JP2018536004A - 細菌感染症を処置する化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
耐性発現における進化の多くは、重要なMDR生物の疫学における変化により駆動される。一度ヒトの病院および高齢者介護施設のみに限定されると、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(MRSA)株が、現在大変な割合で共同体から分離されている。さらに、市中感染型MRSA株は、皮膚および軟組織病変ならびに重大な関連する死亡率を有する急性、劇症性、壊死性肺炎をもたらす病毒性因子であるPanton−Valentine型ロイコシジン(PVL)毒素を有する可能性がより高い。最近、MRSA株は、家畜、ウマおよびコンパニオン動物を含むいくつかの重要な動物種において宿主に適応した状態になっており、ヒトから動物へおよび動物からヒトへの移行の通常の症例が、文書で証明されている。これは、株の伝染および公衆衛生に関する重要な結果を有する。751人のオーストラリアの獣医のMRSAの鼻での保菌(carriage)に関する最近の調査は、ウマの獣医の実に21.4%が、小動物の獣医の4.9%およびほとんど動物と接触しない獣医の0.9%と比較して、MRSA陽性であることを見出した。特にMRSAに関して開発された新薬、例えばリネゾリドに対する耐性の出現を伴うこれらのMRSAの生態学的なシフトは、新規のMRSA抗感染薬が緊急に必要とされていることを確証する。さらに、MRSAを処置するためにバンコマイシンを用いる病院は、次いでもう一度限られた代替の抗微生物選択肢を用いて彼らの患者におけるバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)感染症の大流行と戦わなければならない。
Kong et al, J. Nat. Prod. 2005 68, 920-923は、太平洋の海洋性海綿動物と関係するシュードモナス属の種から単離された天然産物を記載しており、それを彼らはシュードピロニン(pseudopyronines)AおよびBと名付けている:
R1は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、C1〜C6アルコキシC1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルであり、ここで、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により独立してハロ、−OR5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)OR5、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、ニトロ、シアノおよびアジド(シクロアルキルの場合、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルも)から選択される3個までの置換基により置換されており;
R2は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、C1〜C6アルコキシC1〜C3アルキル、C1〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルまたはC1〜C6シクロアルケニルC1〜C3アルキルであり、ここで、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、場合により独立してハロ、−OR5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)OR5、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、ニトロ、シアノおよびアジド(シクロアルキルの場合、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルも)から選択される3個までの置換基により置換されており;
R3は、隣接する炭素と共にケト基を定めている結合、R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5またはC(O)CHR7NH2であり;
R4は、R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5またはC(O)CHR7RNH2であり;
R5およびR6は、独立してH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、SH、SMe、COOH、COOC1〜C4アルキルおよびCONH2で置換されており;
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、フェニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、SH、SMe、COOH、COOC1〜C4アルキルおよびCONH2で置換されており;
RaおよびRbは、独立してHおよびメチルから選択され;
(またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物);ただし、R3が結合である場合、R4は、Hであり、かつR1およびR2は、両方とも非置換アルキルであり、従ってR1がC6−アルキルである場合、R2は、少なくとも2個の炭素原子を有する。
本発明に従う化合物は、以下の化合物:
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(R)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(S)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(E)−3−ブチリル−6−(ノン−1−エン−1−イル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−オクチル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロヘキシルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ヘキサノイル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
8−(5−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−(7−メトキシヘプチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(2,6−ジメチルヘプタ−5−エニル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(シクロペンチルメチル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロペンチルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−(6−メトキシヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロパノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロプロピルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−(6−メトキシヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
8−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、および
8−(5−(2−シクロヘキシルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、
からなる群より選択されることができ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物であってもよい。
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(R)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(S)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(E)−3−ブチリル−6−(ノン−1−エン−1−イル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−オクチル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロヘキシルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ヘキサノイル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(2,6−ジメチルヘプタ−5−エニル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(シクロペンチルメチル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロパノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、および
8−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル;
からなる群より選択されるか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物である。
本発明の別の側面によれば、対象における細菌のコロニー形成または感染症を処置、排除および/または予防する方法が、提供され、その方法は、療法上有効量の式Iの化合物またはその療法上許容可能な塩を対象に投与する工程を含む。対象における細菌感染症またはコロニー形成を処置、排除および/または予防する方法は、本発明の医薬または獣医学用組成物の投与も含むことができる。特に興味深いのは、式Iの化合物の局所使用によるMRSAを保有する患者の除染である。
従って、本発明は、例えば医薬として使用するための式Iにより定義される化合物であって、R3が結合であり、R4がHであり、R1がC6−アルキルであり、かつR2がメチルである化合物に関する。
細菌感染を引き起こす細菌性因子は、以下の細菌を含むがそれらに限定されない群から選択されるグラム陽性細菌性因子であることができる:スタフィロコッカス属の種、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属の種、ロイコノストック属の種(Leuconostoc spp)、コリネバクテリウム属の種(Corynebacterium spp)、アルカノバクテリウム属の種(Arcanobacteria spp)、トゥルエペレラ属の種(Trueperella spp)、ロドコッカス属の種(Rhodococcus spp)、バシラス属の種(Bacillus spp)、嫌気性球菌、嫌気性グラム陽性非芽胞性桿菌、アクチノミセス属の種(Actinomyces spp)、クロストリジウム属の種(Clostridium spp)、ノカルジア属の種(Nocardia spp)、エリシペロスリクス属の種(Erysipelothrix spp)、リステリア属の種(Listeria spp)、キトコッカス属の種(Kytococcus spp)、マイコプラズマ属の種(Mycoplasma spp)、ウレアプラズマ属の種(Ureaplasma spp)、およびマイコバクテリウム属の種(Mycobacterium spp)。
別の最も好ましい態様において、細菌性因子は、ストレプトコッカス・アガラクチアエである。
対象における細菌感染は、スタフィロコッカス・アウレウス(MDR、XDR、PDRまたはメチシリン感受性もしくは耐性株)により引き起こされる院内肺炎、またはストレプトコッカス・ニューモニエ(多剤耐性株[MDRSP]、例えばβ−ラクタム系およびマクロライド系に耐性の多剤耐性株を含む)により引き起こされる侵襲性肺炎球菌性疾患、例えば肺炎、気管支炎、急性副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、髄膜炎、菌血症、敗血症、骨髄炎、敗血症性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂窩織炎、および脳膿瘍、スタフィロコッカス・アウレウス(メチシリン感受性および耐性株)、ストレプトコッカス・ピオゲネス、もしくはストレプトコッカス・アガラクチアエにより引き起こされる、併発する骨髄炎を伴うかもしくは伴わない、糖尿病性足感染症を含む、合併性皮膚および皮膚構造感染症、スタフィロコッカス・アウレウス(メチシリン感受性および耐性株)もしくはストレプトコッカス・ピオゲネスにより引き起こされる非合併性皮膚および皮膚構造感染症、ストレプトコッカス・ニューモニエ(多剤耐性株[MDRSP]を含む;併発する菌血症を伴う症例を含む)もしくはスタフィロコッカス・アウレウス(メチシリン感受性および耐性株)により引き起こされる市中感染性肺炎、ならびにメチシリン感受性およびメチシリン耐性分離株により引き起こされるスタフィロコッカス・アウレウス血流感染症(菌血症)(右側の感染性心内膜炎を伴うスタフィロコッカス・アウレウス血流感染症を含む)、バンコマイシン耐性エンテロコッカス感染症(併発する菌血症を伴う症例を含む)、ならびにクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)関連下痢(CDAD)の処置を含むがそれらに限定されない群から選択される疾患を引き起こし得る。
バキロプリム、ブロジモプリム、ラクラプリム、オルメトプリム、ピリメタミン、テトロキソプリム、トリメトプリムを含む2,4−ジアミノピリミジン系;
ノボビオシンを含むアミノクマリン系;
スペクチノマイシンを含むアミノシクリトール系;
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、エチマイシン、ホルチマイシン系(アストロマイシン)、フラミセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシンを含むアミノグリコシド系;
オマダサイクリンを含むアミノメチルサイクリン系;
アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコールを含むアンフェニコール系;
リファブチン、リファミド、リファンピン(リファンピシン)、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミンを含むアンサマイシン系;
アクリジン誘導体(アクリフラビン、アミノアクリジン、エタクリジン、プロフラビンを含む)、ビスピリジン系(オクテニジン二塩酸塩を含む)、臭素化サリチルアニリド系(ブロムサラン系(bromsalans)を含む)、クロルヘキシジン、フェノール誘導体(チモールおよびトリクロサンを含む)、第四級アンモニウム化合物(アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリモニウムを含む)を含む消毒薬;
シクロセリン、デラマニド、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド(フチバジド(Ftivazide))、モリナミド、p−アミノサリチル酸(PAS)、プロチオナミド、ピラジナミド、テリジドン、チオアセタゾン、チオカルリドを含む抗結核薬;
アルサニル酸、ロキサルソンを含むヒ素剤;
ナイシン、ブリラシジン(PMX−30063)を含むバクテリオシン系;
ロラカルベフを含むβ−ラクタムカルバセフェム系;
ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、リチペネム、スロペネム、テビペネム、トモペネムを含むβ−ラクタムカルバペネム系;
セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフカペン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォチアム、セフォベシン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトラジン(Ceftradine)、セフトレゾール(Ceftrezole)、セフトリアキソン、セフトロキサジン(Ceftroxadine)、セフロキシム、セフゾナム、ピブセファレキシン(Pivcefalexin)を含むβ−ラクタムセファロスポリン系;
セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セホキシチンを含むβ−ラクタムセファマイシン系;アズトレオナム、カルモナム、チゲモナムを含むβ−ラクタムモノバクタム系;
フロモキセフ、ラタモキセフ、モキサラクタムを含むβ−ラクタムオキサセフェム系;
アムジノシリン(メシリナム)、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、シクラシリン、クレミゾールペニシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン(フルクロキサシリン)、ヘタシリン、レナンピシリン、メシリナム、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタマートヨウ化水素酸塩、ペニシリンG、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンを含むβ−ラクタムペニシリン系;
ビコザマイシンを含むビシクロマイシン系;
AN3365(アミノメチルベンゾオキサボロール系)、GSK2251052(ロイシル−tRNAシンテターゼ阻害剤)を含むホウ素含有抗細菌剤;
ホスホマイシンを含む環状エステル;
排出ポンプ阻害剤;
脂肪酸合成阻害剤(Fabl)、AFN−1252、MUT056399、FAB−001;
アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、キンフロキサシン(Chinfloxacin)、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシンを含むフルオロキノロン系;
フシジン酸を含むフシダン系(FUSIDANES);
ラモプラニンを含むグリコリポデプシペプチド(GLYCOLIPODEPSIPEPTIDE);
アボパルシン、ダルババンシン、ノルバンコマイシン、オリタバンシン、テイコプラニン、テラバンシン、バンコマイシンを含む糖ペプチド系;
バンベルマイシン系(バンベルマイシン、モエノマイシン系、フラボフォスフォリポール)を含む糖リン脂質;
チゲサイクリンを含むグリシルシクリン系;
ハイブリッド、カダゾリド(Cadazolid)(オキサゾリジノン−キノロン)、TD−1792(糖ペプチド−セファロスポリン);
クリンダマイシン、リンコマイシン、ピルリマイシンを含むリンコサミド系;
ダプトマイシン、スロトマイシンを含むリポペプチド系;
アジスロマイシン、カルボマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、フルリスロマイシン、ガミスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、ロイコマイシン、メレウマイシン(Meleumycin)、ミデカマイシン系、ミオカマイシン、ミロサマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、セデカマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、テルデカマイシン、チルジピロシン、チルミコシン、トロレアンドマイシン、ツラスロマイシン、タイロシン、チルバロシンを含むマクロライド系;
フラルタドン、フラジジン、フラゾリドン、塩化フラゾリウム、ニフラテル、ニフルホリン、ニフロキサジド、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニフルジド、ニトロフラール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾンを含むニトロフラン系;
ジメトリダゾール、メトロニダゾール、オルニダゾール、ロニダゾール、セクニダゾール、チニダゾールを含むニトロイミダゾール系;
アビラマイシン、エバニノマイシンを含むオリゴ糖類;
アウリクロセン(Auriclosene)、クロロキシン、クロルキナルドール、クリオキノール、クロホクトール、ハルキノール、ロチリブシン、マンデル酸、メテナミン(ヘキサミン)、ニタゾール、ニトロキソリン、ペルクロゾン(Perchlozone)、タウロリジン、テノ酸、キシボルノールを含む他の抗細菌剤;
エペレゾリド、リネゾリド、ポシゾリド(Posizolid)、ラデゾリド、ステゾリド、テジゾリド(トレゾリド)を含むオキサゾリジノン系;
GSK1322322を含むペプチドデホルミラーゼ阻害剤;
オミガナン、ペキシガナンを含むペプチド;
レタパムリン、チアムリン、バルネムリンを含むプレウロムチリン系;
ライドロマイシン、ラサロシド、マデュラマイシン、モネンシン、ナラシン、サリノマイシン、センデュラマイシンを含むポリエーテルイオノホア系;
コリスチン、ポリミキシンBを含むポリミキシン系;
アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、エンヅラシジン、エンラマイシン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン(系)、イセガナン、マガイニン系、ノシヘプチド、リストセチン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バイオマイシンを含むポリペプチド;
ムピロシンを含むプソイドモニン酸;
ナリジクス酸、ネモノキサシン(Nemonoxacin)、オキソリン酸、オゼノキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸を含むキノロン系;
カルバドックス、オラキンドックスを含むキノキサリン系;
クロファジミンを含むリミノフェナジン系(RIMINOFENAZINES)
アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンを含むスタチン系;
ダルホプリスチン、フロプリスチン、リノプリスチン、プリスチナマイシン、キヌプリスチン、バージニアマイシンを含むストレプトグラミン系;
ナーセオスリシン(Nourseothricin)を含むストレプトスリシン系;
アセチルスルファメトキシピラジン、クロラミン−B、クロラミン−T、ジクロラミンT、ホルモスルファチアゾール、マフェニド、N4−スルファニキシルスルファニルアミド、ノプリルスルファミド、N−スルファニリル−3,4−キシルアミド、オルマオスルファチアゾール(Ormaosulfathiazole)、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファカルバミド、スルフアセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファクロジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファジミジン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトピラジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニリル尿素、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトロキサゾール、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール(スルファフラゾール)を含むスルホンアミド系;
アセジアスルホン(Acediasulfone)、ダプソン、グルコスルホンナトリウム、p−スルファニリルベンジルアミン、スクシスルホン、スルファニル酸、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホンを含むスルホン系;
クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エラバサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サレサイクリン、およびテトラサイクリンを含むテトラサイクリン系。
本発明の更なる側面によれば、本発明の組成物を含む医療用デバイスが、提供される。本発明の組成物は、あらゆる徐放形態および/または医療用デバイスのコーティングの形態であることができる。
本発明の更なる側面によれば、細菌を殺す方法が、提供され、その方法は、細菌を本発明の化合物またはその療法上許容可能な塩と接触させる工程を含む。本出願の他の箇所で論じられるように、投与は、例えばクリーム、軟膏、点眼剤によることができ、または患者の膀胱に対してカテーテルによることができる。
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の例示された方法または本明細書で開示される組成物に限定されないことが、理解されるべきである。本明細書で用いられる専門用語は、本発明の特定の態様を記載する目的のためだけのものであり、限定的であることは意図されていないことも、理解されるべきである。
本明細書で、そして添付の特許請求の範囲で用いられる際、単数形“a”、“an”、および“the”は、文脈が別途明確に示さない限り、複数形を含む。
薬学的および獣医学的に許容可能な塩類は、本開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にも他の点でも望ましくなくない塩類を含む。多くの場合では、本明細書で開示される化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似の基の存在によって酸性および/または塩基性塩を形成することができる。許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製されることができる。無機塩基に由来する塩類は、単に例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩を含む。有機塩基に由来する塩類は、以下の塩類を含むが、それらに限定されない:第1級、第2級、および第3級アミン、例えば、単に例として、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、トリアルキルアミン類、置換アルキルアミン類、ジ(置換アルキル)アミン類、トリ(置換アルキル)アミン類、アルケニルアミン類、ジアルケニルアミン類、トリアルケニルアミン類、置換アルケニルアミン類、ジ(置換アルケニル)アミン類、トリ(置換アルケニル)アミン類、シクロアルキルアミン類、ジ(シクロアルキル)アミン類、トリ(シクロアルキル)アミン類、置換シクロアルキルアミン類、二置換シクロアルキルアミン類、三置換シクロアルキルアミン類、シクロアルケニルアミン類、ジ(シクロアルケニル)アミン類、トリ(シクロアルケニル)アミン類、置換シクロアルケニルアミン類、二置換シクロアルケニルアミン類、三置換シクロアルケニルアミン類、アリールアミン類、ジアリールアミン類、トリアリールアミン類、ヘテロアリールアミン類、ジヘテロアリールアミン類、トリヘテロアリールアミン類、複素環式アミン類、二複素環式アミン類、三複素環式アミン類、混合ジ−およびトリ−アミン類の塩類、ここで、アミン上の置換基の少なくとも2個は、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式等からなる群から選択される。2または3個の置換基がアミノ窒素と一緒に複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミン類も、含まれる。
用語“Cm〜Cnアルキルカルボニル”は、式Cm〜CnアルキルC(=O)−の基を表し、ここで、Cm〜Cnアルキル部分は、上記で定義された通りである。典型的には、“Cm〜Cnアルキルカルボニル”は、C1〜C6アルキルC(=O)−である。
用語“C3〜Cnシクロアルキル”は、示された数の炭素原子を有する環式一価アルキル基を表し、例えば、C3〜C7シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有する環式一価アルキル基を意味する。本発明における使用に関する好ましいシクロアルキル基は、C3〜C4アルキル、すなわちシクロプロピルおよびシクロブチルである。シクロアルキル基は、非置換であるか、または同じもしくは異なることができる1個以上の置換基により置換されていることができ、それぞれの置換基は、独立してハロ、C2〜Cnアルケニル、C2〜Cnアルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Cm〜Cnアルコキシ、アリールオキシ、Cm〜CnアルコキシCm〜Cnアルキル、Cm〜Cnアルキルチオ、−NH2、−NH(Cm〜Cnアルキル)、−N(Cm〜Cnアルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)Cm〜Cnアルキル、−O−C(O)アリール、−O−C(O)C3〜Cnシクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)Oアルキルからなる群から選択される。別途示されない限り、シクロアルキル基は非置換であることが、一般に好ましい。
本発明の化合物は、下記のスキームにおいて描写されている、そして実験の記載において詳述されているような方法により調製されることができる。本発明の化合物の調製において用いられる出発物質および試薬は、商業的な供給業者、例えばAldrich Chemical Co.,BachemもしくはSigmaから入手可能であり、またはそれらは、文献の手順に従って当該技術で既知の方法により調製される。下記のスキームは、単にそれにより本発明の化合物が調製されることができるいくつかの方法を説明するだけのものであり、これらのスキームに対する様々な改変が、なされることができ、当業者に明らかであろう。
本明細書で記載される組成物は、注射、例えば筋内注射用の液体配合物の形態であることができ、当該技術で既知の方法を用いて調製されることができる。例えば、液体配合物は、ポリビニルピロリドンK30および水を含有することができる。
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
ES エレクトロスプレー
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
LC 液体クロマトグラフィー
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MIC 最小阻害濃度
MS 質量分析
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Pg 保護基
Ph フェニル
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
VPB 植物性ペプトンブロス
実施例1
新しいNaH(鉱油中60%分散物、0.88g、22mmol)を、窒素下でTHF(50ml)に添加し、懸濁液を0℃まで冷却した。アセト酢酸メチル(2.16ml、20mmol)を、内部温度を5℃未満に保ちながら滴加した。撹拌を0℃でさらに10分間継続し、次いで2.5M n−BuLi(8.4ml、21mmol)を、内部温度を5℃未満に保ちながら滴加した。撹拌をさらに10分間継続し、次いでデカナール(3.67ml、20mmol)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、温度をゆっくりと約10℃まで上昇させた。反応を、6M HCl(酸性になるまで)により停止し、続いて水およびエーテルを添加した。水相をエーテルで2回抽出し、有機相を合わせてブラインで注意深く洗浄して中性pHにし、乾燥させた(Na2SO4)。濾過後、有機溶媒を蒸発させ、粗生成物(5.41g)が得られた。粗製物質をn−ヘキサン類から再結晶させ、5℃で静置した後、生成物の最初の収穫物(crop)(1.6g)が、母液を細いピペットで0℃において移すことにより得られた。第2の収穫物(1.29g)が得られ、2.9g(53%)の合計収量が得られた。
工程aからの化合物(1a、1.61g、5.9mmol)を、1M NaOH(15ml)と混合した。反応混合物を、0℃で約1時間撹拌し、次いで12M HCl(約3ml)を添加し、反応混合物を一夜かけて室温に到達させた。水(15ml)を添加し、混合物をDCMで3回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、粗製の表題化合物(1.26g、89%)が得られた。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
工程bからの化合物(1b、1.26g、5.24mmol)を、トルエン(15ml)中で溶解させ、DBU(1.18ml、7.86mmol)を添加した。反応溶液を0℃に冷却し、ブチリルクロリド(0.82ml、7.86mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後温度を室温に到達させた。3時間後、水を添加し、反応混合物をエーテルで2回抽出した。有機相を合わせてHCl溶液、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム上でヘキサン類/エーテル 3:1で溶離して精製し、表題化合物が得られた(1.18g、72.5%)。LC-MS ES+ 311.07 [M+H]+。
工程cからの化合物(1c、2.5g、8.05mmol)を、トルエン(50ml)中で溶解させ、4−ピロリジノピリジン(60mg、0.4mmol)を添加した。反応を130℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上でエーテル/ヘキサン類 1:5で溶離して精製すると、粗生成物が固体として得られた(1.89g)。その固体を、10mlの温ヘキサン類から再結晶させ、5℃で3日間保管した。母液を0℃において細いピペットにより除去した。次いで、結晶を1mlの冷ヘキサンで洗浄した。次いで、その白色結晶を真空中で乾燥させると、表題化合物が得られた(1.03g、41%)。純度は、LC/UV分析により99%であると決定された。LC-MS ES+ 311.2 [M+H]+。
ピーク2−化合物2B:量38mg、鏡像異性体純度99.8%、[α]D +33° (c=0.24、DCM)、絶対立体配置(6S)。
プロピオニルクロリド(0.013mL、0.150mmol)を、0℃において化合物1d(31.0mg、0.100mmol)のACN(3.00mL)およびTEA(0.021mL、0.150mmol)中における溶液に添加した。反応混合物を室温で静置し、18時間撹拌した。DCMを添加し、溶液を水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。
生物学的実施例1−グラム陽性およびグラム陰性病原体に対する最小阻害濃度(MIC)の決定
最初に(表1)、MICをブロス微量希釈法により決定する。試験培地は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)と1:1の割合で混合された抗生物質培地3(AM3;Difco Ltd)である。選択されたMIC値を、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス(MHB;BD)を用いて検証する。試験される病原体の細胞濃度を、3〜5×105細胞/mlに調節する。試験される病原体の細胞濃度を検証するため、生存可能細胞の計数を、PBSを希釈溶媒として用いる希釈法により、それぞれのMIC試験の直後に実施する。細胞を、50%強度植物性ペプトンブロス(50%VPB;Oxoid Ltd)を含む寒天プレート上で37℃で16〜20時間のインキュベーション後に計数する。
さらに、実施例1およびその選択された誘導体(実施例14、実施例16および実施例17)のMICを、M07−A9臨床検査標準委員会(CLSI)ガイドラインに従うブロス微量希釈法を用いて決定する。全ての病原体は、M07−A9およびM26 CLSIガイドラインに従って、適切なブロス培地を用いて試験される。陰性対照(細菌細胞を欠いている)および増殖対照が、プレート中に含まれる。S.アウレウスATCC 29213およびS.ニューモニエATCC49619を、アッセイ品質対照株として評価する。MICは、病原体の目に見える増殖を有しないそれぞれの化合物の最低濃度として定義される。実施例1のMICを、シプロフロキサシンのMICに対して比較する(表6)。
化合物の細胞毒性を、HepG2細胞において以下のように評価した:
HepG2(ATCCカタログ番号HB−8065)肝細胞癌細胞を、10%熱非働化ウシ胎児血清、ペニシリン(50U/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml)を補ったダルベッコ改変イーグル培地中で維持した。簡潔には、細胞を96ウェルマイクロプレート中に継代し(1×104細胞/ウェル)、次の日に、試験化合物を100μMの終最大濃度から開始する2倍系列希釈で添加した。37℃でさらに48時間インキュベートした後、それぞれのウェルにおける生存可能細胞の数を、水溶性テトラゾリウム塩を用いることにより評価した(WST−8アッセイ)(Dojindoからの細胞計数キット−8)。細胞生存度における50%の減少を引き起こす濃度(CC50)を、決定した。
化合物実施例1(表1)を、従来の20%HPBCDビヒクル中で3通りのマウスに経口投与した。2用量(10および50μmol/kg)を投与した。血液試料を、下記の表8において示されているように、48時間にわたって適切な時点において採取し、実施例1の血漿濃度をLC/MS/MSにより決定した。化合物は、優秀な用量依存性の曝露を示した。動物の肉眼検査およびそれらの挙動は、有害な作用の徴候を一切示さなかった。
透過性
この実験は、ヒト胃腸管の細胞を通る阻害剤の輸送を測定する。アッセイは、40〜60の継代数を有する周知のCaco−2細胞を用いる。
一般に、全ての化合物は、2〜4ウェルで試験されるであろう。側底および頂端ウェルは、それぞれ1.5mLおよび0.4mLの輸送緩衝液(TB)を含有すると考えられ、試験される物質の標準濃度は、10μMである。さらに、全ての試験溶液および緩衝液は、1%DMSOを含有するであろう。実験の前に、プラスチック材料への非特異的結合を避けるために輸送プレートを10%血清を含有する培養培地で30分間プレコートする。フィルター支持体上での21〜28日間の培養の後、細胞は透過性実験に関する準備ができている。
300μLを、それぞれのスケジュールされた時点において側底側(受容側)ウェルから採取し、TEERのポスト値(post value)を実験の終了時に測定する。全ての収集された試料に、アセトニトリルが、試料中で50%の終濃度になるように添加されるであろう。収集された試料は、HPLCまたはLC−MSによる分析まで−20℃で保管されるであろう。
一般に、全ての化合物は、2〜4ウェルで試験されるであろう。側底および頂端ウェルは、それぞれ1.55mLおよび0.4mLのTBを含有すると考えられ、試験される物質の標準濃度は、10μMである。さらに、全ての試験溶液および緩衝液は、1%DMSOを含有するであろう。実験の前に、プラスチック材料への非特異的結合を避けるために輸送プレートを10%血清を含有する培養培地で30分間プレコートする。
時間に対する累積吸収率FAcumの決定。FAcumは、次の式から計算される:
Claims (35)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物:
R1は、置換または非置換C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、C1〜C6アルコキシC1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルであり;
R2は、置換または非置換C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、C1〜C6アルコキシC1〜C3アルキル、C1〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルまたはC1〜C6シクロアルケニルC1〜C3アルキルであり;
R3は、Hまたは隣接する炭素と共にケト基を定めている結合、R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5またはC(O)CHR7NH2であり;
R4は、R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5またはC(O)CHR7NH2であり;
R5およびR6は、独立してHであるかまたは置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R7は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルであり;
式中、RaおよびRbは、独立してHおよびメチルから選択され;
ただし、
・R3が結合である場合、R4は、Hであり、かつR1およびR2は、両方とも非置換アルキルであり、従ってR1がC6−アルキルである場合、R2は、少なくとも2個の炭素原子を有し、かつ
・R3が結合である場合、R4は、Hであり、かつR1およびR2は、両方とも非置換C1〜C20アルキルであり、従ってR1は、R2よりも少なくとも2個多い炭素原子を有する。 - R1において、任意のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが、独立してハロ、−OR5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)OR5、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、ニトロ、シアノおよびアジドからなる群から選択される3個までの置換基で置換されており、R1がシクロアルキルである場合、該群がC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルも含む、請求項1に記載の化合物。
- R1が、場合により請求項2で定義された通りに置換されているC1〜C20アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−デシル、n−ウンデシルおよびn−ドデシル、特にn−ノニルおよびn−ドデシルを含むC6〜C12アルキルであり、そのアルキル種のいずれも場合により独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC1〜C4アルキルカルボニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R1が、1〜3個の不飽和結合を含むC2〜C20アルケニルであり、かつそれが場合により請求項2で定義された通りに置換されている、請求項2に記載の化合物。
- R1が、1個の不飽和結合、特に1位における不飽和結合を有するC6〜C12アルケニルを含むC6〜C12アルケニル、例えばヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル、ウンデセニルまたはドデセニルである、請求項5に記載の化合物。
- R1の位置においてラセミである、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- R1が、一方の鏡像異性体に関して少なくとも75%鏡像異性体富化されている、好ましくは90%より大きく鏡像異性体富化されている、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R1が、ノニル、デシル、1−トランス−ノネニル、オクチルおよびウンデシルであり;R2が、エチル、プロピル、ブチル、メチル、シクロヘキシルメチル、イソブチルおよびペンチルから選択され;R3が、隣接する炭素と共にケト基を定めている結合であり;かつR4が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R2において、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルが、独立してハロ、−OR5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−OC(O)OR5、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、ニトロ、シアノおよびアジドからなる群から選択される3個までの置換基により置換されており、R2がシクロアルキルである場合、該群がC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルも含む、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- R2が、場合により請求項10において定義された通りに置換されているC1〜C20アルキルである、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを含むC1〜C6アルキルであり、そのアルキル種のいずれも、場合により独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC1〜C4アルキルカルボニルから選択される1、2または(原子価が許容する場合)3個の置換基で置換されている、請求項10または11に記載の化合物。
- R2が、場合により請求項1において定義された通りに置換されているC3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R2が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよび特にシクロヘキシルメチルから選択され、そのシクロアルキル種のいずれも、場合により独立してC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC1〜C4アルキルカルボニルから選択される1、2または(原子価が許容する場合)3個の置換基で置換されている、請求項13に記載の化合物。
- R3が、隣接する炭素に対する結合であり、それによりケト基を定めている、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- R3が、Hであり、ピラン環上のガンマケトン機能による対応するエノールを含む、請求項1に記載の化合物。
- R3が、C(O)R5 、CRaRbOR5 、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5およびC(O)CHR7NH2から選択されるプロドラッグ部分により誘導体化されている、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- C(O)R5としてのR3が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルとしてのR5を有し、そのいずれも、場合によりフッ素化されていることができ;
CRaRbOR5としてのR3が、RaおよびRbを両方ともHもしくは両方ともメチルとして有し、かつR5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルであり、そのいずれも、フッ素化されていることができ;
CRaRbOC(O)R5としてのR3が、RaおよびRbを両方ともHもしくは両方ともメチルとして有し、かつR5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルであり、そのいずれも、場合によりフッ素化されていることができ;
CRaRbOC(O)OR5としてのR3が、RaおよびRbを両方ともHもしくは両方ともメチルとして有し、かつR5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルであり、そのいずれも、場合によりフッ素化されていることができ;または
C(O)CHR7NH2としてのR3、特にここで、R7が、L−アミノ酸、例えばアラニン、バリン、ロイシンもしくはイソロイシンの側鎖である、
請求項17に記載の化合物。 - R4がHである、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- R4が、C(O)R5 、CRaRbOR5 、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5およびC(O)CHR7NH2から選択されるプロドラッグ部分により誘導体化されている、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- C(O)R5としてのR3が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはtert−ブチルとしてのR5を有し、そのいずれも、場合によりフッ素化されていることができ;
CRaRbOR5としてのR3が、RaおよびRbを両方ともHもしくは両方ともメチルとして有し、かつR5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルであり、そのいずれも、フッ素化されていることができ;
CRaRbOC(O)R5としてのR3が、RaおよびRbを両方ともHもしくは両方ともメチルとして有し、かつR5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルであり、そのいずれも、場合によりフッ素化されていることができ;
CRaRbOC(O)OR5としてのR3が、RaおよびRbを両方ともHもしくは両方ともメチルとして有し、かつR5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルもしくはtert−ブチルであり、そのいずれも、場合によりフッ素化されていることができ;または
C(O)CHR7NH2としてのR3、特にここで、R7が、L−アミノ酸、例えばアラニン、バリン、ロイシンもしくはイソロイシンの側鎖である、
請求項20に記載の化合物。 - R5およびR6において、該C1〜C6アルキルまたはシクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、SH、SMe、COOH、COOC1〜C4アルキルおよびCONH2からなる群から選択される1以上で置換されている、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- R7において、該C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、SH、SMe、COOH、COOC1〜C4アルキルおよびCONH2からなる群からの1以上で置換されている、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
- 3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(R)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(S)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(E)−3−ブチリル−6−(ノン−1−エン−1−イル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−オクチル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロヘキシルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ヘキサノイル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
8−(5−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−(7−メトキシヘプチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(2,6−ジメチルヘプタ−5−エニル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(シクロペンチルメチル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロペンチルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−(6−メトキシヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロパノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロプロピルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−(6−メトキシヘキシル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
8−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、および
8−(5−(2−シクロヘキシルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物。 - 3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(R)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(S)−3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
(E)−3−ブチリル−6−(ノン−1−エン−1−イル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−オクチル−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−ペンタノイル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
6−デシル−4−ヒドロキシ−3−プロピオニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−アセチル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−デシル−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−オクチル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−(2−シクロヘキシルアセチル)−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メチルブタノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン
3−ブチリル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−ペンタノイル−6−ウンデシル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ヘキサノイル−4−ヒドロキシ−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(2,6−ジメチルヘプタ−5−エニル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
3−ブチリル−6−(シクロペンチルメチル)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロパノイル)−6−ノニル−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン、
4−ヒドロキシ−6−ノニル−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび
8−(4−ヒドロキシ−6−オキソ−5−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オクタンニトリル、
からなる群より選択される、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が結合であり、R4がHであり、R1がC6−アルキルであり、かつR2がメチルである、医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- いずれかの先行する請求項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、N−酸化物もしくは水和物、およびそれに関する薬学的に許容可能なキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
- 対象における細菌感染症を処置または予防する方法であって、該方法が、療法上有効量の請求項1〜25のいずれかに記載の式Iの化合物、その療法上許容可能な塩を該対象に投与する工程を含む、上記方法。
- 細菌のコロニー形成を処置または予防する方法であって、該方法が、療法上有効量の請求項1〜25のいずれかに記載の式Iの化合物、その療法上許容可能な塩を該対象に投与する工程を含む方法。
- 対象における細菌感染症、例えばグラム陽性細菌感染症の処置における使用のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその療法上許容可能な塩。
- グラム陽性細菌のコロニー形成の予防における使用のための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 手術部位の感染予防のための術前手段としての皮膚の脱コロニー形成のための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- スタフィロコッカス・アウレウスに対する経鼻適用のための、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- ムピロシンとの組み合わせでの、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
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