコキシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸ェ ステル基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6である） 、 カルボキシル基、 1級アミ ド 基または 2級アミ ド基を示す） 、
-COCH = CHV4 (V4は炭素数 6~12のァリール基 （ただしァリ—ル基 は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキン基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 トリフルォロ メチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基の一種以上により置換されていても良 い） または炭素数 1〜9の複素環を示す （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ 衆原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキン基からなる群から選ば れた置換基を有していても良い） ） 、
一 C02G (Gは水索原子、 炭素数 1〜6の直鎖伏または分枝状アルキル基、 炭 素数 6〜12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキン基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエニル チォ基の一種以上により置換されていても良い） ） で表される基、
-CONHV χ (V , は水素原子、 炭索数 1〜10の直饋状または分枝状のアル キル基、 炭素数 6〜 12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェ卜キシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換され ていてもよい） または 素数 1〜9の複素環基 （複索環基は塩索原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキン基からなる群から 選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基、
-NHC0Vo (V2は水素原子、 炭素数 1〜10の直鎖状または分枝状のアル キル基、 炭索数 6~ 12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換され ていてもよい） または炭索数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から 選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基
または一 （CH2) t J (tは:！〜 10の整数を示し、 Jは炭素数 1〜9の複素 環基 （複素環基は塩索原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた B換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭衆数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜 6のァ ルコキシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸ェ ステル基 （エステル部分は炭索数 1〜 6である） 、 カルボキシル基、 1級アミ ド 基、 または 2級アミ ド基） で表される基を示し、
R 2は水素、 炭衆数 1〜6の炭化水素基または炭素数 2〜10のァシル基を示し、 Xは 0、 S、 CH。または NL (Lは水素原子、 炭索数 1〜6の直趙状または分 枝状のアルキル基を示す、 ただし R あるいは R d と Lは一緒になって一 CH 2 S C (CH。） 2または一 （CH 9) 3—を形成してもよい） であり、 nが 0ま たは 1であり、 R 3と R は独立して水素原子、 炭素数 1~1 5の炭化水素基 (炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 1ーヒ ドロキシ — 1一カルボアルコキシメチル基または一 （CH 9) mZで表される基 （mは 1 〜6の整数を示し、 Zはヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテ ル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ァミノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭索数 1〜6である） 、 カル ボキシル基、 アルデヒ ド基、 リン酸基、 硫酸基、 リン酸エステル基 （エステル部 分は炭素数 1〜 6である） 、 硫酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6であ る） 、 1級アミ ド基、 2級アミ ド基、 イン ドール基、 モノ置換フヱニル基、 ジ置 換フ ニル基またはトリ置換フユニル基 （ここで置換基は、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基を示す） あるいは R。、 R 4は一緒になって一 （C H 2 ) 4—もしくは一 （C H 2 ) 5—を形成してもよい） で表されるケ卜ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩および
一般式 (1")
Figure imgf000011_0001
〔一般式 （Γ ') において、 R】がー C O ( C H 2 ) q Q ( qは 0 , 1あるい は 3〜1 0の整数を示し、 Qは水素原子、 炭素数 1〜6の炭化水索基 （炭化水素 基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基、 t一ブチル基からなる 群から選ばれた置換基を有していても良い、 ただし （C H。） q Qがェチル基と なる場合は炭化水素基は置換されていなければいけない） 、 炭素数 1〜9の複素 環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基およびェトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6の アルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸 エステル基、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 2〜6 である） 、 リン酸基、 炭素数 1〜7のスルフォニル基、 t一ブトキシカルボニル アミノ基、 メチルスルォキシド基、 1級アミ ド基、 または 2級アミ ド基を示す） 、 -COCO (CH 2) r V g ( rは 0または 1の整数を示し、 V 3は水索原子、 炭素数 1~ 6の直鎖状または分枝状のアルキル基、 炭素数 6〜12のァリール基 (ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ 卜 キシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭素数 1〜9の複 素環基 （複素環基は塩素原子、 臭索原子、 フッ素原子、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキン基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のァ ルコキシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸ェ ステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 カルボキシル基、 1扱アミ ド 基または 2級ァミ ド基を示す） 、
-COCH = CHV4 (V Aは炭素数 6~12のァリール基 （ただしァリール基 は塩索原子、 臭素原子、 ヒ ドロキン基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 トリフルォロ メチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基の一種以上により置換されていても良 い） または炭素数 1〜9の複索環を示す （複索環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ 素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ば れた置換基を有していても良い） ） 、
-CO 2 G (Gは水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状または分枝状アルキル基、 炭 素数 6〜12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエニル チォ基の一種以上により置換されていても良い） を示す） で表される基、 -CONH V 2 (V 1は水素原子、 炭素数 1~10の直鎖状または分枝状のアル キル基、 炭素数 6 ~ 12のァリール基 （ただしァリ一ル基は塩素原子、 臭索原子、 フッ衆原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換され ていてもよい） または炭索数 1〜 9の複紫環基 （複衆環基は塩索原子、 臭素原子、 フッ紫原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる群から 選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基、
-NH COV 2 (V 0は水素原子、 炭素数 1〜10の直鑌状または分枝状のアル キル基、 炭索数 6~12のァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により度換され ていてもよい） または炭素数 1~ 9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキン基、 二卜口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる群から 選ばれた慝換基を有していても良い） を示す） で表される基または
- (CH n) t J (tは；！〜 10の整数を示し、 Jは炭索数 1 ~9の複索環基 (複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ ト キシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ド ロキシ基、 チオール基、 炭素数 1~6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基、 ァセチル基、 アミノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステ ル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 1級アミ ド基、 または 2級アミ ド基） で表される基を示し、
R2は水素、 炭素数 1〜6の炭化水素基または炭素数 2~10のァシル基を示し、
Xは 0、 S、 CH2または NL (Lは水索原子、 炭素数 1〜6の直鎖状または分 枝状のアルキル基を示す） であり、 R5は独立して水素原子、 炭素数 1〜15の 炭化水素基、 1ーヒ ドロキシー 1一カルボアルコキシメチル基または一 （CH2) j Yで表される基（ 1は 1〜6の整数を示し、 Yはヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭索数 1〜6のチォエーテル基、 炭索数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ァ ミノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭 素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 リン酸基、 硫酸基、 リン 酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 硫酸エステル基 （エステ ル部分は炭素数 1〜6である） 、 1級アミ ド基、 2級アミ ド基、 イン ドール基、 チオフヱン基、 フラン基、 モノ置換フヱニル基、 ジ置換フヱニル基またはトリ置 換フエニル基 （ここで置換基は塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボェ卜キシ基、 カル ボメ トキシ基、 シァノ基を示す） 、 R 6は独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭 素数 1〜6の炭化水素基または炭素数 2 ~ 1 9のァシル基 （ァシル基は埴索原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などに示される 置換基を有しても良い） あるいは R r、 R 6は—緒になって一 C H = C H— C H = C H—あるいは一 C O ( C H o ) 3—を形成してもよい） で表されるケトン誘 導体またはその薬理学的に許容しうる塩に関するものである。 発明を実施するための *良の形態
本発明の一般式 （I ) の R。が水索原子のとき、 下記式のケ トェノール互変異
Figure imgf000014_0001
一般式 （I) の Rェのハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 ヨウ索などが挙げられ、 炭索数 1〜1 9の炭化水素基とは、 直趙状または分枝状のアルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 置換基を有しても良いァリール基、 ァ ルキルァリール基 （ァリール基は置換基を有しても良い） 、 ァリールアルキル基 (ァリール基は置換基を有しても良い） 、 ァリールアルケニル基 （ァリール基は 置換基を有しても良い） またはアルケニルァリール基 （ァリール基は置換基を有 しても良い） を示し、 アルキル基とは、 直鎖状、 分枝状いずれでもよく、 例えば メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t ーぺ ンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 π—ノニル、 η—デシル、 η— ドデシル、 η—テトラデシル、 η—ペンタデシル、 η—へキサデシル、 η— ヘプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、 7—メチルへキサデシル、 η—ォク タデシルなどが挙げられ、 アルケニル基とは、 直鎖状、 分枝状いずれでもよく、 また二重結合に関する異性体 （Ε、 Ζ体） を包含し、 例えばェテニル、 2—プロ ぺニル、 2—ブテニル、 2—ペンテル、 2—へキセニル、 2—ヘプテニル、 2— ォクテニル、 2—ノネニル、 2—デニル、 3—ブテニル、 3—ペンテル、 3—へ キセニル、 3—へプテニル、 3—ォクテニル、 3—ノネニル、 3—デニル、 4— ペンテル、 4一へキセニル、 4一へプテニル、 4一ォクテニル、 4一ノネニル、 4一デニル、 1、 3—ブタジェニル、 1、 3—ペンタジェニル、 1、 3—へキサ ジェニル、 1、 3—ヘプタジェニル、 1、 3—ォクタジェニル、 1、 3—ノナジ ェニル、 1、 3—デカジエニル、 1、 4一ペンタジェニル、 1、 4一へキサジェ ニル、 1、 4一ヘプ夕ジェニル、 1、 4一才クタジェニル、 1、 4ーノナジェニ ル、 1、 4ーデカジエニル、 1、 3、 5—へキサト リエニル、 1、 3、 5—ヘプ タ トリエニル、 1、 3、 5—ォクタ ト リエニル、 1、 3、 5—ノナト リエニル、 1、 3、 5—デカ ト リェニルなどが挙げられ、 シクロアルキル基とは、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げら れる。 シクロアルケニル基とは、 例えば、 シクロプテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロブテン一 3—メチル、 シクロペン テン一 4ーメチル、 シクロへキセン一 3—メチル、 シクロへキセン一 4—メチル、 シクロブテン _ 3—ェチル、 シクロペンテン一 4ーェチル、 シクロへキセン一 3 ーェチル、 シクロへキセン— 4一ェチルなどが挙げられる。 ァリール基とは、 例 えばフエニル、 ナフチル、 ビフエニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭 素原子、 フッ衆原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 カル ボキシル基、 カルボエトキン基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモ ノ置換したァリール基が例示される。
アルキルァリール基とは、 例えば 2—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4一メチルフエニル、 2—ェチルフエニル、 3—ェチルフエニル、 4ーェチルフ ェニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキン基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ置換した基例えば クークロロフ ェニノレ、 —ク ロ口フエニル、 ークロ口フエ二ノレ、 クープロモフエ二ノレ、 J一 ブロモフエニル、 ーブロモフエニル、 O—ヒ ドロキシフエニル、 > —ヒ ドロキ シフエニル、 ?ー ヒ ドロキシフヱニル、 ク一ニ ト ロフヱニル、 Λ —二 ト ロフエ二 ル、 ?一二 卜口フエニル、 クーヌ 卜キシフエニル、 —メ トキシフエ二ル、 p— メ トキシフユニル、 ーシァノフエニル、 —シァノフエニル、 ?—シァノフエ ニル、 ーカルボメ トキシフエニル、 /77—カルボメ トキシフエニル、 7—カルボ メ トキシフエ二ルなどやジ置換した基例えば ί7、 —ジクロロフエニル、 。、 ρ ージクロ口フエニル、 m、 ージクロ口フエニル、 o、 m-ジヒ ドロキシフエ二 ル、 o、 ?—ジヒ ドロキシフエニル、 m、 ?—ジヒ ドロキシフエニル、 o、 m- ジメ トキシフエニル、 、 ージメ トキシフエ二ル、 mヽ 一ジメ トキシフエ二 ノレ、 一クロロー/ 7—ブロモフエ二ノレ、 ークロロー 7—ヒ ドロキシフエ二ノレ、 £?一クロロー 777—シァノフエニル、 <7—クロロー/？?ーメ トキシフエ二ソレ、 £7—ヒ ドロキシー —クロ口フエニル、 クーメ トキシー m—クロロフ Λニルなどや卜 リ 置換した基例えば 、 πι、 ?一 ト リグロロフヱニル、 、 m、 ー ト リブロモフ ェニノレ、 、 m、 ート リフロオロフェニノレ、 ークロロー J ?—ヒ ドロキシ一 ? ーメ トキシフエ二ル、 —ヒ ドロキシ一/ σ—ヒ ドロキシー ーメ トキシフ ニル などのァリ一ル基を含むアルキルァリール基が例示され、 ァリールアルキル基と は、 例えばベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 2—フエ二 ルプロピル、 4ーフヱニルブチルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭索原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェ卜キシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ置換し た基例えば o—クロ口フエニル、 Λ?—クロ口フエニル、 一クロ口フエニル、 σ 一ブロモフエニル、 —ブロモフエニル、 ?—ブロモフヱニル、 ーヒ ドロキシ フエニル、 /!7—ヒ ドロキシフエニル、 ヒ ドロキシフエニル、 O—二 トロフエ 二ノレ、 一二 卜ロフヱニル、 ?—ニトロフエニル、 ーヌ トキシフヱニル、 m— メ 卜キシフエニル、 ーメ トキシフエ二ル、 クーシァノフエニル、 /»—シァノフ ェニル、 ーシァノフエニル、 クーカルボメ トキシフエ二ル、 m—カルボメ トキ シフヱニル、 p—カルボメ トキシフヱニルなどゃジ置換した基例えば 、 m-ジ クロ口フエニル、 o、 ージクロロフエニノレ、 m、 p—ジクロ口フエ二ノレ、 。、 m-ジヒ ドロキシフエニル、 ク、 ?ージヒ ドロキシフエニル、 mヽ ージヒ ドロ キシフエニル、 。、 W—ジメ 卜キシフエニル、 。ヽ ージメ 卜キシフエニル、 Π ージメ トキシフエ二ル、 クークロロ ー Λ?—ブロモフエニル、 クークロロ ー ?— ヒ ドロキシフエニル、 クークロロー Λ7—シァノフエニル、 一クロロー 77—メ ト キシフエニル、 £7—ヒ ドロキシ一 一クロ口フエニル、 ーヌ トキシー J57—クロ ロフヱニルなどやト リ置換した基例えば 、 m、 ー ト リクロロフ Λ二ル、 。、 m、 ー ト リブ口モフヱ二ル、 o、 m、 一ト リフロオロフェニ'ル、 ークロ口 一 —ヒ ドロキシー ーメ トキシフエニル、 ク一ヒ ドロキシー 一ヒ ドロキシー ーメ トキシフヱニル基などのァリ一ル基を含むァリールアルキル基が例示され、 ァリールアルケニル基とは二重結合に関する異性体 （E、 Z体） を包含し、 例え ば 2—フエ二ルェテニル、 1一フエ二ルェテニル、 3—フヱニルー 2—プロぺニ ル、 3—フヱニルー 1一プロぺニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 卜口基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボ キシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ 置換した基例えば クロロフヱニル、 ークロロフヱニル、 一クロ口フエ二 ル、 —ブロモフエニル、 w—ブロモフエニル、 一ブロモフエニル、 クーヒ ド 口キシフヱニル、 —ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキンフエニル、 クー二卜 .ニル、 —二トロフエニル、 >一二 トロフエニル、 Ο—メ トキシフエニル、
J777—- メ トキシフヱニル、 ーメ 卜キシフヱニル、 クーシァノフヱニル、 —シァ ノフヱニル、 ーシァノフヱニル、 クーカルボメ トキシフエ二ル、 /77—カルボメ トキシフエ二ル、 ーカルボメ トキシフエ二ルなどゃジ fit換した基例えば o、 ージクロ口フエニル、 、 ?ージクロ口フエニル、 m、 ージクロロフエニル、 o、 yz?—ジヒ ドロキシフエニル、 、 ージヒ ドロキシフエニル、 mヽ ージヒ ドロキシフエニル、 θ、 Π7-ジメ 卜キンフエニル、 、 ージメ 卜キシフェニル、 m、 >—ジメ トキシフエ二ノレ、 ークロロー —ブロモフエ二ノレ、 （？一クロロー
Λ?—ヒ ドロキシフエ二ノレ、 ークロロー/ W—シァノフエ二ノレ、 ークロロー 777— メ トキシフエニル、 クーヒ ドロキシ一 J77—クロ口フエニル、 ーヌ トキシー !7— クロ口フエニルなどやト リ置換した基例えば ク、 m、 ー ト リクロ口フエニル、
<s>、 JTI、 一ト リブロモフエ二ノレ、 ク、 m、 ー 卜 リフロオロフェニノレ、 o—り ロロ一 m-ヒ ドロキシー p—メ トキシフヱニル、 ーヒ ドロキシー m—ヒ ドロキ シー ーメ 卜キシフエニルなどのァリ一ル基を含むァリールアルケニル基が例示 される。
一 C O ( C H 2 ) q Qで表される Qにおける炭素数 1〜 6の炭化水素基とは、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 シクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンチレン、 へキシレン、 ァセチレニル、 プロビニル、 プチニル、 ぺ ンチュル、 へキシェル、 フヱニルなどが例示され、 複素環基とは、 例えばチオフ ェン、 フラン、 ピロール、 テ トラヒ ドロフラン、 N—メチルビロール、 イン ドー ル、 イ ミダゾール、 ピロリ ジン、 ピリ ジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 キノ リ ン、 ィソキノ リ ン、 フタルイ ミ ド、 フタ リ ド基などが例示され、 チォエー テル基とは例えばチオメチル、 チォェチル、 チォプロピル、 チォフ ニル、 チォ ブチル基などが例示され、 アルコキシ基とは例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロピ ォキシ、 フヱノキシ基などが例示され、 カルボン酸エステル基とは例えばカルボ メ トキシ、 カルボエ トキン、 カルボプロボキシ、 カルボブトキシ、 カルボフヱノ キシ基などが例示され、 リ ン酸エステル基としては、 例えばジメチルフォスファ イ ト、 ジェチルフォスファイ ト、 ジブ口ビルフォスファイ トなどが例示され、 炭 素数 1 ~ 7のスルフォニル基とは例えば、 メチルスルフォニル、 ェチルスルフォ ニル、 シクロへキシルスルフォニル、 フェニルスルフォニル、 p—メチルフエ二 ルスルフォニル、 m—メチルフヱニルスルフォニル、 o—メチルフエニルスルフ ォニルが挙げられる。 1級アミ ドとは例えば N—メチルアミ ド、 N—ェチルアミ ド、 N—プロピルアミ ド基などが例示され、 2級アミ ドとは例えば N、 N—ジメ チルアミ ド、 N、 N—ジェチルアミ ド、 N、 N—メチルェチルアミ ド、 N、 N— ジプロビルアミ ド基などが例示される。
- C O C O ( C H 9 ) ^ V 。で表される V 3における炭素数 1 〜 6の直趙状ま たは分枝状のアルキル基とは、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t一プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t一ペンチル、 n —へキシル基などが例示され、 ァリール基とは、 例えばフエニル、 ナフチル、 ビフヱニル基などが挙げられる力く、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ 卜キシ基、 エ トキン基、 カルボキシル基、 カルボエ トキシ基、 カルビメ 卜キシ基、 シァノ基 などの何れかがモノ E換した基例えば。一クロロフ ニル、 7—クロロフヱニル、 ークロ口フエニル、 クーブロモフエ二ノレ、 7—ブロモフエ二ノレ、 ?ーブロモフ ェニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 —ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキシフ ェニル、 o—二 トロフエ二ノレ、 z7—二 卜口フエ二ノレ、 ーニ トロフエ二ノレ、 0- メ トキシフエ二ル、 ?7—メ トキシフヱニル、 ーヌ トキシフエニル、 o— Ύ J フエニル、 Λ7—シァノフエニル、 ?一シァノフエニル、 ーカルボメ トキシフエ ニル、 —カルボメ トキシフエニル、 ?—カルボメ トキシフエニルなどやジ置換 した基例えば o、 —ジク α口フエニル、 、 ージクロロフエニル、 ιη、 p- ジクロロフエニル、 、 777-ジヒ ドロキシフエニル、 <?、 ージヒ ドロキシフエ ニル、 m、 ージヒ ドロキシフエニル、 、 ージメ トキシフエニル、 o、 P- ジメ トキシフエ二ル、 m、 ージメ トキシフエニル、 クロロー —プロモフ ェニノレ、 クロロー J7?—ヒ ドロキシフエ二ノレ、 クークロロー —シァノフエ二 ノレ、 <3—クロロー メ トキシフエ二ノレ、 ーヒ ドロキシー —クロ口フエニノレ、 クーヌ トキシー 一クロ口フエニルなどやトリ置換した基例えば <3、 ηι、 ー ト リクロロフエニル、 。、 m、 一卜 リブロモフエニル、 o、 inヽ 一トリフロォ 口フエニル、 ークロロー wヒ ドロキシー ーメ トキシフエ二ル、 o—ヒ ドロ キシー —ヒ ドロキシー 7—メ トキシフヱニル基などが例示され、 複紫環基とは、 例えばチォフエン、 フラン、 ピロ一ル、 テ トラヒ ドロフラン、 N—メチルピロ一 ル、 イン ドール、 イ ミダゾール、 ピロリ ジン、 ピリ ジン、 ベンゾチォフェン、 ベ ンゾフラン、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン、 フタルイミ ド、 フタ リ ド基などが例示さ れ、 チォエーテル基とは例えばチオメチル、 チォェチル、 チォプロピル、 チオフ ェニル、 チォブチル基などが例示され、 アルコキシ基とは例えばメ トキシ、 エ ト キシ、 プロピオキシ、 フエノキシ基などが例示され、 カルボン酸エステル基とは 例えばカルボメ トキシ、 カルボエ トキシ、 カルボプロボキシ、 カルボブ卜キシ、 カルボフエノキシ基などが例示され、 1級アミ ドとは例えば N—メチルアミ ド、 N—ェチルアミ ド、 N—プロピルアミ ド基などが例示され、 2級アミ ドとは例え ば N、 N—ジメチルアミ ド、 N、 N—ジェチルアミ ド、 N、 N—メチルェチルァ ミ ド、 N、 N—ジプロピルアミ ド基などが例示される。
一 C 0 C H = C H V で表される基における V のァリール基とは、 例えばフ ェニル、 ナフチル、 ビフヱニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 ト口基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ置換し た基例えば クークロ口フエニル、 —クロ口フエニル、 一クロ口フエニル、 σ —ブロモフエニル、 y»—プロモフエ二ル、 ?—ブロモフエニル、 £?ーヒ ドロキシ フエニル、 7 ?—ヒ ドロキシフエニル、 7—ヒ ドロキシフエニル、 ί?一二トロフエ ニル、 ーニトロフエニル、 ?一二トロフエニル、 ーヌ トキシフヱニル、 m— メ トキシフエ二ル、 7—メ トキシフエニル、 クーシァノフエニル、 —シァノフ ェニル、 一シァノフエニル、 ο—カルボメ トキシフエニル、 —カルボメ トキ シフエニル、 7—カルボメ トキシフエ二ルなどゃジ置換した基例えば 、 Λ7—ジ クロ口フエ二ノレ、 o、 一ジクロロフエニノレ、 m、 >ージクロ口フエ二ノレ、 、
/J7—ジヒ ドロキシフエニル、 £3、 ージヒ ドロキシフエニル、 m、 ージヒ ドロ キシフエニル、 o、 yz?—ジメ 卜キシフエニル、 o、 一ジメ 卜キシフエニル、 ージメ 卜キシフエニル、 クークロロー σ—ブロモフエニル、 ？一クロロー »— ヒ ドロキシフエ二ノレ、 ーク αロー/ σ—シァノフエニル、 ークロロー ーメ ト キシフエニル、 クーヒ ドロキシー y»—クロ口フエニル、 o—メ トキシー —クロ 口フエニルなどやトリ匿換した基例えば o、 m、 ー ト リクロロフヱニル、 。、 mヽ »— ト リブロモフエ二ノレ、 、 m、 ー ト リフロオロフ工ニル、 クークロ口 一/？ 7—ヒ ドロキシー ーメ トキシフエニル、 ヒ ドロキシー —ヒ ドロキシー 7—メ トキシフヱニル基などが例示され、 複紫環基とは、 例えばチオフヱン、 フ ラン、 ピロール、 テ トラヒ ドロフラン、 N—メチルビロール、 ィンドール、 ィ ミ ダゾール、 ピロリ ジン、 ピリ ジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 キノ リン、 イソキノ リ ン、 フタルイ ミ ド、 フタリ ド基が例示される。
- C 0 2 Gで表される基における Gの炭素数 1〜 6の直銷状または分枝伏アル キル基とは例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル基などが挙げら れ、 ァリール基とは、 例えばフエニル、 ナフチル、 ビフ ニル基などが挙げられ るが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエ トキシ基、 カルビメ トキシ基、 シ ァノ基などの何れかがモノ置換した基例えば クークロロ フ ニル、 ークロロフ ェニノレ、 一クロ口フエ二ノレ、 <?ーブ口モフ ェ二ノレ、 —ブロモフエ二ノレ、 ρ- ブロモフエニル、 ί?ーヒ ドロキシフエニル、 777—ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ド ロキシフエニル、 一二 トロフエニル、 —二トロフエ二ノレ、 ーニトロフエ二 ル、 クーヌ トキシフエニル、 !7—メ トキシフエニル、 ーヌ トキシフエ二ル、 O —シァノフエニル、 7 7—シァノフエニル、 ーシァノフエニル、 クーカルボメ ト キシフエニル、 »-カルボメ トキシフエ二ル、 ーカルボメ トキシフエ二ルなど ゃジ置換した基例えば 、 ージクロロフヱニル、 。、 ージクロロフヱニル、 Π2、 ?—ジクロロフエニル、 り、 —ジヒ ドロキシフエニル、 ί？、 一ジヒ ドロ キシフエニル、 m、 ージヒ ドロキシフエニル、 。、 777—ジメ トキシフエ二ル、 。、 ?ージメ トキシフエ二ル、 21、 ージメ トキシフエ二ル、 Ο—クロロー J 7— ブロモフエニル、 —クロロー/ σ—ヒ ドロキシフエ二ノレ、 ークロロー Λ?—シァ ノフエ二ノレ、 クークロロー/ σ—メ トキシフエ二ル、 クーヒ ドロキシー クロ口 フエニル、 ーヌ トキシー J57—ク ロロフェニルなどやト リ置換した基例えば 0、 m、 ?— ト リクロ口フエ二ノレ、 、 mヽ 一ト リブロモフエ二ノレ、 ク、 jn、 p— ト リフロオロフェニル、 クロロー m-ヒ ドロキシー ーヌ トキシフエニル、 0 -ヒ ドロキシー ーヒ ドロキシー ーメ トキシフヱニル基などが例示される。
- C O N H V iで表される基における Vェの炭索数 1〜1 0の直鑌状または分 枝状のアルキル基とは、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロビル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t一プチル、 n—ペンチル、 イソべ ンチル、 ネオペンチル、 t一ペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 I ーォク チル、 n—ノニル、 n—デシル基などが例示され、 ァリール基とは、 例えばフエ ニル、 ナフチル、 ビフヱニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキン基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ置換し た基例えば 一クロ口フエ二ノレ、 / ?—クロ口フエニル、 ークロ口フエニル、 o 一ブロモフエニル、 j?—ブロモフエニル、 一ブロモフエニル、 一ヒ ドロキシ フエニル、 77—ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキシフヱニル、 ーニトロフエ ニル、 —二トロフエニル、 一二トロフエ二ノレ、 。一メ トキシフエ二ル、 m— メ 卜キシフエニル、 ?ーメ トキシフエ二ル、 ーシァノフヱニル、 σ—シァノフ ェニル、 ーシァノフエニル、 —カルボメ 卜キシフエニル、 —カルボメ トキ シフユニル、 ^一カルボメ トキシフエ二ルなどやジ置換した基例えば 、 /J?ージ クロ口フエ二ノレ、 £?、 ?ージクロ口フエニル、 J72、 ージクロ口フエ二ノレ、 0ヽ y?7—ジヒ ドロキシフェニル、 。、 ージヒ ドロキシフェニル、 m、 P-ジヒ ドロ キンフエニル、 、 737—ジメ トキシフエ二ル、 。ヽ ージメ トキシフエニル、 Π ージメ トキシフエ二ル、 クークロロー/ 7—ブロモフエニル、 O—クロロー ヒ ドロキシフエニル、 ク一クロロー 7—シァノフエニル、 Ο—クロロー Λ7—メ ト キシフエ二ノレ、 ーヒ ドロキシ一 /W—クロ口フエ二ノレ、 クーヌ トキシ一 777—クロ 口フエニルなどやト リ IB換した基例えば o、 m、 ー 卜 リクロロフエニル、 。、 jn、 ー 卜 リブロモフエ二ノレ、 o、 mヽ >一ト リフロオロフェニノレ、 クークロ口 一 27—ヒ ドロキシー ーメ 卜キシフエニル、 —ヒ ドロキシー m—ヒ ドロキシー ーメ 卜キシフエニル基などが例示され、 複素環基とは、 例えばチオフヱン、 フ ラン、 ピロール、 テトラヒ ドロフラン、 N—メチルビロール、 ィン ドール、 ィミ ダゾール、 ピロリ ジン、 ピリ ジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 キノリ ン、 ィソキノ リン、 フタルイミ ド、 フタリ ド基などが例示される。
— N H C O V 2で表される基における V 2の炭衆数 1 ~ 1 0の直趙状または分 枝状のアルキル基とは、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t —プチル、 n—ペンチル、 イソぺ ンチル、 ネオペンチル、 t一ペンチル、 n—へキシル、 n—へブチル、 n—ォク チル、 n—ノニル、 n—デシル基などが例示され、 ァリール基とは、 例えばフエ ニル、 ナフチル、 ビフユニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭索原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 カルボキシル 基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ匱換し た基例えば <?ークロロフヱニル、 σ—クロ口フエニル、 ?一クロ口フエニル、 ο —ブロモフエニル、 一ブロモフエニル、 ーブロモフエニル、 クーヒ ドロキシ フエニル、 —ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 ί?一二トロフエ 二ソレ、 z?—二トロフエニノレ、 ?—ニトロフエ二ノレ、 クーヌ トキシフエ二ル、 Π7- メ トキシフエニル、 ーヌ トキシフエニル、 o—シァノフエニル、 ^—シァノフ ェニル、 シァノフエニル、 クーカルボメ トキシフエ二ル、 J7?—カルボメ トキ シフエ二ル、 ーカルボメ トキシフヱニルなどゃジ置換した基例えば ク、 Λ7—ジ クロ口フエ二ノレ、 、 ージクロ口フエ二ノレ、 m、 ?ージクロ口フエニノレ、 o、
—ジヒ ドロキシフエニル、 、 ージヒ ドロキシフヱニル、 J7J、 /7—ジヒ ドロ キシフエニル、 o、 —ジメ トキシフエニル、 、 ージメ トキシフエニル、 Π ージメ トキシフエ二ノレ、 ークロロー 7 7—ブロモフエ二ノレ、 Ο—ク Ό一 m— ヒ ドロキシフエ二ノレ、 Ο—クロロー —シァノフエニル、 クークロロー —メ ト キシフエニル、 クーヒ ドロキシー —クロ口フエニル、 ーヌ トキシー Λ7—クロ 口フエニルなどやトリ置換した基例えば ク、 m、 ート リクロ口フユニル、 ί?、 ιη、 一ト リブロモフエ二ノレ、 o、 m、 ー 卜 リフロオロフェニル、 クークロ口 一 —ヒ ドロキシー ーメ トキシフエ二ル、 ク一ヒ ドロキシー —ヒ ドロキシー ^ーメ トキシフエ二ル基などが例示され、 複素環基とは、 例えばチォフェン、 フ ラン、 ピロール、 テトラヒ ドロフラン、 N—メチルビロール、 インドール、 イ ミ ダゾール、 ピロリジン、 ピリ ジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 キノリン、 イソキノ リ ン、 フタルイ ミ ド、 フタ リ ド基などが例示される。
一 ( C H 2 ) t Jで表される基において Jの複素環基とは、 例えばチォフェン、 フラン、 ピロール、 テトラヒ ドロフラン、 N—メチルピコール、 ィン ドール、 ィ ミダゾール、 ピロリ ジン、 ピリ ジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン、 フ夕ルイ ミ ド、 フタリ ド基などが例示され、 チォエーテル基 とは例えばチオメチル、 チォェチル、 チォプロピル、 チォフユニル、 チォブチル 基などが例示され、 アルコキシ基とは例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロピオキシ、 フヱノキシ基などが例示され、 カルボン酸エステル基とは例えばカルボメ 卜キシ、 カルボエトキシ、 カルボプロポキシ、 カルボブトキシ、 カルボフエノキシ基など が例示され、 1級アミ ドとは例えば N—メチルアミ ド、 N—ェチルアミ ド、 N— プロビルアミ ド基などが例示され、 2級アミ ドとは例えば N、 N—ジメチルアミ ド、 N、 N—ジェチルアミ ド、 N、 N—メチルェチルアミ ド、 N、 N—ジプロピ ルァミ ド基などが例示される。
一般式 （I ) の R 9の炭素数 1 ~ 6の炭化水素基とは、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 t —ペンチル、 π—へキシルなどが挙げられ、 炭素数 2 〜 1 0のァシル基とは、 飽和、 不飽和、 直鎖伏、 分枝状いずれでもよ く、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバ ロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 ベンゾィル、 トルオイル、 ナフ トイルなどを示す。
一般式 （Π) の R と R 4の炭素数 1 ~ 1 5の炭化水素基とは直鎖状または分 枝状のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロア ルケニル基、 fit換基を有しても良いァリール基、 アルキルァリール基 （ァリール 基は置換基を有しても良い） 、 ァリールアルキル基 （ァリール基は S換基を有し ても良い） 、 ァリールアルケニル基 （ァリール基は B換基を有しても良い） また はァルケニルァリール基 （ァリール基は S換基を有しても良い） を表し、 アルキ ル基とは、 直鑌状、 分枝状いずれでもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 tーブチル、 n 一ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t一ペンチル、 n—へキシル、 n— ヘプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n—デシルなどが挙げられ、 アルケニル 基とは、 直鑌伏、 分枝伏いずれでもよく、 また二重結合に関する異性体 （E、 Z 体） を包含し、 例えばェテニル、 2—プロぺニル、 2—ブテニル、 2—ペンテル、
2—へキセニル、 2—へプテニル、 2—ォクテニル、 2—ノネニル、 2—デニル、
3—ブテニル、 3—ペンテル、 3—へキセニル、 3—へプテニル、 3—ォクテ二 ル、 3—ノネニル、 3—デニル、 4一ペンテル、 4一へキセニル、 4一へプテニ ル、 4一ォクテニル、 4一ノネニル、 4一デニル、 1、 3—ブタジェニル、 1、 3—ペンタジェニル、 1、 3—へキサジェニル、 1、 3—ヘプタジェニル、 1、 3—才クタジェニル、 1、 3—ノナジェニル、 1、 3—デカジエニル、 1、 4一 ペンタジェニル、 1、 4一へキサジェニル、 1、 4一ヘプタジェニル、 1、 4一 ォクタジェニル、 1、 4ーノナジェニル、 1、 4ーデカジエニル、 1、 3、 5— へキサトリエニル、 1、 3、 5—ヘプタ トリエニル、 1、 3、 5—ォクタ トリエ ニル、 1、 3、 5—ノナ卜リエニル、 1、 3、 5—デカ トリェニルなどが挙げら れる。
シクロアルキル基とは、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチルなどが挙げられる。 ァリール基とは、 例えばフヱニル、 ナ フチル、 ビフ ニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原 子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシ ル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基などの何れかがモノ置換した基例え ば （？ークロ口フエニル、 J ?—クロ口フエニル、 ?—クロ口フエニル、 クーブロモ フエニル、 一ブロモフエニル、 一ブロモフエニル、 クーヒドロキシフエニル、
Λ?—ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 クーニトロフエニル、 m- ニトロフエニル、 7—二トロフエニル、 ーメ トキシフエ二ル、 —メ トキシフ ェニル、 ?—メ トキシフエニル、 ーシァノフエニル、 ^一シァノフエニル、 p —シァノフエニル、 クーカルボメ トキシフエニル、 —カルボメ トキシフエニル、 ーカルボメ 卜キシフエニルなどゃジ置換した基例えば 、 J7?—ジクロ口フエ二 レ、 0、 >一ジクロロフエ二ノレ、 m、 >—ジクロロフエ二ノレ、 0、 —ジヒ ドロ キシフエニル、 ク、 一ジヒ ドロキシフエニル、 mヽ 一ジヒ ドロキシフエニル、 σ、 —ジメ トキシフエニル、 ο、 ^一ジメ トキシフエニル、 m、 ージメ トキ シフエニル、 クークロロー J7—ブロモフヱニル、 一クロロー z?—ヒ ドロキシフ ェニル、 ークロロー »—シァノフエニル、 ークロロー 7» "メ トキシフエ二ル、 ーヒ ドロキシー m-クロ口フエニル、 —メ トキシー m-クロ口フエ二ノレなど やト リ置換した基例えば ο、 ιπ、 ー トリクロ口フエニル、 o、 m、 ^一 トリブ ロモフエニル、 ク、 Λ7、 一 ト リフロオロフェニル、 Ο—クロロー 7J7—ヒ ドロキ シ一/?ーメ トキシフエ二ル、 クーヒ ドロキシー ーヒ ドロキシ一 ?ーメ トキシフ ヱニルなどのァリール基も含まれる。
アルキルァリール基とは、 例えば 2—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4一メチルフエニル、 2—ェチルフヱニル、 3—ェチルフヱニル、 4ーェチルフ ニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがモノ置換した基例えばクークロロフ ェニル、 Λ?—クロ口フエ二ノレ、 一クロ口フエ二ノレ、 クーブロモフエ二ノレ、 m— ブロモフエニル、 ーブロモフエニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 —ヒ ドロキ シフエニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 クーニトロフエニル、 —二 トロフエ二 ル、 一二 トロフェニル、 O— トキシフエ二ル、 1Ώ-メ トキシフェニル、 >— メ トキシフエニル、 クーシァノフエニル、 ーシァノフエニル、 ーシァノフエ ニル、 クーカルボメ トキシフエニル、 —カルボメ トキシフエニル、 7—カルボ メ トキシフエ二ルなどゃジ II換した基例えば 、 ージクロロフエニル、 £?、 p ージクロ口フエニル、 ιη、 ?ージクロ口フエニル、 、 m-ジヒ ドロキシフエ二 ル、 0、 ージヒ ドロキシフエ二ル、 Π2、 ージヒ ドロキシフエ二ル、 ？、 J77- ジメ トキシフエニル、 ο、 ージメ トキシフエ二ル、 m、 ージメ トキシフエ二 ル、 O—クロ口 —ブロモフエニル、 クークロロー 7J7—ヒ ドロキシフエ二ノレ、 クークロロー 一シァノフエ二ノレ、 ークロロー ーメ トキシフエ二ノレ、 ーヒ ド C3キシー —クロロフヱニル、 ーヌ トキ :ノー 1Ώ-クロ口フエニルなどや ト リ 置換した基例えば o、 m、 7— ト リクロ口フエニル、 。、 ΙΏ、 7— ト リブロモフ ェニル、 、 m、 ー ト リフロオロフェニル、 ο—クロロー/ 7—ヒ ドロキシー ーメ 卜キシフエニル、 クーヒ ドロキシー 777—ヒ ドロキシ一/?ーメ トキシフエ二ル 基などのァリ一ル基を含むアルキルァリール基が例示される。
ァリールアルキル基とは、 例えばベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フエ二 ルプロピル、 2—フヱニルプロピル、 4一フエニルブチルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基 などの何れかがモノ置換した基例えば O—クロロフ ニル、 Λ7—クロ口フエニル、 ークロ口フエ二ノレ、 ーブロモフエ二ノレ、 Λ?—ブロモフエニノレ、 ーブロモフ ェニル、 ヒ ドロキシフエニル、 σ—ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキシフ ェニル、 クーニ トロフエ二ノレ、 —二 トロフエ二ノレ、 >一二 トロフエ二ノレ、 Ο— メ トキシフエ二ル、 Λ7—メ トキシフエ二ル、 Ρ トキシフエ二ル、 Ο—シ Ύ J フエニル、 シァノフエニル、 ーシァノフエニル、 クーカルボメ トキシフエ ニル、 77—カルボメ トキシフユ二ル、 一カルボメ 卜キシフ ニルなどやジ匿換 した基例えば 、 ージクロ口フエニル、 <?、 ?ージクロ口フエニル、 m、 p- ジクロロフエニル、 ク、 -ジヒ ドロキシフエニル、 ク、 一ジヒ ドロキシフエ ニル、 m、 一ジヒ ドロキシフエニル、 、 ??一ジメ トキシフエ二ル、 ί?、 P- ジメ トキシフエニル、 171、 7—ジメ トキシフエニル、 O—クロロー J7—ブロモフ ェニル、 O—クロロー Λ?—ヒ ドロキシフエニル、 <?—クロロー/ !7—シァノフエ二 ル、 一クロロー/ Ζ7-メ トキシフエ二ノレ、 ーヒ 卜ロキシ一/ W—クロ口フエニル、 クーヌ トキシー 737—クロ口フエニルなどやトリ置換した基例えば 、 m、 ート リクロロフエ二ノレ、 σヽ m、 一トリブロモフヱニル、 、 m、 ートリフロォ 口フエ二ノレ、 一クロロー —ヒ ドロキシー jP—メ トキシフエ二ル、 ーヒ ドロ キシー —ヒ ドロキシー ーヌ トキシフエニルなどのァリール基を含むァリール アルキル基が例示され、 ァリールアルケニル基とは二重結合に関する異性体 （E、
Z体） を包含し、 例えば 2—フエ二ルェテニル、 1一フエ二ルェテニル、 3—フ ェニルー 2—プロぺニル、 3—フエ二ルー 1一プロぺニル基などを示す。
1ーヒ ドロキシー 1一カルボアルコキシメチル基とは例えば 1ーヒ ドロキシー
1一カルボメ トキシメチル基、 1ーヒ ドロキシ一 1一カルボェトキシメチル基、
1ーヒ ドロキシー 1一カルボプロピオキシメチル基などを示す。
一 ( C H 0 ) Zで表される基の Zにおけるチォエーテル基とは例えばチオメ
ά m
チル、 チォェチル、 チォプロピル、 チオフェニル、 チォブチル基などが例示され、 アルコキシ基とは例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロピオキシ、 フエノキシ基など が例示され、 カルボン酸エステル基とは例えばカルボメ 卜キシ、 カルボエトキシ、 カルボプロボキシ、 カルボブトキン、 カルボフエノキシ基などが例示され、 リン 酸エステル基とは例えばリン酸メチル、 リン酸ェチル、 リン酸プロピル、 リン酸 プチル、 リン酸フヱニル基などが例示され、 硫酸エステル基とは例えば硫酸メチ ル、 硫酸ェチル基などが例示され、 1級アミ ドとは例えば N—メチルアミ ド、 N 一ェチルアミ ド、 N—プロピルアミ ド基などが例示され、 2极アミ ドとは例えば N、 N—ジメチルアミ ド、 N、 N—ジェチルアミ ド、 N、 N—メチルェチルアミ ド、 N、 N—ジプロピルアミ ド基などが例示され、 モノ滬換フヱニル基とは、 塩 素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二卜口基、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基などの 何れかがモノ置換したフヱニル基を示し、 例えばクークロロフヱニル、 7?—クロ 口フエ二ノレ、 一クロ口フエ二ノレ、 ί?一ブロモフエニル、 777—プロモフエ二ノレ、 ブロモフエニル、 クーヒ ドロキシフエニル、 —ヒ ドロキシフエニル、 Ρ - ヒ ドロキシフエニル、 ーニトロフエ二ノレ、 —二 トロフエ二ノレ、 7—二 トロフ ェニル、 ーヌ トキシフエ二ル、 yz?—メ トキシフエニル、 ーヌ 卜キシフエニル、 クーシァノフエニル、 y?7—シァノフエニル、 一シァノフエニル、 ο—カルボメ トキシフエエル、 ^一カルボメ トキシフエ二ル、 ーカルボメ トキシフエ二ル基 などが例示され、 ジ置換フ Xニル基とは、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基などの何れかがジ置換したフヱニル基を示 し、 例えば 、 —ジクロ口フエニル、 、 ージクロロフエニル、 m、 p-ジ クロ口フエニル、 ο、 σ—ジヒ ドロキシフエニル、 。、 >ージヒ ドロキシフエ二 ル、 12、 ージヒ ドロキシフエニル、 0、 —ジメ トキシフエ二ル、 、 ρ— メ トキシフエ二ル、 mヽ ^一ジメ トキシフエ二ル、 <7—クロロー Λ7—ブロモフエ 二ノレ、 ークロロー /! —ヒ ドロキシフエニル、 クークロロー Λ7—シァノフエ二ノレ、 o—クロロー in-メ トキシフエ二ノレ、 。一ヒ ドロキシー m-クロ口フエ二ノレ、 o ーメ トキシー クロロフヱニル基などが例示され、 トリ S換フヱニル基とは、 塩素原子、 臭衆原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エト キン基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基など の何れかがトリ置換したフユ二ル基を示し、 例えば <?、 m、 ートリクロ口フエ ニル、 σ、 m、 一ト リ プロモフエ二ノレ、 <9、 m、 ー ト リ フロオロフェニ レ、 一クロロー in—ヒ ドロキシー p—メ トキシフエニル、 <jーヒ ドロキシー m-ヒ ドロキシー ーメ トキシフ Xニル基などが例示される。
—般式 （III ) における R 5の炭素数 1〜1 5の炭化水索基とは直鎖状または 分枝状のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルケニル基、 匱換基を有しても良いァリール基、 アルキルァリール基 （ァリー ル基は置換基を有しても良い） 、 ァリールアルキル基 （ァリール基は置換基を有 しても良い） 、 ァリールアルケニル基 （ァリール基は置換基を有しても良い） ま たはアルケニルァリール基 （ァリール基は置換基を有しても良い） を表し、 アル キル基とは、 直鑌状、 分枝状いずれでもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 s e c—プチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t—ペンチル、 n—へキシル、 n 一へプチル、 n—才クチル、 n—ノニル、 n—デシルなどが挙げられ、 アルケニ ル基とは、 直鎖状、 分枝状いずれでもよく、 また二重結合に関する異性体 （E、 Z体） を包含し、 例えばェテニル、 2—プロべニル、 2—ブテニル、 2—ペンテ ル、 2—へキセニル、 2—へブテニル、 2—ォクテニル、 2—ノネニル、 2—デ ニル、 3—ブテニル、 3—ペンテル、 3—へキセニル、 3—へプテニル、 3—ォ クテニル、 3—ノネニル、 3—デニル、 4一ペンテル、 4一へキセニル、 4一へ プテニル、 4一ォクテニル、 4一ノネニル、 4一デニル、 1、 3—ブタジェニル、 1 、 3—ペンタジェニル、 1 、 3—へキサジェニル、 1 、 3—ヘプタジェニル、 1 、 3—ォクタジェニル、 1 、 3—ノナジェエル、 1 、 3—デカジエニル、 1 、 4一ペンタジェニル、 1 、 4一へキサジェニル、 1 、 4一ヘプタジェニル、 1 、 4一才クタジェニル、 1 、 4ーノナジェニル、 1 、 4ーデカジエニル、 1 、 3、 5—へキサ ト リエニル、 1 、 3 、 5—ヘプタ トリエニル、 1 、 3 、 5—ォクタ ト リエニル、 1 、 3、 5—ノナ ト リエニル、 1 、 3、 5—デカ ト リェニルなどが挙 げられる。 シクロアルキル基とは、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シ ク口へキシル、 シクロへプチルなどが挙げられる。
ァリール基とは、 例えばフヱニル、 ナフチル、 ビフエニル基などが挙げられる が、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ 基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボエ トキシ基、 カルボメ トキ シ基などの何れかがモノ置換した基例えばクークロ口フエニル、 一クロ口フエ ニル、 7—クロ口フエニル、 クーブロモフエニル、 —ブロモフエニル、 7—ブ ロモフエニル、 クーヒ ドロキシフエニル、 —ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロ キシフ エ二ノレ、 ーニ ト ロフ エ二ノレ、 / 7—二 トロフエ二ノレ、 一ニ トロフエ二ノレ、 クーヌ トキシフエ二ル、 ーメ トキシフエ二ル、 ーメ トキシフエ二ル、 O— ァノフエニル、 —シァノフエニル、 シァノフエニル、 ο—カルボメ トキシ フヱニル、 !7—カルボメ トキシフエ二ル、 ーカルボメ トキシフエニルなどやジ 置換した基例えばク、 Λ？—ジクロ口フエニル、 。、 ?ージクロ口フエニル、 m、 7—ジクロロフェニル、 、 77—ジヒ ドロキシフエニル、 0、 ?—ジヒ ドロキシ フエニル、 m、 ージヒ ドロキシフエニル、 £7、 —ジメ トキシフエニル、 、 一ジメ トキシフエ二ル、 Π3ヽ ジメ トキシフエ二ル、 。一クロロー —プロ モフエ二ノレ、 クロロー Λ？—ヒ ドロキシフエニル、 ークロロー；！？？一シァノフ ェニノレ、 一クロロー m—メ トキシフエ二ノレ、 ーヒ ドロキシー n—クロ口フエ ニル、 ーメ トキシー ークロロフヱニルなどやトリ置換した基例えば o、 m、 ー トリクロ口フエ二ノレ、 、 J71、 ート リブロモフエニル、 。、 J72、 ー ト リ フロオロフェニル、 （3—クロロー —ヒ ドロキシー »—メ トキシフエ二ノレ、 クー ヒ ドロキシー »—ヒ ドロキシー ーメ トキシフエ二ルなどのァリ一ル基も含まれ る。
アルキルァリール基とは、 例えば 2—メチルフエニル、 3—メチルフヱニル、 4一メチルフエニル、 2—ェチルフエニル、 3—ェチルフエニル、 4ーェチルフ ェニル基などが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 力ルボメ トキシ基などの何れかがモノ置換した基例えば o—クロ口フエニル、 HI 一クロ口フエニル、 ークロ口フエニル、 <3—ブロモフエニル、 J37—ブロモフエ ニル、 ーブロモフエニル、 Ο—ヒ ドロキシフエニル、 Λ？—ヒ ドロキシフエ二ノレ、 ー ヒ ドロキシフエ二ノレ、 クーニ トロフエ二ノレ、 77—二 トロフエ二ノレ、 7—二 ト 口フエニル、 ーメ トキシフエニル、 Λ7—メ トキシフエニル、 ーメ トキシフエ ニル、 クーシァノフエニル、 —シァノフエニル、 一シァノフエニル、 £7—力 ルボメ 卜キシフエニル、 —カルボメ トキシフエニル、 ーカルボメ トキシフ ニルなどゃジ置換した基例えば 、 ^一ジクロロフエニル、 。、 一ジクロロフ ェニル、 Π1、 ージクロ口フエ二ノレ、 ク、 —ジヒ ドロキシフエ二ノレ、 。、 ρ - ジヒ ドロキシフエニル、 m、 ?ージヒ ドロキシフエニル、 <?、 /σ—ジメ トキシフ ェニル、 。ヽ 一ジメ 卜キシフエニル、 777、 ージメ トキシフエ二ル、 一クロ ロー/ σ—ブロモフエ二ノレ、 ークロロー/ σ—ヒ 卜ロキシフエ二ノレ、 クロロー 77—シァノフエニル、 ークロロ ー —メ トキシフエニル、 ーヒ ドロキシ一 一クロロフエニル、 ク一メ トキシー；7—クロ口フエニルなどや卜 リ S換した基例 えば o、 m、 ー ト リクロ口フエニノレ、 i?、 mヽ ー ト リブロモフエニル、 ク、 in、 p—ト リフロオロフヱ二ノレ、 クークロロー m—ヒ ドロキシー p—メ トキシフ ェニル、 O—ヒ ドロキシ一 J 7—ヒ ドロキシー ーメ トキシフエニルなどのァリ一 ル基を含むアルキルァリール基が例示される。
ァリールアルキル基とは、 例えばベンジル、 2—フヱニルェチル、 3—フエ二 ルプロピル、 2—フエニルプロピル、 4一フエニルブチルなどが挙げられるが、 更に塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 97/35565
エ トキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基 などの何れかがモノ 換した基例えば O—りロロフヱニル、 —クロ口フエニル、 ?一クロ口フエニル、 ープ口モフエ二ル、 w—ブロモフエニル、 ?ーブロモフ ヱニル、 ーヒ ドロキシフヱニル、 ーヒ ドロキシフ ニル、 ーヒ ドロキシフ ェニノレ、 Ο—二 トロフエ二ソレ、 737—二 トロフエ二ノレ、 一ニ トロフエ二ノレ、 0— メ トキシフ Λニル、 J7?—メ トキシフエ二ル、 一メ トキシフエニル、 ーシァノ フエニル、 シァノフエニル、 ーシァノフエニル、 ーカルボメ トキシフエ ニル、 —カルボメ トキシフエ二ル、 ?一力ルポメ トキシフエ二ルなどゃジ |g換 した基例えば 、 77—ジクロ口フエニル、 。、 ?_ジクロロフエニル、 m、 P- ジクロロフエニル、 、 77—ジヒ ドロキシフエニル、 。、 7—ジヒ ドロキシフエ ニル、 mヽ ージヒ ドロキシフエニル、 0、 —ジメ トキシフエニル、 0、 Ρ- ジメ トキシフエ二ル、 m、 ージメ トキシフエ二ル、 —クロロー —ブロモフ ェニル、 ο—クロロー —ヒ ドロキシフエ二ノレ、 ークロロー yj7—シァノフエ二 ル、 一クロロー J77—メ 卜キシフエニル、 ーヒ ドロキシー —クロ口フエニル、 o—メ トキシー ークロロフヱニルなどやト リ置換した基例えば 、 mヽ ー ト リクロロフエニル、 （？、 in、 ー ト リブロモフ ニル、 o、 mヽ ー トリフロォ 口フエニル、 ークロロー —ヒ ドロキシー ーメ トキシフエ二ル、 ーヒ ドロ キシー 7Z?—ヒ ドロキシ一 ?ーメ トキシフエ二ルなどのァリ一ル基を含むァリール アルキル基が例示され、 ァリールアルケニル基とは二重結合に関する異性体 （E、 Z体） を包含し、 例えば 2—フエニルェテュル、 1一フエ二ルェテニル、 3—フ ェニルー 2—プロべニル、 3—フヱニルー 1一プロぺニル基などを示す。
一 ( C H 2 ) j Yで表される基の Yにおけるチォエーテル基とは例えばチオメ チル、 チォェチル、 チォプロピル、 チォフエニル、 チォブチル基などが例示され、 アルコキシ基とは例えばメ 卜キシ、 エトキシ、 プロピオキシ、 フエノキシ基など が例示され、 カルボン酸エステル基とは例えばカルボメ 卜キシ、 カルボエトキシ、 カルボプロボキシ、 カルボブトキシ、 カルボフエノキシ基などが例示され、 リ ン 酸エステル基とは例えばリ ン酸メチル、 リ ン酸ェチル、 リ ン酸プロピル、 リ ン酸 プチル、 リ ン酸フ ニル基などが例示され、 硫酸エステル基とは例えば硫酸メチ ル、 硫酸ェチル基などが例示され、 1級アミ ドとは例えば N—メチルアミ ド、 N 一ェチルアミ ド、 N—プロビルアミ ド基などが例示され、 2級アミ ドとは例えば N、 N—ジメチルアミ ド、 N、 N—ジェチルアミ ド、 N、 N—メチルェチルアミ ド、 N、 N—ジプロピルアミ ド基などが例示される。
モノ置換フヱニル基とは、 塩索原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボェトキ シ基、 カルボメ トキシ基などの何れかがモノ置換したフエ二ル基を示し、 例えば ークロ口フエ二ノレ、 Λ7—クロ口フエ二ノレ、 ークロ口フエ二ノレ、 o—ブロモフ ェニル、 7 ?—ブロモフエニル、 一ブロモフエニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 Λ?—ヒ ドロキシフエニル、 7— ヒ ドロキシフヱニル、 一ニ ト ロフエニル、 jn— ニ トロフエニル、 7—二 トロフエニル、 Ο—メ トキシフエニル、 /77—メ トキシフ ェニル、 7—メ トキシフエ二ル、 ーシァノフヱニル、 77?—シァノフエニル、 ρ 一シァノフエニル、 ーカルボメ トキシフエ二ル、 —カルボメ トキシフエ二ル、 ーカルボメ トキシフヱニル基などが例示され、 ジ置換フヱニル基とは、 塩素原 子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキン基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボエトキン基、 カルボメ トキシ基などの何れか がジ置換したフヱニル基を示し、 例えば 0、 ージクロ口フエニル、 £7、 ージ クロ口フエ二ノレ、 m、 ージクロ口フエ二ノレ、 ο、 —ジヒ ドロキシフエ二ソレ、 ο、 ージヒ ドロキシフエニル、 m、 ?—ジヒ ドロキシフエニル、 o、 7 7—ジメ 卜キシフエニル、 。、 ージメ トキシフエニル、 111、 ージメ トキシフエ二ル、 (3—ク ロロ ー Λ7—ブロモフエ二ノレ、 ーク ロロ ー —ヒ ドロキシフエ二ノレ、 クー クロロー Λ —シァノフエニル、 一クロロー メ 卜キシフエニル、 O—ヒ ドロ キシー /7?—クロロフヱニル、 クーメ トキシー Wクロロフ JLニル基などが例示さ れ、 ト リ置換フ ニル基とは、 塩素原子、 臭素原子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 カルボェトキ シ基、 カルボメ トキシ基などの何れかがトリ 換したフヱニル基を示し、 例えば o、 j]、 ?一 ト リ クロ口フエ二ノレ、 、 πι、 ー ト リブロモフエ二ノレ、 o、 m、
P— ト リ フロオロフェニノレ、 ーク ロロー 77?—ヒ ドロキシー P—メ トキシフエ二 ル、 クーヒ ドロキシ一 ーヒ ドロキン一 ーヌ トキシフヱニル基などが例示され る。 R 6のハロゲン原子とは、 塩素、 臭索、 ヨウ素などが挙げられ、
炭素数 1〜6の炭化水素基とはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 イソプロビル、 イソブチル、 イソへキシル、 シクロへキシル、 フエ二 ル基などが例示される。 炭衆数 2 ~ 1 9のァシル基とは、 飽和、 不飽和、 直鎖状、 分枝状いずれでもよく、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 ベン ゾィル、 トルオイル、 ナフ トイルゃ塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などの何れかがァリール基にモノ置換した基例えば
O—クロ口フエニル、 —クロ口フエニル、 一クロ口フエ二ノレ、 ープロモフ ェニル、 /!?一ブロモフエニル、 ーブロモフエニル、 クーヒ ドロキンフエニル、 J7—ヒ ドロキシフエニル、 ーヒ ドロキシフエニル、 O—二トロフエニル、 7— 二 トロフエニル、 ρ _二トロフエニル、 メ トキシフエ二ル、 7—メ トキシフ ェニル、 7—メ トキシフエ二ル、 ーシァノフエニル、 シァノフエニル、 ρ 一シァノフエニル、 クーカルボメ トキシフエニル、 —カルボメ トキシフエニル、 ーカルボメ トキシフエ二ルなどゃジ置換した基例えば £7、 ^一ジクロロフエ二 ル、 、 ージクロロフヱニル、 ΠΚ ージクロロフヱニル、 0、 —ジヒ ドロ キシフエニル、 <?、 ージヒ ドロキシフエニル、 ΙΏヽ ージヒ ドロキシフエニル、 (？、 —ジメ トキシフエ二ル、 。、 ージメ トキシフエニル、 112、 7—ジメ トキ シフエ二ノレ、 一クロロー —ブロモフエ二ノレ、 クークロロー Λ?—ヒ ドロキシフ ェニノレ、 クロロー/！？ーシァノフエニル、 。一クロ口一/ 7?~メ トキシフエ二ル、 0 -ヒ ドロキシー —クロ口フエニル、 ーメ 卜キシ一 !?一クロ口フヱニルなど や ト リ置換した基例えば 0、 171、 7—ト リクロロフヱニル、 ク、 Jll、 ト リブ ロモフエニル、 Oヽ 1Ώ、 ー ト リ フロオロフェニル、 ークロロ ー 777—ヒ ドロキ シ一 Ρ-メ トキシフエニル、 クーヒ ドロキシー 7?—ヒ ドロキシ一/?ーメ トキシフ ェニルなどを含むァシル基も例示される。
N Lにおける Lの炭索数 1 ~ 6の直鎖状または分枝状アルキル基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 η—プロビル、 イソプロピル、 η—プチル、 イソプチル、 s e cーブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 t —ペンチル、 n—へキシルなどが 例示される。
薬理学的に許容できる塩とは、 塩基付加塩および酸付加塩が例示できる。 塩基 付加塩とは、 遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持しかつ生物学的にあるい はそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、 無機塩基、 例えばナトリゥ厶、 カリウム、 リチウム、 アンモニゥム、 カルシウム、 マグネシウム、 等から得られ る塩が含まれる。 また有機塩基として、 例えば第 1アミ ン、 第 2ァミ ン、 第 3ァ ミ ン、 天然置換アミ ン、 環状ァミ ン及び塩基性イオン交換樹脂を初めとする匱換 ァミ ン、 具体的にはィソプロピルァミ ン、 ト リメチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ト リプロピルァミ ン、 ェタノールァミ ン、 2—ジメチルァミ ノエタノール、 2— ジェチルァミ ノエタノール、 ト リメタ ミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 リ ジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 カフェイン、 プロ力イン、 ヒ ドラノくミ ン、 コリ ン、 ベ 夕ィンを初めとする置換ァミ ン、 具体的にはィソプロピルァミ ン、 ト リメチルァ ミ ン、 ジェチルァミ ン、 ト リプロピルァミ ン、 エタノールァミ ン、 2—ジメチル アミ ノエ夕ノール、 2—ジェチルァミ ノエタノール、 ト リメタミ ン、 ジシクロへ キシルァミ ン、 リ ジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 カフェイン、 プロ力イン、 ヒ ドラバミ ン、 コリ ン、 ベタイ ン、 エチレンジァミ ン、 グルコサミ ン、 メチルグル カミ ン、 テオプロミ ン、 プリ ン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 N—ェチルビベリ ジ ン、 オル二チン、 ポリアミ ン樹脂、 等から得られる塩を含む。 しかしながら、 本 発明の薬理上許容される塩はこれに限定されるものではない。 また酸付加塩とは、 遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しかつ生物学的にあるいはそれ以外に好 ましからぬことのない塩であって、 無機塩、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭 化水素酸塩、 ホウフッ化水素酸塩、 リン酸塩、 過塩素酸塩などが挙げられる。 ま た有機酸塩として、 例えばシユウ酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 舴酸塩等を含む。 し かしながら、 本発明の薬理上許容される塩はこれに限定されるものではない。 本発明の化合物のうち、 分子内に不斉炭素を有する場合には、 各種の光学異性 体が存在し、 さらに、 少なく とも 2個の不斉炭衆を有する場合には、 各種のジァ ステレオマーが存在する。 本発明はそれらの光学異性体および個々の異性体をも 包含する。 また、 本発明は立体異性体をも包含する。
本発明のラク トン類の製造は、 既知の方法で行うことができる。 例えば、 J. C hem. SocPerkin Trans. I, 121-129 (1987) や J. Org. Chen. , 59, 488-490 (1 994)、 Bul l . ChemSoc. Japan, 52. 3601-3605 (1979)、 J. Chem. Soc. Perkin T rans. I, 1225-1231 (1987) 、 Terahedron Lett. , 5143-5146 (1983)、 Chem. Ph arm. Bul l. , 38, 94-98 (1990)、 Chem. Pharm. Bul l. . 34, 5188-5190 (1986)、 Terahedron Lett. , 8285- 8296 (1991) 、 Terahedron Lett. , 4807-4810 (1988)、 Chem. Pharm. Bul l. , 34 (12)， 5188 (1986) 、 J. Chem. Soc. (C), 1501 (1968)、 J. Org. Chem. , 59, 4749 (1994)、 Chem. Pharm. Bul l. , 29(10), 2762 (1981)、 J. Chem. Soc , 4483 (1963)、 J. Am. Chem. Soc. , 78, 3201 (1956)、 J. Hetro cycl ic Chem. , 31, 1619 (1994) などに開示されている方法で製造することがで さる
ラクタム類の製造は、 Chem. Pharm. Bul l . , 32(10), 4197-4204 (画）、 Phar mazie, 43 (7), 473 - 474 (1988)、 Monatsh. Chem. , 123(1-2). 93-98 (1992)、 J. Inorg. Biochem. , 24 (3) , 167-181 (1985) 、 J. Am. Chem. Soc . 107 (18), 5219-5224 (1985)、 J. Org. Chem. , 50 (8) , 1344- 1346 (1985) 、 J. Org. Chem. , 58, 142-146 (1993) 、 J. Org. Chem. . 49, 3489 (1984)、 J. Heterocycl. Che m. , 19, 883 (1982)、 J. Am. Chen. Soc. , 72. 1236 (1950) 、 J. Am. Chem. Soc. , 72, 4447 (1950)、 J. Chem. Soc. , 850 (1954) 、 J. Chem. Soc. , Perkin trans. 1, 2907 (1973) 、 Tetrahedron Lett. , 25. 2009 (1984)、 Bul l . Chem. Soc. J pn. , 59. 2185 (1986)、 Bul l . Chem. Soc. Jpn. . 49, 1161 (1976)、 Chem. Phar m. Bul l . , 28, 2494 (1980) 、 J. Am. Chem. Soc . 69. 2571 (1947)、 Chem. Ph arm. Bul l . , 30 (4) , 1315 (1982)などに開示されている方法で製造することがで きる。 チォテトロン酸類の製造は J. Chem. Soc. (C) . 1501 (1968) などに開示 されている方法で製造することができる。
ァシルメルドラム酸類の製造は J. Org. Chein. , 43. 2087 (1978)などに開示さ れている方法で製造することができる。
本発明のケトン類の有効 Sを含む治療剤を臨床において投与する場合、 経口ま たは非経口経路により投与される。 その剤形は、 錠剤、 糖衣錠、 丸剤、 カプセル 剤、 散剤、 トローチ剤、 液剤、 坐剤、 注射剤などを包含し、 これは、 医薬上許容 される賦形剤を配合して製造することができる。 賦形剤としては、 次にようなも のを例示することができる。 乳糖、 ショ糖、 ブドウ糖、 ソルビトール、 マンニト ール、 ばれいしよでんぶん、 アミ 口べクチン、 その他各種でんぶん、 セルロース 誘導体 （例えば、 カルボキシメチルセルロース、 ハイ ドロキシェチルセルロース など） 、 ゼラチン、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ポリ ビニルアルコール、 ポリエ チレングリコールワックス、 アラビアゴム、 タルク、 二酸化チタン、 ォリーブ油、 ピーナッツ油、 ゴマ油などの植物油、 パラフィ ン油、 中性脂肪基剤、 エタノール、 プロピレングリコール、 生理食塩水、 滅菌水、 グリセリン、 着色剤、 ϋ味剤、 濃 厚剤、 安定剤、 等張剤、 緩衝剤など、 およびその他医薬上許容される賦形剤をあ げることができる。
本発明において血球増加剤とは、 該薬剤を人体や動物等に投与することにより 体内における血小板や白血球、 赤血球などの産生を誘導し、 癌化学療法、 放射線 療法、 骨髄移植療法や薬物療法あるいは免疫異常、 胥性貧血や出血性貧血、 溶血 性贫血、 欠乏性貧血などの貧血等による血球減少を、 予防あるいは治療する薬剤 を言う。 また、 例えば再生不良性貧血、 血小板滅少症、 感染症やウィルス性疾患、 栄養障害などが原因の白血球滅少症、 突発性血小板滅少性紫斑病などの治療の分 野でも本発明の血球增加剤を用いることが可能である。 更に自己血貯血などにお いても用いることができる。
本発明における血球増加剤を、 癌化学療法、 放射線療法、 骨 «移植療法や薬物 療法あるいは免疫異常、 胥性貧血や出血性貧血、 溶血性貧血、 欠乏性貧血などの 貧血等による血球滅少を、 予防あるいは治療するために、 赤血球増加剤である ΕΡ 0 や白血球增加剤である G-CSF などと併用して使用することも可能である。 本発明の治療剤の使用 *は、 症状、 体重、 年齢、 投与方法によって異なるが、 通常は成人に対して 1日 0. O l m gから 2 0 0 O m gを投与することができる。
実施例
以下に参考例、 実施例を挙げ、 本発明をさらに具体的に説明する,
3 5 [実施例 1] 化合物 1の合成
L —システィ ンメチルエステル塩酸塩 5. 00 g (29. lmmo l ) をァセ トン 25 OmL中で 4時間加熱環流した後、 反応液を冷蔵庫中で冷却し、 メチル 2、 2—ジメチルチアゾリ ジンジオン 4一カルボキシレ一 卜塩酸塩 5. 5 7 β
(26. 3 mm o U 90. 4 %) を據過回収した。
1 H-NMR (300MH z、 C D C 1 g) δ ： 1. 86 (3H、 s) 、 1. 87 (3H、 s) 、 3. 59 (l H、 m) 、 3. 7 2 ( l H、 m) 、 3. 9 4
(3H、 s) , 5. 11 (1 H、 d d、 J = 8. 71、 8. 09)
メチル 2、 2—ジメチルチアゾリ ジンジオン 4一カルボキシレ一 卜塩酸塩 4. 00 g (18. 9mmo l ) 、 テ トラヒ ドロフラン 25mL、 卜 リエチルァミ ン 5. 24 m L (37. 8 mm o 1 ) の混合液に、 ジケテン 1. 44mL (18. 9mmo I ) のテ 卜ラヒ ドロフラン 5 m L溶液を滴下した。 滴下後室温で 4時間 撹拌した。 不溶物を攄過して除き、 據液を濃縮した。 残渣にテトラヒ ドロフラン 5mLと 1. 0M—テ トラプチルアンモニゥムフルオラィ ド / テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 25 mLを加え、 40°Cで 9時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に水を 加えて溶かし、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃縮して残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （酢酸ェチル： メタノール = 20 : 1) で精製した後、 酢酸ェチル / ジェチルエーテルから再結晶した。 ォ レンジ色のテ トラプチルアンモニゥム塩 2. 14 g (mm o U %) を得た。 こ のテ トラプチルアンモニゥム塩 2. 14 gをジクロロメタンに溶かし、 1規定塩 酸で中和した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して、 港縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル ： メタノール =20 ： 1) で精製し、 目 的物のフリー体 445mg (1. 96 mm 0 1 s 1 0. 3%) を得た。
[実施例 2] 化台物 2の合成
L —プロ リ ンベンジルエステル塩酸塩 1. 50 g (6. 21mmo l ) 、 テ ト ラ ヒ ドロフラン 7. 5mL、 卜 リエチルァ ミ ン 1. 72mL (12. 4 mm o 1 ) の混合液に、 ジケテン 0. 4 8mL (6. 21 mm o l ) のテ 卜ラヒ ドロフラン 1. 5 mL溶液を滴下し、 室温で 3時間攬拌した。 反応液を遽過し、 滤液を濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ジェチルエーテル） で精製 し、 無色油状物 1. 6 1 g (5. 56 mm o 1 , 89. 5%) を得た。
上記油伏物 1. 4 2 g (4. 9 1 mm o l ) をテトラヒ ドロフラン 5m Lに溶 かし、 1. 0M—テトラプチルアンモニゥムフルオライ ド/ テ 卜ラヒ ドロフラン 溶液 5 m Lを加えて室温で 63時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー （ジクロロメタン ： メ タノール = 1 0 ： 1) で精製 し、 オレンジ色の油状の目的物 1 67m g (0. 9 2mm o l、 1 8. 7%) を 得た。
[実施例 3] 化合物 3の合成
L —グルタ ミ ン酸ジェチルエステル塩酸塩 1. 50 g (6. 2 6 mm 0 1 ) . テ トラヒ ドロフラン 9mL、 ト リェチルァミ ン 1. 74mL (12. 6mm o 1 ) の混合液に、 ジケテン 0. 48mL (6. 26 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン 1. 5 mL溶液を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を攄過し、 濾液を濃縮 した。 残渣にトルエン 6mLと 2規定ナト リウムメ トキサイ ド/ メタノール 4. l mLを加え、 3時間加熱環流した。 室温まで冷却後、 濃縮し、 残渣をアセ トン を加えて洗浄し、 ¾過して固体を回収した。 これを水に溶かし、 2規定塩酸で酸 性とし、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濂過し、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 得られた粉をジ ェチルエーテルで洗浄して、 目的物を 205 mg (0. 90 mm o 1 4. 4 %) を得た。
[実施例 4] 化合物 4の合成
L 一口イシンェチルエステル塩酸塩 3. 00 g (1 5. 3mm o l ) から実施 例 3と同様にして、 ァセ トアミ ド誘導体 1. 75 g (7. 20mm o U 4 7.
0%) を得た。
1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 ) 5 : 0. 95 (6H、 m、 J = 3. 3 0) 、 1. 2 8 (3 H、 t、 J = 7. 1 4) 、 1. 58- 1. 69 (3 H、 m) 、 2. 28 (3 H、 s ) 、 3. 4 5 (2H、 s) 、 4. 19 (2H、 q、 J = 7. 1 4) 、 . 60 (l H、 m) 、 7. 24 (l H、 br、 NH)
ァセ トア ミ ド誘導体 1. 7 5 g (7. 2 0mmo l ) をベンゼン 7. 5m Lに 溶かし、 2規定ナト リウムメ トキサイ ド / メタノール 5m Lを加え、 2時間加熱 97/35565
環流した。.反応液を冷却後、 濃縮した。 残渣を水に溶かし、 ジェチルエーテルで 洗浄した後、 2規定塩酸で酸性した後、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濃縮し、 1. 38 gの粗結晶を得た。 これを酢酸ェチルから再 結晶し、 無色結晶 228 m g (1. 1 5mmo 16%) を得た。
[実施例 5] 化合物 5の合成
L 一システィンメチルエステル塩酸塩 3. 00 g (1 7. 5mmo l ) 、 テ ト ラヒ ドロフラン 20mL、 ト リェチルァミ ン 4. 85mLの混合液に、 ジケテン 1. 35m L (17. 6 m m o 1 ) を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 濂過し、 據液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （ジェチ ルエーテル） で精製し、 淡黄色油伏物 2. 45 Ε (1 1. 2 mm ο 1 , 6 . 0 %) を得た。
1 H-NMR (300 MH z, C D C 1 3) 5 : 2. 30 (3 H、 s) 、 3. 02 (2H、 d d、 J = 4. 39、 6. 72) 、 3. 50 (2H、 s) 、 3. 8 0 (3H、 s) 、 4. 89 (l H、 m) 、 7. 43 (l H、 br、 NH)
上記油伏物 2. 43 g (1 1. lmmo 1 ) をベンゼン 2 OmL に溶かし、 2規定ナトリウムメ トキサイ ド / メタノール 8m Lを滴下し、 2時間加熱環流し た。 冷却後析出物を據過回収し、 水に溶かしてジェチルェ一テルで洗浄した。 つ いで、 濃塩酸で酸性とし、 ジクロロメタンで抽出しようとしたが、 溶解しなかつ たので、 有機層を回収した。 有機層を'港縮し、 残渣にメタノ ルを加え、 加熱洗 浄し、 不溶物を濾過し、 淡黄色粉末の目的物 475 m g (2. 54mmo l、 2 2. 9 %) を得た。
[実施例 6] 化合物 6の台成
L ーァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラ トルエンスルホン酸塩 3. 01 g (6. 20mmo l ) から、 実施例 3と同様にして、 ァセ トアミ ド誘導体 2. 57 g (< 6. 26 mm 0 < 100%) を得た。
1 H-NMR (300MH z、 CD C 1 g) δ 2. 22 (3Η、 s) 、 2. 90 (1 Η、 d d、 J = 4. 67、 1 7. 03) 、 3. 08 (1 H、 d d、 J = 4. 67、 1 7. 03) 、 3. 4 0 (2H、 s) 、 4. 94 (l H、 m) 、 5. 08 (2H、 s) 、 5. 1 3 (2 H、 s) 、 7. 27 - 7. 37 (10H、 m) 、 97/35565
7. 66 (l H、 d、 J =8. 24)
I R (n e a t) 3330、 1 734、 1655、 1569、 1 359、 74 1, 700 cm— 1
ァセ トアミ ド誘導体 2. 57 g (< 6. 20 mm o 1 ) をベンゼン 10 m Lに 溶解し、 2規定ナトリウムメ トキサイ ド/ メタノール （512mg/ 3. 1 mL) を加え、 2時間加熱環流した。 反応液を冷却後、 アセ トンを加えて不溶物を據過 した。 得られた固体をメタノールに溶かし、 不溶物を濾過して除いた。 濃縮後、 残渣を水にとかし、 6規定塩酸で酸性した後、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫 酸ナ ト リウムで乾燥した。 濂過し、 濂液を濃縮した後、 残渣をジェチルエーテル で洗浄し、 目的物 317 m g (1. 48mmo U 24. 0%) を得た。
[実施例 7] 化合物 7の合成
L 一ト リブトファンメチルエステル塩酸塩 2. 51 g (9. 85mmo l ) か ら実施例 3と同様にして、 ァセトアミ ド誘導体 1. 95 g (6. 45mm 0 1 , 65. 5%) を得た。
1 H-NMR (300MH z、 C D C 1 g) δ ： 2. 16 (3H、 s) 、 3. 32 (2H、 m；) 、 3. 33 (2 H、 s) 、 3. 69 (3 H、 s) 、 . 9 2 (l H、 m) 、 7. 05 - 7. 36 H、 m) 、 7. 54 (l H、 m) 、 8. 22 ( 1 H、 br)
ァセ 卜アミ ド誘導体 1. 95 g (6. 45mmo 1) をベンゼン 1 OmLに溶 解し、 2規定ナ トリウムメ トキサイ ド / メタノール （520mg/ 4. 8mL) を加え、 2時間加熱環流した。 反応液を冷却後、 濃縮した。 残渣を水にとかし、 6 N—塩酸で酸性した後、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 濂過し、 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー (酢酸ェチル） で精製した後、 得られた固体を酢酸ェチルから再結晶した。 目的 物 312m g (l. 15 mm 0 17. 9%) を得た。
[実施例 8] 化合物 8の合成
エタノール 35mL、 ナトリウム 2. 1 g (91. 3mm o l ) からナトリウ 厶ェトキシ ドを調製し、 3—ァミ ノクロ トン酸メチルエステル 10. 7 g (93. Omm o l ) 、 マロン酸ジメチル 14. 2 m L (93. 6mmo I ) を加え、 5 時間加熱環流した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶をろ過し、 エタノー ルで洗浄した。 目的物のナト リウム塩 5. 27 gを得た。 得られたナトリウム塩 を水に懇濁し、 3規定塩酸で酸性にし、 ろ過水洗後、 エタノールで再結晶した。 目的物 1. 63 g (8. 26 mm 0 L, 9. 0 %) の無色結晶を得た。
[実施例 9] 化合物 9の合成
チォグリコール酸 7. 6m L (1 09. 3 mm o 1 ) を氷浴上で携拌しながら、 ァセチルクロライ ド 7. 8mL (1 09. 7 mm o 1 ) を滴下した。 滴下後 3 5 てまで昇温し、 1時間半搜拌した。 反応液にチォニルクロライ ド 9. 5mLを加 え、 更に 3時間半撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣にベンゼン加えて留去する操 作を 3度繰り返した後、 残渣を減圧蒸留し、 チオアセチル誘導体 5. 1 0 g (3 3. 4 mm o 3 0. 5%) を得た。 金厲ナトリウム 1. 68 g (73. 0 m mo 1 ) を トルエン 6 5 m L中に分散させ、 5 °Cまで冷却した。 これにァセ ト酢 酸ェチル 1 3. 0 m Lを温度上昇に注意しながら滴下し （5— 1 0°C) 、 氷浴上 で 3時間半撹拌した。 更にチオアセチル誘導体 5. 1 g (3 3. 4 mmo l ) を 同様に滴下し、 1 0— 1 5 °Cで 1時間半撹拌した。 反応液に 2規定塩酸 6 5mL を加えて抽.出し、 次いで 1 Ow/v %炭酸ナ卜リゥム水溶液で抽出した （2 OmL X 5) 。 水層に 1 0. 8 N— NaOHを加えて 3日間放置した。 析出した結晶を ¾ 過し、 水 8 0m Lに溶解し、 濃塩酸で酸性とし、 折出した結晶を濂過した。 得ら れた結晶を酢酸ェチルで再結晶し、 目的物 1. 92 g (12. lmmo l、 36. 2%) の淡黄色の針状結晶を得た。
[実施例 1 0] 化台物 1 0の台成
メルドラム酸 5. 00 g (34. 7mm o l ) 、 ジクロロメタン 2 0m L、 ピ リジン 5. 6m Lの混台液を氷浴上で撹拌しながら、 フエナシルクロライ ド 5. 2 m L (3 9. 3 mm 0 1 ) を滴下した。 滴下後、 氷浴上で 1時間撹拌した後、 さらに室温で 4時間撹拌した。 反応液を分液ロー トにあけ、 2規定塩酸 4 8m L で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 過、 濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （ジェチルエーテル） で精製した。 さらに、 ジェチルェ 一テルで再結晶し、 フエナシルメルドラム酸 2. 94 g (1 1. 2 mm o 3 2. 3 %) を得た。 1 H-NM (300MH z, C D C 1 g) 5 : 1. 72 (6H、 s) 、 4. 43 (2H、 s) 、 7. 26 - 7. 38 (5H、 m)
フエナシルメルドラム酸 501mg (1. 92mmo l ) をベンゼン 1 0mL に溶かし、 （S) —乳酸ェチル 0. 25mL (2. 18 mm o 1 ) を加え、 1· 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (ジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 無色油伏物 51 3 m g (1. 84 mm o 96%) を得た。 ^" H— NMR (300MH z、 CDC 1 3) δ ： 1. 28 (3H、 t、 J = 7. 14) 、 1. 49 (3H、 d、 J = 7. 1 5) 、 3. 53 (2H、 s) 、 3. 88 (2H、 s) 、 4. 21 (2H、 q、 J = 7. 14) 、 5. 1 1 (l H、 m) 、 7. 21 -7. 35 (5 H、 m) 無色油伏物 497 m g ( 1. 78mmo l ) に 1M—テ トラプチルアンモニゥ ムフルオライ ド 4 m Lを加え、 室温 2日間撹拌した。 反応液を澳縮し、 残渣に水 を加えた後、 3規定塩酸を加えて酸性とし、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫 酸ナト リウムで乾嬝した後、 據過、 濃縮した。 得られた油状物の N MRを測定し たところ、 テトラプチルアンモニゥム塩であることが明らかとなった。 そこで 1 規定塩酸/ エタノール 6 m Lを加えて、 撹拌した後濃縮し、 残渣に水を加えて濂 過した。 得られた粉を、 ジクロロメタンに溶かし、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し た。 濂過、 濃縮後、 残渣をジェチルエーテル/ へキサンで再結晶し、 淡橙色結晶 の目的物 1 96mg ( 0. 844 mm o 47. 4%) を得た。
[実施例 1 1] 化合物 1 1の合成
フエナシルメノレドラム酸 70 Omg (2. 43 mm o 1 ) と DL—マロン酸 ジメチル 0. 385mL (2. 94 m m o 1 ) から実施例 10と同様にして、 無 色油伏物 799 m g (2. 48 mm o 92. 5 %) を得た。
1 H-NMR (300MH z、 C D C 1 g) <5： 2. 92 (2H、 d、 J = 6. 04) 、 3. 53 (2 H、 s) 、 3. 71 (3 H、 d、 J = 3. 02) 、 3. 7 8 (3H、 d、 J = 3. 30) 、 3. 87 (2H、 s) 、 5. 55 (lH、 m) 、 7. 20 - 7. 35 (5 H、 m)
1 R (n e a t) 2960、 1 744、 1628、 1497、 14 39、 1 0 56、 702 cm— 1 無色油状物 7 83 m g (2. 4 3 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件で反応 させ、 メタノールから再結晶し、 橙色の結晶 24 7 m gを得た。
[実施例 1 2] 化合物 1 2の合成
マロン酸モノメチルエステル 7 05m g (5. 9 7 mm o 1 ) をジクロロメ夕 ン 5mLに溶解し、 （S) —乳酸ェチル 0. 685mL (5. 9 7 mmo l ) を 加えた後、 氷浴上で攬拌しながらジイソプロピルカルポジイ ミ ド 0. 9 4 m L
(6. 1 0 mm o 1 ) を滴下し、 氷浴上で 9時間撹拌した後、 室温で 1晚放置し た。 析出物を據過して除いた後、 濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ ー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で生成し、 無色油状物 1. 1 9 g
(5. 45 mm o 9 1. 3%) を得た。
1 H - NMR (300MH z、 C D C 1 3) δ 1. 28 (3H、 t、 J = 7. 1 4) 、 1. 5 1 (3 H、 d、 J = 7. 1 4) 、 3. 4 8 (2 H、 s ) 、 3. 7 8 (3 H、 s ) 、 4. 2 1 (2 H、 q、 J = 7. 1 4) 、 5. 1 4 (1 H、 q、 J = 7. 1 4)
I R (n e a t ) 2998、 2 9 64、 1 765、 1 74 6、 1 44 1、 1 3 57、 1 2 7 2、 1 203、 1 1 4 9、 1 096、 1 0 5 0、 1 02 1 cm— 1
無色油伏物 1. 1 8 g (5. 4 0 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件で反応 させ、 目的物 2 1 4 m g (1. 24 mm o 1 , 2 3. 0 %) を無色桔晶として得 た。
[実施例 1 3] 化合物 1 3の合成
マロン酸モノ メチルエステル 1 0. 0 g (84. 7 mm o 1 ) と リ ンゴ酸ジメ チル 9. 9 Om L (75. 7 mm o 1 ) から実施例 1 2と同様にして、 無色油状 物 1 8. 2 g (69. 4 mm o 9 1. 7 %) を得た。
½ - NMR (300MH z、 C D C 1 3> δ ： 0. 93 (2H、 d、 J = 6. 04) 、 3. 4 8 (2 H、 s ) 、 3. 73 (3 H、 s) 、 3. 76 (3H、 s) 、 3. 7 9 (3 H、 s ) 、 5. 55 (】 H、 t、 J = 6. 04)
無色油状物 1 2. 78 g (4 8. 7 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件で反 応させ、 酢酸ェチルから再結晶し、 目的物を 7 19m g (3. ] 2mmo 1 , 6. 97/35565
4 %) 無色結晶として得た。
[実施例 14] 化合物 14の合成
マロン酸モノメチルエステル 1. 19 g (10. lmmo l ) と （S) —マン デル酸メチルエステル 1. 66 g (10. Omm o 1 ) から実施例 12と同様に して、 無色油状物 2. 45 g (9. 20mmo l、 92. 0%) を得た。
½-龍 R (300MH z、 C D C 1 3) δ ： 3. 54 (2H、 s) 、 3. 74 (3H、 s) 、 3. 75 (3H、 s) 、 6. 00 (1 H、 s) 、 7. 38— 7. 45 (5 H、 m)
無色油状物 2. 43 g (9. 12mmo 1 ) を実施例 10と同様な条件で反応 させ、 酢酸ェチル / メタノールから再結晶し、 895mg (3. 82 mm o 41. 9 %) を無色結晶として得た。
[実施例 15] 化合物 1 5の合成
L 一グルタ ミ ン酸 5. 57 g (37. 8 mm 0 1 ) に 20 %酢酸水溶液 1 00 m Lを加えて、 氷浴上で攬拌しながら亜 δ肖酸ナトリウム 3. 45 g (50. 0m m o 1 ) / 100m L水溶液をゆつく り滴下した。 滴下後そのまま 1時間撹拌し、 氷浴を取り除いて、 室温で 1晚撹拌した。 反応液を濃縮し、 真空ポンプで乾固し た。 残渣にメタノール 5 OmLを加え、 塩酸ガスを通して 5時間加熱環流した。 メ 夕ノ一ルを留去し、 さらにメ タノール 130mLを加え、 塩酸ガスを通して 5 時間加熱環流し、 メタノールを留去した後、 さらにメタノール 15 OmLを加え、 塩酸ガスを通して 5時間加熱環流した。 メタノールを留去し、 残渣を蒸留 （0. 06 m m H g、 72 - 73°C) したところ、 ジメチル 2—ヒ ドロキシグルタレ一 ト 3. 97 g (22. 5mm o 1 , 59. 5%) を得た。
1 H-NMR (300MH z、 CD C 1 g) δ 1. 95 (1 H、 m) 、 2. 17 (l H、 m) 、 2. 48 (2 H、 m) 、 3. 6 9 (3 H、 s ) 、 3. 8 0
(3H、 s) 、 4. 25 (l H、 m) ジメチルー 2—ヒ ドロキシグル夕レート 1. 97 g (1 1. 2mmo l ) にテ トラ ヒ ドロフラン 10mL、 ピリ ジン 0. lm Lを加え、 60°Cで撹拌しながら、 ジケテン 0. 86mL (l l. 2 mm o 1 ) テトラヒ ドロフラン 2mLを滴下し、 滴下後 60°Cで 4時間撹拌した。 反応液を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し、 ァセ 卜酢酸誘導 体 2. 6 7 g ( 1 0. 2 mm o U 9 1. 1 %) を得た。
1 H - N MR ( 3 0 0 MH z、 C D C 1 g ) δ 2. 1 2 - 2. 2 9 ( 2 H、 m) 、 2. 3 1 ( 3 H、 s ) 、 2. 4 6 ( 2 H、 m) 、 3. 5 3 ( 2 H、 s ) 、 3. 6 9 ( 3 H、 s ) 、 3. 7 7 ( 3 H、 s) 、 5. 1 4 ( l H、 m) .
ァセ ト酢酸誘導体 2. 6 7 g ( 1 0. 2 mm o 1 ) に 1 M—テ トラプチルアン モニゥムフルオラィ ド 1 l m Lを加えて室温で 1晚撹拌した後、 実施例 1 0と同 様な条件で反応させ、 白色固体 7 5 9 m g ( 3. 3 3 mm o し 3 2. 6 %) を 得た。
[実施例 1 6] 化合物 1 6の合成
化合物 1 3の水層をそのまま一晩放置し、 白色の沈殿を慮過した。
[実施例 1 7 ] 化合物 1 7の合成
マロン酸モノ メチルエステル 5. 0 0 g (4 2. 3 mm o l ) をジクロ口メ タ ン 5 0 m Lに溶解し、 メチル 2—ヒ ドロキシグル夕 レー ト 4. 8 5 m L ( 4 2. 3 mm o 1 ) を加えた後、 氷浴上で撹拌しながらジイソプロピルカルポジイミ ド 6. 6 5 m L (4 3. 2 mm o 1 ) を滴下し、 氷浴上で 1. 5時間撹拌した後、 室温で 1晚搜拌した。 析出物を《過して除いた後、 濃縮して、 残澄をシリカゲル カラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサン- 1 ： 3 ) で生成した。 マロ ン酸モノ メチルエステル誘導体 7. 9 3 g ( 3 6. 3 mm o 8 5. 8 %) を 無色液体として得た。
1 H - NMR ( 3 0 0 MH z、 C D C 1 3) δ ： 1. 5 8 ( 6 H、 s ) 、 3. 4 0 ( 2 H、 s ) 、 3. 7 A ( 3 H、 s ) 、 3. 7 6 ( 3 H、 s )
I R ( n e a t ) 3 0 0 0、 2 9 6 0、 1 7 4 4 , 1 4 3 9、 1 1 3 1、 1 0 2 3 c m - 1
マロン酸モノ メチルエステル誘導体 7. 9 2 g ( 3 6. 3 mm o l ) を実施例 1 0と同様な条件で反応させ、 9 4 2 m g ( 5. 0 6 mm o 1 1 3. 9 %) を 無色粉末として得た。
[実施例 1 8 ] 化合物 1 8の台成
L (一） 一 3—フエ二ルァセチックアシッ ド 5. 0 2 g ( 3 0. 2 mm o 1 ) に 1規定塩酸/ エタノール 5 O m Lを加え、 5時間加熱環流した。 反応液を留去 し、 残渣を減圧蒸留 （0. 0 1 mmH g、 7 9— 8 1 °C) により精製し、 ェチル (一） 一 3—フエニルアセテー ト 4. 2 6 g (2 1. 9 mm o 1 , 7 2. 5 %) を得た。
1 H -NMR (3 0 0 MH z、 C D C 1 3) 5 : 1. 28 (3H、 t、 J = 7. 1 4) 、 2. 9 7 ( 1 H、 d d、 J = 6. 8 7、 1 4. 00) 、 3. 1 3 (1 H、 d d、 J = 4. 6 7、 1 4. 0 0) 、 4. 2 2 (2H、 q、 J = 7. 14) 、 4. 4 3 ( 1 H、 d d、 J = 4. 7 0、 6. 8 7) 、 7. 21 -7. 32 (5 H、 m) ェチル （一） 一 3—フエニルアセテー ト 1. 0 0 g ( 5. 1 5 mm o l ) にテ トラヒ ドロフラン 5 mL、 ピリ ジン 0. l m Lを加え、 6 0°Cで撹拌しながらジ ケテン 0. 4 m L (5. 2 3 mm o l ) テ トラヒ ドロフラン 2 m Lの溶液を滴下 した。 滴下後 4時間 6 0°Cで撹拌した後、 反応液を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 : 2) で精製し、 無色油 状のァセト酢酸誘導体 1. 3 7 g (4. 9 2mm 0 1 , 9 5. 5 %) を得た。
1 H -NMR (3 0 0MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 24 (3H、 t、 J = 7. 1 4) 、 2. 1 8 (3 H、 s ) 、 3. 0 9 - 3. 2 0 ( 2 H、 in) 、 3. 4 5 (2 H、 s ) 、 . 1 9 (2 H、 q、 J = 7. 1 4) 、 5. 2 7 ( 1 H、 d d、 J = . 7 0、 8. 7 8) 、 7. 1 9 - 7. 3 0 (5 H、 m)
I R ( n e a t ) 1 7 4 6、 1 7 2 1、 1 1 9 5、 1 1 5 1、 1 0 7 1、 1 0 3 3、 7 0 2 c m— 1
ァセ ト酢酸誘導体 1. 3 4 g (4. 8 1 mm o l ) をテトラヒ ドロフラン 5 m Lに溶解し、 実施例 1 0と同様な条件で反応させ、 目的物 2 6 0m g (1. 1 2 mm o 1、 2 3. 3 %) を得た。
[実施例 1 9] 化合物 1 9の合成
1—ヒ ド πキシシンナミ ック酸 1. 0 1 g (8. 5 5 mm o l ) をジクロロメ タン 1 0m Lに溶解し、 マロン酸モノ メチルエステル 1. 6 6 g ( 8. 5 4 mm o 1 ) を加え、 氷浴上で撹拌しながら、 ジイソプロピルカルポジイ ミ ド 1. 3 4 m L (8. 7 O mm 0 1 ) を滴下し、 氷浴上で 1 0分撹拌し、 氷浴をはずして更 に一晚攬拌した。 不溶物を據過してのぞき、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィ ー （舴酸ェチル： へキサン = 1 ： 3) で精製し、 マロン 酸誘導体 2. 52 g (8. 5 6mmo 1 00%) を得た。
1 H-NMR (300 MH z、 CD C 1 g) δ ： 1. 23 (3H、 t、 J = 7. 1 4) 、 3. 1 6 (2 H. m) , 3. 42 (2 H、 s) 、 3. 69 (3H、 s) 、 4. 1 8 (2 H、 q、 J = 7. 1 4) 、 7. 1 9- 7. 33 (5 H、 m)
I R (n e a t) 1 742、 1 456、 1 4 39、 1 280、 1 1 95、 1 1 5 2、 1 0 3 1、 702 c m- 1
マロン酸誘導体 2. 5 0 g (8. 4 9mmo 1 ) を実施例 1 0と同様な条件で 反応させ、 酢酸ェチルから再結晶し、 52 7m g (2. 1 2 mm o 2 5. 0 %) を無色結晶として得た。
[実施例 2 0] 化合物 2 0の合成
ベンジル酸メチルエステル 1. 2 1 g (4. 99mm o l ) にテ トラヒ ドロフ ラン 5mL、 ピリ ジン 0. l mLを加え、 50°Cで撹拌しながら、 ジケテン 0. 4 mL (5. 2 3mm o 1 ) を滴下し、 滴下後 5 0°Cで 7時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 4) で精製し、 ァセ ト酢酸誘導体 1. 3 9 g (4. 26mm o 85. 4 %) を得た。
1 H -NMR (300 MH z、 C D C 1 3> δ 2. 22 (3 H、 s ) 、 3. 5 3 (2 H、 s ) 、 3. 7 6 (3 H、 s) 、 3. 5 3 (2 H、 s ) 、 7. 3 0— 7. 33 (6 H、 m) 、 7. 4 9 - 7. 5 3 (4 H、 m)
I R (KBr ) 1 7 60、 1 74 4、 1 725、 1315、 1267、 1 143、 6 9 c m— 1
ァセ 卜酢酸誘導体 1. 26 g (3. 8 6 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ淡黄色粉末 8 6 5 m g (2. 94 mm o 1 , 7 6. 1 %) を得た。
[実施例 2 1 ] 化合物 2 1の合成
D L— 3— （4ーヒ ドロキシフエニル） 乳酸 1水和物 974 m g (4. 8 6 m m o 1 ) をエーテル中に懸濁し、 ジァゾメ タンノエ一テル溶液を泡が出なくなる までくわえた。 不溶物を濂過して除き、 濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサン- 1 : 2) で精製し、 メチルエステル体 97/35565
9 7 7 m g (4. 8 6mm o 1 , 1 0 0%) を得た。
1 H - NMR ( 3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ： 2. 7 4 ( 1 H, d, J = 6. 3 2) . 2. 9 0 ( 1 H, d d. J = 6. 5 9. 14. 00) , 3. 06 (1 H, d d, J = 4. 3 9， 1 4. 0 0) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 4, 4 3 ( 1 H, m) , 5. 0 8 (1 H, s ) , 6. 7 2 - 6. 7 6 (2H, m) , 7. 05- 7.
0 9 (2 H. m)
1 R (n e a t ) ： 34 0 0, 1 7 3 4, 1 6 1 5. 1 5 1 8, 1 4 4 6, 1 2
2 4, 1 1 0 8, 8 2 8, 8 0 3 c m- 1
メチルエステル体 4 4 9 m g (2. 2 8 mm o 1 ) , テトラヒ ドロフラン 3m L, ピリ ジン 0. 0 5m Lの混合液を 6 0°Cで攪拌しながら、 ジケテン 0. 2 m Lを 加え、 4時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ 一で精製し、 ァセ 卜酢酸誘導体 5 34 m g (1. 9 Ommo 1 , 83. 3%) を得た。
1H-NMR(300MHz. CDC】3)S:2.20(3H, S).3.04(1H, dd. J=8.24, 14.00). 3.14(1H. dd, J= A.39, U.00).3.46(2H, d. J=0.55), 3.74 (3H, s).5. 25(1H, dd. J=4.67, 8.24).6.74-6. 77(2H,m), 7.04-7.07(2H. BJ)
lR(neat):3416, 1748, 1734.1717, 1518.1228cm-l
ァセ トアミ ド酢酸誘導体 5 2 Om g ( 1. 8 5 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な 条件で反応させ、 目的物 2 2 5 m g ( 0. 9 0 6 mm o 1. 4 9. 0 %) の無色 粉末を得た。
[実施例 2 2] 化合物 2 2の合成
1 ーヒ ドロキシー p—ヒ ドロキシシンナミ ック酸メチルエステル 51 0m g (2. 6 0 mm 0 1 ) , マロン酸モノ メチルエステル 339m g (2. 87 mm o 1 ) , ジクロロメタン 4 m Lの混合溶液を氷浴上で攪拌しながら、 ジィソプロピルカル ポジイ ミ ド 0. 5 しを加ぇ氷浴上 1 0分攪拌した後、 氷浴をはずし、 室温で一 日攪拌した。 不溶物を濂過し、 酢酸ェチルで洗'净した。 母液を濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （舴酸ェチル：へキサン = 1 : 2) で精製し、 マロン酸誘導体を含む 6 3 1 m gの混合物を得た。 これを実施例 1 0と同様な条 件で反応させ、 目的物 1 8 8 m g (0. 7 1 1 mm 0 1 , 2 7. 3 %) の無色粉 末を得た。
97/35565
[実施例 231 化合物 23の合成
40 %グリセリ ックアシッ ド水 25 · 4 g (約 95 · 8 m m o 1 ) にエタノール 200mL、 1規定塩酸/ エタノール 10 OmLを加え、 2時間加熱環流した。 室温まで冷却後、 濃縮し、 エタノール 200mL、 1規定塩酸/ エタノール 25 mLを加え、 2時間加熱環流する操作を 2度繰り返した後、 反応液を濃縮し、 更 にエタノール 200 mL、 1規定塩酸/ エタノール 10 OmLを加え、 5時間加 熱環流した。 反応液を減圧下、 濃縮乾固し、 ェチルエステル体 1 5. 98 ε (1 19 mm ο 1 ) を得た。 これにジクロロメタン 20mL、 ピリジン 1. 55mL を加え、 氷浴上で携拌しながら、 無水酢酸 9. OmL (95. 4mmo l ) を 滴下した。 氷浴上で 3時間撹拌した後、 氷浴をはずし室温で 1晚撹拌した。 不溶 物を攄過して除き、 母液にジクロロメタンを加え、 希塩酸で洗浄した。 ジクロロ メ夕ン層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 1) で精製し、 モノァセチル体 を 7. 21 (45. 0 mm o 47. 0%) 得た。
1 H - N R (300MH z、 CDC 1 つ） δ 1. 29 (3H、 t d、 J = 5. 49、 6. 32) 、 4. 23 - 4. 46 ( 6 H、 m)
モノァセチル体 72 lmg (4. 50mmo l ) 、 フエ二ルメルドラム酸 1. 07 g (4. 1 Omm 0 1 ) 、 ベンゼン 20 m Lの混合溶液を 3時間加熱環流し た。 反応液を室温まで冷却した後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 4) で精製し、 ァセ 卜酢酸誘導体 1. 0 4 g (75. 4 mm o 1 ) を得た。
^ H -NMR (300MH z、 C D C 1 ^ ) 5 : 1. 29 (3H、 t、 J = 6. 32) 、 2. 07 (3H、 s) 、 3. 57 (2H、 s) 、 3. 88 (2H、 s) 、
4. 25 (2H、 q、 J = 6. 32) 、 4. 45 (2H、 d、 J = . 39) 、
5. 35 (l H、 m) 、 7. 21 -7. 35 (5H、 m)
I (n e a t) : 1 748、 1373、 1216、 1096、 702 cm - 1
ァセ 卜酢酸誘導体 1. 02 g (3. 03 mm o 1を実施例 1 0と同様な条件で 反応させ、 目的物 352m g (1. 21 mm o 39. 9%) の無色粉末を得 た。
[実施例 24] 化合物 24の合成
メルドラム酸 5. 00 g (34. 7mmo l ) 、 ジクロロメタン 2 0mL、 ピ リ ジン 5. 6m Lの混合溶液を氷浴上で ¾拌しながら、 ヒ ドロ桂皮酸クロリ ド 5. 8 m L (39. 0 mm o 1 ) を滴下した。 滴下後氷浴上で 1時間、 室温で 6時間 撹拌した。 反応液に 6規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸ナ 卜リゥムで乾燥、 ¾過濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ— （酢 酸ェチル： へキサン = 1 ： 2 0) で精製し、 淡黄色油伏のァシルメルドラム酸を 6. 68 g (24. 1 mm o U 69. 4 %) 得た。
1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 g) 5 : 1. 6 7 (s、 6 H) Λ 3. 02 (m、 2 H) 、 3. 4 1 (m、 2 H) 、 7. 20 - 7. 30 (m、 5 H) 1 1 54、 1 0 3 1、 9 2 6、 7 00 c m - 1
ァシルメルドラム酸 3. l l g (1 1. 2 mm o l ) 、 ベンゼン 4 5 m L、 (S) —乳酸ェチル 1. 55mL (1 3. 5 m m o 1 ) の混合溶液を 4時間加熱 環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク口マ トグラフィ一 （酢酸 ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 無色油伏物を 3. 02 g (1 0. 3mm o 1、 92. 0 %) 得た。
1 H - NMR (3 00MH z、 CD C 1 3) <5 ： 1. 26 ( t , J =7. 14、 3 H) 、 1. 4 8 (d、 J = 7. 1 4、 3 H) 、 2. 91— 3. 02 (m、 4 H) 、 3. 6 1 (s、 2 H) 、 4. 22 (q、 J = 7. 14、 2H) 、 5. 08 (m、 1 H) 、 7. 1 9 - 7. 3 2 (m、 5 H)
I R (n e a t ) 1 74 8、 1 72 1、 1 4 5 6、 1 2 1 2、 1 0 96、 7 0 0 c m— 1
無色油状物 3. 0 1 g (1 0. 3 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件で反応 させ、 酢酸ェチル / へキサンで再結晶し、 無色結晶を 1. 2 6 g (5. 1 1 mm o 1、 49. 6%) 得た。
[実施例 2 53 化合物 2 5の合成
3—フエニルプロピオ二ルメルドラム酸 3. 3 7 g ( 1 2. 2mm o l ) 、 ベ ンゼン 4 5 mL、 リ ンゴ酸ジメチル 1. 9 2mL ( 1 . 6 mm 0 1 ) の混台溶 7/35565
液を 4時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ ー （酢酸ェチル： へキサン == 1 : 4 ) で精製し、 無色油伏物を 3. 0 4 g ( 9. 0 4 mm o 7 4. 1 %) 得た。
1 H - N MR ( 3 0 0 MH z、 C D C 1 ) δ ： 2. 8 9 - 2. 9 2 (m、 6 H) 、 3. 5 0 ( s、 2 H) 、 3. 7 0、 3. 7 2 (s、 s、 3 H) 、 3. 7 6、 3. 7 9 ( s、 s、 3 H) 、 5. 5 4 ( t、 J = 6. 3 1、 1 H) 、 7. 1 7— 7. 2 8 (m、 5 H)
I R (n e a t ) 1 7 4 8、 1 4 3 9、 1 2 8 6、 1 1 7 6、 1 0 5 8、 7 0 2 c m— 1
無色油伏物 3. 0 1 g ( 1 0. 3 mm o 1 ) を実施例 1 0 と同様な条件で反応 させ、 酢酸ェチル / へキサンで再結晶し、 無色結晶を 1. 2 6 g ( 5. 1 1 mm o 1 、 4 9. 6 %) 得た。
[実施例 2 6 ] 化合物 2 6の合成
メルドラム酸 5. 0 0 g ( 3 . 7 mm o l ) 、 ジクロロメタン 2 0 m L、 ピ リ ジン 5. 6 m Lの混合溶液を氷浴上で撹拌しながら、 2—チオフヱン酢酸クロ リ ド 4. 8 m L ( 3 9. 0 m m o 1 ) を滴下した。 滴下後氷浴上で 1時間、 室温 で 4時間撹拌した。 反応液に 2規定塩酸 6 0 m Lを加えてジクロロメ タンで抽出 した。 無水硫酸ナ 卜 リゥムで乾燥、 濾過濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサン- 1 ： 2 0 ) で精製し、 淡褐色油状のァシ ルメルドラム酸を 3. 6 1 g ( 1 3. mm o 3 8. 6 %) 得た。
1 H - NMR ( 3 0 0 MH z、 C D C 1 ) <5 ： 1. 7 4 ( s、 6 H) 、 4. 6 1 ( s、 2 H) 、 6. 9 7 ( d d、 J = 3. 5 7、 5. 2 1、 1 H) , 7. 0 7 (m、 1 H) 、 7. 2 3 ( d d、 J = 1. 3 7、 5. 2 1、 1 H)
I R ( n e a t ) 1 7 4 4、 1 6 7 6、 1 6 5 9、 1 5 7 2、 1 4 1 0、 1 2 7 0、 1 2 0 1、 1 0 2 5、 9 3 4、 7 0 4 c m— 1
ァシルメルドラム酸 3. 6 0 g ( 1 3. 4 mm o l ) 、 ベンゼン 4 5 m L、 リ ンゴ酸ジメチル 1. 7 6 m L ( 1 3. 4 m m o 1 ) の混合溶液を 2時間加熱環流 した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （醉酸ェチ ル ： へキサン = 1 ： 4 ) で精製し、 無色油状物を 3. 8 7 g ( 1 1. 8mm o l、 8 8. 0 %) 得た。
1 H - NMR (3 0 0 MH z、 C D C ) δ ： 2. 92 (d、 J = 6. 04、 2 H) 、 3. 5 7 ( s、 2 H) 、 3. 7 1、 3. 7 2 ( s、 s、 3 H) 、 3. 7 8、 3. 7 9 ( s、 s、 3 H) 、 4. 0 8 ( s、 2H) x 5. 55 ( t、 J = 6. 0 4、 1 H) 6. 9 3 (m、 1 H) 、 6. 9 9 (m、 1 H) 、 7. 2 5 (m、 1 H)
1 R (n e a t ) 1 7 67— 1 7 1 7、 1 4 37、 1 0 5 4、 8 5 3、 1 0 9
6、 7 0 4 c m— 1
無色油伏物 3. 8 6 g ( 1 1. 7 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件で反応 させ、 舴酸ェチルで再桔晶し、 淡褐色桔晶を 1. 1 7 g (3. 9 5 mm o 3 3. 8 %) 得た。
[実施例 2 7] 化合物 2 7の合成
メルドラム酸 1 0. 0 g ( 6 9. 4 mm o l ) とイソ酪酸クロリ ド 8. 8 m L (8 3. 4 mm 0 1 ) から実施例 2 6と同様にして、 無色油状のァシルメルドラ ム酸を 3. 0 7 g ( 1 . 3 mm 0 2 0. 6 %) 得た。
1 H -NMR (3 0 0 MH z、 C D C 1 0 ) 6 : 1. 24 (d、 J = 6. 86、 6 H) 、 1. 7 4 ( s、 6 H) 、 4. 0 9 (m、 1 H) 、 7. 07 (m、 1 H) 、
7. 2 3 ( d d、 J = 1. 3 7、 5. 2 1、 1 H)
1 R (n e a t ) 1 7 4 4、 1 6 6 7、 1 5 7 6、 1 4 2 1、 1 3 3 2、 1 2 0 7、 1 0 2 1、 9 5 3、 9 2 2 c m— 1
ァシルメルドラム酸 3. 0 6 g ( 1 4. 2 mm o l ) 、 ベンゼン 4 0m L、 リ ンゴ酸ジメチル 2. 1 m L ( 1 6. O mm o 1 ) の混合溶液を 4時間加熱環流し た。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： ) で精製し、 無色油伏物を 3. 0 5 E ( 1 1. 1 mm o 7 8. 1 %) 得た。
1 H - NMR (3 0 0 MH z、 C D C 1 つ） δ ： 1. 1 4 (d、 J = 6. 86、 6 H) 、 2. 7 6 (m、 1 H) 、 2. 9 2 (d、 J = 6. 0 4、 2 H) 、 3. 5 8 ( s、 2 H) 、 3. 7 2、 3. 7 3 ( s、 s 、 3 H) 、 3. 7 8、 3. 7 9 ( s、 s、 3 H) 、 5. 5 4 ( t 、 J = 6. 0 4、 1 H) 、 I R (n e a t) 1750、 1717、 1216、 1174、 1046 cm 一 1
無色油伏物 3. 04 g (1 1. 0mm o 1 ) を実施例 10と同様な条件で反応 させ、 淡橙色油伏物を 2. 33 g (9. 62 mm o 1 , 87. 4%) 得た。
[実施例 28] 化合物 28の合成
へキサヒ ドロマンデル酸 2. 50 g (15. 8mmo l) をエーテル 50mL に溶解し、 ジァゾメタンのエーテル溶液を泡がでなくなるまで加え、 濃縮した。 残渣にマロン酸モノメチルエステル 1. 87 g (1 5. 8 mm 0 1 ) x ジクロロ メ タン 20mLを加え、 氷浴上で撹拌しながら、 N、 N' —ジイソプロピルカル ポジイ ミ ド 3. 75mLを加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応液を ¾過し、 酢酸ェ チルで洗浄し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェ チル ： へキサン = 1 ： ) で精製し、 無色油状物を 4. 13 g (15. 1 mm
0 1、 95. 5%) 得た。
1 H -N R ( 300 MH z, C D C 1 3> <5 ： 1. 01 -1. 91 (m、 1 1 H) 、 3. 49 (d、 J = 3. 84、 2H) 、 3. 75 (s、 3H) 、 3. 7 7 (s、 3H) 、 4. 90 (d、 J = . 94、 1 H)
I R (n e a t) 1744、 1439、 1272、 1210、 1 149、 10 23 c m- 1
無色油状物 4. 12 g (15. 1 mm o 1 ) を実施例 10と同様な条件で反応 させ、 舴酸ェチルから再結晶し、 無色結晶を 1. 18 g (4. 91 mm o U 3
2. 5%) 得た。
[実施例 29] 化合物 29の合成
へキサヒ ドロマンデル酸 2. 50 g (1 5. 8 mm o 1 ) をエーテル 50mL に溶解し、/ジァゾメタンのエーテル溶液を泡がでなく なるまで加え、 濃縮した。 残渣にテ 卜ラヒ ドロフラン 1 5 m L、 ピリ ジン 0. 2mLを加え、 60で撹挣し ながらジケテン 1. 27mL (16. 6 m m o 1 ) を 20分かけて滴下した。 滴 下後 60で 4時間撹拌した後、 反応液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ 卜グラフィ ー （酢酸ェチル '· へキサン: = 1 ： 5) で精製し、 無色油状物を 3. 90 g (1 5. 2 mm 0 96. 2 %) 得た。 1 H - NMR (300MH z、 CD C 1 3) δ ： 1. 13— 1. 95 (m、 1 1 H) 、 2. 32 (s、 3H) 、 3. 53 (s、 2H) 、 3. 75 (s、 3H) 、 4. 89 (d、 J = 4. 67、 1 H)
I R (n e a t) 2932、 2860、 1744、 1723、 1452、 1 3 63、 1 152、 1106、 1017 cm - 1
無色油状物 3. 89 g (15. 1 mm o 1 ) を実施例 10と同様な条件で反応 させ、 酢酸ェチルから再結晶し、 淡黄色結晶を 1. 00 g (4. 46 mm o 29. 5%) 得た。
[実施例 30] 化合物 30の合成
2—クロロフヱニル酢酸 10. 00 g (58. 6mmo l ) にチォニルクロラ イ ド 10 OmL加え 4時間加熱環流した。 過剰のチォニルク口ライ ドを蒸留で除 き、 残渣を減圧下に蒸留し、 淡赤色液状物を 8. 91 g (80. 4%) を得た。 メルドラム酸 6. 71 g (mm o 1 ) と 2—クロ口フエナシルクロリ ド 8. 8 g (46. 6 mm o 1 ) から実施例 26と同様にして、 無色油状のァシルメノレド ラム酸を 8. 27 g (59. 6%) 得た。
1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 g) 5 : 1. 77 (s、 6 H) 、 4. 61 (s、 2H) 、 7. 24 - 7. 29 (m、 3H) 、 7. 39 - 7. 43 (m、 1 H)
ァシルメルドラム酸 3. 00 g (1 0. lmmo l ) 、 ベンゼン 40mL、 リ ンゴ酸ジメチル 1. 32mL (10. 1 m m o 1 ) の混合溶液を 5時間加熱環流 した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラ厶ク口マトグラフィ ー （酢酸ェチ ル ：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 無色油状物を 3. 56 g (98. 8%) 得た。
1 H - NMR (300MH z、 C D C 1 3> δ ： 2. 93 (d、 J = 6. 04 6、 2H) 、 3. 60 (s、 2H) 、 3. 72 (s、 3H) 、 3. 79 (s、 3 H) 、 4. 02 (s、 2 H) 、 5. 56 ( t、 J = 6. 04、 1 H) 、 7. 22 一 7. 33 (m、 3 H) 、 7. 37- 7. 41 (m、 1 H)
無色油伏物 3. 55 g (9. 96 mm o 1 ) にを実施例 1 0と同様な条件で反 応させ、 酢酸ェチルから再桔晶し、 無色結晶を 2. 41 g (74. 5%) 得た。 [実施例 31] 化合物 31の合成
メルドラム酸 10. 00 g (69. 4mmo l ) をジクロロメ タン 40mLに 溶解し、 ピリ ジン 1 1. 2m Lを加え、 氷浴上で撹拌しながらグルタル酸モノメ チルエステル 9. 6mL (69. 4 m m o 1 ) を滴下した。 滴下後、 氷浴上で 1 時間撹拌し、 氷浴をはずして更に 24時間撹拌した。 反応液に 2規定の塩酸 75 mLを加えて、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧 下で濃縮後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 9) で 2度精製し、 黄色油伏のァシルメルドラム酸 9. 71 g (35. 7 mm o 51. 3 %) を得た。
1 H - NMR (300MH z、 C D C 1 g) δ : 1. 74 (d、 J =6. 87、 6H) 、 2. 05 (quiN t、 J = 7. 14、 2H) 、 2. 44 (t、 J = 7. 14、 2 H) 、 3. 15 ( t、 J = 7. 14、 2H) 、 3. 69 (s、 3 H) ,
I R (n e a t) 1736、 1669、 1576、 1274、 1205、 11 56、 1029、 924 c m- 1
ァシルメノレドラム酸 3. 00 g (1 1. 0mmひ 1) 、 ベンゼン 40 m L、 D L一リ ンゴ酸ジメチル 1. 44mL (l l. 0 mm o 1 ) の混合溶液を 5時間加 熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （醉 酸ェチル ： へキサン =丄 ： 3) で精製し、 無色油状の b —ケ トエステル 3. 06 g (9. 20 mm 0 1、 83. 6 %) を得た。
1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 3) δ ： 1. 92 (q, J =7. 14、 2H) 、 2. 36 ( t、 J = 7. 14、 2H) 、 2. 67 ( t、 J = 7. 14、 2 H) 、 2. 92 (d、 J = 6. 04、 2 H) 、 3. 51 (s、 2H) 、 3. 6 7 (s、 3H) 、 3. 73 (s、 3 H) , 3. 78 (s、 3H) 、 5. 54 (s、 1 H)
I R (n e a t) 1 744、 1439、 1 1 76、 1058 cm - 1
—ケ 卜エステル 3. 06 g (9. 20 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ、 橙色油状物 1. 68 g (5. 60 mm o 1 , 60. 8%) を得た。
[実施例 32] 化合物 32の台成 3—カルボメ トキシブチリ ックメルドラム酸 3. 01 (11. Ommo l) 、 ベンゼン 40mL、 （S) —マンデル酸メチル 1. 83 g (l l. 0 mm o 1 ) の混合溶液を 5時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 3) で精製し、 無色固体の b - ケ トエステル 3. 63 g (98. 2 %) を得た。
1 H - NMR (300MH z、 C D C 1 3 ) 5 : 1. 93 (q、 J =7. 14、 2 H) 、 2. 35 (t、 J = 7. 14、 2 H) 、 2. 69 ( t、 J = 7. 14、 2 H) 、 3. 57 (d、 J = 0. 82、 2H) 、 3. 66 (s、 3H) , 3. 7 3 (s、 3H) 、 5. 97 (s、 1 H) , 7. 38 - 7. 45 (m、 5 H)
I R (KB r) 1734、 1719、 1222、 1180、 1042、 733、 698 c m- 1
^—ケトエステル 3. 62 ε (10. 7 mm ο 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ、 メタノールで再結晶し、 無色結晶 1. 60 g (49. 2%) を得た。
[実施例 33] 化合物 33の合成
フエニルァセチルメルドラム酸 2. 29 g (8. 76mmo l ) 、 ベンゼン 4 . 5mL、 DL—リ ンゴ酸ジェチル 1. 48mL (8. 79 mm o 1 ) の混合溶液 を 5時間加熱琿流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ ー （酢酸ェチル ：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 無色油伏の b —ケ トエステ ル 2. 34 g (6. 68mm o l、 76. 2 %) を得た。
1 H-NMR (300 MH z. C D C 1 g) 5 : 1. 23 - 1. 30 (m、 6 H) 、 2. 89 (d、 J = 6. 04、 2H) 、 35. 3 (s、 2H) 、 3. 88 (s、 3H) 、 4. 1 1 -4. 25 (m、 4 H) , 5. 53 (t、 J = 6. 04、 1 H) 、 7. 20 - 7. 35 (m、 5 H)
】 R (n e a t) 1738、 1 377、 1 1 83、 1 054 , 1 029、 70 2 c m— 1
/S—ケ 卜エステル 2. 33 g (6. 65 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ、 メ タノールで再結晶し、 無色結晶 1. 35 g (66. 6%) を得た。
[実施例 34 ] 化台物 34の台成 フエニルァセチルメルドラム酸 3. 87 g (14. 8mmo l ) 、 ベンゼン 7 OmL、 （L) 一 （ + ) —酒石酸ジメチル 3. 95 g (22. 2 mm o 1 ) の混 合溶液を 5時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （舴酸ェチル：へキサン =1 ： 3〜1 ： 1) で精製し、 無色油状物 4. 12 gを得た。 NMRより混合物と思われる。
無色油状物 4. 12 gにを実施例 10と同様な条件で反応させ、 メタノールで 再結晶し、 無色結晶 1. 51 (4. 93mmo U 33. 3%) を得た。
[実施例 35] 化合物 35の合成
3— （4ーメ 卜キシカルボニル） ブチリルー 5—メ トキシカルボニルメチルテ トロン酸 834mg (2. 78mmo l ) をエタノール 8mLに溶解し、 83m gの 5%P d— C (含水） を加え、 水素雰囲気下で 4時間撹拌した。 薄雇クロマ 卜が原料と変わらなかったので、 10%P d— C (含水） 1 58mgを追加し、 水素雰囲気下で 3時間撹拌した。 やはり、 薄層クロマトは変化していなかつたが、 触媒を據過して除き、 濂液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 365 mgの無色桔 晶を得た。 （1. 27mmo l、 45. 7 %)
[実施例 36] 化合物 36の合成
フエニルァセチルメルドラム酸 2. 87 g (10. 9mmo l ) 、 ベンゼン 4 0 m L、 2—ヒ ドロキシグル夕ル酸ジメチル 1. 94 g ( 1 1. 0 m m o 1 ) の 混台溶液を 5時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣を中圧力ラムクロマ卜グ ラフィ ー （シリ力ゲル、 舴酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 橙色油伏の b —ケ トエステル 2. 91 g ( 8. 65 mm o 1 , 79. 3 %) を得た。
1 H -NMR (300 MH z, C D C 1 g) δ ： 2. 1 5-2. 24 (m、 2 H) . 2. 44 (m、 2 H) 、 3. 54 (s、 2 H) , 3. 69 (s、 3 H) 、 3. 76 (s、 3H) 、 3. 87 (s、 2 H) , 5. 13 (d d、 J = 4. 67、 7. 96、 1 H) 、 7. 21 -7. 36 (m、 5 H)
I R (n e a t) 1744、 1439、 1212、 1 077、 702 cm—
1
ーケ卜エステル 2. 91 β (8. 65mm ο 1 ) を実施例 10と同様な条件 で反応させ、 メタノールで再結晶し、 無色結晶 1. 5 2 g (4. 9 9 mm o 5 7. 7 %) を得た。
[実施例 3 7] 化合物 3 7の合成
5—メ トキシカルボ二ルメチルー 3—フエナシルテトロン酸 1. 2 7 g (4. 3 8mm 0 I ) をエタノール 2 7 m Lに溶解し、 5 %P d— C (含水） 2 54 m gを加え、 水素雰囲気下で 2 0時間撹拌した。 触媒を «過し、 母液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 無色結晶 7 8 5 m g (2. 8 4 mm o 1 , 6 5. 0%) を得た。
[実施例 3 8] 化合物 3 8の合成
メルドラム酸 3. 0 0 g (2 0. 8 mm o l ) 、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 2 5 7 m g ( 2. 1 0 mm o l ) 、 4一クロロフヱ二ル舴酸 3. 5 5 g (2 0. 8 mm o l ) 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 4. 72 g (22. 8mmo 1 ) 、 ジクロロメタン 5 Om Lの混合溶液を氷浴上で 3 0分撹拌し、 氷浴をはずして 更に 2日間攪拌した。 不溶物を滅過し、 母液を減圧下で'濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 無色 結晶のァシルメルドラム酸 1. 7 3 g (5. 8 3mmo l、 28. 0%) を得た。
1 H - NMR (3 0 0 MH z , C D C 1 3) δ ： 1. 7 2 ( s、 6 H) 、 4. 3 8 ( s、 2 H) 、 7. 3 1 - 7. 3 3 (m、 4 H)
I R (n e a t ) 1 7 4 4、 1 6 5 1、 1 5 9 3、 1 4 2 7、 1 3 8 3、 1 3 1 9、 1 1 54、 1 0 1 9 c m- 1
ァシルメルドラム酸 1. 7 2 g (5. 8 0 mm o l ) 、 ベンゼン 2 3 m L、 D L—リ ンゴ酸ジメチル 0. 7 7 m L ( 5. 8 8 m m o 1 ) の混合溶液を 5時間加 熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 ) で精製し、 無色油状の /9ーケ トエステル 2. 0 0 g (5. 6 0 mm o U 9 6. 5 %) を得た。
1 H - NMR ( 3 0 0 MH z、 C D C に） δ ： 2. 9 2 (d d、 J = 6. 0 4、 7. 9 6、 2 H) 、 3. 5 4 ( s、 2 H) 、 3. 7 2 ( s、 3 H) 、 3. 7 9 ( s、 3 H) 、 3. 8 7 ( s、 2 H) 、 5. 55 (m、 1 H) 、 7. 1 3-7. 97/35565
2 0 (m、 2 H) 、 7. 29 - 7. 33 (m、 2 H)
I R (n e a t) 1 746、 1 49 3、 1 4 39、 1 1 99、 1 1 76、 1 0 9 1、 1 056 cm— 1
ーケトエステル 1. 99 g (5. 58 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ、 メ タノールで再結晶し、 無色結晶 1. 51 g (83. 3%) を得た。
[実施例 3 9] 化合物 3 9の合成
メルドラム酸 3. 30 g (22. 9mmo l ) 、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 2 79 m g (2. 29mm o 1 ) 、 4ーメ トキシフエ二ル齚酸 3. 80 g、 ジシ クロへキシルカルポジイ ミ ド 5. 20 g (2 5. 2mm o l ) 、 ジクロロメタン 5 OmLの混合溶液を氷浴上で 30分攬拌し、 氷浴をはずして更に 2日間撹拌し た。 不溶物を濾過し、 母液を減圧下で濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9) で精製し、 無色結晶のァシルメル ドラム酸 2. 23 g (7. 6 3mm o 33. 3%) を得た。
1 H-NMR (3 00 MH z、 C D C 1 g) 5 : 1. 72 (s、 6 H) . 3. 7 9 (s、 3 H) 、 4. 36 (s、 2 H) 、 6. 84 - 6. 88 (m、 2 H) 、 7. 3 0 - 7. 3 3 (m、 2 H)
I R (n e a t) 1 74 2、 1 67 6、 1 55 1、 1 5 1 2、 1 4 06、 1 2 03、 1 02 7、 932 c m- 1
ァシルメルドラム酸 2. 2 2 g ( 7. 60mmo l ) 、 ベンゼン 3 0mL、 D L一リ ンゴ酸ジメチル 1. OmL (7. 6 5mm o 1 ) の混合溶液を 5時間加熱 環流した。 反応液を ¾縮し、 残渣を中圧力ラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ； 3) で精製し、 無色油状の/ S—ケ卜エステル 2. 3 4 g (6. 64 mm 0 U 8 7. 4 %) を得た。
1 H - NMR (3 00MH z、 CD C 1 。） 5 : 2. 91 (d、 J = 6. 04、 2 H) 、 3. 52 ( s、 2 H) Λ 3. 72 ( s、 3H) 、 3. 78 (s、 3H) 、 3. 8 0 (m、 5 H) 、 5. 54 ( t、 J = 6. 04、 1 H) 、 6. 85 - 6. 89 (m、 2 H) 、 7. 1 1 - 7. 1 4 (m、 2 H)
1 R (n e a t ) 1 750、 1 51 6、 1 4 39、 1 2 5 1、 1 1 8 0、 1 0 54 c m— 1
ーケトエステル 2. 32 g (6. 58 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ、 メタノールで再結晶し、 無色結晶の 1. 7 6 g (83. 4%) を得 た。
[実施例 4 0] 化合物 4 0の合成
メルドラム酸 1 0. 0 g (69. 4 mmo l ) 、 ジクロロメタン 4 0mし、 ピ リ ジン 1 1. 2 mLの混合溶液を氷浴上で撹拌しながら、 パルミ 卜イルク口ライ ド 2 1. 0 m L (6 9. 5 m m o 1 ) を滴下した。 滴下後氷浴上で 1時間撹拌し、 氷浴をはずして 24間搜拌した。 反応液に 2規定塩酸 7 5m Lを加え、 ジクロロ メ夕ンで抽出した。 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 滅圧下で港縮すると、 無色結 晶のァシルメノレドラム酸 25. 7 g (67. 3mm o l、 97. 0%) が得られ た。
ァシルメルドラム酸 6. 59 g (1 7. 2mm o l ) 、 ベンゼン 4 0m L、 3 ーァセ トキシー 2—ヒ ドロキンプロパン酸ェチル 2. 74 g (17. 1 mm o 1 ) の混 溶液を 4時間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク ロマ 卜グラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) で精製し、 淡黄色固体の /3 ーケ トエステル 5. 04 g (1 1. 0mm o 1 , 64. 5%) を得た。
1 H - NMR (3 00MH z、 CD C 1 つ） δ ： 0. 88 (t、 J = 6. 31、 3 H) 、 1. 2 5 - 1. 32 (m、 2 7 H) 、 1. 60 (m、 2 H) 、 2. 08
(s、 3 H) 、 2. 58 ( t、 J = 7. 1 4、 2H) 、 3. 56 (s、 2H) 、 4. 24 (m、 2 H) 、 4. 4 7 (m、 2 H) 、 5. 3 6 (m、 1 H)
I R (n e a t ) 29 20、 2 852、 1 74 4、 1 2 34 c m— 1
;3—ケ 卜エステル 5. 04 g ( 1 1. 0 mm o 1 を実施例 1 0と同様な条件で 反応させ、 メタノ一ルで再結晶し、 無色結晶 3. 4 5 g (8. 3 9 mm o 1 7 6. 3 %) を得た。
[実施例 4 1] 化台物 4 1の合成
パルミ トイルメルドラム酸 2. 9 1 g ( 7. 61 mm o l ) 、 ベンゼン 4 0m し、 D L—リンゴ酸ジメチル 1. Om L (7. 6 5 mm o 1 ) の混合溶液を 5時 間加熱環流した。 反応液を濃縮し、 残渣を中圧力ラムクロマ トグラフィ ー （シリ 力ゲル、 舴酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) で精製し、 淡黄色固体の； 8—ケトエス テル 2. 72 g (6. 1 mm o 80. 7 %) を得た。
1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 g) 5 : 0. 88 (t、 J = 6. 87、 3 H) 、 1. 2 5 - 1. 32 (m、 2 7 H) 、 1. 57 (m、 2 H) 、 2. 5 6 ( t、 J = 7. 14、 3 H) 、 2. 9 2 (d、 J = 5. 7 7、 2 H) . 3. 5 (s、 2 H) 、 3. 7 3 (s、 3 H) 、 3. 78 (s、 3 H) 、 5. 55 ( t、 J = 5. 77、 1 H)
I R (n e a t ) 29 20、 2854、 1 748、 1 255、 1 2 34、 1 2 05 c m— 1
ーケ卜エステル 2. 70 g (6. 1 0 mm o 1 ) を実施例 1 0と同様な条件 で反応させ、 メ タノールで再結晶し、 淡橙色結晶 2. 1 3 g (85. 1 %) を得 た。
[実施例 4 2] 化合物 4 2の合成
テ トロン酸 （500m g、 5. 00 mm o 1 ) のジクロロメタン （25mL) 懸濁液にトリェチルァミ ン （0. 75mL、 5. 5 mm o 1 ) を加えて均一の溶 液とした。 0 °Cに冷却した後、 4一 N、 N—ジメチルアミ ノ ビリジン （2 00 m g、 1. 7 mm o 1 ) N 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸 （ 0. 65mL、 5. 6mm o 1 ) 、 次いでジイソプロピルカルポジイミ ド （1. 0 m L、 6. 3 mm 0 1 ) を加え、 そのまま 3 0分撹拌した。 氷浴をはずし室温で 1 4時間撹拌 後、 生成した不溶のジイソプロピル尿素を濾別し、 反応溶液を 5%塩酸 （2 0m L) で 2回洗浄した後、 水層をジクロロメタン （1 Om L) で 2回抽出した。 有 機層をあわせて無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 溶液を澳縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ：酢酸ェチル / メタノール = 1 5/ 1 ) で分離精製した。 次いで炭酸水素ナ ト リウムを過剰量加え、 蒸留水
( 1 0 0 m L) を加えてナト リウム塩とし、 ジクロロメタンで洗浄した後、 水層 に 5 %塩酸を加えて酸性としてから、 ジクロロメタン （20mL) で 4回抽出し た。 無水硫酸ナ ト リゥムで乾燥した後、 溶液を濃縮し、 淡黄色の結晶 （3 94 m g、 3 8%) を得た。
[実施例 4 3] 化台物 4 3の合成 テ トロン酸 （5 00m g、 5. O Omm o l ) とグルタール酸モノ メチルエス テル （0. 70mL、 5. 6 mm o 1 ) から実施例 42と同様にして、 褐色の桔 晶 （1. 1 3 g) を得た。
[実施例 4 4] 化合物 44の合成
テトロン酸 （500mg、 5. O Ommo l ) と 2—チオフヱン鲊酸 （782 m g、 5. 5 mm o 1 ) から実施例 4 2と同様にして、 褐色の結晶 （744mg、 6 6%) を得た。
[実施例 4 5] 化合物 4 5の合成
テトロン酸 （5 00m g、 5. O Omm o l ) と 3—チォフエン舴酸 （782 m g、 5. 5 mm o 1 ) から実施例 4 2と同様にして、 橙色の結晶 （900mg、
8 0%) を得た。
[実施例 4 6] 化合物 4 6の合成
60 %水素化ナト リウム 5 09 m g (1 2. 7 mm o 1 ) をへキサンで数回洗 浄して鉱油を除き、 減圧下で乾燥した。 トルエン 1 5mLを加え、 氷浴上で撹拌 しながらベンゾィル酢酸ェチル 1. 1 5mL (6. 7 0 mm o 1 ) を滴下した。 滴下後 1時間氷浴上で搅拌した。 このスラ リーに 2—ァセトキシープロピオン酸 クロリ ドの トルエン溶液 1 g (6. 64 mm o 1 ) / 3 mLを滴下した。 滴下後 氷浴上で 1時間さらに室温で 4時間撹拌した。 反応液にメタノールを加えて反応 を止め、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 2規定塩酸で洗浄して無水 硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク口マ トグラフィ 一 で粗精製した。 得られた油状物に 2規定水酸化ナト リウム 1 2. 5 m Lを加えて 1晚撹拌した。 反応液を 6規定塩酸で酸性にし、 ジクロロメ タンで抽出し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮した。 残渣をクーゲルロールで減圧下 （0. 2 mm H g、 1 4 5°C) 蒸留し、 橙色油状の目的物 1 9 7m g (0. 9 03 mm o 1 3. 6%) を得た。
[実施例 4 7] 化台物 4 7の合成
リ ンゴ酸ジェチル 4. 5 m L (26. 7mmo l) 、 ジクロロメタン 20mL、 ピリ ジン 2. 4 m Lの混合溶液を氷浴上で撹拌しながら、 マロン酸ク口ライ ドモ ノエチルエステル 3. 4 5 m L (26. 9 m m o 1 ) を滴下し、 氷浴上で 1時間、 氷浴をはずして 3時間搜拌した。 6規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 據過、 濃縮して 7. 25 gのマロン酸誘導体を得た。 これにテ トラプチルアンモニゥムフルオラィ ド / テ トラヒ ドロフランの 1モル溶 液 30mLを加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 6規定塩酸 3 OmLを加え、 エーテルで抽出した。 エーテルを留去し、 残渣をジクロロメタン に溶解し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 據過濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製した。 橙色油状の目的物を 1. 09 g (1 5. 8%) 得た。
[実施例 4 8] 化合物 26の合成
メルドラム酸 （5. 00 g、 34. 7mm 0 1 ) と 2—チオフヱン酢酸 （4. 9 5 g、 34. 7 mm o 1 ) の混合物にジクロロメタン （80m L) を加え、 次 いでジシクロへキシルカルボジイ ミ ド （ 7. 5 g、 36 m m o 1 ) 、 4— N、 N —ジメチルァミ ノピリジン （0, 4 2 g、 3. 5 mm o 1 ) を加えて 2 5 で 1 9時間携拌した。 生成した不溶のジシクロへキシル尿素を濾別し、 反応溶液を 1 規定塩酸 （5 OmL) で洗浄した後、 水靨をジクロロメタン （30mL) で 3回 抽出し、 有機層をあわせて無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン） で分離 精製したところ、 ほぼ純粋な油状物 （5. 04 g) を得た。
油伏物 （5. 04 β) をベンゼン （7 OmL) に溶解し、 D L—リ ンゴ酸ジェ チル （2. 58m L, 1 9. 7 m m o 1 ) を加えて 9時間加熱環流した。 溶媒を 留去し、 残渣をシリ力ゲルカラ厶ク口マトグラフィー （へキサン/ 舴酸ェチル - 4 ·· 1〜2 ： 1 ) で分離精製したところ油状物 （3. 5 3 g) を得た。
油状物 （3. 53 g) をテトラヒ ドロフラン （5 mL) に溶解し、 テ卜ラブチ ルアンモニゥムフルオリ ド （1 Mテ トラヒ ドロフラン、 1 3. OmL、 1 3. 0 mm 0 1 ) を加えて室温で 24時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 6規定塩酸 を加えて生成した沈殿を滤別し、 へキサンで洗浄後エタノールより再結晶したと ころ、 薄茶色の結晶 （2. 4 1 g、 23% from メルドラム酸） を得た。
[実施例 4 9] 化合物 4 9の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （6 34 m g、 5. 02 mm o 1 ) の トルェン （1 5 m L) 懸濁液に、 4一 N、 N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン （74 m g、 0. 6 1 mm o l ) 、 プロピオン酸 （0. 4 1mL、 5. 5mm o l ) 、 次いでジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （1. 2 g、 5. 8mm o l ) を室温で 加えた。 そのまま 1 0分撹拌した後、 7 0°Cで 1 8時間加熱した。 室温に戻した 後、 生成した不溶のジシクロへキシル尿素を濾別し、 反応溶液を 5%塩酸 （2 0 mL) で洗浄した後、 水層をジクロロメタン （1 OmL) で 2回抽出し、 有機驪 をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を'濃縮した後、 得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン / 舴酸ェチル = 6/ 1 ) で分離 精製したところ、 白色の固体 （574m g、 6 3%) をとして得た。 さらにこの 固体をへキサン/ 酢酸ェチルより再結晶し、 白色の結晶として得た。
[実施例 5 0] 化台物 5 0の台成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （63 1mg、 5. 00 mm o 1 ) と 4一ペンテン酸 （0. 5 1 mL、 5. 0 mm o 1 ) から実施例 49と同様にし て白色の固体 （ 890 m g、 8 6%) を得た。 さらにこの固体をへキサン/ 舴酸 ェチルより再結晶し、 白色の結晶として得た。
[実施例 5 1] 化合物 5 1の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （634m g、 5. 02 mm o 1 ) と 2—チオフヱン酢酸 （0. 79m g、 5. 6 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様 にして橙色の固体 （ 55 0 m g、 44 %) を得た。 さらにこの固体をへキサン/ 舴酸ェチルより再結晶し、 淡黄色の結晶として得た。
[実施例 52] 化合物 52の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9mm o l と 2—ァセ トキシ酢酸 （1. 9 g、 約 1 6mmo し 未精製合成品） から実施例 4 9と同様にして、 黄色の桔晶 （2. 88 g、 80%) を得た。
[実施例 53] 化合物 5 3の合成
1. 3—シクロへキサンジオン 1. 99 g (1 7. 7 mm o 1 ) とグルタル酸 モノ メチルエステル 2. 3 m L (1 8. 4 mm o 1 ) から実施例 49と同様にし て、 無色結晶 1. 2 7 g (5. 9 8 g、 33. 8%) を得た。
[実施例 54] 化台物 54の合成 4ーヒ ドロキシ 6—メチルー 2—ピロン 2. 00 g (1 5. 8 mm o 1 ) と 4 —クロ口フユ二ル齚酸 2. 7 0 g (1 5. 8 m mo 1 ) から実施例 4 9と同様に して、 酢酸ェチルで再結晶し、 淡黄色結晶 1. 47 g (5. 27mmo 33. 3%) を得た。
[実施例 55] 化合物 5 5の合成
4ーヒ ドロキシ— 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 1 1. 9 mm o 1 ) とメチルチオプロピオン酸 （1. 30mL、 1 2. 5mm o 1 ) から実施例 4 9 と同様にして黄色の固体 （2. 4 6 g、 9 1%) を得た。 さらにこの固体をエタ ノールより再結晶し、 黄色の結晶として得た。
[実施例 5 6] 化合物 5 6の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 l l. 9 mm o 1 ) とジクロロ舴酸 （1. 2 5mL、 1 2. 1 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にし て黄色の固体 （2. 00 g、 71 %) を得た。 さらにこの固体をエタノールより 再結晶し、 白色の結晶として得た。
[実施例 57] 化合物 5 7の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 1 1. 9 mm o 1 ) と 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 （1. 2 0mL、 1 2. 5mm o l ) から 実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （2. 1 0 g、 79%) として得た。
[実施例 5 8] 化合物 5 8の合成
4ーヒ ドロキジ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 1 1. 9 mm o 1 ) とシクロへキシル酢酸 （ 1. 70 g、 1 2. Ommo 1 ) から実施例 4 9と同様 にして、 白色の結晶 （1. 5 0 g、 5 0%) を得た。
[実施例 59] 化合物 59の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （ 1. 50 g、 1 1. 9 mm o 1 ) とシク口ペンチル胙酸 （1. 50mL、 1 1. 9mmo 】） から実施例 4 9と同 様にして、 白色の結晶 （1. 30 g、 4 6%) を得た。
[実施例 6 0] 化合物 60の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 1 1. 9 mm o 1 ) とフエニルァセチルクロリ ド （1. 5 7mL、 1 1. 9 mm o l ) 力、ら実施例 4 9と同様にして、 黄色の結晶 （0. 7 5 g、 26%) を得た。
[実施例 6 1] 化合物 6 1の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2一ピロン （2. 00 g 1 5. 9 mm o 1 ) と酷酸 （1. 4 5mL、 1 5. 9 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 黄色 の結晶 （3 00 m g、 1 0%) を得た。
[実施例 6 2] 化合物 62の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と n—吉草酸 （1. 7 2mL、 1 5. 8 m m o 1 ) から実施例 49と同様にして、 黄色の結晶 （2. 44 g、 7 3%) を得た。
[実施例 6 33 化合物 6 3の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) とマロン酸モノ メチルエステル （1. 87 g、 1 5. 9 mm 0 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （4 50mg、 1 3%) を得た。 '
[実施例 64] 化合物 64の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) とイソ酪酸 （1. 4 0m L、 1 5. 1 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （6 00 mg、 1 9%) を得た。
[実施例 6 5] 化合物 6 5の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチル一 2—ピロン （657m g、 5. 2 1 mm o 1 ) と 2— （4ーメチルチオフエニル） 酢酸 （950m g、 5. 2 1 mm o 1 ) から 実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （1. 04 g、 6 9%) を得た。
[実施例 6 6] 化合物 6 6の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチル一 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と N—フタロイルグリ シン （3. 25 g、 1 5. 8mm o l ) から実施例 4 9と 同様にして、 黄色の結晶 （2. 1 6 g, 4 3%) を得た。
[実施例 6 7] 化台物 6 7の台成
5—メチルー 1、 3—シクロへキサンジオン 2. 00 R (1 5. 8 mm o 1 ) とプロピオン酸 1. 2m L ( 1 6. 2 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 5—メチルー 2—プロピオ二ルー 1、 3—シクロへキサンジオン 1. 71 g (9. 3 8 mm o 59. 3 %) を無色結晶として得た。
[実施例 6 8〗 化合物 6 8の合成
5—メチルー 1、 3—シクロへキサンジオン 2. 00 g ( 1 5. 8 mm o 1 ) と酢酸 0. 9 5mL (1 6. 2 mm o 1 ) から実施例 49と同様にして、 2—ァ セチル一5—メチルー 1、 3—シクロへキサンジオン 1. 2 9 g (7. 6 7mm
0 1、 4 8. 5%) を無色桔晶として得た。
[実施例 69〗 化合物 6 9の合成
5—メチルー 1、 3—シクロへキサンジオン 2. 00 E (1 5. 8 mm o 1 ) とチオフヱン酢酸 2. 2 5 β (1 5. 9mmo 1 ) から実施例 49と同様にして、 メ タノールで再結晶し、 5—メチルー 2—プロピオ二ルー 1、 3—シクロへキサ ンジオン 1. 2 2 g (4. 87 mm o 3 0. 8 %) を淡黄色結晶として得た。
[実施例 7 0] 化合物 7 0の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 80 g、 1 4. 3 mm o 1 ) と 5— （2—チオフヱン） 一酪酸 （2. l mL、 1 4. 3 mm o 1 ) から実施例
4 9と同様にして、 黄色の結晶 （3. 58 g、 9 0%) を得た。
[実施例 7 1] 化合物 7 1の合成
アルゴン下で水素化ナ ト リウム （5. 2 g、 60%) をテ 卜ラヒ ドロフランで 洗浄し、 このテトラヒ ドロフラン （200mL) 懸濁液にァセ 卜酢酸ェチル （1
2. 6mL、 1 00mm o l ) のテ トラヒ ドロフラン （1 0mL) 溶液を室温で 滴下した。 滴下終了後室温で 1時間携拌した。 溶液を 0°Cに冷却し、 プチルリチ ゥム （2. 5 Mへキサン溶液、 4 2m L、 1 05 mm o 1 ) を滴下し、 滴下終了 後、 そのまま 2 0分撹拌後、 室温で 1 0分撹拌した。 再びこの溶液を 0。Cに冷却 した後、 アセ トン （7. 4 m L, 1 0 0mm 0 1 ) を加え、 室温で 2 0分撹拌し た。 これに 5%塩酸、 次いで濃塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた油伏物質 に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2 00mL) とメタノールを加えて 4時間室 温で撹拌した。 この反応溶液をそのまま濃縮してメタノールを留去した後、 5% 塩酸を加えて酸性とした後、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた固体をへキサン一酢酸ェチルより 再結晶したところ、 白色の結晶 （4. 8 g、 34%) を得た。
[実施例 72] 化合物 7 2の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と N— B o c—グリ シン （2. 78 g、 1 5. 9mmo l ) から実施例 4 9と同 様にして、 白色の結晶 （1. 2 5 g、 28%) を得た。
[実施例 73] 化合物 7 3の合成
4ーヒ ドロキシクマリ ン （2. 00 g、 1 2. 3mmo l ) と齚酸 （ 0. 7 1 m L、 1 2. 3 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （1. 1 2 g、 4 9%) を得た。
[実施例 74] 化合物 74の合成
化合物 7 1 ( 1. 00 g、 7. 03 mm o 1 ) と 2—チオフヱン舴酸 （1. 0 0 g、 7. 03 mm 0 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （1. 27 g、 6 8%) を得た。
[実施例 7 5] 化合物 7 5の合成
5—メチルー 1、 3—シクロへキサンジオン 2. 00 g (1 5. 8 mm o 1 ) とメ トキシ舴酸 1. 22m L (1 5. 9 m m o 1 ) から実施例 49と同様にして、 2—メ トキシァセチルー 5—メチルー 1、 3—シクロへキサンジオン 1. 6 6 g
(8. 3 7 mm o 53. 0 %) を淡黄色液体として得た。
[実施例 7 6] 化合物 7 6の合成
2—ペンタノ ン 22. 0 m L (207mmo l ) をジクロロメタン 5 0 0mL に溶解した。 氷浴上で攬拌しながら、 卜リエチルァミ ン 44 m L (3 1 7 mm o
1 ) を加え、 次いでト リフルォロメタンスルホン酸ト リ メチルシリルエステル 4 2 m L ( 2 32 mm 0 1 ) を滴下した。 滴下後室温で 1時間撹拌し、 エーテル
(50 OmL) I飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水溶液 （30 OmL) 中にあけ、 エー テル層を抽出した。 エーテル層を飽和食塩水と水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 滤過、 濃縮した。 残渣を常圧で蒸留し、 1 1 0— 1 25°Cまでの留 分を分取した。 2— 卜 リ メチルシリルォキシ一 2—ペンテン 8. 4 3 g (53. 2 mm o 1 、 4 9. 4 %) を得た。 同様の方法により、 2—ペン夕ノ ン 1 1. 0 m L ( 1 0 3. 8mm o l ) から、 2— ト リ メチルシリルォキシー 2—ペンテン 一 5. 33 g (33. 6 mm o 32. 3 %) を得た。
2—卜リメチルシリルォキシ一 2—ペンテン 1 3. 6 g (85. 9 mm o 1 ) をエーテル 20 OmLに溶解し、 一7 8 で撹拌しながら、 マロニルクロライ ド 4. 6 m L (4 7. 3mmo l ) を滴下した。 滴下後一 78でで 1時間撹拌した 後、 徐々に室温まで昇温しながら、 1晚携拌した。 析出物を濂過し、 エーテルで 洗浄した。 5—ェチルー 4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン 3. 0 8 g
(2 0. 0mm o l、 4 2. 3%) を得た。
[実施例 7 7] 化合物 7 7の合成
化合物 7 6 (1. 00 g、 6. 48 mm o 1 ) と酢酸 0. 38mL (6. 5 5 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 3—ァセチルー 5—ェチルー 4ーヒ ド 口キシー 6—メチルー 2—ピロン 1. 03 g (5. 25 mm o \ 8 1. 0%) を淡黄色液体として得た。
[実施例 78] 化合物 78の合成
化合物 76 (1. 00 g、 6. 48mm o l ) とプロピオン酸 0. 5mL (6. 4 8mm o 1 ) を原料にし、 実施例 49と同様にして、 5—ェチルー 4ーヒ ドロ キシー 6—メチルー 3—プロパノィルー 2—ピロン 1. l l g (5. 28 mm o 1、 8 1. 5%) を黄色油状物として得た。
[実施例 7 9] 化合物 7 9の合成
化合物 7 1 (1. 00 g、 7. 03 mm 0 1 ) と酢酸 （0. 4 0m L、 7. 0 3 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （0. 9 6 g、 7 6%) を得た。
[実施例 8 0] 化合物 80の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と p—トルエンスルホニル鲊酸 （3. 40 g、 1 5. 9 mm 0 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 黄色の結晶 （1. 2 1 g、 24%) を得た。
[実施例 8 1] 化合物 8 1の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 , 1 5. 9 mm 0 1 ) とフタリ ドー 3—酢酸 （3. 04 g、 1 5. 9 mm o 1 ) から実施例 49と同様 にして、 白色の結晶 （0. 7 1 g、 1 5%) を得た。
[実施例 8 2] 化合物 82の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と 4ーシク口へキセンカルボン酸 （ 1. 9 m L、 1 5. 9 mm o 1 ) , から実施 例 4 9と同様にして、 黄色の結晶 （0. 9 6 g、 2 6%) を得た。
[実施例 8 3] 化合物 83の合成
化合物 7 6 (1. 00 g、 6. 48 mm o 1 ) と 2—チオフヱン舴酸 9 22 m S (6. 4 8 mm o 1 ) を原料にし、 実施例 4 9と同様にして、 5—ェチルー 4 ーヒ ドロキシー 6—メチルー 3— （2—チオフヱンァセチル） 一 2—ピロン 60 8m g (2. 1 7 mm o U 3 3. 5%) を橙色油伏物として得た。
[実施例 84] 化合物 84の合成
ァセチルアセ トン 7. 0 m L (67. 8mm o l ) にマロニルクロライ ド 7. 0mし （7 2. 0 mm o 1 ) を加えたところ、 激しい発熱反応が起こり、 数分後 に黒色固体となった。 これを室温まで冷却し、 エーテル、 次いで酢酸ェチルで洗 浄し、 據過した。 得られた褐色の固体は酢酸ェチル / メタノールで再結晶し、 5 一ァセチルー 4ーヒ ドロキン一 6—メチルー 2—ピロン 1. 75 g (1 0. 4 m m o 1、 1 5. 3 %) を褐色結晶として得た。 また、 洗浄據液と再結母液を合わ せて濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ 一で精製し、 5—ァセチ ルー 4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン 2. 8 7 g (1 7. 1 mm o 1 , 2 5. 2%) を橙色結晶として得た。
[実施例 8 5] 化合物 8 5の合成
化合物 84 ( 1. 0 0 5. 95 mm o l ) と酢酸 0. 3 5m L (6. 1 1 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 へキサンで再結晶し、 3、 5—ジァセ チルー 4ーヒ ドロキジ— 6—メチル一 2—ピロン 242m g (1. 1 5mmo l、
1 9. 3%) を淡黄色針伏結晶として得た。
[参考例 1] 1一ォキサ一2、 4—ォキソスピロ [ 5、 5] ゥンデカンの合成 アルゴン下で水素化ナトリウム （5. 2 g) をテトラヒ ドロフランで洗浄し、 このテトラヒ ドロフラン （2 00mL) 懸衝液にァセト舴酸ェチル （1 2. 6 m し、 1 00 mm o l ) のテトラヒ ドロフラン （10m L) 溶液を室温で滴下した。 滴下終了後室温で 1時間撹拌した。 溶液を 0°Cに冷却し、 ブチルリチウム （2. 5 Mへキサン溶液、 44mL、 1 1 0 mm o 1 ) を滴下し、 滴下終了後、 そのま ま 2 0分撹拌後、 室温で 1 0分撹拌した。 再びこの溶液を 0 に冷却した後、 シ クロへキサノ ン （1 1. 5mL、 l l Ommo l ) を加え、 室温で 3 0分撹拌し た。 これに 5%塩酸、 次いで濃塩酸を加えて酸性とした後、 塩化ナトリウムを加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶液を濃縮 した後、 得られた油状物質に 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 （2 0 OmL) とメ タノ一ルを加えて 4時間室温で撹拌した。 この反応溶液をそのまま濃縮してメ夕 ノールを留去した後、 5 %塩酸を加えて酸性とした後、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた固体をへ キサン—酢酸ェチルより再結晶したところ、 白色の結晶 （9. 9 6 g、 5 5%) を得た。
[実施例 8 6] 化合物 8 6の合成
1一ォキサ _2、 4—ォキソスピロ [ 5、 5] ゥンデカン （8 00mg、 4. 39 mm o 1 ) と酢酸 （0. 2 5mL、 4. 39mm o 1 ) から実施例 4 9と同 様にして、 白色の結晶 （69 7m g、 7 1 %) を得た。
[実施例 8 7] 化合物 8 7の台成
6—フエネチルー 4一ォキソ一 5—バレロラク トン （1. 00 g、 4. 58 m m o 1 ) と 2—チオフヱン酢酸 （65 0m g、 4. 58 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （0. 83 g、 5 3%) を得た。
[実施例 8 8] 化台物 8 8の台成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) とテノイルクロリ ド （1. 9 6mL、 1 5. 9mm o l ) から実施例 49と同様 にして、 エタノールより再結晶し、 白色の結晶 （3. 39 g、 9 1 %) を得た。
[実施例 89] 化合物 89の合成
フルフラール 1 1. 7 g (1 2 1 mmo l ) 、 口ダニン 1 6. 25 g ( 1 22 mm o 1 ) を舴酸 1 5 OmL中に懸濁させた。 この懸衝液に対して、 舴酸ナトリ ゥム 3 1. 0 g (378mm o 1 ) を加え、 85°Cで 1時間 40分拢拌させた。 明橙色の沈殿が生じたのを確認した後、 反応懇濁液を室温まで冷却させた後これ を水 2 0 OmLにそそぎ込んだ。 よく撹拌させた後に沈殿物を減圧 «過させ、 残 渣をさらに水 3 00 m Lで洗浄し、 さらに 99. 5 %エタノール 2 0m L、 ジェ チルエーテル 1 0mL、 で攄過残渣を洗浄した。 この残留物を乾燥させ、 フルフ ラルロダニンを 2 0. 0 g (94. 8 mm 0 1 ) 、 78%の粗収率で得た。 これ 以上精製せずにそのまま次の反応に用いた。
フルフラルロダニン 20. 0 g (9 . 8mm o l ) を 4. 8 N水酸化ナ卜リ ゥム水溶液 1 2 OmLに懸濁させた後、 8 0てで 1時間 3 0分搅拌させた。 この 反応液を氷冷させながら撹拌させ、 4 N塩酸 （20 Om L) を一気にそそぎ込ん だ後室温で撹拌させ、 エーテルにより抽出を行った。 エーテル相を水、 1 0%チ ォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムに より乾燥させて減圧濃縮を行った。 得られた固体をエタノールによって再結晶を 行い、 1 2. 0 g (70. 6 mm o l ) の 3— α—フリル一 2—チオケ トプロピ オン酸を 7 5%の収率で得た。
1 Η - N R (3 00MH z、 C D C 1 3 ) <5 ： 4. 73 (1 H、 s) 、 6. 5 8 ( l H、 m) 、 6. 88 (l H、 m) 、 7. 6 1 ( 1 Η、 τη) 、 7. 7 2
( 1 H、 s )
エタノール 2 00 m Lに細かく刻んだナ トリウム片 8. 0 g (35 Ommo 1 ) を 3時間かけてゆつく りと加え、 ナト リウムエトキシドを発生させた後さらに 1 時間 3 0分撹拌させた。 この溶液に対しヒ ドロキシルア ミ ン塩酸塩 2 3. 2 g (3 3 3 mm o 1 ) を室温で加えて 1時間撹拌させた。 この懸濁液に対して上記 で得た 3— α—フリル一 2—チオケ 卜プロピオン酸 1 0. 7 g (63. 1 mm o 1 ) のエタノール溶液 1 2 Om Lを滴下させ、 3時間環流下撹拌を行った。 室温 まで冷却させた後、 反応懇溷液を 5%水酸化ナ卜リゥム水溶液 6 OmLにそそぎ 込んだ。 沈殿物を減圧據過させた後、 濂液に 4 N塩酸 8 Om Lを加えて溶液を酸 性としエーテルにより抽出を行った。 エーテル相は無水硫酸マグネシゥムにより 乾燥を行い、 減圧濂過によって 3— α—フリル一 2—ォキシミ ノプロピオン酸ェ チルを 7. 62 g (38. 7 mm o 1 ) 得た。
½ - NMR (300MH z、 C D C 1 3) 5 : 1. 213 (3H、 t、 J =
7. 2H z) 、 3. 49 (2H、 q、 J = 7. 2Hz) , 4. 093 (1H、 s) 、 6. 1 5 ( 1 H, m) , 6. 29 ( 1 H. m) , 7. 31 (l H、 m) 先に得た 3— a—フリル一 2—ォキシミ ノプロピオン酸ェチル 7. 62 g (3
8. 7 mm 0 1 ) をフラスコに採り、 これに対して無水酢酸 85mL、 水 lmL を加えてよく撹拌させた。 これを 7時間加熱環流させた。 反応終了後、 室温まで 冷却させた後水蒸気蒸留を行った。 125 °Cで釜を加熱撹拌させて 35 OmLず つフラクションを採った。 各フラクションはエーテル （150mL x 3) で抽出 を行い、 集めたエーテルを 3分の 1程度まで減圧濃縮させた後、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液により中和を行い、 無水硫酸マグネシウムによる乾燥を行った。 水蒸気蒸留によって得られた、 目的物の入ったフラクシヨンは 4フラクション目 までであった。 得られた残留物 4. 4 gをシリカゲル 1 00 g、 溶媒としてへキ サン/ ジクロロメタン = 1/ 1〜1/ 2を用いてシリカゲルシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィーを行ったところ 3. 79 g (35. 4mmo l ) の 2— a—フ リルァセ 卜二卜リルを 9 1. 5%の収率で得た。
1 H-NMR (300MH z、 C D C 1 3) 5 : 3. 77 (2 H、 s) 、 6. 33 (l H、 m) 、 6. 37 (l H、 m) 、 7. 40 (l H、 m)
I R (K B r ) 2260、 1603 cm— 1
2— a—フリルァセトニト リル 3. 34 g (31. 2 mm o I ) を 3規定水酸 化ナ卜 リゥム水溶液 3 OmLとメタノール 30 m Lの混台溶液に溶解させ、 これ を加熱撹拌させながら、 2時間 30分環流させた。 室温まで冷却させた後、 エー テルにより抽出を行った。 水相に濃塩酸を 20 m L加えて有機物を遊離させた後 エーテル抽出を行った。 エーテル相を集めた後、 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥させて减圧濃縮を行い 3. 84 g (30. 5mmo l ) の 2— α—フリル酢酸 を 9 7. 8 %の収率で得た。
さきに調製した 2— α—フリル舴酸 1. 00 g (7. 9 1 mm o l ) と 4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン 1. 04 g (8. 24mmo l ) を 卜ルェン 1 00 m Lに溶解させた後、 これに対してジシクロへキシルカルボジイミ ド 1. 6 5 g (7. 99 mm o 1 ) 、 4—Nジメチルァミノピリジン 0. 1 8 g (1. 4 4 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1時間撹拌させた後 8 0 °Cで 1 4時間加熱撹拌 を行った。 これを室温まで冷却させた後、 残留物を濂過させ、 得られた濂液を減 圧濃縮させた後にジクロロメタンにより抽出を行った。 飽和塩化アンモニゥム水 溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄を行った後、 無水硫酸ナトリウムに より乾燥をおこない減圧濃縮を行い 2. 35 gの混合生成物を得た。 このものを シリ力ゲル 1 08 gを用いたシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製を 行った。 溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル = 3 1から 1 /1を用い、 さらに得 られた物質を濃縮後、 酢酸ェチルに溶解させた。 飽和炭酸水紫ナトリゥム水溶液 により、 目的物をいつたん水相へ導いた後に塩酸を水相に加えて酸性とし、 これ を酢酸ェチルで抽出した。 ェタノールにより再結晶を行い目的物を 0. 5 2 g得 た。
[実施例 9 0] 化合物 9 0の合成
4ーヒ ドロキジ一 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と 2—メチルチオ酢酸 （ 1. 3m L、 1 6 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にし て、 淡黄色の結晶 （ 1. 1 0 g、 3 2%) を得た。
[実施例 9 1 ] 化合物 9 1の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と 2—フエニルプロピオン酸 （2. 1 7 g、 1 5. 9 mm o 1 ) から実施例 4 9 と同様にして、 黄色の桔晶 （9 5 0m g、 2 3%) を得た。
[実施例 92] 化合物 9 2の台成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （3. 00 g、 23. 8 mm o 1 ) と N—ゥンデカン酸 （4. 8 g、 24 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （4. 66 g、 67%) を得た。
[実施例 9 3] 化台物 93の合成 4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （3. 00 g 2 3. 8 mm o 1 ) とテ トラヒ ドロー 3—フランカルボン酸 （2. 25mL、 23. 8mm o l ) 力、 ら実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （3. 4 3 g 64%) を得た。
[実施例 94 ] 化合物 94の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （3. 00 ε. 23. 8 mm o 1 ) とパルミチン酸 （6. 1 0 g、 23. 8 mmo 1 ) から実施例 49と同様にして、 白色の結晶 （5. 05 > 5 8%) を得た。
[実施例 9 5] 化合物 9 5の合成
4—ヒ ドロキシクマリ ン （2. 0 0 g、 1 2. 3mmo l ) と力プリン酸 （2. 1 3 g、 1 2. 3mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （3. 1 3 g、 8 1 %) を得た。
[実施例 9 6] 化合物 9 6の合成
4ーヒ ドロキシクマリ ン （2. 00 g、 1 2. 3 mm o 1 ) とパルミ チン酸 (3. 1 6 g、 1 2. 3 mm o 1 ) から実施例 4 9 と同様にして、 白色の結晶 (3. 1 3 g、 85%) を得た。
[実施例 9 7] 化合物 9 7の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 00 g、 7. 9 3mm o 1 ) と 3— （6—クロ口ベンゾチォフェン） 酢酸 （1. 80 g、 7. 9 3 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 淡黄色の結晶 （4 30mg、 1 6%) を得た。
[実施例 9 8] 化合物 9 8の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と 3—イン ドール酢酸 （2. 8 g、 1 6 mm 0 1 ) から実施例 49と同様にして、 淡黄色の結晶 （1. 4 8 g、 33%) を得た。
[実施例 9 9] 化合物 9 9の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチル一 2—ピロン （5. 00 g、 39. 7 mm o 1 ) とフヱニルチオ酢酸 （6. 7 g 4 0mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 淡黄色の結晶 （6. 2 1 g、 57%) を得た。
[実施例 1 00] 化台物 1 0 0の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 1 1. 9 mm o ] ) と 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2 -舴酸 （2. 45 g、 1 1. 9mmo 1 ) から実施例 49と同様にして、 淡黄色の結晶 （1. 6 3 g、 4 4%) を得た。
[実施例 1 01] 化合物 1 0 1の合成
ゥンデカン酸 2. 20 g (1 1. 8mm o l ) とテトロン酸 1. 20 g (12. 0 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 メ夕ノールで再結晶、 1. 8 2 gの 目的物を得た。
[実施例 1 02] 化合物 1 02の合成
ペラルゴン酸 1. 22 g (7. 7 1 mm o 1 ) とテ トロン酸 0. 7 8 g (7. 79mm 0 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 メタノールで再結晶し、 0. 58 gの結晶を得た。
[実施例 1 03] 化合物 1 0 3の合成
力プリル酸 （0. 9 7 g、 6. 7mmo l ) とテ トロン酸 （0. 7 1 g、 7. 1 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 メタノールにより再結晶し、 0. 6 2 gの目的物を得た。
[実施例 1 04] 化合物 1 04の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （5. 00 g、 4 0. 0 mm o 1 ) と 4一二トロフエニル酢酸 （7. 2 g、 4 0mm o 1 ) から実施例 4 9と同様に して、 淡黄色の結晶 （5. 03 g, 4 4%) を得た。
[実施例 1 05] 化合物 1 05の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm 0 1 ) と 4—メ トキシフヱニル酢酸 （2. 65 g、 1 5. 9 mm 0 1 ) から実施例 49 と同様にして、 淡黄色の結晶 （2: 5 0 g、 57%) を得た。
[実施例 1 06] 化合物 1 06の合成
4ーヒ ドロキン一 6—メチルー 2—ピロン （5. 00 g、 4 0. 0 mm o 1 ) とレブリン酸 （4. l mし、 0 mm 0 1 ) から実施例 49と同様にして、 淡黄 色の結晶 （2. 57 g、 2 9%) を得た。
[実施例 1 07] 化合物 1 07の合成
4—ヒ ドロキジ一 6—メチル一 2—ピロン （3. 00 g、 2 3. 8 mm o 1 ) と 4一フルオロフヱニル酢酸 （3. 7 g、 24 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様 にして、 淡黄色の結晶 （3. 22 g、 52%) を得た。
[実施例 108] 化合物 108の合成
アルゴン雰囲気下、 5—へキシン酸 1. 06 g (9. 45 mm o 1 ) を乾燥テ トラヒ ドロフラン 90 m Lに溶解させ、 一 78°Cに冷却させた。 これに対して 2. 5規定ブチルリチウムへキサン溶液 1 OmL (25. 0 mm o 1 ) を滴下させ、 一 78°Cで 15分間撹拌させた。 その後 HMP A 1 OmLを加えてから撹拌させ、 別途調製したヨウ化ブチル 1. 5mL (d = 1. 617、 2. 42 g、 1 3. 2 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 20 m Lを滴下させた。 この反応液は一 7 8でで 1時間攬拌させた後、 終夜撹拌させて室温まで徐々に上昇させた。 反応液 は氷一 1規定塩酸に注ぎ込んだ後ジクロロメタンで抽出した。 飽和重曹水で洗浄 して酸性成分を分離し、 水相に'港塩酸を加えて酸性としたものを再びジクロ口メ タン抽出した。 集めた有機相を 10%チォ硫酸ナ卜リゥム水溶液、 飽和塩化ナト リウム水溶液の順で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥を行ない減圧澳縮を行な い粗濃縮物を得た。 このものは精製を行なわずに次の反応へそのまま用いた。 上 記で得た粗濃縮物を乾燥メタノール 5 OmLに溶解させ、 さらに濃硫酸を lmL 加えて 2時間環流させた。 冷却後飽和重曹水に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出を行な つた。 水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮を行なった。 残さはシリゲ ル 1 1 0 gを用いてシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一を行なつた。 溶媒とし てへキサン/ 酢酸ェチルを用い、 1. 02 g (59 %) の目的物を得た。
1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 3> 6 ： 0. 91 (3H、 t、 J = 6. 8H z) 、 1. 4 (m、 4H) 、 1. 80 (2H、 q、 J = 7. 4H z) 、 2. 1 (2H、 m) 、 2. 22 (2 H、 m) 、 2. 44 (2H、 t、 J = 7. 4 H z ) 、 3. 68 (3 s )
5—デシン酸メチル 0. 99 g (5. 4mmo l ) を 2. 1 %水酸化ナ 卜リウ ム水溶液に加え、 3時間加熱環流させた。 反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、 ェ 一テル抽出を行なった。 有機相を飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後減圧濃縮を行ない 0. 87 g (96%) の目的物を得た。 1 H-NMR (300MH z、 C D C 1 g) δ ： 0. 91 (3H、 " J = 7. 1 H z ) , 1. 4 (4 H、 m) 、 1. 81 (2H、 q、 J = 7. 4 H z) 、 2. 14 (2H、 m) 、 2. 24 (2 H. m) . 2. 50 (2H、 t、 J = 7. 4 H z)
5—デシン酸 （0. 87 g、 5. lmmo l ) とテトロン酸 （0. 52 g、 5. 2 mm o I ) から実施例 49と同様にして、 メタノールを用いて再結晶し、 0. 51 g (36%) の目的物を得た。
[実施例 1 09] 化合物 109の合成
1 00m L 2口フラスコに水素化ナトリウム 1. 32 gを計り入れ、 アルゴン 中、 へキサン 1 OmLを加え、 マグネチックスターラーで搜拌し、 N a Hに含ま れるパラフィ ンを洗浄した。 洗浄したへキサンはパスツールピぺッ トでフラスコ から除いた。 上記操作を 2回行い、 テ トラヒ ドロフランを 50mLをフラスコに 加えた。 ジェチルホスホノアセチックァシドエチルエステル 4. 48 gをパスッ 一ルビぺッ 卜でゆっく り加えた。 水素の発生が無くなったら、 4一イソプロピル ベンズアルデヒ ド 2. 96 gをゆつく り加えた。 （発熱、 氷水で冷却） 1時間後、 撹拌を止め、 1 5 OmLの蒸留水に反応液を加えた。 酢酸ェチル 5 OmL X 3回 抽出した。 舴酸ェチル層を蒸留水 5 OmL X 2回洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 エバポレーターで澳縮、 真空ポンプで乾燥をおこなった。 p—イソプロピル シナモン酸ェチル 3. 4 g (78%) を得た。
p—イソプロピルシナモン酸ェチル 3. 0 g、 5%— P dノ C 300mgを酢 酸ェチル 10 OmLに加えた。 水紫雰囲気下撹拌した。 反応 3時間後、 アルゴン 置換し、 濾過後、 濃縮、 乾燥を行った。 p—イソプロピルデヒ ドロシナモン酸ェ チル 2. 9 g ( y = 97. 6%) を得た。 p—イソプロピルデヒ ドロシナモン酸 ェチル 2. 9 gに蒸留水 2 OmL, テトラヒ ドロフラン 2 OmLを加え、 水酸化 リチュウム 0. 7 O gで加水分解を行い、 p—イソプロピルデヒ ドロシナモン酸 2. 1 g (82. 6%) を得た。
p—イソプロピルデヒ ドロシナモン酸 0. 968 g (5. Ommo l ) とテ 卜 口ン酸から実施例 49と同様にして、 目的物を 0. 21 1 g (1 5. 4%) を得 た。 [実施例 1 1 0] 化合物 1 1 0の合成
p—ヒ ドロキシフエ二ル舴酸 6. 3 gをメタノール 2 0 OmLに加える。 濃硫 酸をパスツールピぺッ 卜で 1 0滴加え、 80 で、 1時間反応した。 濃縮し、 酢 酸ェチル 1 0 OmLを加え、 5 OmL蒸留水で 2回洗浄した。 硫酸ナ トリウムで 乾燥し、 濾過、 濃縮、 減圧乾燥を行った。 P—ヒ ドロキシフエニル酢酸メチルェ ステル 6. 5 g (95. 1 %) を得た。
水素化ナト リウム 1. 0 gを計り入れ、 アルゴン中、 へキサン 1 OmLを加え、 マグネチックスタ一ラーで撹拌し、 水素化ナト リウムに含まれるパラフィ ンを洗 浄した。 洗浄したへキサンはパスツールピぺッ 卜でフラスコから除いた。 上記操 作を 2回行い、 ジメチルホルムアミ ド 5 OmLをフラスコに加えた。 p—ヒ ドロ キシフエニル酢酸メチルエステル 2. 4 9 gをパスツールピぺッ 卜でゆっく り加 えた。 水素の発生がおさまったら、 1一ブロモ一 3—メチルブタン 2. 2 7 gを ゆっく り加えた。 終夜で撹拌を行い、 1 5 Om Lの蒸留水に反応液を加えた。 1 規定塩酸で中和し、 エーテル 8 OmL X 3回抽出した。 エーテル層を蒸留水 50 m L X 2回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 エバポレーターで濃縮、 真空ボン プで乾燥をおこなった。 エーテル体 1. 4 g (39. 5%) を得た。
エーテル体 1 · 4 gに蒸留水 1 OmL、 エタノール 5mLを加え、 水酸化ナ卜 リウム 0. 32 gを加えて、 5 0°Cで加熱し、 加水分解を行い、 カルボン酸 0. 5 3 3 g (4 0. 5 %) を得た。
カルボン酸◦. 389 g (l. 7 5mm o l ) とテトロン酸 0. 176 g (l. 7 5mm 0 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 目的物 0. 173 g (32. 3%) を得た。
[実施例 1 1 1 ] 化合物 1 1 1の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm 0 1 ) と 4ージメチルァミ ノフエニル酢酸 （2. 85 g、 1 5. 9 mm o 1 ) から実施 例 4 9と同様にして、 淡黄色の結晶 （4 9 5m g、 1 1 %) を得た。
[実施例 1 1 2] 化合物 1 1 2の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) と 4一 （ ト リフルォロメチル） フエ二ル醉酸 （3. 24 g、 1 5. 9 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 （1. 6 0 g、 30%) を得た。
[実施例 1 13] 化合物 11 3の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （5. 00 g、 4 0. 0 mm o 1 ) とジェチルホスホノ酢酸 （6. 4 mL、 4 0mm o I ) から実施例 4 9と同様に して、 茶色の油伏物 （7. 08 g) を得た。 しかし完全に精製することが不可能 であったため、 そのまま次の反応を行った。
1 H - NMR (3 00MH z、 C D 30 D) «5 : 2. 35 (d、 J = 0. 82 H z、 3 H) 、 2. 39 (m、 3 H) 、 4. 7 1 ( s、 2 H) , 6. 22 (q、 J = 0. 82 H z、 1 H) 、 7. 29 -7. 42 (m、 2H) 、 7. 7 1 -7. 74 (m、 1 H) 、 7. 78 - 7. 82 (m、 1 H) .
上記の油状物 （7. 08 g) をアルゴン下でジクロロメタン （2 0mL) に溶 解し、 プロモ ト リメチルシラン （l l mL、 85 mm o 1 ) を加えて室温で 24 時間攪拌した。 無水メタノールを加えて反応を停止し、 そのままアルゴン下で 1 時間撹拌後溶媒を減圧下で留去した。 得られた固体を酢酸ェチル / エタノールよ り再結晶し、 薄茶色の結晶 （3. 47 g、 35%) として得た。
[実施例 1 14] 化合物 114の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （5. 00 g、 4 0. 0 mm o 1 ) とペラルゴン酸 （6. 9mL 4 0mm o l ) から実施例 49と同様にして、 淡 黄色の結晶 （3. 77 g. 36%) を得た。
[実施例 1 1 5] 化合物 1 1 5の合成
実施例 1 1 0で使用した P—ヒ ドロキシフエニル酢酸エステル 3. 32 g (2 Omm o 1 ) で、 実施例 1 1 0と同じように反応、 後処理を行い、 目的物を 0. 1 1 6 gを得た。
[実施例 1 1 6] 化台物 1 1 6の合成
グルタル酸モノメチルエステル 2. 92 (2 Omm 0 1 ) を塩化チォニル 5 m Lを加え、 80°Cで 30分加熱した。 塩化チォニルを蒸留で除いた。 ジイソプチ ルァミ ン 2. 54 g (2 0mm o l ) にピリジン 2 Om Lを加えて撹拌する。 上 記で台成したモノメチルエステルグルタル酸ク口ライ ドをゆつく り加え、 終夜で 撹拌した。 ピリ ジンを留去し、 蒸留水 5 OmLを加え、 1規定— H C 1で酸性に した。 舴酸ェチルで抽出し、 硫酸ナ ト リウムで乾燥、 慮過、 濃縮、 減圧乾燥を行 つた。 3— (N、 N—ジイソプロピルァミ ノ） プチリ ックァシッ ドメチルエステ ル 4. 1 g (79. 1%) を得た。
上記メチルエステル 2. 03 g (7. 89 mm o 1 ) を、 水酸化リチュウムで 加水分解を行い、 3— （N、 N—ジイソプロピルァミノ） プチリックアシッ ド 1. 4 g (72. 9%) を得た。 上記酸 0. 8 g (3. 29 mm 0 1 ) を使用し、 実 施例 109と同じように反応を行い、 目的物を 0. 154 gを得た。
[実施例 1 17] 化合物 117の合成
p—イソプロピルデヒ ドロシナモン酸 0. 961 g (5. Omm o 1 ) と 4一 ヒ ドロキシー 6—メチルピロン 0. 63 g (5. Ommo l ) から実施例 49と 同様にして、 目的物 0. 170 g (1 1. 3%) を得た。
[実施例 1 18] 化合物 118の合成
4ーヒ ドロキシクマリ ン （5. 00 g> 31. 3mmo l ) と p—トルエン酢 酸 （4. 7 g、 31. 3 mm o 1 ) から実施例 4 9と同様にして、 白色の結晶 (6. 5 g、 72%) を得た。
[実施例 1 19] 化合物 119の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチル一 2—ビロン （5. 00 g, 39. 6 mm o 1 ) と o—ニトロフヱニル酢酸 （ 7. 20 g、 39. 6 mm 0 I ) から実施例 49と 同様にして、 白色の結晶 （7. 51 ε, 66%) を得た。
[実施例 120] 化合物 120の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチル一 2—ピロン （1. 50 g、 l l. 9 mm o 1 ) と 3、 4 - (メチレンジォキシ） フエニル酢酸 （2. 15 g、 11. 9mmo 1) から実施例 49と同様にして、 白色の結晶 （0. 85 g、 25%) を得た。
[実施例 1 21 ] 化合物 121の合成
メルドラム酸 （8. 00 g、 55. 5 mm 0 1 ) と p—二 ト ロフヱニル酢酸 (10. 3 g、 56 mm 0 1 ) の混合物にジクロロメタン （12 OmL) を加え、 次いでジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （ 12 g、 59 mm o 1 ) 、 4一 N、 N —ジメチルァミ ノ ピリ ジン （ 1. 0 g、 8. 2 mm o 1 ) を加えて 25 °Cで 1 9 時間撹拌した。 生成した不溶のジシクロへキシル尿素を攄別し、 反応溶液を 1規 定塩酸 （5 Om L) で洗浄した後、 水層をジクロロメタン （3 0 m L) で 3回抽 出し、 有機雇をあわせて無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ジクロロメタン） で分離精 製したところ、 ほぼ純粋な結晶 （3. 8 g) を得た。
H -NMR ( 3 0 0MH z、 C D C 1 ) <5 ： 1. 7 4 ( s、 6 H) 、 4. 5 1 ( s、 2 H) 、 7. 5 8 (d、 J = 8. 8 H z、 2 H) 8. 2 2 (d、 J = 8. 8 H z、 2 H) .
結晶 （3. 8 g、 1 2. 5 mm o l ) をベンゼン （8 0 m L) に溶解し、 D L 一リンゴ酸ジェチル （1. 7 2 m L、 1 3 mm o 1 ) を加えて 4. 5時間加熱環 流した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲ ル、 へキサン/ 酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 ) で分離精製したところ、 油状物 (4. 3 0 g) を得た。
1 H -NMR (3 00 MH z、 C D C 1 ) 5 : 1. 7 4 ( s、 6 H) 、 4. 5 1 ( s、 2 H) 、 7. 5 8 (d、 J = 8. 8 H z、 2 H) 、 8. 2 2 (d、 J = 8. 8 H z、 2 H)
油伏物 （4. 3 0 g) をテトラヒ ドロフラン （8 mL) に溶解し、 テ卜ラブチ ルアンモニゥムフルオリ ド （ 1 Mテ 卜ラヒ ドロフラン、 1 3. 0m L、 1 3. 0 mm o 1 ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 6規定塩酸を 加えて生成した沈殿を濂別し、 へキサンで洗浄後エタノールより再結晶したとこ ろ薄茶色の結晶 （2. 7 6 ε, 1 5 % from メルドラム酸） を得た。
1 H -NMR (3 00 MH z、 C Dつ O D) δ 2. 8 7 (d d、 J 1 = 6. 9 H z、 J 2 = 1 7. 0 H z、 1 H) 、 3. 0 8 (d d、 J 1 = 3. 8 H z、 J 2 = 1 7. 0 H z、 1 H) 、 3. 7 2 ( s、 3 H) 、 5. 07 (d d、 J 1 = 3. 8 H z、 J 2 = 6. 9 H z、 1 H) 、 7. 6 1 (d、 J = 8. 8 H z、 2 H) 、 8. 2 2 (d、 J = 8. 8 H z、 2 H)
元素分析 実測値： C ; 5 3. 5 9、 H ; 3. 9 3、 N ; 4. 1 4.
計算値 C 1 5 H 1 3規定 08として ：
C ； 5 3. 7 3、 H ; 3. 9、 N ; 4. 1 8.
I R (K B r ) 1 7 4 6、 1 6 6 1、 1 6 0 9、 1 5 2 0、 1 4 4 8、 1 3 5 2、 1 245、 1 1 14、 1025、 884 cm— 1
薄茶色の結晶 （1. 00 g、 2. 99mmo l ) にメタノール （30mL：) 、 蒸留水 （15 m L) を加え、 水酸化リチウム （180mg、 7. 5mmo l ) を 加えて室温で 8時間撹拌した。 1規定塩酸を加えて反応を停止し、 メタノールを 留去して得られた懇蔺液を慮過し、 1規定塩酸で洗浄したところ薄茶色の結晶 (901 m g、 94%) を得た。
[参考例 2] 4—ヒ ドロキシー 6—フヱニルー 2—ピロンの合成
1一フエ二ルー 1一卜 リメチルシロキシエチレン （25. 0 g、 1 30 mm 0
1 ) の無水エーテル （40 OmL) 溶液を一 78°Cに冷却し、 マロン酸ジクロ リ ド （6. 40mL、 65. 0 mm o 1 ) を滴下ロー卜より滴下した。 徐々に室温 まで昇温した後、 室温 （ 5— 10 °C) で 14時間撹拌し、 さらに 30 °Cで 24 時間撹拌した。 生成した黄色沈澱を濂別し、 無水エーテルで洗浄したところ、 目 的とする 4ーヒ ドロキシー 6—フエ二ルー 2—ピロン （8. 40 g、 67%) を 黄色の固体として得た。
[実施例 122] 化合物 122の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—フエ二ルー 2—ビロン （0. 70 g、 3. 72mmo 1 ) の トルエン （5 OmL) 懸濁液に、 ト リエチルアミ ン （0. 57mL、 4. 0 m mo 1 ) 、 次いでプロピオニルクロリ ド （0. 33mL、 3. 7mmo I ) を室 温で加えた。 そのまま 3. 5時間撹拌した後、 4一 N、 N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン （170mg、 1. 39 mm 0 1 ) を加え、 90てで 1 5時間加熱した。 室 温に戻した後、 不溶物を濾別し、 ろ液を 5%塩酸 （3 OmL) で洗浄した後、 水 層をジクロロメタン （20mL) で 4回抽出し、 有機層をあわせて無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （シジクロロメタン） で分離精製し、 エタノールより再結晶したと ころ、 淡赤色の結晶 （550 mg、 61%) を得た。 [実施例 1 2 3] 化合物 1 23の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （2. 00 g、 1 5. 9 mm o 1 ) とコハク酸クロリ ドモノェチルエステル （2. 20mL、 1 5. 6mm o l ) か ら実施例 1 22と同様にして、 黄色の結晶 （1. 82 g、 1 5%) を得た。
[実施例 1 24] 化合物 1 24の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチル一 2—ピロン （5. 00 g、 3 9. 6 mm o 1 ) とクロロギ酸プロピル （5. 4 m L、 40 mm o 1 ) から実施例 1 22と同様に して、 黄色の結晶 （1. 9 1 m g、 2 3%) を得た。
[実施例 1 25] 化合物 1 2 5の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （3. 00 g 2 3. 8 mm o 1 ) とカプリ ン酸クロリ ド （4. 9 m L、 24 mm o 1 ) から実施例 1 22と同様に して、 白色の結晶 （4 8 0m g、 7. 2%) を得た。
[実施例 1 2 6] 化合物 1 2 6の合成
化合物 9 0 (4 0 Om , 1. 87 mm o 1 ) と トリメチルォキソテトラフル ォロボレ一卜 （28 9m g、 1. 9 6 mm o 1 ) の混合物にジクロロメタン （1 5mL) を加えて室温で 2 1時間撹拌した。 生成した沈殿をろ別してジクロロメ タンで洗浄したところ、 白色の結晶 （53 0mg、 90%) を得た。
[実施例 1 27] 化合物 1 27の合成
3—カルボメ トキシ一 4ーヒ ドロキシー 6—メチルピロン （0. 500 g、 2. 72 mm o 1 ) のァニリ ン溶液 （5m L) を 1 50でで 2時間加熱拢拌した後、 ァニリ ンを減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ジク ロロメタン） で分離精製し、 エタノールより再結晶し、 黄色の結晶 （0. 4 3 2 E；、 65 %) を得た。
[実施例 1 2 8] 化合物 1 28の合成
化合物 7 2 (30 0 m g、 1. 06 m m o 1 ) の ト リ フルォロ酢酸 （ 9 m L ) 溶液に、 エタンジチオール （0. 4 mL、 4. 8 mm 0 1 ) を室温で加え、 室温 で 2時間撹拌した。 溶液を濃縮した後、 得られた残渣に 1規定塩酸を加えて再び 濃縮し、 得られた結晶をへキサンとアセ トンで洗浄したところ、 白色の結晶 （2 2 0m g、 9 5 %) を得た。 [実施例 1 29] 化合物 1 29の合成
ジイソプロピルアミ ン （0. 5 6mL、 3. 9 8mm o l ) と n—プチルリチ ゥム （2. 5 Mへキサン溶液、 1. 7 5mL、 4. 38 mm o 1 ) から調製した リチウムジイソプロピルアミ ドのテ トラヒ ドロフラン溶液 （1 0 m L) に、 3—
(2—メ トキシフエ二ルァセチル） 一 4ーヒ ドロキシー 6—メチルーピロン （5 00m g、 1. 82mm o l ) のテトラヒ ドロフラン （l OmL) 溶液を、 ― 7 8°Cで滴下し、 そのまま 3 0分撹拌した後 0°Cに昇温し、 さらに 30分撹拌後ョ ゥ化メチル （0. 2 7mL、 4. 3 m m o 1 ) を加えた。 室温まで昇温して 2時 間撹拌し、 1規定塩酸 （3 OmL) で反応を停止後、 水層をジクロロメタン （2 OmL) で 2回抽出し、 有機層をあわせて無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶液 を'濃縮した後、 得られた残渣をフラッシュシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一
(ジクロロメタン/ へキサン = 1 ： 1 ) で分離精製し、 エタノール/ へキサンよ り再結晶し、 黄色の桔晶 （1 50m g、 2 9%) を得た。 なお、 本反応をヨウ化 メチルに代えて硫酸ジメチルを用いて行ったが、 同様の結果を与えた。
[実施例 1 30] 化合物 1 30の合成
水素化ナ ト リウム （0. 1 8 g、 6 0% 4. 4 mm o l ) のテ トラヒ ドロフ ラン （1 OmL) 懸濁液に、 氷冷下 3— (2—メ トキシフヱ二ルァセチル） 一 4 —ヒ ドロキシー 6—メチルーピロン （1. 00 g、 3. 65mm o l ) のテ卜ラ ヒ ドロフラン （1 OmL) 溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した後 0°Cに再び冷 却し、 n—ブチルリチウム （2. 5Mへキサン溶液、 1. 6mし、 4. 0 mm o 1 ) を加えた。 1 0分間撹拌した後、 ヨウ化工チル （0. 6 5m L、 8. 0mm o 1 ) を加え、 30分間撹拌したが、 赤色のァニオン種が未反応のまま存在して いるようだったため、 へキサメチルリ ン酸ト リアミ ド （ 1. 9 m L、 2 1 mm o 1 ) を加えて 1時間携拌を続けた。 0°Cのまま 1規定塩酸 （3 OmL) で反応を 停止後、 水層をジクロロメタン （2 OmL) で 2回抽出し、 有機層をあわせて無 水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （ジクロロメタン/ へキサン = 2 ： 1) で分離精製し、 エタノール/ へキサンより再結晶し、 淡黄色の結晶 （827m g、 7 5%) を得 た。 [実施例 131] 化合物 131の合成
水素化ナトリウム （0· 1 55 g、 60%) のテ卜ラヒドロフラン （15mL) 懸濁液に、 氷冷下化合物 51 (0. 800 g、 3. 20 mm o 1 ) のテトラヒ ド 口フラン （1 OmL) 溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した後 0°Cに再び冷却し、 へキサメチルリ ン酸トリアミ ド （1. 7mL、 18mmo l ) 、 次いで n—プチ ルリチウム （2. 5Mへキサン溶液、 1. 4mL、 3. 5 m m o 1 ) を加えた。 10分後ヨウ化メチル （0. 44mL、 7. 1 m m o 1 ) を加え、 30分間撹拌 した。 0°Cのまま 1規定塩酸 （3 OmL) で反応を停止後、 水層をジクロロメタ ン （2 OmL) で 2回抽出し、 有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジク ロロメタン/ へキサン = 3 ： 2 ) で分離精製し、 エタノール/ へキサンより再桔 晶し、 淡黄色の油状物 （71 0m g、 84%) を得た。
[実施例 132] 化合物 132の台成
ベンゾィル酢酸ェチル 1 1. 6 g (60. 3mm 0 1 ) に 1規定水酸化ナト リウム水溶液 6 Om Lを加え 1 6時間室温で撹拌した。 反応液からエーテルで有 機物を除き、 氷浴上で冷却しながら、 濃塩酸を加えて酸性にしたところ、 沈殿が 析出した。 これを濾過して取り、 冷水で洗浄後、 減圧下で乾燥した。 淡黄色粉末 のベンゾィル酢酸 6. 56 g (40. 0 mm 0 66. 3 %) を得た。
ベンゾィル酢酸 6. 56 g (40. Ommo l ) をテトラヒ ドロフラン 40m Lに溶解し、 カルボニルジイ ミダゾール 7. 13 g (44. Ommo l ) を加え て、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に 6規定塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 多量の結晶が析出し、 溶解しないので減圧下で濃縮し、 残渣を メタノールで再結晶し、 黄色結晶 3. 90 s (13. 3mmo l、 66. 6%) を得た。
[実施例 1 33] 化合物 1 33の合成
フエニルァセチルメルドラム酸 10. 83 g (4 1. mm o 1 ) にメタノ一 ル 7 OmLを加え、 2時間半撹拌した。 減圧下で反応液を濃縮し、 残渣を蒸留し た （0. 4mmH g、 94 - 98°C) 0 3—ォキソ一 4一フエニル酩酸メチルェ ステル 5. 96 g (31. Ommo l、 75. 6%) を得た。 1 H -NMR (300MH z、 C D C 1 3) 5 : 3. 46 (s、 2H) 、 3. 71 (s、 3H) 、 3. 83 (s、 2H) 、 7. 19-7. 35 (m、 5 H)
3—ォキソ一 4一フエ二ル骼酸メチルエステル 5. 96 g (31. Ommo 1) から実施例 132と同様にして、 黄色結晶 2. 73 g (8. 52mm o 1. 65. 0%) を得た。
[実施例 134] 化合物 134の合成
3—ォキソペンタン酸ェチルエステル 1 0. 5 g (72. 8mmo l ) から実 施例 132と同様にして、 無色結晶 2. 72 g (13. 8mmo l、 68. 2%) 得た。
[実施例 135] 化合物 135の合成
3—ブチリルー 4ーヒ ドロキシー 6—プロピル一 2—ピロン 3—ォキソへキサ ン酸ェチルエステル 10. 0 g (63. 2 mm 0 レ） から実施例 132と同様に して、 蒸留 （0. 02mmH g、 91— 98°C) し、 淡黄色液体 3. 86 g (1 7. 2 mm 0 1. 76. 0%) 得た。
[実施例 136] 化合物 136の合成
6—ブチル一 4ーヒ ドロキシー 6—ペンタノィルー 2—ピロン 3—ォキソェナ ン ト酸メチルエステル 1 0. 0 g (63. 2 mm 0 1 ) から実施例 132と同様 にして、 淡黄色結晶 2. 87 g (1 1. 3 mm 0 1 64. 0%) 得た。
[実施例 137] 化合物 137の合成
4ーヒ ドロキシー 3—イソブチリルー 6—ィソプロビル一 2—ピロンメノレドラ ム酸 5. 00 g (34. 7mmo l ) にジクロロメタン 20mL、 ピリ ジン 5. 6m Lを加え、 氷浴上で撹拌しながら、 イソプチリルクロライ ド 3. 6 7 m L (34. 8 mm 0 1 ) を滴下した。 滴下後、 氷浴上で 1時間撹拌し、 更に室温で 6. 5時間撹拌した。 反応液に 2規定塩酸 6 OmLを加え、 ジクロロメタンで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥、 ろ過、 濃縮した。 残渣 にメ タノール 5 OmLを加え、 3時間加熱環流し、 反応液を留去した。 残渣を蒸 留 （1. OmmH g、 40 - 49 °C) し、 無色液体の 4一メチル 3—ォキソペン タン酸メチルエステル 3. 08 g (21. 3mm 0 61. 4%) を得た。
4一メチル 3—ォキソペンタン酸メチルエステル 3. 08 g (21. 3 mm 0 1 ) から実施例 i 3 3と同様にして、 無色液体 1. 1 5 g (5. 1 3mmo l、 5 8. 0%) を得た。
[実施例 1 38] 化合物 1 38の合成
メルドラム酸 1 0. 0 g (69. 4 mm o 1 ) とシクロプロパンカルボニルク 口ライ ド 6. 2 5m L (69. 4 mm o 1 ) から実施例 1 3 7と同様にして、 無 色結晶 1. 59 ε (7. 22mm o 59. 8%) を得た。
[実施例 1 39 ] 化合物 1 39の合成
メルドラム酸 1 0. 0 g (6 9. 4 mm o 1 ) とィソ吉草酸クロライ ド 8. 4 5 m L (6 9. 4 mm 0 1 ) から実施例 1 3 7と同様にして、 蒸留 （0. 07m mH g、 1 0 3 - 1 04 °C) し、 無色液体の 2. 06 g (8. 1 6 mm o U 5 3. 4 %) を得た。
[実施例 1 4 0] 化合物 1 4 0の合成
60%水素化ナ ト リウム 2. 4 8 g (62. 0mm o 1 ) をへキサンで数回洗 '净し、 減圧下で乾燥した。 これにテ卜ラヒ ドロフラン 1 0 OmLを加え、 ァセ ト 酢酸 t er tブチルエステル 8. 1 5m L (5 0. 0 mm o 1 ) を滴下した。 室温 で 1時間搜拌した後、 氷浴上で冷却しながら、 1 5 %n—ブチルリチウムへキサ ン溶液 33 mLを滴下した。 氷浴上で 1 5分撹拌した後、 過剰の ドライアイス上 にあけた。 ドライアイスがなくなるまで放置し、 3規定の塩酸で中和した。 酢酸 ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 ろ過、 濃縮した。 9. 7 1 gの橙 色油状物を得た。 これにテ卜ラヒ ドロフラン 6 0m Lを加えて、 カルボ二ルジィ ミダゾール 9. 34 g (5 7. 6 mm o 1 ) を加えた。 そのまま室温で 1 7時間 摞拌した。 3規定の塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥、 ろ過、 濃縮した。 残渣を中圧クロマトグラフィ一を通して、 3. 2 4 gの橙色油状物を得た。 そこで残りをメタノールと炭酸水素ナ卜 リゥム水溶 液に溶解した後、 濃縮し、 残渣を水に溶解し、 酢酸ェチルで抽出した。 水相を酸 性とした後、 ジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ろ過、 濃縮 した。 淡黄色油状の 4 2 3m g ( 1. 1 8 mm o 1 ) を得た。
[実施例 1 4 1 ] 化合物 1 4 1の合成
マロン酸モノ メチルエステル 5. 9 0 β (5 0. Omm o l ) をメ タノール 1 0 OmLに溶解し、 マグネシウムェトキサイ ド 2. 86 g (25mmo l ) を加 え、 室温で 4時間攬拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を減圧下で乾燥した。 2—つ ランカルボン酸 2. 80 s (25 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 1 O OmLに 溶解し、 カルボニルジイ ミダゾール 4· 45 ε (27. 4mmo I ) を加え、 1時間撹拌した。 反応液を乾燥したマグネシウム塩に加えて、 室温で 19時間携 拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 1. 5規定塩酸 10 OmLを加えて、 酢酸ェチ ルで抽出し、 炭酸水素ナト リゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸ナト リウムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 残渣を蒸留 （0. 06mmH g、 69—
75) し、 無水液体の 2—フランカルボニル酢酸メチルエステル 2. 93 g ( 1 7. 4mmo l、 69. 6 %) を得た。 2—フランカルボニル酢酸メチルエステ ル 2. 93 g (17. 4 mm o 1 ) から実施例 133と同様にして、 メタノール で再結晶し、 濃黄色結晶 65m g (1. 34 mm o 58. 1 %) を得た。
[実施例 142] 化合物 142の合成
マロン酸モノ メチルエステル 8. 90 g (75. 4mmo l ) をメ タノール 2 00m Lに溶解し、 マグネシウムェ卜キサイ ド 4. 30 g (37. 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 4時間攬拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を減圧下で乾燥した。 2 ーチォフェンカルボン酸 4. 80 g (37. 5mmo l ) をテ トラヒ ドロフラン 15 Om Lに溶解し、 カルボニルジイ ミダゾ一ル 6. 69 g (41. 2mmo 1) を加え、 1時間撹拌した。 反応液を乾燥したマグネシウム塩に加えて、 室温で 2 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 1. 5規定塩酸 1 5 OmLを加えて、 舴酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 SI [過、 濃縮した。 残渣を蒸留 （0. 06 mmHg、
87) し、 無水液体の 2—チォフェンカルボニル酢酸メチルエステル 5. 95 g (32. 3 mm o 1 , 86. 1 %) を得た。 2—チオフヱンカルボニル酢酸メチ ルエステル 5. 95 g (32. 3 mm o 1 ) から実施例 133と同様にして、 メ 夕ノールで再結晶し、 黄色結晶 2. 52 g (8. 28mmo 81. 2%) を 得た。
[実施例 143] 化合物 143の合成
メルドラム酸 1 0. 0 g (69. 4 mm o 1 ) とシク口へキサンカルボニルク 口ライ ド 9. 4 5 m L (69. 9 m m o 1 ) から実施例 1 37と同様にして、 メ夕ノ一ルで再結晶し、 無色結晶 3. 85 g (1 2. 6mm o l、 63. 4 %) を得た。
[実施例 1 44] 化合物 1 4 4の台成
マロン酸モノメチルエステル 8. 9 1 (75. 4mmo l ) をメタノール 2 0 Om Lに溶解し、 マグネシウムェトキサイ ド 4. 30 g (37. 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 4時間撐拌した。 反応液を濩縮し、 残渣を減圧下で乾燥した。 シ クロペンタンカルボン酸 4. 1 0 m L (3 7. 7mmo l ) をテ トラヒ ドロフラ ン 1 2 OmLに溶解し、 カルボニルジイ ミダゾール 6. 69 g (4 1. 2 mm o 1 ) を加え、 2. 5時間攪拌した。 反応液を乾燥したマグネシウム塩に加えて、 室温で 22 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 2規定塩酸 1 5 Om Lを加 えて、 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗 净した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濂過、 濃縮した。 残渣を蒸留 （0. 1 5m mH g、 5 1 - 5 5°C) し、 無水液体のシクロペンタンカルボニル酢酸メチルェ ステル 5. 72 g ( 33. 4 mm 0 88. 8 %) を得た。 シクロペンタン力 ルポニル酢酸メチルエステル 5. 72 g (33. 4 mm o 1 ) から実施例 1 33 と同様にして、 淡黄色結晶の 2. 32 g (8. 3 9 mm o 5 7. 0%) を得 た。
[実施例 1 5] 化合物 1 4 5の合成
ォキサゾロピロン誘導体 6 0 0 m g (3. 6 3mmo l ) に 1 0%塩酸 6mL を加え、 9 0°Cで 3 0分撹拌した。 反応液を濃縮し、 残猹をメタノ一ルで再結晶 した。 得られた結晶の N Rを測定したところ不純物ピークが観察されたので、 再度メ 夕ノ一ルで再結晶した。 2 96mg (1. 6 1 mm 0 44. 3%) を 無色結晶として得た。
[実施例 1 4 6] 化合物 14 6の合成
硝酸 2 8 gを氷浴で冷却しながら、 濃硫酸 37 gを加え、 4ーヒ ドロキシー 6 ーメチルー 2—ピロン 1 2. 7 g ( 1 0 0 mm 0 1 ) を数回に分けてゆつく り加 えた。 途中激しい発熱が起こつたので氷浴で温度をコン卜ロールしながら行った。 全量を加えた後、 4 0— 50 °Cで 1時間撹拌し、 室温まで冷却した。 反応液を氷 水にあけ、 析出物を濂過、 水洗し、 メタノールで再結晶した。 3—二トロ体 9. 69 g (5 6. 6 mm o 56. 6 %) の無色結晶を得た。
1 H -NMR (CD 30D) 5 : 2. 34 (d、 J = 0. 82、 3 H) 、 6. 2 5 (d、 J = 0. 82、 1 H)
3—二トロ体 2. 09 g (1 2. 2mm o l ) をエタノール 5 0mL、 ジクロ ロメタン 3 5mLに溶解し、 5%P d— C (w e t) 5 1 0m gを加え、 水素棼 囲気下で 7時間撹拌した。 生成物は反応液から沈殿として析出していた。 触媒を 濾過し、 大量の温エタノールで洗浄したが溶けなかった。 水で洗浄したところ溶 けた。 據液を濃縮し、 残渣を水で再結晶した。 3—ァミノ体 1. 1 6 g (8. 2 2mm o l、 6 7. 4 %) を褐色桔晶として得た。 據液を濃縮し、 残渣をメタノ ールで洗浄し、 1 66m g (1. 2 mm o 9. 8%) を回収した。
丄 H NMR (CDつ OD) 5 : 2. 1 8 (d、 J = 0. 82、 3 H) , 5. 88 (d、 J = 0. 82、 1 H)
テノィル酸 1 28mm o l (1. O Ommo l ) をテ 卜ラヒ ドロフラン 3m L に溶解し、 N、 N' —カルボエルジイミダゾール 178mg (1. 1 Ommo 1 ) を加え、 テトラヒ ドロフラン 1 mLで壁を洗い、 室温で 1時間撹拌した後、 3— アミノ体 1 4 1 m g (1. O Ommo l ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 3— ァミ ノ体はテトラヒ ドロフランに溶解せず、 沈殿として沈んでいるが、 反応生成 物も溶解せず、 懸濁していた。 反応液に 3規定塩酸を加えたところ均一となった。 酢酸ェチルで抽出し、 濃縮した。 残渣をジクロロメタン/ メタノールで再結晶し、 1 6 1 m g (0. 64 mm o U 64 %) を無色結晶として得た。
[実施例 1 47] 化合物 1 4 7の合成
3— （2—フランカルボアミ ド） 一 4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン、 2—フランカルボン酸 224 m g (2. O Ommo l ) 、 テ 卜ラヒ ドロフラン 6 mLに溶解し、 N、 N' —カルボニルジイ ミダゾール 35 6 m g (2. 2 0 mm o 1 ) を加え、 テ卜ラヒ ドロフラン l mLで壁を洗い、 室温で 0. 5時間撹拌し た後、 3—アミ ノ体 282m g (2. O Omm o l ) を加え、 室温で 6. 5時間 撹拌した。 実施例 1 4 6と同様、 反応生成物も溶解せず、 懸濁していた。 反応液 濃縮し、 3規定塩酸を加えて、 ジクロロメ タンで抽出した。 無水硫酸ナ ト リウム で乾燥、 «過濃縮した。 残澄をメタノ一ルで再結晶し、 3 1 9m g ( 1. 3 5m m o U 6 7. 5%) を淡黄色結晶として得た。
[実施例 1 4 8] 化合物 14 8の台成
ピコリ ン酸 246m g (2. 00 mm o 1 ) 、 テ トラヒ ドロフラン 6mLに溶 解し、 Ν、 Ν' —カルボニルジイ ミダゾ一ル 356m g (2. 2 0mmo l ) を 加え、 室温で 0. 5時間撹拌した後、 3—アミ ノー 4ーヒ ドロキシー 2—ピロン 282 m g ( 2. O Ommo l ) を加え、 テトラヒ ドロフラン 4 mLを加え、 室 温で 4時間撹拌した。 反応液濃縮し、 3規定塩酸を加えて、 ジクロロメタンで抽 出した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 慮過濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで再桔 晶し、 2 9 5m g (l . 20 mm o 6 0. 0 %) を黄色針伏結晶として得た。
[実施例 1 4 9] 化合物 1 4 9の合成
パルミチン酸 5 1 3m g (2. 00 mm o l ) をテ トラヒ ドロフラン 6mLに 溶解し、 カルボ二ルジィ ミダゾール 356 m g (2. 2 0 mm o 1 ) を加え室温 で 1時間撹拌した。 反応液に 3—アミ ノー 4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピ ロン 2 82 mg (2. O Ommo l ) を加え、 5時間室温で撹拌した。 反応液は —度均一になったが、 再び結晶が折出した。 反応液を港縮し、 残澄に 3規定塩酸 を加えて結晶を攄過し、 水洗した後、 メタノールで再結晶した。 目的物を 57 4 m g ( 1. 5 1 mm o 7 5. 5 %) の無色結晶として得た。
[実施例 1 50] 化合物 1 50の合成
ピメ リ ン酸モノェチルエステル 5. 6 g (3 0mm 0 1 ) , 4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン 3. 8 ε (30 mm o 1 ) 、 ジシクロへへキサンカルボ ジイ ミ ド 6. 8 β ( 3 3 mm ο 1 ) 、 ジメチルアミ ノ ビリ ジン 3 6 8 m g (3 m m o 1 ) を トルエン 1 00mしに懸濁し、 室温で 1時間撹拌した後、 80°Cで 2 日間攪拌した。 不溶物を濾過して除き、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 3規定塩酸で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマ 卜で精製し、 ェチルエステル体を 6. 66 g (22. 5 mm o 1、 7 5%) の黄色油伏物として得た。
1 H - N M R (3 0 0 MH z、 C D C 1 3 ) o ： 1. 26 (t、 J = 7. 30、 O 97/35565
3 H) 、 1. 4 2 (m、 2 H) 、 1. 60 - 1. 7 5 (m、 4 H) 、 2. 2 7 (d、 J = 0. 77、 3 H) . 2. 3 1 ( t、 J = 7. 3 0、 2 H) 、 3. 08 ( t、 J = 7. 30、 2 H) 、 4. 1 2 (q、 J = 7. 30、 2 H) 、 5. 93 (d、 J = 0. 77、 1 H) 1 6. 80 (s、 1 H)
得られたェチルエステル体 30 6m g (l. 03 mm o 1 ) を用いて加水分解 ' の予備検討を行った。 エステルに 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 4 m Lを加え、 3日間撹拌した。 反応液を 3規定塩酸で酸性にし、 折出物を «過し、 水洗した。 これを真空ポンプで乾燥後、 舴酸ェチルで再結晶した。 目的のカルボン酸を 1 7 7 m g (0. 6 6mm o 64 %) の淡黄色結晶として得た。
そこでエステル体 6. 28 g (2 1. 2 mm o 1 ) を用いて同様に加水分解し、 4. 60 g (1 7. 1 mm 0 80. 7 %) を得た。
[実施例 1 5 1 ] 化合物 1 5 1の合成
ァゼライ ン酸モノメチルエステル 6. 08 g (3メタノールで再結晶し 0. 0 mm o l ) と 4ーヒ ドロキン一 6—メチルー 2—ビロン 3. 78 g (30. 0 m m o 1 ) から実施例 1 5 0と同様にして、 メ夕ノールで再結晶し、 メチルエステ ル体を 6. 81 g (2 1. 9mm o 7 3%) の橙色結晶として得た。
1 H-NMR (300 MH z C D C 1 3> δ 1. 2 8 - 1. 44 (m、 4 H) 、 1. 57 - 1. 7 0 (m、 4 H) 、 2. 27 (d、 J = 0. 67、 3H) 、
2. 3 1 ( t、 J = 7. 30、 2 H) 、 3. 07 ( t、 J = 7. 30、 2 H) .
3. 6 7 ( s、 3 H) 、 5. 93 (d、 J = 0. 67、 1 H) 、 16. 86 (s、 1 H)
得られたメチルエステル体 4. 8 1 (1 5. 5 mm o 1 ) に 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 4 OmLを加え、 6時間撹拌した。 反応液を 3規定塩酸で酸性に し、 ジクロロメ タンで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 據過、 '港縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 目的のカルボン酸を 3. 23 g (1 0. 9mm 0 i、 7 0%) の淡黄色結晶として得た。
[参考例 3] 6—フヱニルー 4一ォキソ一 d—バレロラク トンの合成
アルゴン下で水素化ナ ト リウム （5. 2 g、 60%、 1 2 0mm o l ) をテ ト ラヒ ドロフランで洗浄し、 このテ トラヒ ドロフラン 2 00 m L懸濁液にァセト酢 酸ェチル （12. 6mL、 100 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン 10 m L溶液 を室温で滴下した。 滴下終了後室温で 1時間撹拌した。 溶液を 0°Cに冷却し、 ブ チルリチウム （2. 5 Mへキサン溶液、 44mL、 l l Ommo l ) を滴下し、 滴下終了後、 そのまま 20分撹拌後、 室温で 10分撹拌した。 再びこの溶液を 0 °Cに冷却した後、 ベンズアルデヒ ド （1 1. OmL、 110 mm 0 1 ) を加え、 室温で 30分撹拌した。 これに 5%塩酸、 次いで港塩酸を加えて酸性とした後、 塩化ナトリゥ厶を加え、 舴酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾 燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた油伏物質に 1規定水酸化ナトリウム水溶液
(20 OmL) とメ タノールを加えて 4時間室温で撹拌した。 この反応溶液をそ のまま濃縮してメタノールを留去した後、 5%塩酸を加えて酸性とした後、 ジク ロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 溶液を濃縮した 後、 得られた固体をへキサン一酢酸ェチルより再結晶したところ、 白色の結晶
(14. 9 g、 78%) を得た。
[実施例 152] 化合物 152の合成
1一ォキサ一 2、 4一才キソスピロ [ 5、 5] ゥンデカン （800 m g、 4. 39 mm o 1 ) と 2—チオフヱン酢酸 （630mg、 4. 39mmo l ) から同 様にして、 白色の結晶 （44 m g、 2. 3 %) を得た。
[参考例 4 ] 6—メチル一 4—ォキソ一 d—バレロラク 卜ンの台成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1 0. 0 g、 7. 93 mm o 1 ) の酢酸ェチル （35 m L) 懸濁液に、 10%P d/ C (1. 0 g) を加え、 水素 雰囲気下、 常圧で 24時間撹拌した。 沈澱を據別し、 舴酸ェチル、 次いでェタノ 一ルで據紙を洗浄した。 得られた濾液を減圧下で濃縮し、 得られた固体をへキサ ンー酢酸ェチルで再結晶し、 少量の原料を含む 6—メチル一4一ォキソ一 <5—バ レロラク 卜ンが得られた （74%)。
[実施例 153] 化合物 1 53の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 00 g、 7. 93 mm o 1 ) の トルエン （ 30 m L) 懸濁液に、 4一 N、 N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン （13 Omg、 1. 06 mm 0 1 ) 安息香酸 （970m g、 7. 94mmo l ) 、 次 いでジシクロへキシルカルポジイ ミ ド （2. 0 g、 9. 7 mm o 1 ) を室温で加 えた。 そのまま 10分 «ί拌した後、 80°Cで 17時間加熱した。 室温に戻した後、 生成した不溶のジシクロへキシル尿素を攄別し、 反応溶液を 5%塩酸 （3 OmL) で洗浄した後、 水層をジクロロメタン （2 OmL) で 2回抽出し、 有機層をあわ せて無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン） で分離精製し、 黄色の固体
(847. lmg、 46%) を得た。 さらにこの固体をエタノールより再結晶し、 黄色の結晶として得た。
[実施例 154 ] 化合物 154の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチル一 2—ピロン （1. 50 g、 11. 9 mm o 1 ) と 3—シクロへキセンカルボン酸 （1. 40mL、 12. Ommo l ) から実施 例 153と同様にして、 黄色の固体 （2. 40 g、 86%) を得た。 さらにこの 固体をエタノールより再結晶し、 黄色の結晶として得た。
[実施例 1 55] 化合物 155の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 50 g、 11. 9 mm o 1 ) とシクロへキシル酢酸 （1. 70 g、 12. Ommo 1 ) から実施例 153と同 様にして、 （1. 80 g、 60%) を黄色の固体として得た。 さらにこの固体を エタノールより再結晶し、 白色の結晶として得た。
[実施例 1 56] 化合物 156の合成
化合物 104 (1. 00 g、 3. 4 6 mm o 1 ) にテ トラヒ ドロフラン （50 mL) 、 メ タノール （15mL) 、 濃塩酸 （5m L) を加え、 さ らに P d— C
(5%、 100%含水、 200 mg) を加えて水素置換した。 3時間で原料は消 失し、 水素をアルゴンで置換した。 沈殿を濂別して熱メタノールで洗浄し、 龍 を濃縮した。 得られた固体をエタノール/ メタノールより再結晶したところ、 目 的物の塩酸塩 （ 760 m g、 74%) を得た。
[実施^ 157] 化合物 157の合成
デヒ ドロ酢酸 3. 36 g (20. Ommo 1 )、 3、 5—ジ一 tert—ブチル 一 4ーヒ ドロキシ一べンズアルデヒ ド 5. 68 g (20. Ommo 1 ) をクロ口 ホルム 25mLに溶解し、 ピぺリ ジン 0. 2mLを加えて、 ディーンースターク 脱水管をつけて脱水しながら加熱したがあまり効率よく水が抜けないため、 クロ 口ホルムを留去し、 ベンゼン 25 m Lを加えて 4時間共沸脱水を行った。 反応液 を冷却後、 濃縮し、 残渣をメタノールで再結晶し、 黄色結晶の g的物を 3. 93 g (10. 2 mm o K 51%) を得た。
[実施例 1 58] 化合物 158の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (10. 0mm o 1 ) と 4ーメチルチオべンズアルデ ヒ ド 1. 33mL (10. 0 mm 0 1 ) から実施例 157と同様にして、 酢酸ェ チルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 1. 41 (4. 66mmo 1、 46. 6%) を得た。
[実施例 1 59] 化合物 159の合成 化合物 157 (1. 03 g、 2. 68m m o 1 ) を舴酸ェチル 5 OmLに溶解し、 5%P d— C (we t ) 210mgを 加え、 水素棼囲気下で 1時間撹拌した。 触媒を濂過して除き、 濂液を濃縮し、 残 渣をメタノールで再結晶した。 淡黄色結晶の水添体 835 m g (2. 16m mo
1、 80. 6%) を得た。
[実施例 1 60] 化合物 160の合成
ァセ トキシメチルー 3—パルミ トイルテ トロン酸 2. 36 g (5. 76 mm o ■ 1 ) にメタノール 240mL、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 50 m Lを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に水を加え、 3規定塩酸で酸性と した。 ジクロロメ タンで抽出し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過、 澳縮した。 残渣をメ タノールで再結晶し、 黄色結晶 2. 03 g (5. 50mm o 95. 4 %) を得た。
[実施例 1 61] 化合物 161の合成
化合物 52 (500mg、 2. 21 mm o 1 ) と炭酸カルシウム （760m g、 5. 5 mm o 1 ) の混合物にメタノール （30mL) と蒸留水 （ 20 m L) を加 え、 1 5時間室温で撹拌した。 撹拌子を取り出し、 そのまま濃縮してメタノール を留去した。 5 %塩酸を加えて酸性とし、 ジクロロメタン （30mL) で 3回抽 出して有機層を無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 これを濃縮した後、 得られた残 渣をエタノールから再結晶したところ、 白色の結晶 （ 338 mg、 83%) を得 た。
[実施例 1 62] 化合物 1 62の合成 1、 3—シク口へキサンジオン 5. 00 g (44. 6 mm o 1 ) をベンゼン 2 0 m Lに懸濁し、 マロニルクロライ ド 4. 4 m L (45 mm o I ) を加えて、 2 時間加熱環流した。 反応液にメタノールを加えて不溶物を溶解し、 シリカゲルを 加えて吸着させた後溶媒を留去し、 酢酸ェチルでシリカゲルカラムクロマ トをか けた。 得られた粗精製物を再度メタノールに溶解し、 シリカゲルを加えて、 溶媒 留去後、 舴酸ェチル：へキサン = 1 ： 1でシリ力ゲルカラムクロマト精製した。 得られた結晶をエーテルで洗浄し、 濾過した。 黄色結晶のを 1. 57 g (8. 7
2 mm o K 19. 6 %) 得た。
[実施例 163] 化合物 163の合成
10 OmLナスフラスコにァセチルメチルテトロン酸 1. 56 gを天秤で計り、 エタノール 30 m L加えた。 ジェトキシマグネシユウム 0. 57 gをエタノール
30m Lに溶解させ、 ァセチルメチルテトロン酸の入っているフラスコに加えた。 室温で携拌すると、 固体が析出してきた。 據過し、 乾燥を行い、 目的物を 2. 0 1 gを得た。
[実施例 164] 化合物 164の合成
20 OmLナスフラスコにァセチルメチルテトロン酸 1. 56 gを天秤で計り、 メタノール 30 m L加えた。 ジ酢酸カルシュゥム 0. 88 gをメタノール 120 m Lにけん濁させ、 ァセチルメチルテトロン酸の入っているフラスコに加えた。 室温で撹拌すると、 溶解した。 濃縮し、 乾燥を行った。 酢酸ェチルで洗浄し、 乾 燥を行い、 目的物を 1. 496 gを得た。
[実施例 165] 化合物 165の合成
化合物 51 ( 0. 50 g、 2: 00 mm o 1 ) に炭酸水素ナトリゥムを加えて ナトリウム塩とした後、 その水溶液を室温で酸素雰囲気下 10日間静置した。 1 規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥したのち 溶媒を留去した。 得られた固体をエタノール/ へキサンより再結晶し、 薄茶色の 結晶 （ 416 m g、 79 %) を得た。
[実施例 166] 化合物 166の合成
化台物 1 1 8 (1. 00 g、 3. 42 mm o 1 ) と N—プロモコハク酸イミ ド (0. 61 g、 3. 4 mm 0 】 ） の混合物に、 アルゴン下でジメチルスルォキシ ド （5mL) を室温で加え、 20時間撹拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 生成 した沈殿をエタノールより再結晶し、 淡黄色の結晶 （850 m g、 8 1%) を得 た。
[実施例 1 67〕 化合物 1 67の合成
3—チオフェニルァセチルー 4—ヒ ドロキシークマリ ン （800m g、 2. 7 9 mm o 1 ) から実施例 1 6 6と同様にして、 淡黄色の桔晶 （734mg、 88) を得た。
[実施例 1 68] 化合物 1 68の合成
3— (2—メ 卜キシフエ二ルァセチル） 一 4ーヒ ドロキシー 6—メチルーピ口 ン （1. 0 0 g、 3. 6 5 mm o 1 ) から実施例 1 66と同様にして、 淡黄色の 結晶 （24 Om g、 23 %) を得た。
[実施例 1 69] 化合物 1 69の合成
化合物 1 05 (1. 00 g、 3. 6 5mm o 1 ) 実施例 1 6 6と同様にして、 淡黄色の結晶 （5 1 Om g、 4 9 %) を得た。
[実施例 1 7 0] 化合物 1 Ί 0の合成
化合物 5 5 (300m g、 1. 31 mm o l ) のジクロロメタン （l 5 mL) 溶液に、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （30 0m g、 〉 純度 80%> 1. 38m m o 1 ) を加えて 2時間撹拌した。 反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に掛け、 ジクロロメ タン/ メ タノ ール （ 1 0 ： 1 ) での留分をとり ェタノールより再結晶したところ、 白色の結晶 （3 38m g、 8 3%) を得た。
[実施例 1 7 1] 化合物 1 7 1の合成
化合物 9 0 ( 35 0 m gN 1. 6 3mm o l ) のジクロロメタン （1 5m L) 溶液に、 氷冷下 m—クロロ過安息香酸 （3 7 0 mg、 > 純度 80%> 1. 7 1 m m o 1 ) を加えて 3時間攬拌した。 反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一に掛け、 ジクロロメ タン/ メ夕ノール （1 0 : 1) での留分をとり エタノールより再結晶したところ、 白色の結晶 （3 39 m g、 9 0%) を得た。
[参考例 5] 4—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ォキソプロピオニル） 一 2 ( 5 H) フ ラノ ンの合成 （化合物 1 72)
5 - ( 1一ォキソプロピオニル） 一2、 2—ジメチルー 1、 3—ジォキサン一 4、 6—ジオン （1 2. 1 5 g) とェチルグリ コレー ト （8. 25 g) を トルェ ン 2 5mLに加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 反応終了後トルエンを留去し、 残 渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一で （へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 9. 9 1 gのァセト酢酸誘導体を得た。 得られたァセ ト酢酸誘導体を tーブタノール 3 1 mLに溶解し、 カリウム t—ブトキシド 5. 3 3 gを加え、 4時間加熱環流した。 反応終了後氷冷し、 析出した沈殿を濂過した。 1規定塩酸 エタノール 36. 8mLおよびテトラヒ ドロフランを加え、 1時間撹拌後溶媒を 減圧留去した。 残さを減圧下蒸留し、 更にエタノール一へキサンから再結晶して 3—プロピオニルテ トロン酸 3. 32 g得た。
[実施例 1 72] 化合物 1 73の合成
5 - (1—ォキソプチリル） 一 2、 2—ジメチルー 1、 3—ジォキサン一 4、 6—ジオン （1 2. 58 g) とェチルグリ コレー ト （8. 0 1 g) を トルエン 2 OmLに加え、 参考例 5と同様にして、 9. 9 1 gのァセト舴酸誘導体を得た。 得られたァセト酢酸誘導体を tーブタノール 28m Lに溶解し、 カリウム t—ブ トキシド 5. 33 を加え、 4時間加熱環流した。 反応終了後氷冷し、 析出した 沈殿を濾過した。 1規定塩酸エタノール 36. 8 m Lおよびテトラヒ ドロフラン を加え、 1時間撹拌後溶媒を滅圧留去した。 残さを弒圧下蒸留し、 更にエタノー ルーへキサンから再結晶して 3—プチリルテトロン酸 2. 88 g得た。
[実施例 1 73] 化合物 1 Ί 4の合成
5— （ 1一ォキソ一 2—メチルプロピオニル） 一 2、 2—ジメチルー 1、 3— ジォキ,サン一 4、 6—ジオン （8. 6 0 g) とェチルグリコレー ト （ 1 2mL) をトルエン 4 OmLに加え、 参考例 5と同様にして、 7. 7 l gのァセ ト酢酸誘 導体を得た。 得られたァセト酢酸誘導体を t ーブタノール 2 OmLに溶解し、 参 考例 1 と同様にして 2. 5 5 gの 3—イソプチリルテトロン酸を得た。
[実施例 1 74] 化合物 1 7 5の合成
5— （ 1—ォキソシクロプロピオニル） 一 2、 2—ジメチルー 1、 3—ジォキ サン一 4、 6—ジオン （1 7. 04 g) とェチルグリコ レー ト （1 0. 8 8 g) をトルエン 4 OmLに加え、 参考例 5と同様にして、 16. 81 gのァセト舴酸 誘導体を得た。 得られたァセ 卜酢酸誘導体を tーブタノール 2 OmLに溶解し、 参考例 1と同様にして 2. 32 gの 3—シクロプロピルカルボニルテ 卜口ン酸を 得た。
[実施例 175] 化合物 176の合成
化合物 43 (1. 0 g) をメタノール 10 OmLに溶解し、 5%P dカーボン 20 Omgを加え、 水素雰囲気下 2時間撹拌した。 P dカーボンを除去後、 メタ ノールを減圧留去後、 残澄をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 目 的物を 80 Om g得た。 当量の炭酸水素ナ卜リゥムでナトリゥム塩化し、 凍結乾 燥した。
[実施例 176〜： I 79 ] 化合物 177〜 180の合成
公知の手法を用い、 表記化合物を台成した。
[実施例 180]
テ トロン酸と 4一ヘプ夕エノ リ ツク酸から実施例 42と同様にして、 化合物 1 81を得た。
[実施例 181] 化合物 182の合成
5—カルボメ トキシメチルテトロン酸とフヱナシル酢酸から実施例 42同にし て、 化合物 182を得た。
[実施例 1 82] 化台物 183の合成
テト口ン酸と 4一シク口へキセンカルボン酸から実施例 42と同様にして、 化 合物 183を得た。
[実施例 183] 化台物 184の合成
テ トロン酸とメ 卜キシ酢酸 2—チオフヱン酢酸から実施例 42と同様にして、 化合物 184を得た。
[実施例 184] 化合物 1 85の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. 0 mm o 1 ) とフエノキシ酢酸から （1. 52 g、 10. 0 mm 0 1 ) から実施例 49と同様 にして、 結晶 （1. 56 g、 60%) を得た。
[実施例 1 85] 化台物 1 86の合成 4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. 0 mm o 1 ) と 2—メ トキシフヱ二ル舴酸 （0. 9 g、 10 mm o 1 ) から実施例 49と同様 にして、 結晶 （1. 09 g、 55%) を得た。
[実施例 1 86] 化合物 187の合成
4—ヒ ドロキシークマリ ン （1. 62 g、 10. Ommo 1 ) と 2—チォフエ ン酢酸 （1. 42 g、 1 Ommo 1 ) から実施例 49と同様にして、 結晶 （1. 86 g、 54%) を得た。
[実施例 187] 化合物 188の合成
4ーヒ ドロキシークマリ ン （1. 62 g、 10. Ommo l ) とメ トキシ舴酸 (0. 9 g、 1 Ommo) から実施例 49と同様にして、 結晶 （1. 12 g、 4 8%) を得た。
[実施例 188] 化合物 189の合成
4ーヒ ドロキン一 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. Ommo 1 ) とテ 卜ラゾール酢酸 （1. 28 g、 1 Omm 0 1 ) から実施例 49と同様にして、 結晶 （1. 16 g、 49%) を得た。
[実施例 189] 化合物 190の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. Ommo 1 ) と P— トリル酢酸 （1. 50 g、 10 mm o 1 ) から実施例 49と同様にして、 結晶 （1. 55 g、 60%) を得た。
[実施例 190] 化合物 191の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. Omm o 1 ) と 2—ト リ フルオロフヱニル酢酸 （2. 04 g、 1 Ommo 1 ) から実施例 49 と同様にして、 結晶 （1. 62 g、 52%) を得た。
[実施例 1 91] 化合物 192の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチル一2—ピロン （1. 26 g、 10. Ommo 1 ) とクロロギ酸メチル （0. 945 g、 1 Omm o 1 ) から実施例 49と同様にし て、 ェタノールより再結晶し、 白色の結晶 （2. 53 g、 91%) を得た。
[実施例 1 92] 化合物 195の合成
2、 4ージォキソー 6—メチルー 5ラク トン （1. 44 g、 10 mm 0 1 ) と 2—チォフェン酢酸 （1. 4 2 g、 1 Omm o 1 ) から実施例 49と同様にして、 白色の結晶 （1. 82 g、 68%) を得た。
[実施例 1 93] 化合物 1 9 6の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (1 0. Ommo 1 ) と 2—チォフェンカルボアルデ ヒ ド （1. 46 g、 1 0. Ommo 1 ) から実施例 1 5 7と同様にして、 舴酸ェ チルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 1. 39 g (4 7%) を得た。
[実施例 1 94] 化合物 1 9 7の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 6 8 g (1 0. Omm o 1 ) と 3—ヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド （1. 22 g、 1 0. Omm o 1 ) から実施例 1 57と同様にして、 酢酸ェ チルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 1. 55 g (57%) を得た。
[実施例 1 95] 化合物 1 9 8の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (1 0. Omm o 1 ) と 2—フラルアルデヒ ド （0. 9 6 g、 1 0. Ommo 1 ) から実施例 1 57と同様にして、 酢酸ェチルで再結 晶し、 橙色結晶の目的物 1. 48 g (6 0%) を得た。
[実施例 1 96] 化合物 1 9 9の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (1 0. 0 mm o 1 ) と 2—チアゾールカルボアルデ ヒ ド （1. 1 3 g、 1 0. Omm o 1 ) から実施例 1 5 7と同様にして、 酢酸ェ チルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 1. 2 1 g (4 6%) を得た。
[実施例 1 97] 化合物 2 0 0の合成
3—プロピリルー 4ーヒ ドロキシー 6—メチルピロン 1. 82 g (1 0. 0 m m o 1 ) と 2—チオフヱンカルボアルデヒ ド （1. 4 6 g、 1 0. Ommo 1 ) から実施例 1 57と同様にして、 舴酸ェチルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 1. 4 0 g (4 5%) を得た。
[実施例 1 9 8] 化合物 20 1の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) と 3、 4ージヒ ドロキシベンズ アルデヒ ド （1. 3 8 ε、 1 0. Omm o 1 ) から実施例 1 57と同様にして、 酢酸ェチルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 1. 07 g (37%) を得た。
[実施例 1 99] 化合物 202の合成
化台物 2 0 1 (0. 5 76 g、 2 mm o 1 ) を酢酸ェチル 3 OmLに溶解し、 5%P d-C (we t) 2 1 Om gを加え、 水素雰囲気下で 1時間拢拌した。 触 媒を濾過して除き、 «液を濃縮し、 残渣をメタノールで再結晶した。 522m g (9 0%) を得た。
[実施例 2 00] 化合物 2 03の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (1 0. 0 mm o 1 ) と 2—二卜口べンズアルデヒ ド (1. 5 1 g、 1 0. 0 mm o 1 ) から実施例 1 57と同様にして、 酢酸ェチル で再結晶し、 橙色結晶の目的物 2. 3 5 g (7 8%) を得た。
[実施例 20 1] 化合物 204の合成
化合物 2 03を醉酸ェチルに溶解し、 パラジゥム力—ボン加え、 さらに濃塩酸 を数滴加え、 水素雰囲気下で 1時間攪拌した。 触媒を ¾過して除き、 濃縮し、 残 渣をメタノ一ルで再結晶した。
[実施例 202] 化合物 205の合成
ベンズフヱノ ンシリルエーテルをエーテルに溶解し、 一 Ί 8°Cまで冷却する。 マロン酸ジクロライ ドを滴下し、 そのまま 5時間擾拌する。 出てきた沈殿をろか し、 更にカラムクロマ卜で精製し、 化合物 205を得た。
[実施例 2 03] 化合物 20 6の合成
デヒ ドロ齚酸をテ卜口ヒ ドロフランに溶解し、 炭酸力リゥ厶を添加する。 室温 出メチルアイオダィ ドを加えそのまま攪拌する。 酢酸ェチルで抽出し、 カラムク ロマ卜で精製し目的物を得た。
[実施例 2 04 ] 化合物 2 0 7の合成
ァセトベンゾフエノンのエーテル溶液にマロン酸ジクロライ ドを滴下し、 室温 で擾拌する。 溶液を濃縮し、 カラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 207 を得た。
[実施例 2 05] 化合物 2 0 8の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1· 26 g、 1 0. 0 mm o 1 ) とェチルクロロフオルメー ト （7 5 0m g、 1 0. 0 mm 0 1 ) から実施例 4 9 と同様にして、 白色の結晶 （8 0 Om g、 50%) を得た。
[実施例 2 06] 化合物 2 09の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 2 6 g、 1 0. Omm o l ) とメチルクロロフオルメー ト （765mg、 1 0. Ommo l ) から実施例 49 と同様にして、 白色の結晶 （ 800 m g、 48%) を得た。
[実施例 207 ] 化合物 2 1 0の合成
3—ェ卜キシカルボニル一 4ーヒ ドロキシー 6—メチルーピリ ドンとァニリン をトルエン中で 5時間攪拌した。 溶液を濃縮し、 残さをカラムクロマ 卜で精製し 化合物 2 1 0を得た。
[実施例 2 08] 化合物 2 1 1の合成
テ卜ロン酸とデハイ ドロシンナミ ック酸から、 実施例 42と同様にして化合物 2 1 1を得た。
[実施例 209] 化合物 2 1 2の合成
5、 5—ジメチルテトロン酸と舴酸から、 実施例 4 2と同様にして化合物 2 1 2を得た。
[実施例 2 1 0] 化合物 21 4の台成
化合物 2 1 2を酢酸ェチルに溶解し、 水素雰囲気下 1時間攪拌した。 実施例 2 0 1と同様に処理し、 化合物 2 1 を得た。
[実施例 2 1 1] 化合物 21 6の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （ 1. 26 g、 1 0. Omm o l ) と N—メチルピロール舴酸 （1. 37 g、 1 0. Omm o l ) から実施例 4 9と 同様にして、 白色の結晶 （1. 1 8 g、 4 8%) を得た。
[実施例 2 1 2] 化合物 2 1 7の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 2 6 g、 1 0. Omm o l ) と α—メ トキシフエ二ル酢酸 （1. 66 g、 1 0. Ommo l ) から実施例 4 9 と同様にして、 白色の結晶 （1. 4 8 g、 54 %) を得た。
[実施例 2 1 3] 化合物 2 1 8の合成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 1 0. 0 mm 0 1 ) とパルミチン酸 （2. 5 6 g、 1 0. 0 mm o 1 ) から実施例 49と同様にして、 白色の結晶 （1. 9 7 g、 54%) を得た。
[実施例 2 1 4] 化合物 2 1 9の合成
5一メチルテ卜口ン酸と酢酸から、 実施例 4 2と同様にして化合物 2 1 9を得 た。
[実施例 215] 化合物 220の合成
クマリンとメ トキシハイ ドロジエングルタメ一 卜から、 実施例 42と同様にし て化合物 220を得た。
[実施例 216] 化合物 221の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. 0 mm o 1 ) と 2—ピリジン酢酸 （1. 37 g、 10. Ommo 1 ) から実施例 49と同様に して、 白色の結晶 （1. 21 g、 49%) を得た。
[実施例 217] 化合物 222の合成
テ 卜口ン酸と酢酸から実施例 49と同様にして、 化合物 222を得た。
[実施例 218] 化合物 224の合成
5—カルボメ トキシテトロン酸と酢酸から実施例 49と同様にして、 化合物 2 24を得た。
[実施例 219] 化合物 225の合成
5—フユニルテトロン酸と酢酸から実施例 49と同様にして、 化合物 225を 得た。
[実施例 220] 化合物 227の合成
5—プチルテト aン酸と酢酸から実施例 49と同様にして、 化合物 227を得 た。
[実施例 221] 化合物 228の合成
テ卜ロン酸と ドデカノィック酸から実施例 49と同様にして、 化合物 228を 得た。
[実施例 222] 化合物 229の合成
4—ヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. Ommo 1 ) とデハイ ド口シンナミ ック酸 （1. 50 g、 10. Ommo 1 ) から実施例 49 と同様にして、 白色の結晶 （1. 29 g、 50. 0 %) を得た。
[実施例 223] 化合物 230の合成
テ トロン酸とヘプタノイ ツク酸から実施例 49と同様にして、 化合物 230を 得た。 [実施例 224] 化合物 231の合成
4ーヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. 0 mm o 1 ) と 3—二卜口フエ二ル舴酸 （1. 81 g、 10. 0 mm o 1 ) から実施例 49と 同様にして、 白色の桔晶 （2. 25 g、 68%) を得た。
[実施例 225] 化合物 232の合成
化合物 231 (1. 00 g、 3. 3 mm o 1 ) を酢酸ェチルに溶解し、 P d / Cを 10 Omg添加した。 '港塩酸を数滴加え、 水素雰囲気下室温で 5時間反応さ せた。 活性炭を濂過し炉液を濃縮することで、 目的物を 960mg得た。
[実施例 226] 化合物 233の合成
4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. 0 mm o 1 ) と 3—フルオロフヱ二ル醉酸 （1. 54 g、 1 0. Ommo 1 ) から実施例 49 と同様にして、 白色の結晶 （1. 52 g、 58%) を得た。
[実施例 227] 化合物 235の台成
化合物 232 (1. 00 g) を塩化メチレン 1 OmLに溶解する。 トリェチル ァミ ン 1 m L添加し、 続いてト リフルォロメタンスルフォン酸無水物を 920 m g加え、 そのまま 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機相を水で 3回、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リウムで乾燥した。
乾燥剤を濂過後、 濃縮し残渣をエタノールから再結晶し、 目的物を 1. 00 g 得た。
[実施例 228] 化合物 236の台成
4ーヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピロン （1. 26 g、 10. Ommo 1 ) と 3—チアナフタレニル齚酸 （1. 92 g、 10. Ommo 1 ) から実施例 49 と同様にして、 白色の桔晶 （1. 44 g、 48%) を得た。
[実施例 229] 化合物 237の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (10. Ommo 1 ) と 1—ト リフルォロベンズアル デヒ ド （1. 74 g、 1 0. Ommo 1 ) から実施例 1 57と同様にして、 酢酸 ェチルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 2. 52 g (78%) を得た。
[実施例 230] 化台物 238の合成
デヒ ドロ 酸 1. 68 g (10. Ommo 1 ) と 2— ト リフルォロベンズアル デヒ ド （1. 74 g、 10. Ommo 1 ) から実施例 157と同様にして、 酢酸 ェチルで再結晶し、 橙色桔晶の目的物 2. 43 g (75%) を得た。
[実施例 231] 化合物 239の合成
デヒ ドロ酢酸 1. 68 g (10. Ommo 1 ) と 3 -ト リフルォロベンズアル デヒ ド （1. 74 g、 10, Ommo t ) から実施例 157と同様にして、 酢酸 ェチルで再結晶し、 橙色結晶の目的物 2. 46 g (76%) を得た。 上述の被験薬物の構造式とスペク トルデータを示す。
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2.33(s, 3H).2.92(dd, J=7.I4, 14.55, 1 H), 3.25(dd, J=3.84， 14.55， IH),
4.63(ni, Mi), 7.l8-7.3!(m, 51!)
fflf¾式 CI3HI204 龍値 C.67.23; H. 5.21
1719. 1638, 1475 实測値
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化^物 19 NMR (ppm) (300 MHz, CDCl.i) 融. '.'ί 129-133 "C
3.07(dd, J -6.04, 14.55, IH), 3.34(dd, J=4.12, 14.55, IH), 3.89(s, 3H), 元 分析値
5.13(ild, J-4.12, 6.04, IH), 7.22-7.32(m, 5H)
繊式 CI.1H1205 し ¾Me
ュ IR(cm ') (KBr) 計龍 C, 62.90; H, 4.87
、。乂。 1760, 1717, 1601, 1065 謂 (お C, 62.77; H, 4.95 nss {i l) \ )
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2.62(s, 3H), 7.39-7.48(m, I0H) 元素分析他
組成式 CI8HI404
IR(cm ') (KBr) 計龍 C, 73.46; Η, 4.79
1 98, 1599, 1172, 977, 760 実赚 C, 73.42; Η, 5.14
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Mass (EI) 294(Μ·)
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化 物 79 NMR ( pm) (300 MHz, CD^OD) 融点 105-160 X：
1.49 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.87 (s, 2H). 元素分析爐
OH 0 組成式 C9HI2C
IR(cm ') (KBr) 計算値 C, 58.68; Η, 6.57.
2984, 1710, 1562, 1465, 1414, !256, 1181, 1064,935, 842, 769 実赚 C, 58.52; Η, 6.48.
Figure imgf000129_0001
Mass (El) 184 (Μ')
化 ίί物 80 NMR (ppm) (300 MHz, CD.iOD) 融点 174-175 X：
(s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.23 (q, J-0.82 Hz, IH), 元素分析値
Hz, 2H).
誠式 CI5HI406S
計算値 C, 55.89; Η, 4.38; S, 9.95.
60, 1129, 997, 887,814 実赚 C, 55.51; Η, 4.41： S, 9.84.
融点 160-161
5 Hz, J'-7.96 Hz. IH), 3.81 (dd, 元素分析値
-7.96 Hz, J'— 4.39 Hz, IH), 6.25 (q,
1成式 CI6HI206
計算値 C, 63.99; H, 4.03.
15, 1069, 1001, 835 实瞧 C, 63.67; H, 4.12.
Figure imgf000129_0002
Mass (Eり 300 (Μ·)
化 物 82 NMR (ppm) (300 MHz, CD.iOD) 融点 78-79 "C
1.52-1.68 (m, IH), 1.94-2.05 (m, IH), 2.1 -2.31 (m, 4H), 2.33 (d. J-0.82 元 ¾5 Wfiii
117., 3H), 3.84-3.95 (m, IH), 5.75-5.77 (m, 2H), 6.19 (q, J-0.82 Hz, IH).
組成式 CI.1HI404
IR(cm ') (KBr) 計 C, 66.65; H， 6.02.
3096, 3026.2916, 2838, 1713, 1647, 1655, 1455, 1352, 1236, 998, 867 実赚 C, 66.77; H， 6.02.
Figure imgf000129_0003
Mass (El) 234 (M")
Figure imgf000130_0001
£S0T0/Z.6dT/X3a S9SS£/ム 6 OAV NMR (ΡΪ Π) (3(ΚΪ MHz, CD 0D) 融点 65-67て く'一
元素分析怖
6.97-7.03 (ni, 2H), 7.20-7.35 (m, IH+5H).
c o 組成式 CI9HI804S
IR(cn) ') (KBr) 計誰 C, 66.64; H, 5.30; S, 9.37. 3090, 3032, 2926, ]714, 1573, 1433, 1283, 1265, 1076, 943, 908, 713, 698 実測 iift C, 66.54; H, 5.31; S, 9.27.
Figure imgf000131_0001
Mass (El) 342 (Μ·)
化^物 88 NMR (ppm) (300 MHz, CD.OD) 融点 104-104.5 t
(ni, 3H), 6.28 (in, HI).6.39 (m, IH), 7.99-8.01 (ni, IH), 8.06-8.08 (r 元素分析 ffi
組成式 CIIH804S
') (KBr) 言1-龍 C, 55.92; 1!, 3.41; S, 13.57. , 1751, 1650, 1574, 1522, 1248, 1225, 1162, 1056.736 实麵 C, 55.83; H, 3.49; S, 13.53.
Figure imgf000131_0002
(El) 236 ( ')
化 f物 89 NMR (ρρη') (300 MHz, CD.iOD) 融点 II 9.7- 120.1
nolic proton), 6.20(IH, s), 6.28(1 H,m),
ft成式 CI2HI0O5
計龍 C, 70.06; H， 6.61 9.1127, 1052, 1017, 830 麵 C, 69.93; H, 6.65
Figure imgf000131_0003
Mass
化^物 0 NMR (ppm) (300 MHz, CD.iOD) 融点 78-79で
2.14 (s, 3H), 2.34 (d, J=0.82 Hz, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.22 (q, J-0.82 Hz, IH). 元素分析値
誠式 C9HI0O4S
IR(cm') (KBr) 計浦 C, 50.45; H, 4.71; S, 14.97.
1651, 1562, 1460, 996, 862, 528 実測 iift C, 50.39; H, 4.66; S, 14.79.
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Mass (EI) 214 (Μ')
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化 物 176 NMR (ppm)
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Mass
化 177 NMR (ppm) (300 MHz, CD.、OD) 融.' 239-243^
0H
C7H9N02
iRcm') (KBr)
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C, 60.42; H, 6.52; N, 10.07
1638, 1626, 1543.1537, !528, 1 93, 1328, 1232, 1203 mam
ハ N
Me
Mass
J1 化 物 178 NMR (ppm) (300 MHz, CDC ) 融点 >240 （？[苹）
OH 〇
組成式 C8H N0.1
I (cm ') (KBr) 計算値 C, 57.48; H, 5.43; N, 8.38
1678, 162R, 1249 Mass (EI) I67(M')
化台物 179 NMR (ppm) (300 MHz, CDCI." 融点 I58-I60 :
1.31(1, J 7.32.3H)， 2.57(【|, J-7.32, 2H), 3.l8(q, J一 7.32,
br, !H, -NH), 15.73(s, IH, -OH)
ffl成式 CloHl.iNO.i
計雌 C.61.53; H, 6.71; N, 7.17 , 1216 赚 C, 61.30; H, 6.68; N, 7.14
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S9SSC/.6 OAV 10/.6df/X3d 化^物 212 NMR (ppm) o 組成式
人 lR(cm ') 計算値
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実測値
人' Mass
化台物 2 NMR (ppm) a成式
IR(ctM"') li is
実測値
Figure imgf000162_0002
Mass
化 if物 214 NMR (ppm)
o 組成式
1 K(cm ) 計算
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mm
Mass 化台物 215 NMR (ppm)
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Mass
組成式 計算値 リ 1
Figure imgf000163_0001
Mass
化 物 217 NMR (ppm)
ONa 0 Π 組成式
J (cn 計 «値 ί Λ Φ： Β|| *
-? ¾ 110.
OMe
Mass
2 化合物 218 NMR (ppm)
ONa 0 組成式
、 CH2)14Ch3 IR(cm') 計算做
^：0]| ス0
Mass
化合物 219 NMR (ppm)
O 組成式
IR(cm') 計算 ffl 実搠遒
Mass
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化含物 221 NMR (ppm)
Figure imgf000164_0002
化台物 222 NMR (ppm)
Figure imgf000164_0003
Mass
化 物 223 NMR (ppm)
OH 0 組成式
I (cm') 計算値 実測 «¾
Mass
Figure imgf000165_0001
化 ίί物 225 NMR (ppm) 組成式 实 i赚
Figure imgf000165_0002
化^物 226 NMR (ppm)
CO
組成式 〖R(c"i') 計算値 実 fflfift
Figure imgf000165_0003
Mnss
化†物 227 NMR (ppm) 組成式
IR(cm') 計 ίϊί 実測値
Figure imgf000165_0004
Mass
化合物 228 NMR (ppm) 組成式
(CH2)9Me IR(cm') 計算値
実測値
Figure imgf000166_0001
Mass
化台物 229 NMR (ppm) 組成式
IR(cm') 計鎵値
実測 ffi
Figure imgf000166_0002
Mass
化合物 230 NMR (ppm)
s 組成式
(CH2)5Me lR(cm') 計 WfiS
実測使
Figure imgf000166_0003
Mass
化台物 231 NMR (ppm) (300 MHz, CD.'OD) 融点 155-158 "C
4.58 (s, 2H), 6.22 (q, J-0.82 Hz, IH), 7.57-7.64 (m,
8.15-8.23 (m, 2H).
械式 計笄値 1562, 1526, 1 58, 1350, 1238, 996, 938, 857, 73) 实赚
Figure imgf000166_0004
δ (
Figure imgf000168_0001
NMR (ppm) (300 MHz, CD.iOD) 融点 90-92 V,
2.35 (d, Hz, 3H), 6.25 (q, J-0.82. IH), 7.62-7.68 (m, IH), 7.73-7.78
('", IH), 7ヌ 3 (il, 7.42 Hz, IH), 8.04 (d, J一 7.42 Hz, IH), 8.27-8.37 (m,
211). 誠式
IR(cm ') (KBr) 計浦
1721, 1638, 1535.1489, 1315, 1168, 1125, 1038, 998,768, 462 実謹
Figure imgf000168_0002
Mass (El) 324 (M*)
化 物 238 NMR (ppm) (300 MHz, CD.iOD) 融点 124-125 X：
2.35 (il' J-0.82 Hz, 3H), 6.24 (q, J-0.82, 1H)， 7.67-7.73 (m, IH), 7.76-7.82
(m, IH), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.01 (d. J-15.9 Hz, IH), 8.4! (d, J一 .9 Hz,
IH). 組成式
IR(cm') (KBr) 計浦
1727, 1632.1541.1441.1367, 1336.1176, 1120, 998, 822, 690 実測値
Figure imgf000168_0003
Mass (EI) 324 (Μ·)
化 物 2.19 NMR (ppm) (300 MHz, CD.'OD) 融点 142-1441:
Figure imgf000168_0004
Mass (El) 324 (Μ')
例 232] 正常マウスにおける i l作用
上記被験薬物を各々 1 OmgZkgの用量で C57BLZ6マウス (7週令、 雄） に 3日間連日 内投与し （n = 6) 、 投与開始 5曰後に末梢血の血 を 測定した。生理食 Omgノ kgを ffiK内投与した対照群 （100%) に対 する増加率 (%) を表 1に示した。
被験薬物を 1、 10、 33、 1 OOmgZk gの用量で C57BLZ6マウス
(7週令、雄） に 3日間連日腹腔内投与し （n = 6) 、投与開始 5日後に末梢血 の血球数を測定した。 生理: ^水 1 OmgZkgを腹腔内投与した対照群 (10
0%) に対する増加率 (%) を表 （表 2 ：血小板、 表 3 ：赤血球、 表 4 ： 白血 球） に示した。
(表 1 ：血球 '増加率）
化合物 血小板 （90) 赤血球 （％) 白血球 （％)
4 108.8 101.2 59.0
5 95.1 100.2 】21.2
6 105.6 99.7 69.3
8 91.8 102.8 105
11 104.5 105.0 70.2
12 110.6 102.1 59.3
13 111.1 104.0 55.8
15 104.4 102.9 82.0
16 88.5 99.7 130.9
18 106.3 99.5 51.2
19 109.3 102.7 72.0
23 94.6 100.4 143.5
24 109.0 100.4 48.5
25 111.6 100.2 55
26 113.3 100.5 60.0
27 108.8 100.7 81.6
28 109.5 102.7 65.8
29 118.5 100.5 72.6
30 110.2 100.5 74.3
31 106.7 101.0 55.8
32 104.8 104.0 69.4
33 107.6 105.2 76.8
34 103.7 105.6 68.5
36 105.6 100.0 76.9
39 104.1 102.7 88.4
40 104.5 100.6 73.0
67 89
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£SOIO/.6df/X3d S9SSC//.6 ΟΛλ 218 95.1 98.2 110.5
221 115.1 105.0 63.4
211 106.0 97.0 110.0
212 104.0 104.0 131.0
213 110.0 107.0 94.0
214 100.0 103.0 93.0
219 109.2 99.6 81.9
220 105.5 99.3 61.7
222 102.0 100.0 129.0
223 119.0 104.0 61.0
224 115.0 107.0 67.0
225 113.0 100.0 74.0
226 116.0 103.0 45.0
227 115.0 103.0 42.0
\ "ゝ ♦血小板 i 加率 (%) )
投与量 (mg/kg)
イ 1し合口物 ΎΛΙ 1 1 10 33 100
104.5 94.8 112.3
11 99.7 103.0 110.9
12 110.7 101.7 103.8
14 107.0 111.1 98.7
15 99.5 99.3 112.7
18 117.3 112.7 113.2
19 113.3 106.3 107.0
24 108.5 110.7 108.4
25 106.7 109.0 113.7
26 109.9 111.6 103.7
28 107.6 108.8 111.5
29 112.6 109.5 108.9
30 109.0 109.1 111.9
31 99.6 110.2 112.3
32 110.0 108.2 113.5
42 114.7 109.3 107.7
172 112.0 111.0 119.0
182 113.6 101.3 97.4
212 112.0 122.0 110.0
214 100.0 112.0 106.0
219 109.2 117.5 120.2
220 106.2 113.3 101.7
70 ゥ ゥ 108.0 113.0
223 119.0 110.0 124.0
224 115.0 122.0 126.0
225 I 1 J.U 110. U 122. u
226 116.0 107.0 115.0
227 11 J.U ί υν.υ I 1 I .u ο i 1 U. i 1 Π ^ l UO. o
11J.*+ 1 UJ.1 · Jヽ J rfILnLi i 力 Π碑 i (%) )
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(表 4 ；白血球増加率 (%) )
1 投与量 (mgkg)
化合物 l 10 33 100
1 105.3 129.1 118.2
5 121.2 99.2 107.3
9 84.6 101.2 148,8
16 126.8 130.9 77.6
71 23 111.2 143.5 161.4
46 125 115 156.8 / 1 1 <: Π 1つつ η
173 126.0 155.0 158.0
182 120.6 143.2 205.2
212 122.0 111.0 187.0
213 94.0 102.0 125.0
214 93.0 126.0 90.0
219 81.9 93.9 133.2
222 129.0 109.0 109.0
230 104.0 111.5 139.1
表 1〜4から、 被験薬物は血小板、 赤血球、 白血球を増加させ、 しかも用量依存 的に増加させることが見出された。 以上の結果より、 本発明に示す化^!の Ε¾ 用途での有用性が示された。
産 H±の利用可體
£!±のように、 本発明におけるケトン誘 は血小板、 赤血球、 白血球を増加 させ、 Egffl途として好ましく用いられる。
72

Claims

97/35565
一般式 （I)
Figure imgf000175_0001
〔一般式 （I) において、 R χは水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 1 9の 炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 トロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボ メ トキシ基、 シァノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 一 C O ( C H 2 ) n Q ( Qは 0 ~ 1 0の整数を示し、 Qは水素原子、 炭素数 1 ~ 6の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 二卜口基、 メ 卜キシ基、 ェ卜キシ基、 カルボキシル基、 カルボェ卜キシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 トリフロォロメチル基、 メチルチオ基、 フエニル チォ基、 t一ブチル基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 炭 素数 1 ~ 9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有し ていても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1 ~ 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ 卜アミ ド基、 シァノ 基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 カルボキシ ル基、 リン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 2 ~ 6である） 、 リ ン酸基、 炭 素数 1〜 7のスルフォニル基、 t一ブトキシカルボニルァミ ノ基、 メチルスルォ キシド基、 1級アミ ド基、 または 2級アミ ド基を示す） 、
- C O C O ( C H 2 ) r V 3 ( rは 0または 1の整数を示し、 V 3は水素原子、 炭衆数 1〜 6の直鎖伏または分枝伏のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基
(ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜 キシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭素数 1〜 9の複 素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ 基、 メ 卜キシ基、 エ トキン基からなる群から選ばれた置換基を有していても良 い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 カルボキシル基、 1級 アミ ド基または 2級アミ ド基を示す） 、
- C O CH= C HV 4 (V 4は炭素数 6〜1 2のァリール基 （ただしァリ ール基 は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキシ基、 二トロ基、 メ 卜キシ基、 ェ トキシ基、 力 ルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 ト リフルォロ メチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基の一種以上により匮換されていても良 い） または炭素数 1 ~9の複素環を示す （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ 素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ基からなる群から選ば れた匱換基を有していても良い） ） 、
一 CO G (Gは水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖伏または分枝状アルキル基、 炭 素数 6〜 1 2のァリール基 （ただしァリ一ル基は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキ シ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カルボキシル基、 カルボェ トキシ 基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 ト リフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ 二ルチオ基の一種以上により置換されていても良い） ） で表される基、
-C ONHV (V 1は水索原子、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状または分技伏のアル キル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基 （ただしァ リ一ル基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ索原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ基、 カルボキ シル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基の一種以上により置換 されていてもよい） または炭素数 1〜9の複素環 （複素環基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ 卜キシ基、 ェ トキシ基からなる群 から選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基、
-NH CO V 2 (V 2は水素原子、 炭紫数 1 ~ 1 0の直趙状または分枝伏のアル キル基、 炭衆数 6〜 1 2のァリ一ル基 （ただしァ リ一ル基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ紫原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 ェ トキシ基、 カルボキ シル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基の一種以上により置換 されていてもよい） 、 炭素数 1 ~ 9の複素環 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 卜口基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基からなる群から 選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基または
一 （C H 9 ) t J ( t は 1〜1 0の整数を示し、 J は炭素数 1〜 9の複素環基 (複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ ト キシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ド ロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1 ~ 6のアルコ キシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ トア ミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステ ル基 （エステル部分の炭素数は 1 ~ 6である） 、 カルボキシル基、 1級ア ミ ド 基、 または 2扱アミ ド基） で表される基を示し、
R 2は水素、 炭素数 1〜 6の炭化水素基または炭素数 2〜1 0のァシル基を示 し、 Aは一般式 （II) または （III ) で表され、
Figure imgf000177_0001
(10 (ill) nは 0または 1の整数を示し、 R 3と R 4は独立して水素原子、 炭素数 1〜1 5 の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 力ルボキシル基、 カルボェ トキシ基、 カル ボメ 卜キシ基、 シァノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 1ーヒ ドロキシー 1一カルボアルコキシメチル基または一 （ C H n ) スで表さ れる基 （mは 1〜6の整数を示し、 Zはヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ア ミ ノ基、 ァ セ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6 である） 、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 リ ン酸基、 硫酸基、 リ ン酸エステル 基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6である） 、 硫酸エステル基 （エステル部分は炭 素数 1〜6である） 、 1級アミ ド基、 2級アミ ド基、 イン ドール基、 モノ置換フ ニル基、 ジ置換フエニル基または ト リ置換フエニル基 （ここで置換基は、 塩素 原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エ トキン 基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基を示す） あるいは R3、 R4は一緒になって一 （CH 2) 一も しく は一 （CH 0) 5— を形成してもよく、
R 5は独立して水素原子、 炭素数 1 ~ 15の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原 子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 エ トキシ 基、 カルボキシル基、 カルボェ 卜キシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基からなる 群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 1ーヒ ドロキシ一 1一カルボアル コキシメチル基または一 （CH2) で表される基 （ 1 は 1〜6の整数を示 し、 Yはヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カル ボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 ァ ルデヒ ド基、 リ ン酸基、 硫酸基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 硫酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 1級アミ ド基、 2級アミ ド基、 イン ドール基、 チオフヱン基、 フラン基、 モノ置換フエ二 ル基、 ジ置換フエニル基または ト リ置換フエニル基 （ここで置換基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ.基、 力 ルポキシル基、 カルボエ トキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基を示す） ） 、 R は独立して水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6の炭化水素基または炭素数 2〜19のァシル基 （ァシル基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 カルボキシル基、 カルボエ トキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基などに示される置換基を有しても良い） あるいは R 5、 R 6は一緒になって一 C H= C H— C H = C H—あるいは一 C 0 (C H 2> 3 _を形成してもよく、
Xは、 0、 S、 CH 2または NL (Lは水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状または 分技状のアルキル基または R 3あるいは R4 と Lは一緒になって一 C H。 S C (C H 3) 2または一 （CH 2) 。一を形成してもよい） を示す] で表されるケ ト ン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬。
2. —般式 （I) 記載のケ 卜 ン誘導体またはその薬理学的に許容し う る塩を有 効成分とする血球增加剤。
3 . 該適応症が血球'减少症治療および予防である請求の範囲第 2項記載の血球 増加剤。
4 . —般式 （I) において R 1がー C 0 ( C Hり） q Q ( q は 0〜 1 0の整数 を示し、 Qは水素原子、 炭素数 1〜6の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭 素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カル ボキシル基、 力ルボェ 卜キシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 ト リフロォロメ チル基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 t —ブチル基からなる群から選ばれた 置換基を有していても良い） 、 炭素数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ基から なる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ァ ミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭 素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素 数 2 ~ 6である） 、 リ ン酸基、 炭素数 1 ~ 7のスルフォニル基、 t —ブトキシカ ルポニルァミ ノ基、 メチルスルォキシ ド基、 1級アミ ド基、 または 2級ア ミ ド基 を示す） 、
- C O C O ( C H 2 ) r V 3 ( rは 0または 1の整数を示し、 V 3は水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖伏または分枝伏のアルキル基、 炭素数 6〜1 2のァリール基 (ただしァリール基は塩素原子、 臭衆原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキン基、 ニ トロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ ト キシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭素数 1 ~ 9の複 素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ ト ロ 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 からなる群から選ばれた置換基を有していても良 い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォェ一テル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6である） 、 カルボキシル基、 1級 ア ミ ド基または 2級アミ ド基を示す） である請求の範囲第 1項記載のケ 卜 ン誘導 体またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬。
5 . 一般式 （I) において R 1がー C 0 ( C H ) q Q ( qは 0〜 1 0の整数 を示し、 Qは水素原子、 炭素数 1〜 6の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭 素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 卜口基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 カル ボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 ト リ フロォロメ チル基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 t —ブチル基からなる群から選ばれた 置換基を有していても良い） 、 炭素数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 卜口基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基から なる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ァ ミ ノ基、 ァセ 卜アミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭 素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素 数 2 ~ 6である） 、 リ ン酸基、 炭素数 1〜7のスルフォニル基、 t一ブトキシカ ルポニルァミ ノ基、 メチルスルォキシ ド基、 1級ァミ ド基、 または 2級ァミ ド基 を示す） である請求の範囲第 1項記載のケ トン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩からなる医薬。
6 . —般式 （I) において 丄、 R 3、 R 4および R Γの炭化水素基が各々独 立して直鎖状または分枝伏のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 置換基を有しても良いァリール基、 アルキル ァリール基 （ァリール基は置換基を有しても良い） 、 ァリールアルキル基 （ァリ 一ル基は置換基を有しても良い） 、 ァリールアルケニル基 （ァリール基は置換基 を有しても良い） またはアルケニルァリール基 （ァリール基は置換基を有しても 良い） である請求の範囲第 1項記載のケ ト ン誘導体またはその薬理学的の許容さ れる塩からなる医薬。
7 . 一般式 （I) において、 J、 Q、 V χ , V 9、 における複素環が各々 独立して、 チォフェン基、 フラン基、 ピロール基、 テ トラヒ ドロフラン基、 N— メチルビロール基、 イン ドール基、 イ ミ ダゾール基、 ピロ リ ジン基、 ピリ ジ ン 基、 ベンゾチォフェン基、 ベンゾフラン基、 キノ リ ン基、 イソキノ リ ン基、 フタ ルイ ミ ド基およびフタ リ ド基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる群から選ばれた置換基 を有していても良い） からなる群から選ばれた一種である請求の範囲第 1項記載 のケ ト ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬。
8 . —般式 （I) 記載のケ トン誘導体またはその薬理学的の許容される塩の有 効量を、 薬理学的に許容される担体中に含む、 医薬組成物。
9 . 患者に有効量の一般式 （I) 記載のケ ト ン誘導体またはその薬理学的の許 容される塩を投与することからなる血球を増加させる方法。
1 0 . —般式 （Γ)
Figure imgf000181_0001
(0
〔一般式 （Ι ' ) において、 R丄は炭素数 3〜 1 9の炭化水素基 （炭化水素基 は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二 卜口基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ基、 カルボキシル基、 カルボェ 卜キシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基か らなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、
一 C O ( C H 2 ) o Q ( qは 0， 1あるいは 3〜1 0の整数を示し、 Qは水素原 子、 炭素数 1〜6の炭化水素基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原 子、 ヒ ドロキシ基、 二 卜 α基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ基、 カルボキシル基、 カル ボェトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 卜 リフルォロメチル基、 メチルチ ォ基、 フヱニルチオ基、 t一ブチル基からなる群から選ばれた置換基を有してい ても良い、 ただし （C H 2 ) — Qがェチル基となる場合は炭化水素基は置換され ていなければいけない） 、 炭素数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基およびェ卜キシ基から なる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 了 ミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭 素数 1〜6である） 、 カルボキシル基、 リン酸エステル基 （エステル部分は炭素 数 2〜 6である） 、 リ ン酸基、 炭素数 1 ~ 7のスルフォニル基、 t一ブトキシカ ルポニルァミ ノ基、 メチルスルォキシド基、 1級ァミ ド基、 または 2級アミ ド基 を示す） 、 一C O C O ( C H π ) r V 3 ( rは 0または 1の整数を示し、 V gは 水素原子、 炭素数 1 ~ 6の直鎖状または分枝状のアルキル基、 炭素数 6〜 1 2の ァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 二卜口基、 メ トキシ基、 ェ卜キシ基、 カルボキシル基、 力ルボェ卜キシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭素数
1 ~ 9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有して いても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭 素数 1〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ア ミ ノ基、 ァセ トア ミ ド基、 シァノ 基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 カルボキシ ル基、 1級アミ ド基または 2級アミ ド基を示す） 、
- C O C H = C H V ^ ( V Aは炭素数 6 ~ 1 2のァリール基 （ただしァリール基 は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 卜リフルォロ メチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基の一種以上により置換されていても良 い） または炭素数 1〜9の複素環を示す （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ 素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基からなる群から選ば れた置換基を有していても良い） ） 、
一 C O n G ( Gは水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状または分枝伏アルキル基、 炭 素数 6〜 12のァリール基 （ただしァリール は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキ シ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 力ルボキシル基、 カルボェ 卜キシ 基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 卜 リフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ 二ルチオ基の一種以上により置換されていても良い） ） で表される基、
-CONH V 1 (V 1 は水素原子、 炭素数 1~1 0の直鎖伏または分枝状のアル キル基、 炭素数 6〜 12のァリ一ル基 （ただしァ リ一ル基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二卜口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カルボキ シル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換 されていてもよい） または炭素数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる 群から選ばれた匮換基を有していても良い） を示す） で表される基、
一 NHCOV2 (V 2は水素原子、 炭素数 1〜10の直鎖伏または分技伏のアル キル基、 炭素数 6〜12のァリール基 （ただしァ リ一ル基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 ェ 卜キシ基、 カルボキ シル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換 されていてもよい） または炭素数 1〜9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる 群から選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基
または一 （CH n) t J (tは 1~10の整数を示し、 Jは炭素数 1〜9の複素 環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1~6のァ ルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ 卜アミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸ェ ステル基 （エステル部分は炭索数 1〜6である）、 カルボキシル基、 1級アミ ド 基、 または 2級アミ ド基） で表される基を示し、
R2は水素、 炭素数 1~ 6の炭化水素基または炭素数 2 ~ 1 0のァシル基を示 し、 Xは 0、 S、 〇^1。または し （Lは水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖状また は分枝伏のアルキル基を示す、 ただし R qあるいは R 4 と Lは一緒になつて一 C H 9 S C (C H 3) 。または一 （C H 2) 3一を形成してもよい） であり、 nが 0または 1であり、 R3 と R4は独立して水素原子、 炭素数 1〜 15の炭化水素 基 （炭化水素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキン基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ 基、 シァノ基からなる群から選ばれた置換基を有していてもよい） 、 1ーヒ ドロ キシー 1一カルボアルコキシメチル基または一 （ C H 2 ) Zで表される基 （m は 1~6の整数を示し、 Zはヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1~6のチォェ —テル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ 卜アミ ド 基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 リ ン酸基、 硫酸基、 リ ン酸エステル基 （エステ ル部分は炭素数 1〜 6である） 、 硫酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6 である） 、 1級アミ ド基、 2級ァミ ド基、 ィ ン ドール基、 モノ置換フエ二ル基、 ジ匱換フニニル基または ト リ置換フエニル基 （ここで置換基は、 塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カルボ キシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基を示す） あるいは R 。、 R4は一緒になつて一 （CH 2) ーもしくは一 (CH 0) 5—を形成して もよい） で表されるケ トン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
11. —般式 （Γ) において、 Xが 0、 Sまたは CH 2である請求の範囲第 0項記載のケ 卜 ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
12. —般式 （Γ) において、 Xが NL (Lは前記定義の通り） である請求の 範囲第 10項記載のケ 卜ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
13. —般式 （Γ) において、 R丄がー C 0 (C H 9 ) Q (qは 0. 1ある いは 3〜 10の整数を示し、 Qは水素原子、 炭素数 1〜6の炭化水素基 （炭化水 素基は塩素原子、 臭素原子、 フッ衆原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ ト ロ基、 メ トキシ 基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァ ノ基、 ト リ フルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 （： ーブチル基か らなる群から選ばれた置換基を有していても良い、 ただし （CH 9) Qがェチ ル基となる場合は炭化水素基は置換されていなければいけない） 、 炭素数 1〜9 の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ ト 口基、 メ 卜キシ基およびエ トキン基からなる群から選ばれた置換基を有していて も良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1 ~ 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 力 ルボン酸エステル基、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素 数 2〜 6である） 、 リ ン酸基、 炭素数 1〜 7のスルフォニル基、 t —ブトキシカ ルポニルァミ ノ基、 メチルスルォキシ ド基、 1級アミ ド基、 または 2級アミ ド基 を示す） 、 一 C O C O ( C H 2 ) r V 3 ( rは 0または 1の整数を示し、 V 3は 水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖状または分枝状のアルキル基、 炭素数 6 ~ 1 2の ァリール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ド πキシ 基、 二 トロ基、 メ 卜キシ基、 ェトキシ基、 カルボキシル基、 カルボェ 卜キシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭素数 1 ~ 9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エ トキシ基からなる群から選ばれた置換基を有して いても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1 ~ 6のチォエーテル基、 炭 素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ア ミ ノ基、 ァセ トア ミ ド基、 シァノ 基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜6である） 、 カルボキシ ル基、 1級アミ ド基または 2級アミ ド基を示す） である請求の範囲第 1 0記載の ケ 卜ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
1 4 . —般式 （Γ ) において、 J、 Q、 V χ V 0、 V qにおける複素環が各 々独立して、 チオフヱン基、 フラン基、 ピロ一ル基、 テ トラヒ ドロフラン基、 N ーメチルビロール基、 イ ン ドール基、 イ ミダゾール基、 ピロ リ ジン基、 ピリ ジン 基、 ベンゾチオフヱン基、 ベンゾフラン基、 キノ リ ン基、 イソキノ リ ン基、 フタ ルイ ミ ド基およびフタリ ド基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニ トロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基からなる群から選ばれた置換基 を有していても良い） からなる群から選ばれた一種である請求の範囲第 1 0記載 のケ 卜ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5. 一般式 （Γ')
Figure imgf000186_0001
〔一般式 （I一） において、 Rtが一 CO (C H 2) q Q (qは 0, 1あるい は 3〜1 0の整数を示し、 Qは水素原子、 炭素数 1〜 6の炭化水素基 （炭化水素 基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェ 卜キシ基、 カルボキシル基、 カルボエ トキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ 基、 ト リフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ二ルチオ基、 t一ブチル基から なる群から選ばれた置換基を有していても良い、 ただし （CH 9) Qがェチル
Q
基となる場台は炭化水素基は置換されていなければいけない） 、 炭素数 1~9の 複索環基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 トロ 基、 メ トキシ基およびエトキシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても 良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセ 卜アミ ド基、 シァノ基、 カル ボン酸エステル基、 カルボキシル基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 2〜6である） 、 リ ン酸基、 炭素数 1〜7のスルフォニル基、 t—ブトキシカル ボニルァミ ノ基、 メチルスルォキシ ド基、 1級アミ ド基、 または 2級アミ ド基を 示す）、 一 COCO (CH 2) r V 3 (rは 0または 1の整数を示し、 Vつは水 素原子、 炭素数 1~6の直鎖状または分枝状のアルキル基、 炭素数 6~12のァ リール基 （ただしァリール基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換されていてもよい） 、 炭素数 1〜9の複素環基 （複衆環基は塩素原子、 臭素原子、 フ ッ素原子、 ヒ ドロキシ 基、 ニ トロ基、 メ トキシ基、 ェ卜キシ基からなる群から選ばれた匮換基を有して いても良い） 、 ヒ ドロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜6のチォエーテル基、 炭 素数 1〜6のアルコキシ基、 ァセチル基、 ア ミ ノ基、 ァセ トア ミ ド基、 シァノ 基、 カルボン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 カルボキジ ル基、 1級アミ ド基または 2級アミ ド基を示す） 、
-COCH = CHV4 ( 4は炭素数6~12のァリール基 （ただしァリール基 は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 力 ルポキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基、 トリフルォロ メチル基、 メチルチオ基、 フヱニルチオ基の一種以上により置換されていても良 レ、） または炭素数 1 ~9の複素環を示す （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ 素原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる群から選ば れた置換基を有していても良い） ） 、
-C 02 G (Gは水素原子、 炭素数 1~ 6の直鎖伏または分枝状アルキル基、 炭 素数 6~12のァリール基 （ただしァリ一ル基は塩素原子、 臭素原子、 ヒ ドロキ シ基、 二卜口基、 メ トキシ基、 ェ卜キシ基、 カルボキシル基、 力ルボェ トキシ 基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メチルチオ基、 フエ 二ルチオ基の一種以上により置換されていても良い） を示す） で表される基、 一 CONHV 1 (V は水素原子、 炭素数 1~10の直鎖状または分枝伏のアル キル基、 炭素数 6~ 12のァリール基 （ただしァリ一ル基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 カルボキ シル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換 されていてもよい） または炭素数 1~9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェトキシ基からなる 群から選ばれた匱換基を有していても良い） を示す） で表される基、
-NH CO V 0 (V2は水素原子、 炭素数 1〜10の直鎖状または分枝伏のアル キル基、 炭素数 6〜 12のァリール基 （ただしァリ一ル基は塩素原子、 臭素原 子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二卜口基、 メ 卜キシ基、 ェトキシ基、 カルボキ シル基、 カルボエトキシ基、 カルビメ トキシ基、 シァノ基の一種以上により置換 されていてもよい） または炭素数 1~9の複素環基 （複素環基は塩素原子、 臭素 原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 二卜口基、 メ 卜キシ基、 ェ卜キシ基からなる 群から選ばれた置換基を有していても良い） を示す） で表される基または 一 （C H 2 ) t J ( tは 1〜1 0の整数を示し、 J は炭素数 1〜9の複素環基 (複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜 キシ基、 ェ卜キシ基からなる群から選ばれた置換基を有していても良い） 、 ヒ ド ロキシ基、 チオール基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基、 ァセチル基、 アミ ノ基、 ァセトアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステ ル基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6である） 、 カルボキシル基、 1級アミ ド基、 または 2級アミ ド基） で表される基を示し、
R 2は水素、 炭素数 1〜6の炭化水素基または炭素数 2〜 1 0のァシル基を示 し、 Xは 0、 S、 C Hりまたは N L ( Lは水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖状また は分枝伏のアルキル基を示す） であり、 R 5は独立して水素原子、 炭素数 1〜1 5の炭化水素基、 1ーヒ ドロキシー 1一カルボアルコキシメチル基または一 （C H 2 ) で表される基（ I は 1〜6の整数を示し、 Yはヒ ドロキシ基、 チォー ル基、 炭素数 1〜 6のチォエーテル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ァセチル 基、 アミノ基、 ァセ トアミ ド基、 シァノ基、 カルボン酸エステル基 （エステル部 分は炭素数 1〜 6である） 、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 リ ン酸基、 硫酸 基、 リ ン酸エステル基 （エステル部分は炭素数 1 ~ 6である） 、 硫酸エステル基 (エステル部分は炭素数 1〜 6である） 、 1級アミ ド基、 2級ァミ ド基、 イン ド ール基、 チオフヱン基、 フラン基、 モノ置換フヱニル基、 ジ置換フヱニル基また はトリ置換フエニル基 （ここで置換基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ド ロキシ基、 ニトロ基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル基、 カルボエトキ シ基、 カルボメ トキシ基、 シァノ基を示す） ） 、 R は独立して水素原子、 ハロ ゲン原子、 炭素数 1 ~ 6の炭化水素基または炭素数 2〜 1 9のァシル基 （ァシル 基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 エトキン基、 カルボキシル基、 カルボエトキシ基、 カルボメ 卜キシ基、 シァノ基 などに示される置換基を有しても良い） あるいは R r、 Rハは一緒になって一 C H = C H— C H = C H—あるいは一 C O ( C H 2 ) つ—を形成してもよい） で表 されるケトン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
6 . —般式 （Γ ') において、 Xが 0、 Sまたは C H 2である請求の範囲第 1 5項記載のケ 卜ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
1 7 . —般式 （Γ ') において、 Xが N L ( Lは前記定義の通り） である請求 の範囲第 1 5項記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
1 8 . —般式 （Γ ') において、 J、 Q、 V丄、 V 2、 V 3における複素環が 各々独立して、 チオフヱン基、 フラン基、 ピロール基、 テトラヒ ドロフラン基、 N—メチルビロール基、 インドール基、 イ ミダゾ一ル基、 ピロリ ジン基、 ピリ ジ ン基、 ベンゾチォフェン基、 ベンゾフラン基、 キノ リ ン基、 イソキノ リ ン基、 フ タルイ ミ ド基およびフタリ ド基 （複素環基は塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 メ トキシ基、 ェテオキシ基からなる群から選ばれた匱 換鬼を有していてもよい） からなる群から選ばれた一種である請求の範囲第 1 5 項記載のケトン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
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