CN108368079A - 治疗细菌感染的化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中变量如在权利要求书中所定义，其可用于治疗和/或预防受试者的细菌感染。当用于治疗或预防受试者的细菌感染的方法和相关的方面时，本发明还涉及式(I)化合物在制备药物和医疗器械中的用途。

Description

治疗细菌感染的化合物及方法
技术领域
本发明涉及式I化合物，使用式I化合物治疗、消除和/或预防受试者中的细菌感染的方法，式I化合物在制备治疗受试者的细菌感染的药物和医疗器械中的用途，当用于治疗或预防受试者的细菌感染的方法时。
背景技术
在致病的革兰氏阳性G+ve (尤其是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠球菌(Enterococcus spp.)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))和革兰氏阴性细菌(尤其是克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、不动杆菌(Acinetobacter spp.)、弯曲菌(Campylobacter spp.)、肠杆菌(Enterobacterspp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、志贺氏菌(Shigella spp.))中多重耐药性的流行率的显著增加与全球新型抗感染药物的投入前所未有的下降一致。目前几乎没有多重耐药(MDR)细菌感染的注册替代药物，迫使临床医生不得不考虑具有窄谱和相当大的潜在毒副作用的老一代药物，例如粘菌素。此外，很少有新型类别的抗感染治疗剂通过药物开发流水线。
自2000年以来，在几乎15年的时期内，美国FDA仅批准了5个新型作用模式(MOA)抗菌剂 – 2000年批准的利奈唑胺(linezolid) (噁唑烷酮)、2003年批准的达托霉素(daptomycin) (脂肽)、2007年批准的瑞他莫林(retapamulin) (截短侧耳素)、2011年批准的非达霉素(fidaxomicin) (大环内酯类台勾霉素(macrolide tiacumicin))，和2012年批准的贝达喹啉(bedaquiline) (二芳基喹啉(diarylquinoline))。2013年没有批准新的MOA抗菌剂，迄今2014年为止，在美国只有特地唑胺(tedizolid)和达巴万星(dalbavancin)被推荐批准，二者均为现有类别的类似物。虽然有300个以上的抗感染药物在不同的开发阶段，这些药物的绝大多数是先前批准的抗菌化合物或其衍生物，它们正在进行用于新的适应症的研究。
此外，动物-特异性病原体中多重耐药性的流行连同注册规则的加强和抗微生物剂在动物中的使用一起，已使得兽医变得日益依赖于传统类型的抗微生物剂。MDR动物传染病生物体从动物到人类的转移风险也已导致需要进一步限制一些最近注册抗菌药物，例如氟喹诺酮和第三和第四代头孢菌素的使用。
人类和动物病原体中抗菌剂耐药性的发展的流行病学
许多耐药性发展的进化由关键MDR生物体的流行病学的变化驱动。从前只局限于人类的医院和老年护理设施，而现在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株正以惊人的比例从社区分离出来。此外，社区-获得性MRSA菌株更有可能携带潘顿-瓦伦丁杀白细胞素(Panton-Valentine leukocidin, PVL)毒素，一种与皮肤和软组织病灶以及具有显著相关死亡率的快速、暴发性、坏死性肺炎有关的毒力因子。最近，MRSA菌株在几个重要动物物种包括牲畜、马和伴侣动物中已经成为宿主-适应的，并且人传动物和动物传人转移的常规病例已有记录。这对于菌株传播和公共卫生具有重要的后果。最近对751名澳大利亚兽医关于MRSA鼻腔携带的调查发现，值得注意的21.4%的马科兽医是MRSA-阳性，相比之下小动物兽医为4.9%，而极少接触动物的兽医为0.9%。MRSA的这些生态转移与对MRSA专门开发的新药(例如利奈唑胺)的耐药性的出现一起，证实新的MRSA抗感染剂是迫切需要的。此外，使用万古霉素治疗MRSA，然后必须对付其患者中耐万古霉素肠球菌(VRE)感染爆发的医院，对替代的抗微生物剂的选择也是有限的。
世界卫生组织已经确定了抗生素耐药性为全球健康的三大未来威胁之一。来自美国疾病控制和预防中心(CDC)的最新报告估计，"在美国，每年超过二百万人患有抗生素-耐药性感染的疾病，伴有至少23,000例因此而死亡"。仅在美国，与治疗和管理抗生素-耐药性感染单个病例有关的额外医疗费用据估计是在每年US$18,588和US$29,069之间，导致美国卫生系统每年超过US$200亿的总体直接成本。此外，美国家庭的生产力损失成本估计超过每年US$350亿。尽管许多欧盟国家拥有世界上最好的实践医院监测和感染控制策略，但是在欧盟(EU)每年仍有25,000患者死于MDR细菌感染。EU与MDR感染有关的卫生保健费用和生产力损失的成本估计是至少每年15亿欧元。
对于具有新的作用机理的抗菌剂以补充和替代目前可用的抗菌剂(其功效是越来越受到抗菌耐药机制的破坏)，仍有未满足的临床需求。对治疗多重耐药细菌的感染的替代抗菌剂仍有额外的需要。然而，如由美国传染病学会(Infectious Diseases Society ofAmerica)和欧洲疾病控制和预防中心(European Centre for Disease Control andPrevention)报告的，几乎未开发出提供比现有治疗更有前景的结果的新药(美国传染病学会(Infectious Diseases Society of America) 2010, Clinical InfectiousDiseases, 50(8): 1081-1083)。
Ayer WA & Villar JDF Can J Chem 63,1161 (1985)描述一种从真菌棕红长生盘菌(Lachnellula fuscosanguinea)分离的烯醇天然产物，他们称之为lachnellulic酸(lachnellulic acid)：
所述化合物有效对抗荷兰榆树病(Dutch Elm disease)真菌。注意到邻近烯醇酮基官能团的烷基链长于邻近内酯的链。
Kong et al, J. Nat. Prod. 2005 68, 920-923描述从与太平洋海洋海绵(Pacific marine sponge)有关的假单胞菌菌种分离的天然产物，他们称之为假派洛宁(pseudopyronine) A和B：
所述化合物被描述为具有“中度到差”的抗菌活性，但是不稳定且降解为羟基呋喃酮类。注意到吡喃酮环具有两个不饱和键。在一篇相关的论文，Singh et al J Antibiotics56 No 12 1033-1044 (2003)中，所述化合物的抗菌剂活性被认为源自细菌脂肪酸生物合成途径的抑制，其方式与抗菌剂三氯生有些类似。
Miyakado et al Chem Lett 10 1539-42 (1982)描述了从植物盾叶鬼臼(Podophyllum peltatum)分离的天然产物，他们称之为podoblastin A：
所述化合物据说有效对抗真菌稻梨孢菌(Pyricularia oryziae)。注意到邻近羰基的烷基链显著长于邻近内酯的烷基链。
上述背景技术的讨论仅仅旨在促进对本发明的理解。该讨论不是承认或认可任何所述资料在本申请的优先权日之时是公知常识的一部分。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供一种式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药：
式I
其中
R1是C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基或C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中任何烷基、烯基、炔基或环烷基任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)OR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、硝基、氰基和叠氮基，并且在环烷基的情况下，还选自C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C1-C6环烷基C1-C3烷基或C1-C6环烯基C1-C3烷基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)OR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、硝基、氰基和叠氮基，并且在环烷基的情况下，还选自C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是与相邻的碳原子一起限定酮基的键，R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5或C(O)CHR7NH2；
R4是R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5或C(O)CHR7RNH2；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中C1-C6烷基或环烷基任选地被以下取代基取代：卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、SH、SMe、COOH、COOC1-C4烷基和CONH2；
R7是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被以下取代基取代：卤代、羟基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、SH、SMe、COOH、COOC1-C4烷基和CONH2；
Ra和Rb独立地选自H和甲基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物；前提是当R3是键，R4是H，且R1和R2都是未取代的烷基时，则如果R1是C6-烷基，那么R2具有至少两个碳原子。
在某些实施方案中，R1是C1-C20烷基，其如上所定义的任选被取代。在次级实施方案(sub-embodiments)中，R1是C6-C12烷基，包括正-己基、正-庚基、正-辛基、正-癸基、正-十一烷基和正-十二烷基，特别是正-壬基，其烷基种类的任何一个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。
此外，R1可选自C2-C20烷基；C3-C20烷基；C4-C20烷基；C5-C20烷基；C6-C20烷基；C7-C20烷基；和C8-C20烷基。在这个实施方案中，R2可选自C2-C19烷基；C2-C18烷基；C2-C17烷基；C2-C16烷基；C2-C15烷基；C2-C14烷基和C2-C13烷基。因此，有利地，式I中较短的R1取代基可以与较长的R2取代基组合，无论它是烷基、烯基或炔基。在此对R1和R2定义的范围可以与在此定义的其它R取代基的任何一个组合。
在某些实施方案中，R1是包含1-3个不饱和键的C2-C20烯基，其如上所定义的任选被取代。在次级实施方案中，R1是C6-C12烯基，例如己烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基、十一烯基或十二烯基，包括具有一个不饱和键的那些，且特别是在1-位的那些。
连接R1与吡喃环的键是手性的，因而本发明包括在该位置是外消旋的某些实施方案，或具有S或R非对映异构体的对映体富集的实施方案，例如关于一种非对映异构体的75%对映体富集的，通常大于90%对映体富集的，例如大于95%对映体富集的。
在某些实施方案中，R2是C1-C20烷基，其如上所定义的任选被取代。在次级实施方案中，R1是C1-C6烷基，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基，其烷基种类的任何一个任选地被1、2或在价位允许时被3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。
在某些实施方案中，R2是C1-C6环烷基C1-C3烷基，其如上所定义的任选被取代。次级实施方案包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基且特别是环己基甲基，其环烷基种类的任何一个任选地被1、2或在价位允许时被3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。
一个另外的条件可能适用于式I，其中当R3是键，R4是H，且R1和R2都是未取代的C1-C20烷基时，则R1比R2多至少2个碳原子。
在一个有利的实施方案中，R2是在遵循限定的条件下与在此讨论的其它取代基的任何一个组合的C3烷基。
依据本发明的所述化合物可选自：
3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(R)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(S)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(E)-3-丁酰基-6-(壬-1-烯-1-基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-辛基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
3-丁酰基-4-羟基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-戊酰基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-己酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
8-(5-丁酰基-4-羟基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，
3-丁酰基-4-羟基-6-(7-甲氧基庚基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(2,6-二甲基庚-5-烯基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(环戊基甲基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环戊基乙酰基)-4-羟基-6-(6-甲氧基己基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲氧基丙酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环丙基乙酰基)-4-羟基-6-(6-甲氧基己基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
8-(4-羟基-6-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，和
8-(5-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物。
在一个实施方案中，化合物选自：
3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(R)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(S)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(E)-3-丁酰基-6-(壬-1-烯-1-基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-辛基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
3-丁酰基-4-羟基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-戊酰基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-己酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(2,6-二甲基庚-5-烯基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(环戊基甲基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲氧基丙酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，和
8-(4-羟基-6-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物。
本发明人已经发现，有利的性质可以在由式I定义的化合物中发现，所述化合物包含至少一个在或者R1或者R2位置的相对长的碳链。因此，例如，如果R1是C7-C20烷基，则R2可以是较短的例如C2烷基或C3烷基。或者，如果R2是C7-C20烷基，则R1可以是较短的例如C2烷基或C3烷基。当R1的长度在一系列的化合物中保持不变时，所述化合物的活性似乎随着R2的长度而增加，且反之亦然。
R3可以是与相邻的碳原子一起由此限定酮基的键。如果R3定义这样酮基则R4可以有利地是H，且上文讨论的R1和R2的链长之间的关系可能适用。
在其它实施方案中，R3是H，已意识到当R3是H时，将所述化合物描述成如下图所示的离域结构(delocalized structure)是适当的：
其中R3是H的以治疗形式的实施方案代表方便的处理(convenient handle)，以允许所述化合物用常规前药部分衍生化，例如C(O)R5 (例如其中R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)、-CRaRbOR5 (例如其中a和Rb二者都为H或二者都为甲基且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以被氟代)、-CRaRbOC(O)R5 (例如其中a和Rb二者都为H或二者都为甲基和R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)、-CRaRbOC(O)OR5 (例如其中a和Rb二者都为H或二者都为甲基且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)或-C(O)CHR7NH2(其中R7为如上所述，例如R7是L-氨基酸的侧链例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的侧链)。在备选的实施方案中，R3保持连接于以其治疗形式的式I化合物，例如当R3是C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)时。
R4可以是H。其中R4是H的以治疗形式的化合物代表方便的处理，以允许所述化合物用常规前药部分衍生化，例如C(O)R5 (例如其中5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)、-CRaRbOR5 (例如其中a和Rb二者都为H或二者都为甲基且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以被氟代)、-CRaRbOC(O)R5 (例如其中a和Rb二者都为H或二者都为甲基且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)、-CRaRbOC(O)OR5 (例如其中a和Rb二者都为H或二者都为甲基且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)或-C(O)CHR7NH2(其中R7为如上所述，例如R7是L-氨基酸的侧链例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的侧链)。在备选的实施方案中，R3保持连接于以其治疗形式的式I化合物，例如当R3是C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其任何一个可以任选地被氟代)时。
或者，R4可以是例如甲基。如果R4是甲基，则R1和R2的至少一个长于3个碳。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗、消除和/或防止受试者中的细菌定殖(colonisation)或感染的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的式I化合物，或其治疗学上可接受的盐的步骤。治疗、消除和/或预防受试者的细菌感染或定殖的方法可以也包括给予本发明的药物组合物或兽医组合物。特别感兴趣的是通过局部使用式I化合物净化(decontamination)携带MRSA患者。
在本申请中，术语“定殖”被理解为意指细菌生长在任何表面，例如受试者，例如人的皮肤或其它表面，或植入物或其它医疗设备表面。使用本发明也可以在处于获得此类细菌生长的风险中的任何其它物体上，例如其它医院设备、家具、服装等防止细菌定殖。
包含依据本发明的化合物的药用组合物例如可以被使用，其作为手术部位感染预防的术前措施用于皮肤的去定殖.
本发明也涵盖用作药物的任何一种式I化合物。
因此，本发明涉及例如用作药物的由式I定义的化合物，其中R3是键，R4是H，R1是C6-烷基和R2是甲基。
根据本发明的进一步的方面，提供式I化合物，或其治疗学上可接受的盐在制备治疗受试者的细菌定殖或感染的药物中的用途。
所述受试者可以是能够被细菌定殖和感染的任何受试者。受试者可以是哺乳动物，或可以是鱼类或鸟类。优选地，受试者选自但不限于人、犬科动物、猫科动物、牛、绵羊、山羊，其它反刍动物物种，猪、马、鸟或鱼。
式I化合物可以按照选自0.1 mg/kg-250 mg/kg体重，通常1 mg/kg-100 mg/kg体重，和更通常5 mg/kg-50 mg/kg体重的剂量给予受试者。适合于患者的感染和体积和身体状况的剂量范围的滴定很容易通过熟练的全科医生或兽医医生完成。式I化合物可以使用选自以下的给药方案给予受试者：每小时，每天三次；每天两次；每天；每隔一天；每周两次；每周一次；每两周一次；每月一次；每两月一次或以恒定速率或可变速率注入。优选地，给予式I化合物直至定殖或感染或定殖的病征和症状至少已经部分地被治愈或减轻。
在一个实施方案中，在治疗后，受试者血液中的式I化合物(或代谢物)的浓度在选自但不限于：2小时0.1和10 μg/mL之间，在12小时后1和200 μg/mL；在24 h后0.1和5 μg/mL之间；在48小时后0.01和2 μg/mL之间；在72 h后0.0001和1 μg/mL之间的范围内。优选地，浓度选自但不限于：在12小时后少于200 μg/mL；在24小时后少于5 μg/mL；在48小时后少于1 μg/L和在72小时后少于0.5 μg/mL。适合于患者的特定感染和体积和身体状况的治疗给药范围和方案和滴定的选择很容易通过熟练的全科医生或兽医医生完成。
当给予患者时，局部制剂被构思，且可能例如在涉及MRSA时是方便的。软膏剂、霜剂、湿巾(wet wipe)、喷雾剂和滴眼剂是给予依据本发明的化合物的替代和示例性方式。在一个实施方案中，依据本发明的化合物是通过导管给予患者的膀胱。
在一个实施方案中，包含依据本发明的化合物的药用组合物被制备以供鼻部应用，例如对抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
引起细菌感染的细菌因子可以是革兰氏阳性细菌因子，其选自但不限于：葡萄球菌(Staphylococcus spp)、链球菌(Streptococci)、肠球菌(Enterococcus spp)、明串珠菌(Leuconostoc spp)、棒状杆菌(Corynebacterium spp)、隐秘杆菌(Arcanobacteria spp)、隐秘菌(Trueperella spp)、红球菌(Rhodococcus spp)、芽孢杆菌(Bacillus spp)、厌氧球菌(Anaerobic Cocci)、厌氧革兰氏-阳性非产孢杆菌(Nonsporulating Bacilli)、放线菌(Actinomyces spp)、梭状芽孢杆菌(Clostridium spp)、诺卡氏菌(Nocardia spp)、丹毒丝菌(Erysipelothrix spp)、李斯特氏菌(Listeria spp)、仿刺参共附生放线菌(Kytococcusspp)、支原体(Mycoplasma spp)、脲原体(Ureaplasma spp)和分支杆菌(Mycobacteriumspp)。
在一个实施方案中，细菌因子是革兰氏-阳性的并选自但不限于，葡萄球菌。葡萄球菌的实例包括表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophytics)、耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)、头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、巴氏葡萄球菌(Staphylococcus pasteuri)、佩氏葡萄球菌(Staphylococcus pettenkoferi)、普氏葡萄球菌(Staphylococcus pulvereri)、解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)、模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)、施氏葡萄球菌(Staphylococcus schieiferi)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xyiosus)、阿尔莱特葡萄球菌(Staphylococcus arlettae)、溶酪葡萄球菌(Staphylococcus caseolyticus)、产色葡萄球菌(Staphylococcuschromogenes)、调料葡萄球菌(Staphylococcus condimenti)、海豚葡萄球菌(Staphylococcus delphini)、马胃葡萄球菌(Staphylococcus equorum)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus felis)、福氏葡萄球菌(Staphylococcus fleurettii)、鸡葡萄球菌(Staphylococcus gallinarum)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、克氏葡萄球菌(Staphylococcus kloosii)、缓慢葡萄球菌(Staphylococcus lentus)、水獭葡萄球菌(Staphylococcus lutrae)、苍蝇葡萄球菌(Staphylococcus muscae)、尼泊尔葡萄球菌(Staphylococcus nepalensis)、鱼发酵葡萄球菌(Staphylococcus piscifermentans)、伪中间葡萄球菌(Staphylococcuspseudintermedius)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)、猿猴葡萄球菌(Staphylococcus simiae)、琥珀葡萄球菌(Staphylococcus succinus)和牛葡萄球菌(Staphylococcus vitulinus)。
在另一个实施方案中，细菌因子是革兰氏-阳性的且选自但不限于链球菌(Streptococcus spp)。链球菌的实例包括无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、非解乳糖链球菌(Streptococcus alactolyticus)、咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)、犬链球菌(Streptococcus canis)、星座链球菌(Streptococcusconstellatus)、星座链球菌(Streptococcus constellatus)、大鼠链球菌(Streptococcuscricetus)、嵴链球菌(Streptococcus cristatus)、汗毛链球菌(Streptococcus downei)、停乳链球菌停乳亚种(Streptococcus dysgalactiae subsp.dysgalactiae)、停乳链球菌似马亚种(Streptococcus dysgalactiae subsp.equisimilis)、马链球菌马亚种(Streptococcus equ isubsp.equi)、马链球菌兽瘟亚种(Streptococcus equi subsp.Zooepidemicus)、野生链球菌(Streptococcus ferus)、解没食子酸链球菌解没食子酸亚种(Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus) (过去称为牛链球菌(Streptococcus bovis)生物型i)、解没食子酸链球菌巴氏亚种(Streptococcusgallolyticus subsp. pasteurianus) (过去称为牛链球菌(Streptococcus bovis)生物型ii/2)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、猪肠链球菌(Streptococcushyointestinalis)、生殖道链球菌(Streptococcus hyovaginalis)、婴儿链球菌(Streptococcus infantarius)、婴儿链球菌婴儿亚种(Streptococcus infantariussubsp infantarius)、婴儿链球菌(Streptococcus infantis)、海豚链球菌(Streptococcus iniae)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、巴黎链球菌(Streptococcus lutetiensis)(过去称为牛链球菌(Streptococcus bovis)生物型ii.1)、猴链球菌(Streptococcus macaccae)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、鼠口腔链球菌(Streptococcus orisratti)、副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)、栖口腔链球菌(Streptococcus peroris)、肺炎链球菌、豕链球菌(Streptococcus porcinus)、伪中间链球菌(Streptococcus pseudintermedius)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、大鼠链球菌(Streptococcus ratti)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、表兄链球菌(Streptococcus sobrinus)、猪链球菌(Streptococcus suis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)以及营养变异(缺陷) (Nutritionally Variant(Deficient))链球菌(软弱贫养菌(Abiotrophia defectiva)、毗邻颗粒链菌(Granulicatella adiacens)、细长颗粒链菌(Granulicatella elegans)和副毗邻颗粒链菌(para-adiacens)和相关物种例如粘滑罗斯菌(Rothia mucilaginosa) (过去称为粘滑口腔球菌(Stomatococcus mucilaginosus))和片球菌(Pediococcus)。
在另一个实施方案中，细菌因子是革兰氏-阳性的并选自但不限于肠球菌。肠球菌的实例包括粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、鸟肠球菌(Enterococcus avium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)、苍白肠球菌(Enterococcus pallens)、浅黄肠球菌(Enterococcus gilvus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、意大利肠球菌(Enterococcus italicus)、血栖肠球菌(Enterococcus sanguinicola)、芒地肠球菌(Enterococcus mundtii)、铅黄/黄色肠球菌(Enterococcus casseliflavus/flavescens)、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、类鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)和牛链球菌(Enterococcus bovis)。
在另一个实施方案中，细菌因子是革兰氏-阳性的并选自但不限于明串珠菌。明串珠菌的实例包括肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)、假肠膜明串珠菌(Leuconostoc pseudomesenteroides)、类肠膜明串珠菌(Leuconostocparamesenteroides)、柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)和乳明串珠菌(Leuconostoclactis)。
在另一个优选的实施方案中，细菌因子是金黄色葡萄球菌，和/或已知为耐药性的菌株例如MRSA或耐莫匹罗星菌株。
引起细菌感染的细菌因子可以是革兰氏阴性细菌因子，其选自但不限于：奈瑟氏菌(Neisseria spp)、莫拉氏菌(Moraxella spp)、埃希氏菌(Escherichia spp)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp)、变形杆菌(Proteus spp)、假单胞菌(Pseudomonas spp)、沙门氏菌(Salmonella spp)、志贺氏菌(Shigella spp)、弯曲杆菌(Campylobacter spp)、螺杆菌(Helicobacter spp)、拟杆菌(Bacteroides spp)、耶尔森氏菌(Yersinia spp)、弧菌(Vibrio spp)、钩端螺旋体(Bordatella spp)和军团菌(Legionella spp)。引起感染的革兰氏阴性细菌因子的具体实例是鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，如从下面的实验部分出现的，见例如表2。
引起细菌感染的细菌因子可能是厌氧细菌、螺旋体或其它形式的细菌包括梭状芽孢杆菌、包柔氏螺旋体(Borrelia spp)、衣原体(Chlamydia spp)和支原体。
在另一个优选的实施方案中，细菌因子对目前使用的一种或几种抗生素耐药，所述细菌包括但不限于，艰难梭菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科、淋病奈瑟菌、多重耐药不动细菌、耐药弯曲菌、产广谱β-内酰胺酶肠杆菌科、多重耐药铜绿假单胞菌、耐药沙门氏菌属、耐药志贺氏菌属和耐药肺结核。
在另一个优选的实施方案中，细菌因子是对选自以下的化合物耐药的：氨基糖苷类(例如庆大霉素)；安莎霉素类(例如利福平)；抗-MRSA头孢菌素(例如头孢洛林)；抗-葡萄球菌性β-内酰胺类(或头霉素类) (例如苯唑西林或头孢西丁)；碳青霉烯类(例如厄他培南、亚胺培南、美罗培南或多尼培南)；非广谱头孢菌素；第一代和第二代头孢菌素(例如头孢唑林或头孢呋辛)；广谱头孢菌素；第三代和第四代头孢菌素(例如头孢噻肟或头孢曲松)；头霉素类(例如头孢西丁或头孢替坦)；氟喹诺酮(例如环丙沙星或莫西沙星)；叶酸途径抑制剂(例如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑)；夫西地烷类(例如夫西地酸)；糖肽类(例如万古霉素、替考拉宁或特拉万星)；甘氨酰环素类(例如替加环素)；林可酰胺类(例如克林霉素)；脂肽(例如达托霉素)；大环内酯类(例如红霉素)；一氧石碳酸(monoxycarbolicacids)，例如莫匹罗星；噁唑烷酮类(例如利奈唑胺或特地唑胺)；苯丙醇类(例如氯霉素)；膦酸类(例如磷霉素)；链阳性菌素类(例如奎奴普丁-达福普丁)；和四环素类(例如四环素、强力霉素或米诺环素)中的一种或多种。
在另一个优选的实施方案中，细菌因子是肺炎链球菌。肺炎链球菌可以是对β-内酰胺类和大环内酯类的一种或多种耐药的菌株。
在另一个优选的实施方案中，细菌因子是化脓链球菌。
在另一个最优选的实施方案中，细菌因子是无乳链球菌。
在另一个最优选的实施方案中，细菌因子是或者屎肠球菌或粪肠球菌。屎肠球菌或粪肠球菌可以是对氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素(高水平)或链霉素(例如链霉素(高水平))；碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南或多尼培南)；氟喹诺酮(例如环丙沙星、左氧氟沙星或莫西沙星)；糖肽类(例如万古霉素或替考拉宁)；甘氨酰环素类(例如替加环素)；脂肽(例如达托霉素)；噁唑烷酮类(例如利奈唑胺)；青霉素类(例如氨苄青霉素)；链阳性菌素类(例如奎奴普丁-达福普丁)；四环素类(例如强力霉素或米诺环素)中的一种或多种耐药的菌株。
在另一个其它实施方案中，细菌因子是艰难梭菌。
受试者中的细菌感染可以导致选自以下的疾病，包括，但不限于，由金黄色葡萄球菌(MDR、XDR、PDR或甲氧西林-敏感或耐甲氧西林菌株)导致的医院获得性肺炎，或侵袭性肺炎球菌疾病例如肺炎、支气管炎、急性窦炎、中耳炎、结膜炎、脑膜炎、菌血症、败血病、骨髓炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎和由肺炎链球菌(包括多重耐药菌株[MDRSP]，例如具有对β-内酰胺类和大环内酯类耐药性的那些)导致的脑脓肿，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐甲氧西林菌株)、化脓链球菌或无乳链球菌导致的复杂性皮肤和皮肤结构感染，包括糖尿病足感染，有或无伴发性骨髓炎，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐甲氧西林菌株)或化脓链球菌导致的单纯性皮肤和皮肤结构感染，由肺炎链球菌(包括多重耐药菌株[MDRSP]或金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐甲氧西林菌株)导致的社区获得性肺炎，包括具有并发性菌血症的病例，以及由甲氧西林敏感和耐甲氧西林分离株导致的金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)，包括具有右心感染性心内膜炎的那些，耐万古霉素肠球菌感染，包括具有并发性菌血症的病例，以及艰难梭菌d/ f/c//e相关腹泻(Clostridium d/ f/c//e-associated diarrhea) (CDAD)的治疗。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物，或其治疗学上可接受的盐，与移除或基本上移除或降低细菌因子的细胞壁完整性的化合物或药剂一起施用。作为实例，化合物选自：β-内酰胺类、磷霉素、溶菌酶、多粘菌素类和螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)。作为例子，药物是降低所述细胞壁的完整性的免疫剂(例如抗体或疫苗)。在一个优选的实施方案中，所述化合物，或其治疗学上可接受的盐与移除或基本上移除或削弱革兰氏阴性细菌因子的细胞外壁的完整性的化合物一起施用
根据本发明的另一方面，提供包含治疗有效量的式I化合物，或其治疗学上可接受的盐的抗菌药用组合物。优选地，组合物是抗菌药用组合物。
根据本发明的另一方面，提供包含治疗有效量的式I化合物，或其治疗学上可接受的盐的抗菌兽医组合物。优选地，组合物是用于局部或口服使用的抗-细菌兽医组合物。
药用组合物可以任选地包含药学上可接受的赋形剂或载体。兽医组合物可以任选地包含兽药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个其它实施方案中，所述药物或兽医组合物包含杂质，其中杂质的量以组合物的总重量的百分比计选自：少于20%杂质(以组合物的总重量计)；少于15%杂质；少于10%杂质；少于8%杂质；少于5%杂质；少于4%杂质；少于3%杂质；少于2%杂质；少于1 %杂质；少于0.5%杂质；少于0.1 %杂质。在一个实施方案中，药物或兽医组合物包含微生物杂质或次级代谢物，其中微生物杂质的量以组合物的总重量的百分比计选自：少于5%；少于4%；少于3%；少于2%；少于1 %；少于0.5%；少于0.1 %；少于0.01 %；少于0.001 %。在一个实施方案中，药物或兽医组合物是无菌的，并且保存在密封和无菌容器中。在一个实施方案中，药物或兽医组合物包含不可检测水平的微生物污染物。
本发明的药物或兽医组合物可以包含另外的抗微生物剂。另外的抗微生物剂可以是抗真菌剂或抗菌剂。治疗或预防受试者中细菌感染或定殖的方法可以也包括给予本发明的化合物与另外的抗微生物剂。
在一个实施方案中，药用组合物包含与莫匹罗星组合的依据本发明的化合物。这样一个组合物可以例如是局部应用，例如软膏剂，或如在本申请中别处讨论的任何其它形式。
本发明的药物或兽医组合物可以包含一种以上的本发明的化合物，例如化合物的组合。治疗或预防受试者中细菌感染或定殖的方法还可以包括给予一种以上的本发明的化合物。
在一个实施方案中，抗真菌剂选自，但不限于天然存在的药物包括棘白菌素(Echinocandins) (阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净)、聚烯(两性霉素B、杀假丝菌素、菲律宾菌素、制霉色基素(Fungichromin) (戊霉素)、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素)，和其它天然存在的抗真菌剂包括灰黄霉素、寡霉素、硝吡咯菌素、干蠕孢菌素和绿毛菌素。抗真菌剂可以是合成的化合物，其选自，但不限于烯丙胺类(布替萘芬、奈替芬、特比萘芬)咪唑类(联苯苄唑、布康唑、氯咪唑、甘宝素、氯康唑(克罗可唑)、克霉唑、依柏康唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、磷氟康唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、卢立康唑、咪康唑、奈康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、帕康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(利拉萘酯、托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑类(氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、沙康唑、特康唑、伏立康唑)以及其它合成的药物例如吖啶琐辛、阿莫罗芬、溴柳氯苯胺(溴氯水杨酰苯胺)、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘油醚、环吡酮、氯羟喹(5-氯-8-羟基喹啉)、科帕腊芬内特、依沙酰胺、氟胞嘧啶、卤普罗近、合克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、硝呋甲肟、吡罗克酮、碘化钾、丙酸、巯基吡啶氧化物、N-水杨酰苯胺、对氯苯甲酸钠、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、甘油三乙酸酯、三甲曲沙、十一碳烯酸(十一烯酸)和丙酸锌。
本发明的组合物可以包含抗生素助剂，其选自，但不限于，β-内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦、棒酸、舒巴坦、舒他西林、他唑巴坦)、肾二肽酶抑制剂(西司他丁)以及肾保护剂(倍他米隆)。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含另外的抗生素，其选自但不限于，
2,4-二氨基嘧啶类，包括巴喹普林、溴莫普林、艾拉普林、奥美普林、乙胺嘧啶、四氧普林、三甲氧苄二氨嘧啶；
氨基香豆素类，包括新生霉素；
氨基环醇类，包括奇霉素；
氨基糖苷类，包括阿米卡星、阿普拉霉素、阿贝卡星、卡那霉素B、丁苷菌素、地贝卡星、二氢链霉素、依替米星、福提霉素类(阿司米星)、弗氏菌丝素、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、普拉唑霉素(Plazomicin)、核糖霉素、西索米星、链霉素、妥布霉素、威达米星；
氨基美他环素类，包括奥玛环素；
酰胺醇类，包括叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜氯霉素；
安莎霉素类，包括利福布汀、利福酰胺、利福平(甲哌利福霉素)、利福霉素、利福喷汀、利福昔明；
防腐剂类，包括吖啶衍生物(包括吖啶黄、氨基吖啶、依沙吖啶、普罗黄素)、双吡啶类(包括奥替尼啶二盐酸盐)、溴化水杨酰苯胺(包括溴胺杀)、氯己定、酚衍生物(包括百里酚和三氯生)、季铵化合物(包括烷基二甲基乙基苄基氯化铵、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、氯化苄乙氧铵、十六烷基三甲铵)；
抗结核药，包括环丝氨酸、迪拉马尼、乙胺丁醇、乙硫磷酰胺、异烟肼(异烟腙)、吗啉酰吡嗪、对氨基水杨酸(PAS)、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、特立齐酮、胺苯硫脲、硫卡利特；
砷剂类，包括阿散酸、洛克沙砷；
杆菌素类，包括乳链菌肽、Brilacidin (PMX-30063)；
β-内酰胺碳头孢烯类，包括氯碳头孢(Loracarbef)；
β-内酰胺碳青霉烯类，包括比阿培南、多尼培南、厄他培南、法罗培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、阿祖培南、利替培南、硫培南、泰比培南、托莫培南；
β-内酰胺头孢菌素类，包括头孢乙腈、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢罗宁、头孢利定、头孢菌素、头孢孟多、头孢匹林、羟胺唑头孢菌素、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品、头孢地尼、头孢妥仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻利、头孢噻肟、头孢替安、头孢维星、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢拉啶、头孢沙定、头孢磺啶、头孢洛林、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢唑肟、头孢吡普、头孢洛扎(Ceftolozane)、头孢拉定、头孢替唑、头孢曲松、头孢沙定、头孢呋辛、头孢唑南、头孢氨苄(Pivcefalexin)；
β-内酰胺头霉素类，包括头孢拉宗、头孢美他唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁；β-内酰胺单环内酰胺类，包括氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南；
β-内酰胺氧头孢烯类，包括氟氧头孢、拉氧头孢(Latamoxef)、羟酸氧酰胺菌素(Moxalactam)；
β-内酰胺青霉素类，包括阿德诺西林(美西林)、阿莫西林、氨苄青霉素、阿帕西林、阿扑西林、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、羧苄青霉素、卡茚西林、环己西林、氯咪唑青霉素、氯甲西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯青霉素(氟氯西林)、海他西林、仑氨苄西林、甲亚胺青霉素、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、青霉素G二乙氨乙酯氢碘酸盐、青霉素G、苄星青霉素G、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、苯丙西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林；
双环霉素类，包括二环霉素；
含硼抗菌剂，包括AN3365 (氨基甲基苯并硼唑类)、GSK2251052 (亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂)；
环状酯类，包括磷霉素；
外排泵抑制剂；
脂肪酸合成抑制剂(Fabl)、AFN-1252、MUT056399、FAB-001；
氟喹诺酮类，包括Avarofloxacin、巴洛沙星、贝西沙星、昌欣沙星、西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、达诺沙星、德拉沙星、双氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、非那沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加雷沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、帕珠沙星、培氟沙星、普多沙星、普卢利沙星、罗索沙星、芦氟沙星、沙氟沙星、西他沙星、斯帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、曲伐沙星、扎波沙星；
夫西地烷类，包括夫西地酸；
糖脂缩肽，包括雷莫拉宁；
糖肽类，包括阿佛帕星、达巴万星、去甲万古霉素、奥利万星、替考拉宁、替拉万星、万古霉素；
糖磷脂类，包括班贝霉素类(班贝霉素、默诺霉素类、黄磷脂素)；
甘氨酰环素类，包括替加环素；
混合药物，卡达唑胺(噁唑烷酮-喹诺酮)、TD-1792(糖肽-先锋霉素)；
林可酰胺类，包括克林霉素、林肯霉素、吡利霉素；
脂肽类，包括达托霉素、Surotomycin；
大环内酯类，包括阿奇霉素、碳霉素、赛红霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、非达霉素、氟红霉素、加米霉素、交沙霉素、北里霉素、柱晶白霉素、麦白霉素、麦迪霉素类、蜜柑霉素、米罗沙霉素、竹桃霉素、伯霉素、罗他霉素、蔷薇霉素、罗红霉素、西地霉素、索利霉素、螺旋霉素、泰利霉素、特卡霉素、泰地罗新、替米考星、醋竹桃霉素、托拉菌素、泰乐菌素、泰伐洛星；
硝基呋喃类，包括呋喃他酮、呋喃烯啶、呋喃唑酮、呋唑氯铵、硝呋拉太、硝呋复林、硝呋酚酰肼、硝呋吡醇、硝呋妥醇、硝呋噻肼、呋喃西林、硝基呋喃妥英、硝基糠腙；
硝基咪唑类，包括迪美唑、甲硝唑、奥硝唑、洛硝哒唑、塞克硝唑、磺甲硝咪唑；
寡糖类，包括阿维霉素、扁枝衣霉素；
其它抗菌剂，包括Auriclosene、氯喔星、氯喹那多、氯碘喹啉、氯福克酚、哈喹诺、洛替利星、扁桃酸、乌洛托品(六胺)、醋胺硝唑、硝羟喹啉、Perchlozone, 牛磺罗定、噻吩甲酸、异冰片二甲酚；
噁唑烷酮类，包括依哌唑胺、利奈唑胺、泼斯唑来、雷得唑来、Sutezolid、特地唑胺(泰迪唑胺)；
肽去甲酰酶抑制剂，包括GSK1322322；
肽类，包括奥米加南、培西加南；
截短侧耳素类，包括瑞他莫林、泰妙菌素、伐奈莫林；
聚醚离子载体，包括莱特洛霉素、拉沙里菌素、马杜霉素、莫能菌素、甲基盐霉素、盐霉素、生度米星；
多粘菌素类，包括粘菌素、多粘菌素B；
多肽类，包括安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、持久杀菌素、持久霉素、恩维霉素、夫沙芬近、短杆菌肽类、依色加南、爪蟾抗菌肽类、诺西肽、瑞斯托菌素、硫链丝菌肽、结核放射菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、紫霉素；
假单胞菌酸(PSEUDOMONIC ACIDS)，包括莫匹罗星
喹诺酮类，包括萘啶酸、奈诺沙星、噁喹酸、奥泽沙星、吡哌酸、吡咯米酸；
喹喔啉类，包括卡巴多司、喹乙醇；
氯苯吩嗪类，包括氯苯吩嗪；
他汀类，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀；
链阳性菌素类，包括达福普丁、氟洛普丁、Linopnstin、原始霉素、奎奴普丁、维及尼霉素；
链丝菌素类，包括诺尔丝菌素；
磺胺类，包括磺胺乙酰甲氧吡嗪、氯胺-B、氯胺-T、二氯胺T、甲醛磺胺噻唑、磺胺米隆、N4-磺胺酰磺胺、诺丙磺胺、N-磺胺酰-3,4-二甲苯甲酰胺、Ormaosulfathiazole, 邻苯二甲酰磺乙酰胺、邻苯二甲酰磺胺噻唑、水杨基偶氮磺胺二甲嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯酰磺胺、磺胺脲、乙酰磺胺、磺胺氯哒嗪、磺胺柯衣酸、磺胺氯吡嗪、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、碘胺二甲氧哒嗪、磺胺二甲嘧啶、周效磺胺、磺胺乙二唑、磺胺胍、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺二甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺甲基噻唑、磺胺甲氧吡嗪、磺胺美曲、磺胺柯衣定、磺胺莫托辛、磺胺噁唑、对氨基苯磺酰胺、磺胺酰脲、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺喹啉、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺曲沙唑、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑(磺胺二甲异噁唑)；
砜类，包括醋地砜、氨苯砜、葡萄糖砜钠、对磺胺酰基苄胺、琥珀氨苯砜、磺胺酸、阿地砜钠、噻唑砜；
四环素类，包括氯四环素、氯莫环素、地美环素、强力霉素、Eravacycline、胍甲环素、赖甲四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗列环素、Sarecycline和四环素。
本发明的组合物还可包含赋形剂，其选自，但不限于，粘合剂和压缩助剂、涂层和膜、染色剂、稀释剂和媒介物崩解剂、乳化和增溶剂、调味剂和甜味剂、拒斥剂、助流剂和润滑剂、增塑剂、防腐剂、推进剂、溶剂、稳定剂、悬浮剂和增粘剂。
根据本发明的进一步的方面，提供一种用于治疗或预防受试者中细菌感染的方法的医疗器械。
根据本发明的另外方面，提供一种包含本发明的组合物的医疗器械。本发明的组合物可以是任何缓释形式，和/或医疗器械的涂层形式。
医疗器械可以是选自以下的形式：应用于受试者中的细菌感染的植入物、膏药、绷带和其它敷料。
根据本发明的另外方面，提供一种杀灭细菌的方法，该方法包括用本发明的化合物，或其治疗学上可接受的盐接触细菌的步骤。如在本申请别处讨论的，给药可以例如是霜剂(crème)、软膏剂, 滴眼剂或通过导管至患者的膀胱。
根据本发明的另外方面，提供本发明的化合物，或其治疗学上可接受的盐杀灭细菌的用途，所述用途包括用本发明的化合物，或其治疗学上可接受的盐接触细菌的步骤。
实施方案的描述
概述
在详细描述本发明之前，应当理解本发明不限于本文所公开的具体示例方法或组合物。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述本发明的具体实施方案，并非旨在进行限制。
本文涉及的所有出版物，包括专利和专利申请，全文以引用方式并入。然而，本文涉及的专利申请仅仅是出于描述和公开结合本发明使用的出版物中涉及的程序、方案和试剂的目的。本文涉及的任何出版物的引用不应解释为承认本发明不能因为是在先发明而先于此类公开揭示。
此外，除非另外指明，本发明的实施使用本领域内的常规微生物学技术。此类常规技术是技术人员已知的。
本文中和随附的权利要求书中所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数，除非上下文清楚地另外表明。
除非另外指明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。虽然与本文所述类似或等同的任何材料和方法可用于实施本发明，但本文描述了优选的材料和方法。
本文描述的发明可包括一个或多个数值范围(如尺寸、浓度、剂量等)。数值范围将被理解为包括范围内的所有数值，包括定义范围的数值，以及产生与紧邻定义范围边界的数值相同或基本上相同结果的邻近范围的数值。
本发明的药物或兽医组合物可以多个单位剂量给予，取决于给药方法、目标部位、患者的生理状态以及所给予的其它药物。例如，适于经口给予的单位剂型包括固体剂型例如粉剂、片剂、丸剂和胶囊剂，以及液体剂型例如酏剂、糖浆剂、溶液和悬浮液。活性成分还可以无菌液体剂型非肠道给予。明胶胶囊剂可包含活性成分和非活性成分，例如粉末载体、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等。局部剂型已在上文讨论并作为替代剂型包括在本发明的所有方面中。
如本文所用的，短语“治疗有效量”是指足以抑制与细菌感染或定殖相关的细菌生长的量。即，提及根据本发明的方法或组合物给予治疗有效量的式I化合物是指其中基本上杀菌或抑菌活性致使细菌感染基本上抑制的治疗效果。如本文所用的，术语“治疗有效量”是指足以提供所需的生物、治疗和/或预防结果的组合物的量。所需的结果包括消除细菌感染或定殖或减少和/或减轻疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其它所需改变。在任何个别情况下，有效量可由本领域的普通技术人员使用日常实验确定。相对于药物或兽医组合物，有效量可以是疾病状态或其病征或症状调整推荐的剂量。有效量根据所用的组合物和所用的给药途径而不同。有效量考虑药代动力学和药效学特性以及具体患者的各种因素例如年龄、体重、性别等和疾病或致病微生物影响的区域而例行优化。
如本文所用的，术语"治疗"或"处理"是指完全或部分除去病症的症状和病征以及致病细菌的任何痕迹或迹象。例如，在细菌感染或定殖的治疗中，治疗同样地完全或部分地除去感染的病征以及任何细菌。优选地，在感染的治疗中，治疗减少或消除感染性细菌病原体导致微生物治愈，并预防任何严重发生的感染的传播。术语“消除”在此指完全除去感染的全部病征和迹象。
如本文所用的，术语"细菌"指原核微生物的广域成员。通常，长度为几微米的细菌具有多种形状，从球形到杆状和螺旋状，并且可以单个细胞存在或以可变数量和形状的直链或簇存在。优选地，术语“细菌”及其形容词“细菌的”是指以下细菌例如革兰氏阳性葡萄球菌、链球菌、芽胞杆菌(Bacillus spp)、肠球菌、李斯特氏菌和厌氧细菌。所述术语可以指抗生素-敏感菌株或抗生素-耐药性菌株。在一个优选的实施方案中，该术语是指MRSA或MRSP。在另一个优选的实施方案中，该术语是指MDR葡萄球菌、链球菌、肠球菌、艰难梭菌。该术语也可指革兰氏阴性细菌例如肠杆菌、克雷伯氏菌、奈瑟氏菌、不动细菌、弯曲菌、沙门氏菌、志贺氏菌和假单胞菌。
本文提及的术语"耐甲氧西林细菌" (例如耐甲氧西林葡萄球菌)指显示出在任何剂量下对所有β-内酰胺包括青霉素类、碳青霉烯类和第一代至第四代头孢菌素类具有耐药性，但对第五代抗MRSA头孢菌素类(例如头孢洛林)没有耐药性的细菌分离株。多重耐药(MDR)被定义为对三种或更多种抗微生物剂类别中的至少一种药剂的获得性不敏感性，广泛多重耐药(XDR)被定义为除两种或更少的抗微生物剂类别之外的所有药物中的至少一种药剂的不敏感性(即细菌分离株仅对一种或两种类别保持敏感)，以及泛耐多药性(PDR)被定义为对目前可获得的所有抗微生物剂类别中的所有药物的不敏感性。
敏感、MDR、XDR和PDR细菌的实例包括以下：野生型、未暴露于抗菌剂的、可能对所有以下抗菌剂类别(和药物)敏感的金黄色葡萄球菌分离株：氨基糖苷类(例如庆大霉素)、安莎霉素类(例如利福平)、抗MRSA头孢菌素类(例如头孢洛林)、抗葡萄球菌性-β内酰胺类(或头霉素类) (例如苯唑西林或头孢西丁)；碳青霉烯类(例如厄他培南、亚胺培南、美罗培南或多尼培南)；非广谱头孢菌素；第一代和第二代头孢菌素(例如头孢唑林或头孢呋辛)；广谱头孢菌素；第三代和第四代头孢菌素(例如头孢噻肟或头孢曲松)；头霉素类(例如头孢西丁或头孢替坦)；氟喹诺酮(例如环丙沙星或莫西沙星)；叶酸途径抑制剂(例如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑)；夫西地烷类(例如夫西地酸)；糖肽类(例如万古霉素, 替考拉宁或特拉万星)；甘氨酰环素类(例如替加环素)；林可酰胺类(例如克林霉素)；脂肽类(例如达托霉素)；大环内酯类(例如红霉素)；噁唑烷酮类(例如利奈唑胺或特地唑胺)；苯丙醇类(例如氯霉素)；膦酸类(例如磷霉素)；链阳性菌素类(例如奎奴普丁-达福普丁；和四环素类(例如四环素、强力霉素或米诺环素。对超过三种抗微生物剂类别中的不止一种药物不敏感的分离株被归类为MDR(所有MRSA，例如满足MDR的定义)。对除一种或两种抗微生物剂类别之外的所有药物中的不止一种药物不敏感的分离株被归类为XDR。对所有列出的抗菌剂不敏感的分离株为PDR。
如由式I定义的、依据本发明的化合物的使用避免其它抗生素的使用及由此产生的对此类抗生素的耐药性。
药学上和兽药学上可接受的盐包括保持本公开内容的所述化合物的生物有效性和性质并且不会在生物学上或其他方面不期望的盐。在多种情况下，本文所公开的化合物由于氨基和/或羧基或其类似基团的存在能够形成酸式和/或碱式盐。可接受的碱加成盐可从无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅以举例的方式，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺盐，例如仅以举例的方式，烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺，其中胺上的至少两个取代基不同并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等的二胺和三胺混合物。还包括其中两个或三个取代基连同氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。
药学上和兽药学上可接受的酸加成盐可从无机和有机酸制备。可使用的无机酸包括，仅以举例的方式，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可使用的有机酸包括，仅以举例的方式，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
可用于本公开内容的所述化合物的药学上或兽药学上可接受的盐可通过常规化学方法从母体化合物合成，该母体化合物包含碱性或酸性部分。一般来讲，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或二者的混合物中反应来制备；一般来讲，无水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适盐的列表可见于Remington's药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences).第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), p. 1418中，其公开内容以引用的方式并入本文。此类可接受的盐的实例为碘化物、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯丁酸盐、γ-羟丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙酸盐(propiolate)、丙炔酸盐(propionate)、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、丙磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
本发明也包括同位素-标记的式I化合物或式I的任何亚组，其中一或多个原子被该原子的同位素，即具有与自然界通常发现的原子相同的原子数，但不同的原子质量的原子替代。可以结合到式I化合物或式I的任何亚组的同位素的实例，包括但不限于氢例如2H和3H (也分别用D表示氘和T表示氚)、碳例如11C、13C和14C、氮例如13N和15N、氧例如15O、17O和18O、磷例如31P和32P、硫例如35S、氟例如18F、氯例如36Cl、溴例如75Br、76Br、77Br和82Br，和碘例如123I、124I、125I和131I的同位素。包括在同位素-标记的化合物中的同位素的选择将取决于所述化合物的具体应用。例如，对于药物或基质组织分布分析，其中放射性同位素例如3H或14C被结合的化合物一般将是最有用的。对于放射-成像应用，例如正电子发射断层成像(PET)正电子发射同位素例如11C、18F、13N或15O将是有用的。重同位素，例如氘，即2H的结合可以提供给式I化合物或式I的任何亚组更大的代谢稳定性，其可以导致，例如，所述化合物的体内半衰期增加或剂量减少需要。
同位素-标记的式I化合物或式I的任何亚组可通过与在本文下面的方案和/或实施例中描述的那些类似的方法，通过使用合适的同位素-标记的试剂或起始原料代替相应的非-同位素-标记的试剂或起始原料，或通过本领域技术人员已知的常规技术制备。
本发明的化合物可具有一或几个手性中心，并可以光学活性和外消旋的形式存在和分离。一些化合物可以表现出多态性。应该理解，本文提供的化合物的任何外消旋、光学活性、非对映异构的、多态性或立体异构形式或其混合物都在本发明的范围内。此类化合物的绝对构型可使用本领域已知的方法，例如，X-射线衍射或NMR和/或从已知的立体化学的起始原料的推断(implication)和/或立体选择性合成方法确定。根据本发明的药物组合物将优选地包含指定立体异构体的基本立体异构纯的制备物。
本文提及的纯立体异构形式的所述化合物和中间体被定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯”涉及具有立体异构体过量至少80% (即最少90%的一种异构体和最多10%的另一种可能的异构体)至最多立体异构体过量100% (即100%的一种异构体且无其它异构体)的化合物或中间体，更特别地，具有立体异构体过量90%至最多100%，甚至更特别地具有立体异构体过量94%至最多100%且最特别地具有立体异构体过量97%至最多100%的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯(diastereomerically pure)”应该以类似的方式理解，但需考虑所提及混合物的分别的对映体过量和非对映体过量。
本发明的纯的立体异构形式的化合物和中间体可通过使用本领域熟知的程序获得。例如，对映体可通过外消旋的混合物的拆分彼此分离，即非对映异构体盐的形成通过与光学活性酸或碱的反应，接着选择性结晶形成的非对映异构体盐来进行。这样的酸的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过色谱技术，使用手性静止相分离。纯的立体化学异构形式也可通过从立体化学纯的形式的适宜的起始原料合成来获得，只要反应通过手性合成或通过利用手性助剂立体特异性地发生。如果需要一个特定的立体异构体，则该化合物的制备优选地使用立体特异性方法执行。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
本发明的化合物的非对映体外消旋物可通过常规方法分离。可以有利地采用的适宜的物理分离方法有，例如，选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
本文所用的贯穿摘要、说明书和权利要求书的术语和表述应如下定义来解释，除非另外指明。每个术语的意义在每次出现时是独立的。这些定义适用无论是否术语本身使用或与其它术语组合使用，除非另外指明。本文所用的并未特别定义的术语和表述，应被解释为具有其在本领域使用的一般含义。化学名、通用名和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。如果化学化合物使用化学结构和化学名二者指定且在结构和名称之间存在不确定性时，以结构为主。
"Cm-Cn烷基"，在其自身或复合表达例如Cm-Cn卤代烷基、Cm-Cn烷基羰基、Cm-Cn烷基胺等时，代表具有指定的碳原子数的直链或支链脂族烃基，例如C1-C4烷基意指具有从1至4个碳原子的烷基。C1-C6烷基具有相应的意义，但还包括戊基和己基的所有直链和支链链异构体。用于本发明的优选的烷基为C1-C6烷基，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基，特别是C1-C4烷基例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、正-丁基和异丁基。甲基和异丙基通常是优选的。烷基可以是未取代的或被可以是相同的或不同的一或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、Cm-Cn烷氧基、-O-芳基、-Cm-Cn烷氧基Cm-Cn烷基、Cm-Cn烷硫基、-NH2、-NH(Cm-Cn烷基)、-N(Cm-Cn烷基)2、-NH(环烷基)、-OC(O)烷基、-O-C(O)芳基、-O-C(O)环烷基、-C(O)OH和-C(O)OCm-Cn烷基。通常优选烷基是未取代的，除非另外指明。
"C2-Cn烯基"代表含有至少一个碳-碳双键和具有指定的碳原子数的直链或支链脂族烃基，例如C2-C4烯基意指具有从2至4个碳原子的烯基；C2-C6烯基意指具有从2至6个碳原子的烯基。非限制性烯基包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基和己烯基。烯基可以是未取代的或被可以是相同的或不同的一或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、-O-芳基、烷氧基烷基、烷硫基、-NH2、-NH(Cm-Cn烷基)、-N(Cm-Cn烷基)2、-NH(C3-Cn环烷基)、-OC(O)Cm-Cn烷基、-O-C(O)芳基、-O-C(O)C3-Cn环烷基、-C(O)OH和-C(O)OCm-Cn烷基。通常优选烯基是未取代的，除非另外指明。
"C2-Cn炔基"代表含有至少一个碳-碳三键和具有指定的碳原子数的直链或支链脂族烃基，例如C2-C4炔基意指具有从2至4个碳原子的炔基；C2-C6炔基意指具有从2至6个碳原子的炔基。非限制性炔基(alkenyl)包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基可以是未取代的或被可以是相同的或不同的一或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代、C2-Cn烯基、C2-Cn炔基、芳基、C3-Cn环烷基、氰基、羟基、Cm-Cn烷氧基、-O-芳基、-Cm-Cn烷氧基Cm-Cn烷基、Cm-Cn烷硫基、-NH2、-NH(Cm-Cn烷基)、-N(Cm-Cn烷基)2、-NH(C3-Cn环烷基)、-O-C(O)-Cm-Cn烷基、-O-C(O)芳基、-OC(O) C3-Cn环烷基、-C(O)OH和-C(O)OCm-Cn烷基。通常优选炔基是未取代的，除非另外指明。
如本文所用的术语“Cm-Cn卤代烷基”代表其中至少一个C原子被卤素取代的Cm-Cn烷基(例如Cm-Cn卤代烷基可含有1-3个卤原子)，优选氯代或氟代。典型的卤代烷基是C1-C2卤代烷基，其中卤代合适地代表氟代。示例性卤代烷基包括氟代甲基、二氟甲基和三氟甲基。
如本文所用的术语“Cm-Cn羟基烷基”代表其中至少一个C原子被一个羟基取代的Cm-Cn烷基。典型的Cm-Cn羟基烷基是其中一个C原子被一个羟基取代的Cm-Cn烷基。示例性羟基烷基包括羟基甲基和羟基乙基。
术语"Me"意指甲基，和"MeO"意指甲氧基。
术语“Cm-Cn烷基羰基”代表式Cm-Cn烷基C(=O)-的基团，其中Cm-Cn烷基部分如上所定义。典型地，“Cm-Cn烷基羰基”是C1-C6烷基C(=O)-。
"Cm-Cn烷氧基"代表基团Cm-Cn烷基-O-，其中Cm-Cn烷基如上所定义。特别重要的是C1-C4烷氧基，其包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、叔-丁氧基、正-丁氧基和异丁氧基。甲氧基和异丙氧基通常是优选的。C1-C6烷氧基具有相应的意义，扩展至包括戊氧基和己氧基的所有直链和支链异构体。
术语“卤代”表示卤素基团例如氟代、氯代、溴代或碘代。典型地，卤代基团是氯代且特别是氟代。
术语“C3-Cn环烷基”代表具有指定的碳原子数的一价环烷基，例如C3-C7环烷基意指具有从3至7个碳原子的一价环烷基。用于本发明的优选的环烷基是C3-C4烷基 即环丙基和环丁基。环烷基可以是未取代的或被可以是相同的或不同的一或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代、C2-Cn烯基、C2-Cn炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、Cm-Cn烷氧基、芳氧基、Cm-Cn烷氧基Cm-Cn烷基、Cm-Cn烷硫基、-NH2、-NH(Cm-Cn烷基)、-N(Cm-Cn烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)Cm-Cn烷基、-O-C(O)芳基、-O-C(O)C3-Cn环烷基、-C(O)OH和-C(O)O烷基。通常优选环烷基是未取代的，除非另外指明。
术语“C3-Cn环烯基”代表具有指定的碳原子数的一价环烯基，例如C3-C7环烯基意指具有从3至7个碳原子的一价环烷基，且包括至少一个不饱和键，通常为一个这样的键。用于本发明的优选的环烯基是C5-C6环烯基(C5-C6alkyl)，即环丙烯基和环己烯基。环烯基(cycloalkyl)可以是未取代的或被可以是相同的或不同的一或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷硫基、-NH2、-NH(Cm-Cn烷基)、-N(Cm-Cn烷基)2、-NH(C3-Cn环烷基)、-O-C(O)Cm-Cn烷基、-O-C(O)芳基、-O-C(O)C3-Cn环烷基、-C(O)OH和-C(O)OCm-Cn烷基，其中Cm-Cn烷基、C3-Cn环烷基和芳基如上所定义。通常优选环烷基是未取代的，除非另外指明。
术语“氨基”表示NH2。
本发明的化合物可通过在以下方案中所述和如在实验描述部分详述的方法制备。用于制备本发明的化合物的起始原料和试剂从商业供应商例如Aldrich Chemical Co.、Bachem或Sigma获得，或它们可通过本领域已知的方法，按照文献的程序制备。以下流程仅仅是可制备本发明的化合物的一些方法的示例性说明，而对这些流程的各种修改可以进行并对本领域技术人员而言将是显而易见的。
其中R3是与邻近碳原子的键，因此提供一个酮基，和R4是H的本发明化合物的通用途径在流程1中说明。
流程1
乙酰乙酸甲酯与醛R1CHO在碱性条件下，例如在氢化钠和丁基锂或类似物的存在下的反应提供δ-羟基-β-酮酯(1a)。该反应通常在无水条件下，在溶剂如THF或类似物中，在低于5℃的温度下，例如在0和5℃之间执行。通过用碱例如氢氧化钠或类似物处理接着酸处理对获得的羟基化合物进行环化，得到吡喃衍生物(1b)。然后通过在碱例如DBU或类似物的存在下，与所需的酰基氯R2COCl的反应，引入O-取代基，因此提供酯衍生物(1c)。最后用碱如吡咯烷并吡啶或类似物在升高的温度下，例如在100℃和150℃之间，优选在约130℃处理，进行重排并提供所需的式I化合物(1d)。
其中R3是与邻近碳原子的键，因此提供一个酮基，和R4是任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基C1-C3烷基的本发明化合物通过化合物1d的羟基的烷基化获得，而其中R4是酯或氨基酸酯，即分别是C(O)R5或C(O)CHR7NH2的化合物通过羟基的酰化获得。这些方法大致在流程2中说明。
流程2
通过在碱例如氢化钠或碳酸钾或类似物的存在下，与烷化剂如硫酸二烷基酯、磺酸烷基酯例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯或所需烷基的烷基卤化物反应进行的化合物1d的羟基的烷基化，提供烷基化衍生物2a。或者，基团R4’可通过在酸如对-甲苯磺酸或等价物的存在下，通常在升高的温度下，或通过使用Mitsunobu条件，即在偶氮二羧酸酯例如DIAD或等价物和三苯膦的存在下，与适宜的醇R4’-OH反应来引入。
其中OR4是酯基(2b)，即R4是式C(O)R5的基团的本发明化合物通过在吡啶，或酰氯等的存在下，用酰化剂例如烷基酐酰化醇1e获得，而其中OR4是氨基酸酯基(2c)，即R4是式C(O)CHR7的基团的化合物通过在合适的肽偶联试剂例如EDAC等的存在下，使醇(1d)与氨基酸(任选用合适的N-保护基例如Boc、CBz或Fmoc基团N-保护)反应来获得。
其中R3是H的本发明化合物通过使用还原条件如硼氢化钠，在氯化铈的存在下，在溶剂像THF或MeOH或类似物中，使环外的酮官能团还原而获得，如在流程3中说明的。
流程3
其中R3是任选地取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基C1-C3烷基的本发明化合物的途径通过化合物3的羟基的烷基化获得，而其中R3分别是酯或氨基酸酯，即C(O)R5或C(O)CHR7NH2的化合物通过羟基的酰基化获得。这些途径在流程4中描述。
流程4
在碱例如氢化钠或碳酸钾或类似物的存在下，与烷化剂像硫酸二烷基酯、磺酸烷基酯例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯或所需烷基的烷基卤化物反应进行的化合物3的羟基的烷基化提供了烷基化衍生物4a。或者，基团R3’可通过在酸如对-甲苯磺酸或等价物的存在下，通常在升高的温度下，与适宜的醇R3’-OH反应来引入。
其中OR3是酯基团，即R3是式C(O)R5的基团的本发明化合物通过在吡啶，或酰氯等的存在下，用酰化剂例如烷基酐酰化醇3获得，而其中OR3是氨基酸酯基(4c)，即R3是式C(O)CHR7NH2的基团的化合物通过在合适的肽偶联试剂例如EDAC等的存在下，使醇3与氨基酸(其任选地用合适的N-保护基例如Boc、CBz或Fmoc基团N-保护)的反应来获得。
为获得其中R4是H，和R3与它连接的氧原子一起形成醚或酰氧基部分的式I化合物，可采用如在流程5中说明的保护策略。
流程5
化合物1d的羟基作为例如醚如THP醚或三苯甲基醚等或作为甲硅烷基醚例如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基或类似物的保护提供保护的衍生物5a。然后，酮基还原为醇可在氯化铈的存在下，在溶剂像THF或MeOH或类似物条件下，使用例如硼氢化钠进行，提供环外醇5b。烷基化或酰基化分别使用所需的烷化剂或酰化剂，使用如上描述的条件，接着除去保护基，然后提供O-取代的化合物5c、5d和5e。
本发明的药物或兽医组合物可以常规的方式，与其它药学上可接受的赋形剂一起配制成(如果需要)适于经口、肠胃外或局部给药的形式。给药模式可包括肠胃外给药，例如肌内、皮下和静脉内给药、经口给药、局部给药和直接给药至感染部位例如眼内、耳内、子宫内、鼻内、乳房内、腹膜内和病灶内等。
本发明的药物或兽医组合物可配制用于经口给药。可添加传统的非活性成分以提供所需的颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散性或其它已知的所需特征。实例包括红氧化铁、硅胶、十二烷基硫酸钠、二氧化钛、可食用白色墨水等。常规的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂二者可制备为药物随时间推移连续释放的持续释放组合物。压缩片剂可为糖衣或薄膜包衣片剂，或用于在胃肠道中选择性崩解的肠溶衣片剂的形式。供经口给药的液体剂型可包含着色剂和/或调味剂以增加患者的顺从性。例如，包含本发明的化合物的口服制剂可为包含以下赋形剂中的任何一种或其组合的片剂：无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、羟丙基甲基纤维素和滑石。
本文所述的组合物可为液体制剂的形式。优选的液体组合物的实例包括溶液、乳液、注射溶液、容纳于胶囊剂中的溶液。液体制剂可包括包含溶解于溶剂中的治疗剂的溶液。一般来讲，可使用具有所需效果的任何溶剂，其中治疗剂溶解于溶剂中并且可给予受试者。一般来讲，可使用具有所需效果的任何浓度治疗剂。在一些变化中的制剂为溶液，其为不饱和、饱和或过饱和溶液。该溶剂可为纯溶剂，或可为液体溶剂组分的混合物。在一些变化中，所形成的溶液为原位胶凝制剂。可以使用的溶剂和溶液类型是这样的药物递送技术领域的熟练技术人员熟知的。
本文所述的组合物可为液体悬浮液形式。液体悬浮液可根据本领域已知的标准程序制备。液体悬浮液的实例包括微乳液、配位化合物制剂和稳定悬浮液的形式。液体悬浮液可为未稀释或浓缩的形式。口服使用的液体悬浮液可包含合适的防腐剂、抗氧化剂以及本领域已知的作为分散剂、助悬剂、增稠剂、乳化剂、润湿剂、增溶剂、稳定剂、调味和甜味剂、着色剂等中的一或多种者的其它赋形剂。液体悬浮液可包含甘油和水。
本文所述的组合物可为口服糊剂形式。口服糊剂可根据本领域已知的标准程序制备。
本文所述的组合物可为用于注射例如肌肉内注射的液体制剂形式，并且使用本领域已知的方法制备。例如，液体制剂可包含聚乙烯吡咯烷酮K30和水。
本文所述的组合物可为局部用制剂形式。局部用制剂可为使用本领域已知的方法制备的洗剂或霜剂形式。例如，洗剂可用水性或油性基料配制，并且可包括一种或多种本领域已知的作为增粘剂、乳化剂、芳香剂或香料、防腐剂、螯合剂、pH调节剂、抗氧化剂等的赋形剂。例如，包含一或多个本发明的化合物的局部用制剂可为包含以下赋形剂中的任何一种或其组合的凝胶：PEG 8000、PEG 4000、PEG 200、甘油、丙二醇。式I化合物可使用SoluPlus (BASF, http://www.soluplus.com)进一步配制为固态分散体，并且使用以下赋形剂中的任何一种或其组合配制：PEG 8000、PEG 4000、PEG 200、甘油、丙二醇。
对于气雾剂给药，本发明的组合物以细分形式连同无毒表面活性剂和推进剂一起提供。表面活性剂优选地溶解于推进剂中。此类表面活性剂可包括脂肪酸的酯或偏酯。
本发明的组合物可供选择地配制以供注射递药，例如，所述化合物通过以任何一种以下途径注射递送：静脉内、肌内、真皮内、腹膜内和皮下。
本发明的组合物可使用纳米技术药物递送技术例如本领域已知的那些另外配制。基于纳米技术的药物递送体系具有改善生物利用率、患者的顺从性以及减少副作用的优点。
本发明组合物的配制包括根据化合物溶解度以纳米悬浮液或纳米乳液的形式制备纳米粒子。纳米悬浮液是通过自底向上或自顶向下技术制备并且用合适的赋形剂稳定的纳米尺度药物颗粒分散体。该方法可应用于水溶性和脂溶性较差的本发明的化合物，以增加饱和溶解度和改善溶解特性。该技术的实例在Sharma和Garg (2010) (用于改进抗-HIV药物的溶解性、稳定性、生物利用度和靶向的纯药物和聚合物-基纳米技术(Pure drug andpolymer-based nanotechnologies for the improved solubility, stability,bioavailability, and targeting of anti-HIV drugs). Advanced Drug DeliveryReviews, 62: p. 491-502)中叙述。饱和溶解度将理解为取决于温度、溶解介质的性质和粒度(<1 -2 μm)的化合物-特定常数。
本发明的组合物可以纳米悬浮液形式提供。对于纳米悬浮液，表面积的增加可导致饱和溶解度增加。纳米悬浮液是由小于1 μm的颗粒组成的胶体药物递送体系。本发明的组合物可为纳米悬浮液形式，包括纳米晶体悬浮液、固体脂质纳米粒子(SLNs)、聚合物纳米粒子、纳米胶囊剂、聚合物胶束和树枝状体。纳米悬浮液可使用自顶向下法制备，其中大颗粒可通过本领域已知的多种技术包括湿磨和高压均化减小至纳米尺度。或者，纳米悬浮液可使用自底向上技术制备，其中颗粒的控制沉淀可从溶液中进行。
本发明的组合物可以纳米乳液形式提供。纳米乳液通常为澄清的水包油或油包水双相体系，液滴尺寸在100-500 nm范围内，并且所关注的化合物以疏水相存在。纳米乳液的制备可提高本文所述的本发明的化合物的溶解度，使其生物利用率提高。纳米尺度悬浮液可包括静电或空间稳定剂，例如聚合物和表面活性剂。SLN形式的组合物可包括可生物降解的脂质，例如甘油三酯、类固醇、蜡和乳化剂，例如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆。SLN制剂的制备可涉及在熔融脂质中溶解/分散药物，然后是热或冷均化。如果使用热均化，则熔融脂质相可分散于水相并制备成乳液。这可通过冷却固化得到SLN。如果使用冷均化，则脂质相可在液氮中固化并研磨成微米尺寸。所得的粉末可在表面活性剂水溶液中经受高压均化。
本文所述的式I化合物可溶解于油/液体脂质中并稳定成乳液制剂。纳米乳液可使用高能和低能液滴减小技术制备。高能法可包括高压均化、超声破碎和微射流。如果使用低能法，则溶剂扩散和转相将产生自发生的纳米乳液。用于纳米乳液的脂质可选自甘油三酯、大豆油、红花油和芝麻油。还可添加其它组分，例如乳化剂、抗氧化剂、pH调节剂和防腐剂。
组合物可为控释制剂的形式，可包括可降解或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶，或修改所述化合物释放的其它物理构建体。应当理解，此类制剂可包括另外的非活性成分，其添加可提供所需的颜色、稳定性、缓冲能力、分散性或其它已知的所需特征。此类制剂还可包括脂质体，例如乳液、泡沫、胶束、不溶性单层、液晶、磷脂分散体、片状层等。本发明所用的脂质体可从标准囊泡形成脂质形成，通常包括中性和带负电的磷脂和甾醇，例如胆固醇。
本发明的制剂可具有提高所述化合物的溶解度和/或稳定性的优点，尤其是那些使用纳米技术制备的制剂。此类式I化合物的稳定性和/或稳定性提高可提高生物利用率，并且增加口服和/或肠胃外剂型的药物暴露量。
在整个说明书中，除非上下文另外要求，单词“包括”或变化形式例如“含有”或“包含”将被理解为意味着包含指定的整数或整数集，但不排除任何其它整数或整数集。
除了以上定义，以下缩写被用于以下实施例和合成的方案。如果本文所用的缩写未被定义，则它具有通常可接受的意义。
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
ES 电喷雾
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
LC 液相色谱
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相色谱
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MIC 最小抑制浓度
MS 质谱
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pg 保护基
Ph 苯基
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
VPB 植物蛋白胨肉汤
合成实施例
实施例1
步骤a) 5-羟基-3-氧代十四烷酸甲酯(1a)
在氮气下，将新鲜的NaH (在矿物油中的60%分散液，0.88 g, 22 mmol)加入到THF (50ml)中并将悬浮液冷却至0℃。逐滴加入乙酰乙酸甲酯(2.16 ml, 20 mmol)，同时保持内温低于5℃。于0℃继续搅拌另外10 min，然后逐滴加入2.5 M n-BuLi (8.4 ml, 21 mmol)，同时保持内温低于5℃。继续搅拌另外10 min，然后加入癸醛(3.67 ml, 20 mmol)并将反应混合物搅拌另外30 min，允许温度缓慢增加至约10℃。用6M HCl猝灭反应直至酸性，接着加入水和醚。用乙醚提取水相两次，合并的有机相用盐水小心洗涤至中性pH并干燥(Na2SO4)。过滤后，蒸发有机溶剂，得到粗产物(5.41 g)。使粗产物从正-己烷中重结晶，于5℃静置后，通过于0℃将母液用细的吸管转移而获得第一批产物(1.6 g)。获得第二批(1.29 g)，得到总产量2.9 g (53%)。
步骤b) 6-壬基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(1b)
使来自步骤a的所述化合物(1a, 1.61 g, 5.9 mmol)与1M NaOH (15 ml)混合。于0℃搅拌反应混合物约1小时，然后加入12M HCl (约3 ml)，使反应混合物保持于室温过夜。加入水(15 ml)并用DCM提取混合物3次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗制标题化合物(1.26 g, 89%)。得到的粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤c) 2-壬基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基丁酸酯(1c)
使来自步骤b (1b, 1.26 g, 5.24 mmol)的化合物溶于甲苯(15 ml)并加入DBU (1.18ml, 7.86 mmol)。使反应溶液冷却至0℃并逐滴加入丁酰氯(0.82 ml, 7.86 mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时，其后使温度达到室温。在3小时后，加入水并用醚提取反应混合物两次。合并的有机相用HCl溶液、NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。获得的粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷/醚3:1洗脱，得到标题化合物(1.18 g, 72.5%)。LC-MS ES+311.07 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25, 5.90, 5.89, 4.50, 4.49, 4.48, 4.47, 4.47,4.46, 4.45, 4.44, 4.44, 4.43, 2.68, 2.68, 2.66, 2.65, 2.64, 2.64, 2.61, 2.61,2.47, 2.45, 2.44, 2.43, 2.41, 2.40, 2.39, 2.35, 2.33, 2.31, 2.26, 2.24, 2.23,2.22, 2.15, 1.86, 1.85, 1.84, 1.83, 1.83, 1.82, 1.81, 1.80, 1.80, 1.79, 1.79,1.78, 1.77, 1.75, 1.73, 1.72, 1.70, 1.68, 1.66, 1.65, 1.64, 1.63, 1.63, 1.61,1.60, 1.54, 1.52, 1.51, 1.49, 1.48, 1.48, 1.42, 1.41, 1.39, 1.38, 1.29, 1.28,1.25, 1.01, 0.99, 0.97, 0.95, 0.93, 0.91, 0.89, 0.87, 0.86, 0.06, -0.01.
步骤d) 3-丁酰基-6-壬基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(1d)
使来自步骤c的化合物(1c, 2.5 g, 8.05 mmol)溶于甲苯(50 ml)并加入4-吡咯烷并吡啶(60 mg, 0.4 mmol)。于130℃加热反应物4小时。蒸发溶剂并用醚/己烷1:5洗脱在硅胶柱上纯化的残留物，得到为固体的粗产物(1.89 g)。从10 ml温热的己烷中重结晶固体并于5℃贮存3天。于0℃将母液用细的吸管移去。然后用1 ml冷的己烷洗涤结晶。真空干燥白色结晶，得到标题化合物(1.03 g, 41%)。通过LC/UV分析确定纯度为99%。LC-MS ES+ 311.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 17.88, 16.18, 7.25, 4.47, 4.45, 4.43, 4.37,4.36, 4.36, 4.36, 4.35, 4.35,4.34, 4.34, 4.33, 4.33, 4.32, 4.32, 4.32, 4.31,3.08, 3.06, 3.06, 3.04, 3.04, 3.03, 3.02, 3.02, 3.00, 2.99, 2.98, 2.98, 2.97,2.97, 2.96, 2.94, 2.93, 2.92, 2.69, 2.66, 2.65, 2.62, 2.61, 2.60, 2.57, 2.56,2.56, 2.55, 2.55, 2.23, 1.83, 1.81, 1.81, 1.80, 1.80, 1.79, 1.79, 1.78, 1.78,1.77, 1.77, 1.77, 1.76, 1.76, 1.75, 1.74, 1.74, 1.72, 1.71, 1.71, 1.69, 1.69,1.69, 1.67, 1.67, 1.65, 1.65, 1.64, 1.63, 1.63, 1.62, 1.62, 1.61, 1.59, 1.58,1.56, 1.53, 1.51, 1.50, 1.50, 1.48, 1.48, 1.47, 1.47, 1.46, 1.45, 1.44, 1.42,1.41, 1.39, 1.38, 1.37, 1.32, 1.31, 1.28, 1.25, 1.02, 1.00, 0.98, 0.96, 0.88,0.87, 0.85, -0.02.
实施例2A和2B 化合物1d的对映体的分离
通过手性色谱法，使用用A =己烷，B = 80%己烷，20% EtOH + 1% TFA洗脱的Lux Cell-3柱，拆分化合物1d (100 mg)。对映体纯度通过分析Lux Cell-3柱确定，绝对构型基于相关的Podoblastins cf. J. Pesticide Sci.13, 605-613 (1988)推测。
峰1- 化合物2A：总计44 mg，对映体纯度99.9%，[α]D -31° (c=0.245, DCM)，绝对构型(6R)
峰2 - 化合物2B：总计38 mg，对映体纯度99.8%，[α]D +33° (c=0.24, DCM)，绝对构型(6S)。
实施例29，化合物1d的酰化
5-丁酰基-2-壬基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基丙酸酯(29)
于0℃，将丙酰氯(0.013 mL, 0.150 mmol)加入到化合物1d (31.0 mg, 0.100 mmol)在ACN (3.00 mL)和TEA (0.021 mL, 0.150 mmol)中的溶液中。在室温下放置反应混合物并搅拌18小时。加入DCM并用水洗涤溶液。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。
在下表1中列出的化合物3-28依据在实施例1中描述的方法制备。化合物2-28的1HNMR在倒数第二和最后步骤运行并且发现谱与化合物1c和1d的谱一致。
生物学实施例
生物学实施例1 –对革兰氏-阳性和革兰氏阴性病原体的最少抑制浓度(MIC)的测定
首先(表1)，MIC通过肉汤微量-稀释方法测定。试验培养基是与磷酸盐缓冲盐水(PBS)按1:1比例混合的抗生素培养基3 (AM3；Difco Ltd)。选择的MIC值使用阳离子调节的米乐海顿培养肉汤(Mueller Hinton Broth) (MHB；BD)验证。将测试病原体的细胞浓度调整至3-5 x 105细胞每ml。为证实测试病原体的细胞浓度，活细胞计数在每个MIC-试验通过用PBS作为稀释溶剂的稀释方法后直接执行。于37℃孵育16-20小时后，在含有50%浓度的植物蛋白胨肉汤的琼脂板(50% VPB；Oxoid Ltd)上对细胞计数。
为了建立MIC，将试验化合物(100、10、1和如果需要0.1 µg/ml)溶于MeOH中的溶液的适宜体积分散于96-孔微量滴定板的各孔中并蒸发溶剂。试验化合物的MIC经测定在0.05和20 µg每ml之间的浓度范围。将悬浮于试验培养基中的病原体细胞分配到各孔中并于37℃培养板16-20小时。阴性对照是仅含有试验培养基的孔，而阳性对照是含有在试验培养基中的病原体的孔。MIC被定义为病原体没有明显增长的每个化合物的最低浓度。
使用上述方法检查实施例式I化合物对革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌菌株LMG15975的抗菌剂活性(表1)。
实施例1及其选择的衍生物(Ex. 14、Ex. 16和Ex. 17)的MIC (表5)另外使用肉汤微量-稀释方法，依据M07-A9临床和实验室标准协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute) (CLSI)的指导测定。所有病原体依据M07-A9和M26 CLSI指导，使用适宜的肉汤培养基测试。阴性对照(缺乏细菌细胞)和生长对照包括在各板中。金黄色葡萄球菌(S. aureus)ATCC 29213和肺炎链球菌(S. pneumoniae) ATCC49619作为分析质量对照菌株评估。MIC被定义为病原体没有明显增长的每个化合物的最低浓度。实施例1的MIC与环丙沙星的MIC比较(表6)。
作为MIC测定的试验化合物的抗菌活性概述于表1-7中。
表1
na = 未获得
表2. 选择的具有增加长度的R1或R2的化合物对鲍曼不动杆菌(A. baumannii)(G-)和金黄色葡萄球菌(S. aureus)(G+)的活性。
*) 所述化合物从土壤细菌的培养物分离。
表3：金黄色葡萄球菌的4个耐莫匹罗星(mupirocin)菌株对选择的实施例化合物的敏感性(表1)。所有菌株具有对莫匹罗星的256 ug/ml以上的MIC值。
表4：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)、M. frederiksbergense和蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)对选择的实施例化合物的敏感性(表1)
表5：通过肉汤微量稀释方法，依据M07-A9 CLSI指导的抗微生物敏感性试验(AST)。测试的化合物是实施例14、16、17和1 (表1)。
表6：通过肉汤微量稀释方法，依据M07-A9 CLSI指导的抗微生物敏感性试验(AST)。测试化合物是与环丙沙星比较的实施例1，R1=壬基，R2=丙基。
表7
表7显示测试的实施例14)和实施例1对抗一组革兰氏阴性细菌的结果。
细胞毒性测定
所述化合物的细胞毒性在HepG2细胞中评价如下：
HepG2 (ATCC cat.no. HB-8065)肝细胞癌细胞维持在补充有10%热灭活胎牛血清、青霉素(50 U/ml)和链霉素(50 µg/ml)的Dulbecco's改良Eagle培养基(Dulbecco'sModified Eagle Medium)中。简言之，细胞在96孔微量板(1 x 104个细胞/孔)传代，次日，以2倍系列稀释液(从最终最高浓度100 µM起始)加入试验化合物。于37℃培养另外48小时后，每孔的活细胞数通过使用水-溶性四唑鎓盐，WST-8测定(来自Dojindo的细胞计数试剂盒(Kit-8))评价。测定导致细胞活力50%减少(CC50)的浓度。
生物学实施例2 体内药代动力学
按一式三份，口服给予小鼠在常规20% HPBCD媒介中的化合物实施例1 (表1)。给予两个剂量，10和50 µmol/kg。在48小时内的相关时间点采集血液样本，如在下表8中所示，而实施例1的血浆浓度用LC/MS/MS测定。化合物显示出卓越的剂量依赖性暴露。动物和它们的行为的宏观检查未表现出任何不良反应的征兆。
表8. 口服给予在20% HPBCD媒介中的实施例1 (50 μmol/kg)后，小鼠血浆中实施例1浓度的测定。浓度使用LC/MS/MS，在指定的时间测定。
生物学实施例3 体外吸收
渗透性
本实验测量抑制剂通过人胃肠道细胞的转运。所述测定使用具有在40和60之间的传代数的熟知的Caco-2细胞。
顶层到底层的转运
通常，每一个化合物将在2-4孔中测试。底层和顶层孔将分别含有1.5 mL和0.4 mL转运缓冲液(TB)，而测试物质的标准浓度是10 µM。此外，所有的试验溶液和缓冲液将含有1%DMSO。在实验前，转运板用含有10%血清的培养基预先涂布30分钟，以避免非特异性结合于塑料材料。在滤器支持物上培养21-28天后，细胞准备用于渗透性实验。
1号转运板包括3排，每排4孔。第1排表示洗涤(Wash)，第2排表示“30分钟”和3排表示“60分钟”。2号转运板包括3排，每排4孔，一个表示第4排“90分钟”，第5排“120分钟，而剩余的排未赋值。
除去来自顶层孔的培养基并将插入物(insert)转移至无插入物的2块板的转运板(1号板)中的洗涤排(1号)，其已经用在1-5排中的1.5 mL转运缓冲液(HBSS, 25 mM HEPES,pH 7.4)制备。在A→B过筛中，底层孔中的TB也含有1%牛血清白蛋白。
将0.5 mL转运缓冲液(HBSS, 25 mM MES, pH 6.5)加入到插入物中并于37℃，在polymix振动器中，将细胞单层在转运缓冲液体系中平衡30分钟。在平衡至缓冲液体系后，通过EVOM chop stick仪器，在各孔中测量经上皮电阻值(TEER)。TEER值通常在400-1000欧每孔之间(取决于所用的传代数)。
转运缓冲液(TB, pH 6.5)从顶侧除去并将插入物转移至30分钟排(2号)，将新鲜的425 µL TB (pH 6.5)，包括试验物质加入到顶层(供者)孔中。于37℃，在大约150-300rpm的低振动速度的polymix振动器中孵育板。
在第2排中孵育30分钟后，将插入物每30分钟移入新的预热底层(受者)孔中；第3排(60分钟)、第4排(90分钟)和第5排(120分钟)。
在约2分钟后和在实验结束时从顶层溶液采集25 µL样本。这些样本代表从实验开始到结束的供体样本。
在每一个预定的时间点从底层(受者)孔采集300 µL并在实验结束时测量TEER的post值。向所有的收集的样本中加入乙腈，直至样本中的最终浓度为50%。将收集的样本于-20℃贮存，直至用HPLC或LC-MS分析。
底层至顶层的转运
一般来说，每个化合物将在2-4个孔中测试。底层和顶层孔将分别含有1.55 mL和0.4mL TB，测试物质的标准浓度是10 µM。此外，所有的试验溶液和缓冲液将含有1% DMSO。在实验前，转运板用含有10%血清的培养基预先涂布30分钟，以避免非特异性结合于塑料材料。
在滤器支持物上培养21-28天后，细胞准备用于渗透性实验。除去来自顶层孔的培养基并将插入物(insert)转移至无插入物的新板(转运板)的洗涤排(第1号)中。
转运板包括3排，每排4孔。第1排表示“洗涤”和第3排是“实验排”。转运板先前已经用1.5 mL TB (pH 7.4)在1号洗涤排中制备并用1.55 mL TB (pH 7.4)，包括试验物质，在3号实验排(供体侧)中制备。
将0.5 mL转运缓冲液(HBSS, 25 mM MES, pH 6.5)加入到1号排中的插入物中并于37℃，在polymix振动器中，将细胞单层在转运缓冲液体系中平衡30分钟。在平衡至缓冲液体系后，通过EVOM chop stick仪器，在各孔中测量TEER值。
从顶侧除去转运缓冲液(TB, pH 6.5)，将插入物转移至第3排中并将400 µL新鲜TB (pH 6.5)加入到插入物中。30分钟后，从顶层(受者)孔抽出250 µL并用新鲜的转运缓冲液替换。此后，抽出250 µL样本且每30分钟用新鲜的转运缓冲液替换，直至实验在120分钟结束时，最后，在实验结束时测量TEER的post值。在约2分钟后及在实验结束时从底层(供者)隔室取出25 µL样本。这些样本代表从实验开始到结束的供体样本。
向所有的收集的样本中加入乙腈，直至样本中的最终浓度为50%。将收集的样本于-20℃贮存，直至用HPLC或LC-MS分析。
计算
测定吸收的累积分数，FAcum，对比时间。FAcum从下式计算：
其中CRi是在间隔i结束时的受者浓度，CDi是在间隔i开始时的供者浓度。应获得线性关系。
渗透性系数(Papp, cm/s)的确定从下式计算：
其中k是定义为斜率的转运速率(min-1)，所述斜率通过作为时间(min)函数的吸收的累积分数(FAcum)的线性回归获得，VR是受体室中的体积(mL)，和A是滤器的面积(cm2)。
表9：参考化合物
通过胃肠组织的更大的渗透性的优点在于它允许使用较小的剂量达到与以较高剂量给予较少渗透性的化合物类似的暴露水平。低剂量的优点在于它让用于日剂量的药品成本最小化，其是长期服用的药物的关键参数。
实施例1的化合物表现出优越的Papp 53 cmsec-1的Caco2渗透性值。

Claims (35)

1.一种式I化合物：
式I
其中
R1是取代或未取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基或C3-C6环烷基C1-C3烷基；
R2是取代或未取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C1-C6环烷基C1-C3烷基或C1-C6环烯基C1-C3烷基；
R3是H或与相邻的碳原子一起限定酮基的键、R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5或C(O)CHR7NH2；
R4是R5、C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5或C(O)CHR7NH2；
R5和R6独立地为H，或选自取代的或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基；
R7是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基C1-C3烷基；
其中Ra和Rb独立地选自H和甲基；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物；
条件是
当R3是键，R4是H，且R1和R2都是未取代的烷基时，那么如果R1是C6-烷基，则R2具有至少两个碳原子，和
当R3是键，R4是H，且R1和R2都是未取代的C1-C20烷基时，则R1比R2多至少2个碳原子。
2.依据权利要求1的化合物，其中在R1中，任何烷基、烯基、炔基或环烷基被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)OR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、硝基、氰基和叠氮基，且如果R1是环烷基，则该基团也包括C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
3.依据权利要求2的化合物，其中R1是C1-C20烷基，其如其中所定义的被任选地取代。
4.依据权利要求3的化合物，其中R1是C6-C12烷基，包括正-己基、正-庚基、正-辛基、正-癸基、正-十一烷基和正-十二烷基，特别是正-壬基和正-十二烷基，其烷基种类的任何一个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。
5.依据权利要求2的化合物，其中R1是包含1-3个不饱和键的C2-C20烯基，且其如其中所定义的被任选地取代。
6.依据权利要求5的化合物，其中R1是C6-C12烯基，例如己烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基、十一烯基或十二烯基，包括具有一个不饱和键的那些，且特别是在1-位的那些。
7.依据任一项前述权利要求的化合物，其在R1位置是外消旋的。
8.依据权利要求1-6的任一项的化合物，其中R1是关于一个对映体至少75%对映体富集的，优选是大于90%对映体富集的。
9.依据权利要求1的化合物，其中R1选自壬基、癸基、1-反式-壬烯基、辛基和十一烷基；R2选自乙基、丙基、丁基、甲基、环己基甲基、异丁基和戊基；R3是一个与相邻的碳原子一起限定酮基的键；和R4是H。
10.依据任一项前述权利要求的化合物，其中在R2中，任何烷基、烯基、炔基、环烷基或环烯基被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)OR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、硝基、氰基和叠氮基，且如果R2是环烷基，则该基团也包括C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
11.依据任一项前述权利要求的化合物，其中R2是C1-C20烷基，其任选如在权利要求10中所定义的被取代。
12.依据权利要求10或11的化合物，其中R2是C1-C6烷基，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基，其烷基种类的任何一个任选地被1、2或在价位允许时被3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。
13.依据权利要求1-8的任一项的化合物，其中R2是C3-C6环烷基C1-C3烷基，其任选如在权利要求1中所定义的被取代。
14.依据权利要求13的化合物，其中R2选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基且特别是环己基甲基，其环烷基种类的任何一个任选地被1、2或在价位允许时被3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷基羰基。
15.依据任一项前述权利要求的化合物，其中R3是与相邻的碳原子一起由此限定酮基的键。
16.依据权利要求1的化合物，其中R3是H，包括在吡喃环上具有γ酮官能团的相应的烯醇。
17.依据权利要求1-14的任一项的化合物，其中R3用选自C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5和C(O)CHR7NH2的前药部分衍生化。
18.依据权利要求17的化合物，其中：
R3为C(O)R5时具有作为甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基的R5，其中的任何一个可任选地被氟代；
R3为CRaRbOR5时，具有二者为H或二者为甲基的Ra和Rb且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可被氟代；
R3为CRaRbOC(O)R5时，具有二者为H或二者为甲基的Ra和Rb且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；
R3为CRaRbOC(O)OR5时，具有二者为H或二者为甲基的Ra和Rb且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；或
R3为C(O)CHR7NH2时，特别其中R7是L-氨基酸例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的侧链。
19.依据任一项前述权利要求的化合物，其中R4是H。
20.依据权利要求1-18的任一项的化合物，其中R4用选自C(O)R5、CRaRbOR5、CRaRbOC(O)R5、CRaRbOC(O)OR5和C(O)CHR7NH2的前药部分衍生化。
21.依据权利要求20的化合物，其中：
R3为C(O)R5时，具有作为甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基的R5，其中的任何一个可任选地被氟代；
R3为CRaRbOR5时，具有二者为H或二者为甲基的Ra和Rb且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可被氟代；
R3为CRaRbOC(O)R5时，具有二者为H或二者为甲基的Ra和Rb且R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；
R3为CRaRbOC(O)OR5时，具有二者为H或二者为甲基的Ra和Rb和R5是甲基、异丙基、环丙基或叔-丁基，其中的任何一个可任选地被氟代；或
R3为C(O)CHR7NH2时，特别其中R7是L-氨基酸例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸的侧链。
22. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中在R5和R6中，C1- C6烷基或环烷基被选自以下的一个或多个取代：卤代、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、SH、SMe、COOH、COOC1-C4烷基和CONH2。
23.依据任一项前述权利要求的化合物，其中在R7中，C1-C6烷基或C3-C6环烷基被选自以下的一个或多个取代：卤代、羟基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、SH、SMe、COOH、COOC1-C4烷基和CONH2。
24.依据权利要求1的化合物，其选自：
3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(R)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(S)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(E)-3-丁酰基-6-(壬-1-烯-1-基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-辛基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
3-丁酰基-4-羟基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-戊酰基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-己酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
8-(5-丁酰基-4-羟基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，
3-丁酰基-4-羟基-6-(7-甲氧基庚基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(2,6-二甲基庚-5-烯基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(环戊基甲基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环戊基乙酰基)-4-羟基-6-(6-甲氧基己基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲氧基丙酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环丙基乙酰基)-4-羟基-6-(6-甲氧基己基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
8-(4-羟基-6-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈， 和
8-(5-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，
或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物。
25.依据权利要求24的化合物，其选自：
3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(R)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(S)-3-丁酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
(E)-3-丁酰基-6-(壬-1-烯-1-基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-辛基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-戊酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
6-癸基-4-羟基-3-丙酰基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-乙酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-癸基-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-4-羟基-6-辛基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-(2-环己基乙酰基)-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
3-丁酰基-4-羟基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-戊酰基-6-十一烷基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-己酰基-4-羟基-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(2,6-二甲基庚-5-烯基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
3-丁酰基-6-(环戊基甲基)-4-羟基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-3-(3-甲氧基丙酰基)-6-壬基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮，
4-羟基-6-壬基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮和
8-(4-羟基-6-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)辛腈，或其药学上可接受的盐, 立体异构体、N-氧化物或水合物。
26.依据权利要求1-25的任一项的化合物，其用作药物。
27.依据权利要求1的化合物，其中R3是键，R4是H，R1是C6-烷基和R2是甲基，所述化合物用作药物。
28.一种药用组合物，其包含如在任一项前述权利要求中定义的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物或水合物，及其药学上可接受的载体、媒介或稀释剂。
29.一种治疗或预防受试者中的细菌感染的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的、如在权利要求1-25的任一项中定义的式I化合物、其治疗学上可接受的盐的步骤。
30.一种治疗或预防细菌定殖的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的、如在权利要求1-25的任一项中定义的式I化合物、其治疗学上可接受的盐的步骤。
31.依据权利要求1-25的任一项的式I化合物，或其治疗学上可接受的盐，其用于受试者的细菌感染，例如革兰氏阳性细菌感染的治疗。
32.依据权利要求1-25的任一项的化合物，其用于防止革兰氏阳性细菌定殖。
33.一种包含依据权利要求1-25的任一项的化合物的药用组合物，其作为手术部位感染预防的术前措施用于皮肤的去定殖。
34. 一种包含依据权利要求1-25的任一项的化合物的药用组合物，其用于对抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的鼻部施用。
35.一种药用组合物，其包含与莫匹罗星组合的依据权利要求1-25的任一项的化合物。
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