JP2019524797A - 掻痒症および/または痒みの治療方法 - Google Patents
掻痒症および/または痒みの治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019524797A JP2019524797A JP2019506699A JP2019506699A JP2019524797A JP 2019524797 A JP2019524797 A JP 2019524797A JP 2019506699 A JP2019506699 A JP 2019506699A JP 2019506699 A JP2019506699 A JP 2019506699A JP 2019524797 A JP2019524797 A JP 2019524797A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- alkyl
- ring
- aryl
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)の下に、2016年8月23日出願の米国仮出願第62/378,435号の出願日の利点を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本開示は、一般に、掻痒症(pruritus)および/または痒み(itch)を治療すること、掻痒症および/または痒みを治療するために有用な医薬の製造におけるピロンインドール化合物の使用、および痒みまたは掻痒症をもたらす皮膚科的および非皮膚科的状態に苦しむ患者における、そのような症状を軽減するのに使用するための医薬に関する。
本開示は、1つの態様では、痒みおよび/または掻痒症をもたらす皮膚科的および非皮膚科的状態に苦しむ患者における、そのような症状を治療するための医薬であって、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤または担体をさらに含む医薬の製造における、有効量の、米国特許7,635,710、8,242,163および8,569,355ならびに国際公開WO2007/093880A2およびWO2007/093880A3(これらの特許および文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の化合物から選択される少なくとも1つのピロン-インドール化合物の使用を提供する。
1つの態様では、本開示は、有効量の式(I):
Ar-B-Ar’(I)
[式中:
-B-は、X-Y-Z-を表す;
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表し、ここで、アルキル部分は、直線または分枝である;
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である;
Zは、>C=0、もしくは>0、もしくは>COOを表すか、または不在である;
ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない;
環系Arは、インドール核:
環系Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核:
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基;C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す;ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基;C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる;およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる;
ここで、Arは、N-位などのR1およびR2で置換されていないAr環上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、またはラセミ混合物を含む医薬組成物を投与することによる、痒みおよび/または掻痒症に苦しむ患者の治療方法を包含する。
i.それは、経口、非経口(たとえば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射、またはインプラント)、肺内(たとえば、吸入による)、経鼻、直腸、経頬、経皮または局所投与経路によって投与されるように適合され、各投与経路に適した剤形に製剤化される;
ii.それは、単位剤形、有効量の各単位剤形の形態である;
iii.それは、持続放出製剤である;
iv.それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
v.それは、局所使用を意図した軟膏、クリーム、フォームまたはスプレーである;
vi.それは、場合により、UV保護剤、鎮痛剤、マイナートランキライザー、および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む。
実施例
四口丸底フラスコ(100 mL)中で、トリプタミン(0.85 g、5.3 mmol)をDME(40 mL)に溶解し、Py(0.9 mL)を添加した。混合物を室温にて30分間攪拌し、次いで、コマン酸(0.68 g、4.8 mmol)、次いで、NHS(0.61 g、5.3 mmol)、DCC(1.1 g、5.3 mmol)、TEA(0.7 mL、56.1 mmol)を添加した;混合物を一夜攪拌し、次いで、LC-MSでチェックした。褐色懸濁液をグーチでろ過し、固体を水(100 mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3X100 mL)で抽出し、ブライン(2x10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粘着性固体をMTBE(20mL)中に懸濁させ、30分間撹拌した。固体をろ過し、CH2Cl2で洗浄して、0.48g(4.8mmol、収率36%)の生成物(1)を淡褐色固体として得た(LC-MSアッセイ >95%)。
MS:m/z=283 [M+H]+
TLC:(Cy/EtOAc 1:9)Rf=0.3
FTIR(cm-1):3330、2925、2851、2353、2116、1240、937、741。
1H NMR(DMSO):2.91(m、2H);3.55(m、3H);6.42(m、1H);6.79(m、1H);6.99(m、1H);7.07(m、1H);7.19(m、1H);7.34(m、1H);7.58(m、1H);8.21(m、1H);9.05(m、1H);10.83(bs、1H)。
アルゴン雰囲気下、100mlの三口フラスコ丸底フラスコに、コマン酸(500mg、1当量)および5-メトキシトリプタミン(760 mg、1.1当量)を入れ、DMF(25ml)に溶解し、氷浴で0℃にした。次いで、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、530 mg、1.1当量)、EDC(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、750 mg、1.1当量)およびトリエチルアミン(1.25 ml、2.5当量)を、磁気撹拌しながら添加した。混合物を0℃にてさらに15分間攪拌し、次いで、室温にて6時間反応させた。反応経過をHPLC-MSによって追跡した。次いで水(50ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。次いで、粗生成物をジクロロメタン/メタノール(95/5)で溶離することによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理した。生成物を明黄色固体として回収した(235 mg、収率21%)。
MS(ESI POS):313(M+H)、330(M+H2O)、335(M+Na)、376(M+Na+CH3CN)
HPLCアッセイ:98%
1H NMR(DMSO-d6、400 MHz)δ 2.88-2.92(m、2H、CH2CH2NH)、3.48-3.53(m、2H、CH2CH2NH)、3.75(s、3H、OCH3)、6.42(dd、J1=2.3 Hz、J2=5.9 Hz、1H、CH=CH)、6.71(dd、J1=2.1 Hz、J2=8.8 Hz、1H、芳香族H)、6.78(d、J=2.3 Hz、1H、芳香族H)、7.04(d、J=2.3 Hz、1H、CH)、7.13(d、J=2.1 Hz、1H、芳香族H)、7.22(d、J=8.8 Hz、1H、芳香族H)、8.21(d、J=5.9 Hz、1H、CH=CH-CO)、9.04(br t、J=5.8 Hz、1H、CH2CH2NH)、10.65(br s、1H、NH)。
CH2Cl2(7ml)中の5-メトキシトリプタミン塩酸塩(1g、0.0044mol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.8ml、0.0132mol)を添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。マルトール(0.5g、0.0044mol)を添加した後、反応混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、温度を10℃以下に保ちながら、CH2Cl2(1ml)中のトリホスゲン(0.4g、0.0015mol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて油状残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-Cy、80:20からETOAc 100)により精製して500mgの淡黄色固体を得た。この固体を2回目のフラッシュクロマトグラフィー(VersaPak C18、Spherical、23x53mm、H2O-MeOH、6:4)によって精製して、220mgの白色泡状物を得、これをMTBEで洗浄して、150mgの「1」を白色固体として得た。
Rf:0,11(EtOAc-Cy、8:2);0,47(逆相;MeOH-H2O、6:4)
HPLC:tr=5.5アッセイ > 95%
MS(ESI+)m/z=343 [M+H]+
FTIR(cm-1):3855;3751;3328;2938;2270;1735;1656;1578;1526;1485;1438;1364;1236;1183;1072;1034;923;834;798;637;566;432。
1H-NMR(CDCl3):2.25(s、3H)、3.01(t、2H)、3.57(q、2H)、3.86(s、3H)、5.29(t、1H)、6.39(d、1H)、6.85-6.88(m、1H)、7.05(d、1H)、7.13(d、1H)、7.26(d、1H)、7.65(d、1H)、8.05(bs、1H)。
侵害刺激は、右後足の背面の皮膚の下への希ホルマリンの注射である。反応は、ホルマリン注射の5〜10分後(初期)、または20〜30分(後期)、動物が注射した足を舐めるのに費やした時間である。マウス(1群あたりN=8)に、試験化合物(100 mg/kg)、またはモルヒネ(4 mg/kg)、またはビヒクルを腹腔内注射した。30分後、ホルマリン(20 μl、2.5 %水溶液)を、足底下経路によって、右後足に注射した。後足舐め時間を、ホルマリン注射後の最初の10分間(初期)および15〜35分間(後期)の間に5分間隔で連続して記録した。
化合物N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドは、初期段階で57%、後期段階で90%まで舐め反応を抑制したが、両段階ともビヒクル反応とは統計的に相違した。化合物N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドは、初期段階で38%、後期段階で62%まで舐め反応を抑制したが、両段階ともビヒクル反応とは統計的に相違した。化合物2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートは、初期段階で54%、後期段階で86%まで舐め反応を抑制したが、両段階ともビヒクル反応とは統計的に相違した。
これらの結果は、マウスにおけるホルマリン注射によって誘発された痒みに対するN-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドおよび2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートの有益な効果を示す。N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドは、掻痒症に対して潜在的な抗掻痒効果を有する。
方法:
hNav1.xチャネルのブロックを、図1に示される刺激電圧パターンを用いて測定した;電位を第2表に示す。パルスパターンを2回繰り返した:N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドおよび2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメート添加の前および5分後に、3つの試験パルスにてピーク電流振幅を測定した(ITP1およびITP2)。
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドによるNav1.7チャネルの選択的抑制を示す、hNav1.xチャネルに対するN-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドおよび2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメート遮断効果(第3表)。
これらの結果は、本開示の化合物を用いた、痒み反応を媒介するNav1.7チャネルの抑制を示す。
方法:
カルシウム流入アッセイにより、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドおよび2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートの、TRPV1のアンタゴニストとして作用する能力を評価した。陽性対照アゴニスト(0.1μMカプサイシン)の存在下で誘発されるシグナルを100%に設定し、そしてアンタゴニスト(0.1μMカプサイシン+3μMルテニウムレッド)の存在下のシグナルを0に設定した。試験物質の平均が陽性対照アゴニストの平均から3標準偏差以上離れていれば(すなわち、37.74%を超える抑制)、値を有意と見なした。
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドおよび2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメート(10 μM)は、TRPV1媒介カルシウム流入に対して有意な抑制効果(すなわち、37.74%以上の抑制)を有した(第2表)。
本発明化合物は、痒み反応に関与するTRPV1チャネルを抑制することができる。
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドの局所適用のためのクリーム製剤を、50gのシアバター、50gのココナッツ油を油が溶けるまでメイソンジャー中で加熱することによって調製し、3g(3%)のN-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドを、それが油に溶解するまで加えた。クリームを冷却し、続いて、より柔らかい触感のために高速ミキサーで数分間ホイップした。
痒みの当技術分野承認代理モデル(Andersenら、Acta Derm Venereol. 2015;95(7):771-7. Human surrogate models of histaminergic and non-histaminergic itch.)として用いた、UVB日焼けモデル(R. Rolkeら、(2006)、Quantitative sensory testing in the German Research Network on neuropathic pain(DFNS):standardized protocol and reference values、Pain、123、231-243)を用いて、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドの抗掻痒効果を試験した
結果は、投与後2.5時間で最大反応となる、ヒト試験におけるN-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドの鎮痛/抗掻痒効果を明確に実証した。
1.有効量の式:
Ar-B-Ar’(I)
[式中:
-B-は、X-Y-Z-を表す;
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表す;
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である;
Zは、>C=0、>0、もしくは>COOを表すか、または不在であり、ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない;
Arは、インドール核環系:
Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核環系:
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基;C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す;ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基;C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる;
およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる;
ここで、Arは、N-位などのAr環の5員環部分上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその塩、立体異性体、またはラセミ混合物を含む組成物を対象に投与することによる、痒みまたは掻痒症に苦しむ対象の治療方法。
2.Xが-(CH2)nであり(ここで、nは0-6である)、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COである、実施態様1に記載の方法。
3.Ar’がアルファ-ピロン環系である、実施態様1または2に記載の方法。
4.Ar’がベータ-ピロン環系である、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
5.Ar’がガンマ-ピロン環系である、実施態様1〜4のいずれかに記載の方法。
6.Xが-(CH2)nであり、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COであり、Arがインドール環であり;R3がインドール環の3位のXへの結合であり;R1がインドール環の5位の水素またはメトキシ基であり、R2およびR4のそれぞれが水素であり;Ar’がピロン環の2位のZに結合したガンマ-ピロン環であり;R1がピロン環の5位の水素またはヒドロキシ基であり;およびR2がガンマ-ピロン環の6位の水素またはカルボキシ基であり;またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはラセミ混合物である、実施態様1〜5のいずれかに記載の方法。
7.Xが、-(CH2)nであり、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COOであり;Arがインドール環であり;R3がインドール環の3位のXへの結合であり;R1がインドール環の5位のメトキシ基であり、R2およびR4のそれぞれが水素であり;Ar’がピロン環の4位でZによって置換されたガンマ-ピロン環であり;およびR1およびR2のそれぞれが、 メチルまたは水素であり;またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはラセミ混合物である、実施態様1〜6のいずれかに記載の方法。
8.組成物が以下の特徴:
(i)それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内(たとえば、吸入による)、経皮または局所投与経路に適合される;
(ii)それは、単位剤形であり、各単位剤形は、有効量の該化合物を含む;
(iii)それは、持続放出製剤である;
(iv)それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
(v)それは、局所使用に適した軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはエアロゾルスプレーである;
(vi)それは、さらに、UV保護剤、鎮痛剤、トランキライザー、血管収縮薬、血管拡張薬および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む;
の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、実施態様1〜7のいずれかに記載の方法。
9.組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、ゲル化剤、補助剤または担体を含む、実施態様1〜8のいずれかに記載の方法。
10.有効量の式:
Ar-B-Ar’(I)
[式中:
-B-は、X-Y-Z-を表す;
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表す;
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である;
Zは、>C=0、>0、もしくは>COOを表すか、または不在であり、ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない;
Arは、インドール核環系:
Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核環系:
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基;C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す;ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基;C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる;
およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる;
ここで、Arは、N-位などのAr環の5員環部分上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその塩、立体異性体、またはラセミ混合物;ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、ゲル化剤、補助剤または担体を含む医薬組成物であって、
ここで、医薬組成物が、
(i)経口、直腸、非経口、経頬、肺内(たとえば、吸入による)、経皮または局所投与経路に適合される;
(ii)単位剤形であり、各単位剤形は、有効量の該化合物を含む;
(iii)持続放出製剤である;
(iv)予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
(v)局所使用に適した軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはスプレーである;
(vi)さらに、UV保護剤、鎮痛剤、トランキライザー、血管収縮薬、血管拡張薬および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む;および/または
(vii)経口投与用固体剤形である、医薬組成物。
11.組成物が、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤または顆粒剤から選択される経口剤形である、実施態様10に記載の医薬組成物。
12.式(I)で示される化合物が、スクロース、ラクトース、またはデンプンから選択される少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される担体と混合される、実施態様10または11に記載の医薬組成物。
13.組成物が、1つ以上の滑沢剤をさらに含む、実施態様10〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
14.組成物が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様10〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
15.組成物が、1つ以上の補助剤を含む、実施態様10〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
16.組成物が、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンを含む、実施態様10〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
17.組成物が、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、および香味剤の少なくとも1つを含む、実施態様10〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
18.賦形剤が、微結晶セルロースである、いずれかの実施態様17に記載の医薬組成物。
19.崩壊剤が、コーンスターチ、α化デンプン、アルギン酸、またはそれらの組み合わせである、実施態様17に記載の医薬組成物。
20.甘味料が、スクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組み合わせである、実施態様17に記載の医薬組成物。
21.香味剤が、ペパーミント、冬緑油、チェリー油、またはそれらの組み合わせである、実施態様17に記載の医薬組成物。
22.少なくとも1つの緩衝剤をさらに含む、実施態様10〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
23.脂肪油をさらに含む、実施態様10〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
24.組成物が、皮膚適用のための軟膏、ゲル、クリーム、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはスプレーの形態の局所製剤である、実施態様10〜23のいずれかに記載の医薬組成物。
25.化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤または担体も含む医薬の形態で投与される、実施態様10〜24のいずれかに記載の医薬組成物。
26.医薬が、以下の特徴:
(i)それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内(たとえば、吸入による)、経皮または異所投与に適合される;
(ii)それは、単位剤形であり、各単位剤形は、有効用量で少なくとも1つの該化合物の量を含む;
(iii)それは、持続放出製剤である;
(iv)それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
(v)それは、異所使用を意図した軟膏、クリーム、フォーム、またはスプレーである;
(vi)それは、UV保護剤、鎮痛剤、マイナートランキライザー、および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬も含む;
の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、実施態様10〜25のいずれかに記載の医薬組成物。
27.化合物が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、および2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートからなる群から選択される、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
28.痒みまたは掻痒症が減少される、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
29.対象がヒトである、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
30.化合物がNav1.7チャネルを抑制する、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
31.化合物がTRPVチャネルを抑制する、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
32.化合物が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、および2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートからなる群から選択される、実施態様10〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
33.組成物が、このような減少を必要とする患者における痒みまたは掻痒症を減少させるのに十分な量の式(I)で示される化合物を含む、実施態様10〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
34.対象が急性掻痒症に苦しむ、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
35.対象が慢性掻痒症に苦しむ、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。
36.化合物がNav1.7チャネルを抑制する、実施態様10〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
37.化合物がTRPVチャネルを抑制する、実施態様10〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
38.シアバター、ココナッツ油、および治療有効量のピロン-インドール誘導体を含む、局所投与用クリーム製剤。
39.ピロン-インドール誘導体が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドである、実施態様38に記載のクリーム製剤。
40.N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドの濃度が3%である、実施態様39に記載のクリーム製剤。
Akiyama, T., M. I. Carstens and E. Carstens (2010).“Differential itch- and pain-related behavioral responses and micro-opoid modulation in mice.”Acta Derm Venereol 90(6): 575-581。
Bautista, D. M., S. R. Wilson and M. A. Hoon (2014).“Why we scratch an itch: the molecules, cells and circuits of itch.”Nat Neurosci 17(2): 175-182。
Chuquilin, M., Y. Alghalith and K. H. Fernandez (2016).“Neurocutaneous disease: Cutaneous neuroanatomy and mechanisms of itch and pain.”J Am Acad Dermatol 74(2): 197-212。
Furue, M. and T. Kadono (2015).“New therapies for controlling atopic itch.”J Dermatol 42(9): 847-850。
Gibson, R. A., J. Robertson, H. Mistry, S. McCallum, D. Fernando, M. Wyres and G. Yosipovitch (2014).“A randomised trial evaluating the effects of the TRPV1 antagonist SB705498 on pruritus induced by histamine, and cowhage challenge in healthy volunteers.”PLoS One 9(7): e100610。
Lauffer, F. and J. Ring (2016).“Target-oriented therapy: Emerging drugs for atopic dermatitis.”Expert Opin Emerg Drugs 21(1): 81-89。
Lavery, M. J., C. Stull, M. O. Kinney and G. Yosipovitch (2016).“Nocturnal Pruritus: The Battle for a Peaceful Night’s Sleep.”Int J Mol Sci 17(3)。
Lee, J. H., C. K. Park, G. Chen, Q. Han, R. G. Xie, T. Liu, R. R. Ji and S. Y. Lee (2014).“A monoclonal antibody that targets a NaV1.7 channel voltage sensor for pain and itch relief.”Cell 157(6): 1393-1404。
Maurer, M., K. Rosen, H. J. Hsieh, S. Saini, C. Grattan, A. Gimenez-Arnau, S. Agarwal, R. Doyle, J. Canvin, A. Kaplan and T. Casale (2013).“Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria.”N Engl J Med 368(10): 924-935。
Rice, F. L., P. J. Albrecht, J. P. Wymer, J. A. Black, I. S. Merkies, C. G. Faber and S. G. Waxman (2015).“Sodium channel Nav1.7 in vascular myocytes, endothelium, and innervating axons in human skin.”Mol Pain 11: 26。
Claims (40)
- 有効量の式:
Ar-B-Ar’(I)
[式中:
-B-は、X-Y-Z-を表す;
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表す;
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である;
Zは、>C=0、>0、もしくは>COOを表すか、または不在であり、ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない;
Arは、インドール核環系:
Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核環系:
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基;C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す;ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基;C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる;
およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる;
ここで、Arは、N-位などのAr環の5員環部分上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその塩、立体異性体、またはラセミ混合物を含む組成物を対象に投与することによる、痒みまたは掻痒症に苦しむ対象の治療方法。 - Xが-(CH2)nであり(ここで、nは0-6である)、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COである、請求項1に記載の方法。
- Ar’がアルファ-ピロン環系である、請求項2に記載の方法。
- Ar’がベータ-ピロン環系である、請求項2に記載の方法。
- Ar’がガンマ-ピロン環系である、請求項2に記載の方法。
- Xが-(CH2)nであり、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COであり、Arがインドール環であり;R3がインドール環の3位のXへの結合であり;R1がインドール環の5位の水素またはメトキシ基であり、R2およびR4のそれぞれが水素であり;Ar’がピロン環の2位のZに結合したガンマ-ピロン環であり;R1がピロン環の5位の水素またはヒドロキシ基であり;およびR2がガンマ-ピロン環の6位の水素またはカルボキシ基であり;またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはラセミ混合物である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- Xが、-(CH2)nであり、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COOであり;Arがインドール環であり;R3がインドール環の3位のXへの結合であり;R1がインドール環の5位のメトキシ基であり、R2およびR4のそれぞれが水素であり;Ar’がピロン環の4位でZによって置換されたガンマ-ピロン環であり;およびR1およびR2のそれぞれが、 メチルまたは水素であり;またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはラセミ混合物である、請求項1に記載の方法。
- 組成物が以下の特徴:
(i)それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内(たとえば、吸入による)、経皮または局所投与経路に適合される;
(ii)それは、単位剤形であり、各単位剤形は、有効量の該化合物を含む;
(iii)それは、持続放出製剤である;
(iv)それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
(v)それは、局所使用に適した軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはエアロゾルスプレーである;
(vi)それは、さらに、UV保護剤、鎮痛剤、トランキライザー、血管収縮薬、血管拡張薬および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む;
の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の方法。 - 組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、ゲル化剤、補助剤または担体を含む、請求項1に記載の方法。
- 有効量の式:
Ar-B-Ar’(I)
[式中:
-B-は、X-Y-Z-を表す;
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表す;
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である;
Zは、>C=0、>0、もしくは>COOを表すか、または不在であり、ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない;
Arは、インドール核環系:
Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核環系:
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基;C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す;ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基;窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基;C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる;
およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる;
ここで、Arは、N-位などのAr環の5員環部分上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその塩、立体異性体、またはラセミ混合物;ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、ゲル化剤、補助剤または担体を含む医薬組成物であって、
ここで、医薬組成物が、
(i)経口、直腸、非経口、経頬、肺内(たとえば、吸入による)、経皮または局所投与経路に適合される;
(ii)単位剤形であり、各単位剤形は、有効量の該化合物を含む;
(iii)持続放出製剤である;
(iv)予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
(v)局所使用に適した軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはスプレーである;
(vi)さらに、UV保護剤、鎮痛剤、トランキライザー、血管収縮薬、血管拡張薬および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む;および/または
(vii)経口投与用固体剤形である、医薬組成物。 - 組成物が、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤または顆粒剤から選択される経口剤形である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 式(I)で示される化合物が、スクロース、ラクトース、またはデンプンから選択される少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される担体と混合される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 組成物が、1つ以上の滑沢剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 組成物が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 組成物が、1つ以上の補助剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 組成物が、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 組成物が、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、および香味剤の少なくとも1つを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 賦形剤が、微結晶セルロースである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 崩壊剤が、コーンスターチ、α化デンプン、アルギン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 甘味料が、スクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 香味剤が、ペパーミント、冬緑油、チェリー油、またはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの緩衝剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 脂肪油をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 組成物が、皮膚適用のための軟膏、ゲル、クリーム、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはスプレーの形態の局所製剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤または担体も含む医薬の形態で投与される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 医薬が、以下の特徴:
(i)それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内(たとえば、吸入による)、経皮または異所投与に適合される;
(ii)それは、単位剤形であり、各単位剤形は、有効用量で少なくとも1つの該化合物の量を含む;
(iii)それは、持続放出製剤である;
(iv)それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である;
(v)それは、異所使用を意図した軟膏、クリーム、フォーム、またはスプレーである;
(vi)それは、UV保護剤、鎮痛剤、マイナートランキライザー、および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬も含む;
の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。 - 化合物が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、および2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 痒みまたは掻痒症が減少される、請求項1に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 化合物がNav1.7チャネルを抑制する、請求項1に記載の方法。
- 化合物がTRPVチャネルを抑制する、請求項1に記載の方法。
- 化合物が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、および2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 組成物が、このような減少を必要とする患者における痒みまたは掻痒症を減少させるのに十分な量の式(I)で示される化合物を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 対象が急性掻痒症に苦しむ、請求項1に記載の方法。
- 対象が慢性掻痒症に苦しむ、請求項1に記載の方法。
- 化合物がNav1.7チャネルを抑制する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 化合物がTRPVチャネルを抑制する、請求項10に記載の医薬組成物。
- シアバター、ココナッツ油、および治療有効量のピロン-インドール誘導体を含む、局所投与用クリーム製剤。
- ピロン-インドール誘導体が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドである、請求項38に記載のクリーム製剤。
- N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドの濃度が3%である、請求項39に記載のクリーム製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662378435P | 2016-08-23 | 2016-08-23 | |
US62/378,435 | 2016-08-23 | ||
PCT/IB2017/053989 WO2018037295A1 (en) | 2016-08-23 | 2017-06-30 | Method for treating pruritus and/or itch |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019524797A true JP2019524797A (ja) | 2019-09-05 |
JP2019524797A5 JP2019524797A5 (ja) | 2020-06-18 |
JP6910424B2 JP6910424B2 (ja) | 2021-07-28 |
Family
ID=59416750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019506699A Active JP6910424B2 (ja) | 2016-08-23 | 2017-06-30 | 掻痒症および/または痒みの治療方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190175554A1 (ja) |
EP (1) | EP3503884B1 (ja) |
JP (1) | JP6910424B2 (ja) |
KR (1) | KR20190040298A (ja) |
CN (1) | CN109843286A (ja) |
AU (1) | AU2017315265C1 (ja) |
CA (1) | CA3033534A1 (ja) |
MX (1) | MX2019002149A (ja) |
SG (1) | SG11201901449XA (ja) |
TW (1) | TW201808269A (ja) |
WO (1) | WO2018037295A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7048051B2 (ja) * | 2018-07-11 | 2022-04-05 | 正徳 染井 | 痒みを軽減するアトピー性皮膚炎治療剤 |
WO2021151059A1 (en) * | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compounds and methods for treating or reducing pruritus |
WO2023078252A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997028793A1 (fr) * | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Lead Chemical Co., Ltd. | Preparation a usage externe comprenant du tranilast et processus de production de cette preparation |
WO1997035565A1 (fr) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Toray Industries, Inc. | Derives de cetone et usage medicinal |
JP2000327570A (ja) * | 1999-05-24 | 2000-11-28 | Nof Corp | 皮膚外用剤 |
JP2005529079A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-09-29 | エグゾニ・テラピューティック・ソシエテ・アノニム | 細胞増殖性疾患を処置する化合物および方法 |
JP2007262031A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 知覚過敏型肌掻痒感改善剤 |
JP2009526831A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ニューリム・ファーマスーティカルズ(1991)リミテッド | 新規ピロン誘導体及びそれらの合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521183A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-28 | Allergan | Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents |
WO1997000075A1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Institute Of Immunology Co., Ltd. | Medicament contre le prurit cutane accompagnant l'insuffisance renale |
US9101613B2 (en) * | 2006-02-15 | 2015-08-11 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Methods for treating neurological disease |
WO2008036979A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Guilford F Timothy | Topical application of melatonin directly or in liposomes for the amelioration of itching and histamine and non-histamine related inflammatory skin changes |
KR101359078B1 (ko) * | 2011-03-08 | 2014-02-05 | 이홍식 | 자주색 산삼배양근의 제조방법 |
RU2015143834A (ru) * | 2013-03-15 | 2017-04-24 | Дженентек, Инк. | Замещенные бензоксазолы и способы их применения |
CN105492430B (zh) * | 2013-03-15 | 2017-10-10 | 基因泰克公司 | 取代的苯并噁唑及其使用方法 |
-
2017
- 2017-06-30 EP EP17745509.4A patent/EP3503884B1/en active Active
- 2017-06-30 CA CA3033534A patent/CA3033534A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-30 SG SG11201901449XA patent/SG11201901449XA/en unknown
- 2017-06-30 CN CN201780052128.4A patent/CN109843286A/zh active Pending
- 2017-06-30 AU AU2017315265A patent/AU2017315265C1/en active Active
- 2017-06-30 JP JP2019506699A patent/JP6910424B2/ja active Active
- 2017-06-30 US US16/324,707 patent/US20190175554A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-30 KR KR1020197008201A patent/KR20190040298A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-30 WO PCT/IB2017/053989 patent/WO2018037295A1/en unknown
- 2017-06-30 MX MX2019002149A patent/MX2019002149A/es unknown
- 2017-08-02 TW TW106125990A patent/TW201808269A/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997028793A1 (fr) * | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Lead Chemical Co., Ltd. | Preparation a usage externe comprenant du tranilast et processus de production de cette preparation |
WO1997035565A1 (fr) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Toray Industries, Inc. | Derives de cetone et usage medicinal |
JP2000327570A (ja) * | 1999-05-24 | 2000-11-28 | Nof Corp | 皮膚外用剤 |
JP2005529079A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-09-29 | エグゾニ・テラピューティック・ソシエテ・アノニム | 細胞増殖性疾患を処置する化合物および方法 |
JP2009526831A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ニューリム・ファーマスーティカルズ(1991)リミテッド | 新規ピロン誘導体及びそれらの合成方法 |
JP2007262031A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 知覚過敏型肌掻痒感改善剤 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
EUROPEAN REVIEW FOR MEDICAL AND PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 17, JPN6021010446, 2013, pages 2449 - 2456, ISSN: 0004470998 * |
JOURNAL OF BIOLOGICAL REGULATORS & HOMEOSTATIC AGENTS, vol. 28(3), JPN6021010450, 2014, pages 377 - 380, ISSN: 0004470999 * |
JOURNAL OF INFLAMMATION, vol. 13:20, JPN6021010453, 2016, pages 1 - 12, ISSN: 0004471000 * |
PSYCHOPHARMACOLOGY, JPN6021010441, 2014, ISSN: 0004470996 * |
WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, vol. 20(5), JPN6021010443, 2014, pages 1298 - 1304, ISSN: 0004470997 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190175554A1 (en) | 2019-06-13 |
AU2017315265B2 (en) | 2021-03-11 |
TW201808269A (zh) | 2018-03-16 |
CN109843286A (zh) | 2019-06-04 |
AU2017315265A1 (en) | 2019-02-28 |
AU2017315265C1 (en) | 2021-06-10 |
CA3033534A1 (en) | 2018-03-01 |
EP3503884B1 (en) | 2021-07-21 |
EP3503884A1 (en) | 2019-07-03 |
MX2019002149A (es) | 2019-09-18 |
SG11201901449XA (en) | 2019-03-28 |
JP6910424B2 (ja) | 2021-07-28 |
KR20190040298A (ko) | 2019-04-17 |
WO2018037295A1 (en) | 2018-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4897683B2 (ja) | チエノピリジノン化合物及び治療方法 | |
JP2013531063A (ja) | 二官能基Rhoキナーゼ阻害化合物、組成物およびその使用 | |
JP6574769B2 (ja) | 二環式化合物ならびに自閉症スペクトラム障害および神経発達障害の治療におけるそれらの使用方法 | |
JP2011511845A (ja) | アルファ7(α7)ニコチン作動薬と抗精神病薬との組合せ物 | |
EP2298766A1 (en) | Substituted pyridine derivatives | |
DE60103375T2 (de) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a | |
JP2011513196A (ja) | ドーパミン作動系が破壊された障害もしくは状態の症状を軽減するためまたはその障害もしくは状態を処置するためのkcnqカリウムチャネル開口薬の使用 | |
EA012502B1 (ru) | Соединения, специфичные к меланокортиновым рецепторам | |
JP6910424B2 (ja) | 掻痒症および/または痒みの治療方法 | |
US20140243350A1 (en) | Use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders | |
KR20070106682A (ko) | 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법 | |
JP2009515877A (ja) | Cns障害を処置するための組成物および方法 | |
KR20080096659A (ko) | 정신분열증 증상의 치료 또는 감소를 위한 kcnq개방제의 용도 | |
RU2591210C2 (ru) | Соединения и способы лечения боли и других расстройств | |
CN108250058A (zh) | Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途 | |
US20130338116A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
JP2007506784A (ja) | 双極性障害およびその他の認知障害の治療における、ケレリトリン、その類似体およびそれらの使用 | |
CN109602734A (zh) | 用于治疗白血病的化合物和方法 | |
IL235267A (en) | A trans-2-Disney acid and a drug containing it | |
JP2000212077A (ja) | 神経ペプチドアンタゴニスト | |
JP5641054B2 (ja) | 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用 | |
JP2015166385A (ja) | 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 | |
JP2012528881A (ja) | 精神障害およびその症状の治療のためのkcnqカリウムチャネル活性の調節方法 | |
KR20070018077A (ko) | 신경인성 동통제어 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200508 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200508 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210323 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210528 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210629 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210706 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6910424 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |