KR20070018077A - 신경인성 동통제어 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기식으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 함유하는 신경인성 동통제어제 조성물을 제공한다:
신경인성 동통제어제 조성물, 이소인돌린 유도체
Description
본 발명은 이소인돌린 유도체(isoindoline derivatives)의 신경인성 동통제어제로서의 신규한 의약용도에 관한 것이다. 또, 본 발명은 신규한 이소인돌린 유도체를 제공한다.
중추신경계에 작용하는 약제로서 지금까지 이소인돌린 골격을 가진 많은 화합물이 알려져 있다. 이들 중 많게는 선행기술에 개시되어 있듯이, 신경안정제, 진경제 또는 항불안약의 개발을 목적으로 한 것이었다(일본국 특개소 47-12322호 공보, 일본국 특개소 58-189163호 공보). 어떠한 동통에 대해서도 진통작용을 발현하도록 된 이소인돌린 유도체는 지금까지 보고되어 있지 않다.
신경인성(神經因性) 동통(疼痛)이라 함은, 말초감각 수용기에 대한 자극 없이 생기는 동통으로서, 신경조직의 직접손상이나 압박 등이 유인(誘引)으로 되어 발생하는 동통이다. 신경인성 동통으로는 대상포진 급성통, 대상포진 후 신경통, 당뇨병의 동통성 신경장해, 암성(癌性) 동통 등이 알려져 있다. 동통 발작이 격렬하면 환자는 우울상태로 되는 등 삶의 질이 현저히 저하된다.
"진통제"는 일반적으로 아스피린을 대표로 하는 소염진통제와 몰핀을 대표로 하는 마약성 진통제로 대별되지만, 이들의 진통제는 신경인성 동통에는 거의 효과 를 나타내지 않는다는 것이 알려져 있다. 현재, 신경인성 동통에는 항경련약, 항우울약, 항불안약 등이 처방되고 있으나, 이러한 약물은 일시적으로 통증의 완화를 달성하더라도, 그 부작용 때문에 장기간의 투여가 곤란한 경우가 많다. 이 때문에, 부작용이 적은 신경인성 동통에 유효한 약물이 임상의 장에서 필요하게 되어 있다.
현재, 신경인성 동통에 유효하여 구미에서 임상에 쓰이고 있는 가바펜틴(gabapentin)은 당초에는 항경련약으로 개발되었으나, 임상에서 신경인성 동통에 대한 진통효과가 발견된 약물이다. 가바펜틴은 거의 모든 신경인성 동통에 대한 진통효과를 나타내는 것이 입증되어 있다. 부작용으로는, 현기증이나 기립시의 현기증 등이 보고되어 있으나, 심한 예는 거의 보고되어 있지 않다. 가바펜틴은 작용의 발현이 느려, 일반적으로 경구투여 1 ~ 2시간 후에 진통작용이 발현되거나, 또는 복수 회의 투여 후에 작용이 발현된다고 보고되어 있다. 한편, 동통발작 등의 돌발적으로 생기는 통증을 억제하기 위해서는, 투여 후 즉시 진통효과가 발현하는 약제가 요망되고 있다.
이와 같이, 신경인성 동통을 억제하는 약제로서, 부작용이 적고, 또 즉효성을 갖는다고 하는 관점에서, 아직 만족할만한 화합물은 찾지 못했다.
본원 발명은 신경인성 동통의 억제에 유효한 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 또한 신규한 이소인돌린 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 신경인성 동통제어제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
여기서, R1 및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, C1 ~ 6의 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2는 함께 컨쥬게이트된 이중결합을 갖는 6원 축합고리, 또는 -O-CH2-0-,-CH2-CH2-CH2- 또는-CH2-O-CH2- 의 모이어티를 형성하고;
X는 할로겐 원자, 또는 C1 ~ 6의 알콕시기, 또는 X가 결합되어 있는 페닐 모이어티와 함께 화학식 2로 나타내는 기(基)를 형성하고:
[화학식 2]
m은 0 ~ 2의 정수이고, 단 X가 C1 ~ 6 알콕시기인 경우, m은 0 또는 1의 정수이고;
Y는
[화학식 3]
(식 중, R3는 Cl ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기, C3 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐기, C3 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알키닐기, C5 ~ 6의 시클로알킬기, 하기 식 4,
[화학식 4]
{식 중, R4는 Cl ~ 4 알킬기}, 또는
[화학식 5]
또는
[화학식 6]:
으로 나타내는 기이고; 그리고
Z는 산소 또는 황원자이다.
본 발명은 또한 식(1)로 나타내어지는 화합물의 유효량을 신경인성 동통의 제어를 필요로 하고 있는 대상(對象)에 투여하는 것을 포함하는 신경인성 동통의 제어방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경인성 동통제어제 조성물의 제조를 위한 식 (I)로 나타내어지는 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 화합물의 일부는 신규이며, 따라서, 본 발명에 의해 이들 신규한 화합물도 또한 제공된다. 본 발명의 신규 화합물은 하기와 같다:
[화학식 7]
[화학식 8]
도 1a는 본 발명의 실시예 1의 화합물 및 가바펜틴의 신경인성 동통 모델에서의 진통효과를 나타낸 그래프(100mg/kg 투여)이다.
도 1b는 본 발명의 실시예 1의 화합물 및 가바펜틴의 신경인성 동통 모델에서의 진통효과를 나타낸 그래프(30mg/kg 투여)이다.
도 2a는 본 발명의 실시예 1 ~ 6의 화합물의 신경인성 동통 모델에서의 진통 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2b는 본 발명의 실시예 7 ~ 14의 화합물의 신경인성 동통 모델에서의 진통효과를 나타낸 그래프이다.
도 2c는 본 발명의 실시예 15 ~ 22의 화합물의 신경인성 동통 모델에서의 진통효과를 나타낸 그래프이다.
도 2d는 본 발명의 실시예 23 ~ 25의 화합물의 신경인성 동통 모델에서의 진통효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 화합물의 (+) 및 (-) 이성질체의 신경인성 동통 모델에서의 진통효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 화합물 및 가바펜틴의 운동 협조성 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서, 식 (I)의 화합물 중, R1 및 R2는 같거나 또는 다른 직쇄 또는 분지쇄 C1 ~ 6 알킬기, 바람직하기는 C1 ~ 3 알킬기일 수 있고, 가장 바람직하기는 R1 및 R2 모두 메틸기이다.
또는 R1 및 R2는 함께 결합해서 컨쥬게이트된 이중결합을 가진 축합고리를 형성하거나, 또는-O-CH2-O-,-CH2-O-CH2- 또는-CH2-CH2-CH2-를 형성하는 기이다.
X는 할로겐 또는 C1 ~ 6 알콕시기, 또는 X가 결합되어 있는 페닐 모이어티와 함께 아래의 화학식 9로 나타내어지는 기를 형성한다:
[화학식 9]
할로겐 원자는, 염소, 불소, 브롬 및 요오드일 수 있고, 염소 및 불소가 바람직하고, 특히 불소가 바람직하다. X가 할로겐원자인 경우에는, m은 1 또는 2의 정수이다. 할로겐원자는 페닐 모이어티의 메타- 및/또는 파라- 위치에 있을 수 있다.
알콕시기는 C1 ~ 3의 알콕시기, 특히 메톡시기가 바람직하다. 특히 알콕시기가 파라-위치에 결합되는 화합물이 바람직하다.
Y가 화학식 10인 경우,
[화학식 10]
R3는 C1 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, C3 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, C5 ~ 6의 시클로알킬기, 식:
[화학식 11]
(식 중, R4는 C1 ~ 4 알킬기), 또는 식:
[화학식 12]
로 나타내어지는 기이다.
상기 중, 바람직한 R3는 C1 ~ 6 알킬기, C3 ~ 6 직쇄 알케닐기 및 C3 ~ 6 직쇄 알키닐기이고, 특히 직쇄 C1 ~ 6 알킬기, -CH(CH3)2, -CH2CH=CH2, -CH2-C≡CH, -C(=O)CH3, 식
[화학식 13]
로 나타내어지는 기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기이다.
Z는 산소 또는 황원소이고, 산소가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물(I)은, 공지의 어느 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물(I)은 도해 1에 따라 얻어진 식(VII)의 화합물을, 대응하는 아민화합물(VIII)과 WSC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드〕및 HOBT(l-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트) 존재하에 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로프란 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
도해 1
(식 중, R1, R2 및 X는 상기 정의와 같다.)
도해 1에서 출발물질로서 사용되는 화합물(III)는 다음과 같이 얻어질 수 있다:
4,5-디메틸무수프탈산(III-1)은 2,3-디메틸-1,3-부타디엔산과 무수말레인산과의 반응에서 얻어진 산무수물을 아세트산 용매 중 브롬과 가열함으로써 얻어지게 된다.
4,5-디에틸무수프탈산(III-2)은 J. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985)에 따라 얻어진 디시아노 화합물을 황산에 의해 상응하는 디카르복실산으로 변환하고, 무수아세트산으로 탈수(환화, cyclizing)함으로써 얻을 수 있다.
5,6-인단디카르복실산 무수물(III-3)은 1,6-헵타다인과 디에틸아세틸렌디카르복실레이트와의 반응에서 얻어진 디에스테르 화합물을 염산에 의해 디카르복실산으로 변환하고, 무수아세트산으로 탈수(환화)함으로써 얻을 수 있다.
1,3-디히드로-2-벤조프란-5,6-디카르복실산 무수물은 프로파길 에테르를 출 발물질로 하여 화합물(III-3)을 얻는 것과 마찬가지 방법으로 얻어지게 된다.
1,3-벤조디옥솔-5,6-디카르복실산 무수물은 1,2-디브로모-4,5-(메틸렌디옥시) 벤젠으로부터 화합물 (III-2)를 얻는 것과 마찬가지 방법으로 얻어지게 된다.
[화 15]
이와 같이 얻어진 적절한 출발물질(III)을 아세트산 또는 디메틸 포름아미드 용액 중, 식:
[화학식 16]
(식 중, X는 상기 정의와 같다.)
로 나타내어지는 아민화합물 가열하여 반응시켜 화합물(IV)을 얻는다. 다음에 일본국 특개소 58-18 9163에 기재되어 있는 방법에 따라, 화합물(IV)을 메탄올과 테트라히드로푸란 혼합용매 중, 수소화붕소 나트륨으로 환원해서 화합물(V)로 이끌어, 톨루엔 용매 중, Ph3P=CHCOOCH2CH3와 가열해서 화합물(VI)로 한 후, 이를 가수분해함으로써 화합물(VII)를 얻을 수 있다.
아민화합물(VIII) 중에서, 피페라진 유도체
[화학식 17]
(식 중, R3는 상기 정의와 같다)
는 시판되는 시약을 이용하거나, 또는 하기 도해 2에 따라 제조할 수 있다.
[화 18]
도해 2
즉, 아세트니트릴 용매 중, 1-tert 부톡시카보닐 피페라진(IX)을 탄산칼륨 존재하에, 적당한 브로모- 또는 클로로- 화합물과 가열해서 화합물(X)을 얻고, 이에 트리플루오로아세트산을 반응시켜 목적하는 피페라진 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 식 (I)로 나타내어지는 화합물은 염의 형태로 함유될 수 있고, 식 (I)의 화합물의 염을 포함하는 조성물은 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 염으로는 약제학적으로 허용되는 무기염 또는 유기염이 모두 적합하게 쓰인다. 구체적으로는 식 (I)의 화합물이 염기성인 경우는 산부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 말레인산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산 및 벤젠 술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다.
식 (I)의 화합물은 광학이성질체를 가질 수 있고, 본 발명의 신경인성 동통제어제 조성물에 함유되는 화합물은 라세미체 뿐 아니라 두 이성질체 모두를 포함한다. 식 (I)로 나타내어지는 화합물은 통상 라세미체로서 얻어지지만, 단독의 광학이성체를 함유시키는 경우에는 자체 공지의 일반적인 방법으로 광학활성체로 분할하여도 좋다. 식 (I)로 나타내어지는 화합물의 광학이성체 중 (-) 이성질체가 보다 바람직하다.
식 (I)의 이소인돌린 유도체는 포유동물에서의 신경인성 동통에 대한 진통작용을 갖고 있으므로, 신경인성 동통의 제어를 위해 적절히 쓰이게 된다. 본 발명의 신경인성 동통제어제 조성물의 진통효과는, 현재 임상에서 쓰이고 있는 가바펜틴과 비교해서 저용량에서 얻어지고 작용발현도 빠르다.
본 발명의 신경인성 동통제어용 약제학적 조성물은 사람을 포함한 포유동물에 경구적, 또는 비경구적 예를 들면 정맥내, 경막외, 척수내, 피하, 근육내 등에 투여해서 이용할 수 있다. 제형은 한정되지 않고, 당업자에 의해 적절히 고안될 수 있다. 예를 들면, 정제, 소프트캡슐, 마이크로캡슐 등의 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제 및 주사제, 연고제, 크림제 등의 외용제, 직장좌제, 질좌제 등의 좌제, 펠렛제, 점적제, 서방성 제제 등의 비경구제를 포함하고, 이들을 각각 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
약제학적 조성물은, 의약품 제제기술 분야에서 관용적인 방법, 예를 들면 일본약국방에 기재된 방법 등으로 제조할 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명 화합물의 함량은 제형이나 투여량 등을 기준으로 정해질 수 있고, 예를 들면, 약 0.1~100 중량%이다.
본 발명의 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 그 염을 약제학적으로 허용할 수 있는 담체 등과 혼합하여 얻을 수 있다. 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 공지의 약제학적 제제에 사용되는 통상의 유기 또는 무기 담체물질이고, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제로서 배합되는 물질이 특정 제한 없이 사용될 수 있다. 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 배합할 수 있다.
부형제로는 락토스, 백설탕, D-만니톨, D-솔비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아고무, 풀루란, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 알루미늄 메타실리케이트 알루미네이트 등이 예시될 수 있다. 활택제로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카 등이 예시될 수 있다.
결합제로는 α-전분, 슈크로스, 젤라틴, 아라비아고무, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈 등이 예시될 수 있다.
붕괴제로는 락토스, 백설탕, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시 메틸 셀룰로오스, 크로스칼메로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분, 경질 무수규산, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 예시될 수 있다.
용매로는 주사용수, 생리적 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수기름, 올리브유 및 면실유 등을 들 수 있다. 용해보조제의 적합한 예로는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올 아민, 탄산나트륨, 소듐시트레이트, 소듐살리실레이트 및 소듐아세테이트 등이 예시될 수 있다.
현탁화제로는 스테아릴 트리에탄올 아민, 소듐 라우릴설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드 및 글리세린 모노스테아레이트 등의 계면활성제; 예를 들면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자; 폴리소르베이트류 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등이 예시될 수 있다.
등장화제로는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-솔비톨, 포도당 등이 예시될 수 있다. 완충제로는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등이 예시될 수 있다. 무통화제로는 벤질알콜 등이 예시될 수 있다. 방부제로는 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페네틸알콜, 디히드로아세트산, 소르빈산 등이 예시될 수 있다. 항산화제로는 아황산염, 아스코르빈산염 등이 예시될 수 있다. 착색제로는 식용색소, 수불용성 레이크색소, 천연색소(예, β-카로틴, 클로 로필, 적산화철(red iron oxide) 등) 등이 예시될 수 있다. 감미제로는 삭카린나트륨, 디포타슘 글리시르히지네이트(dipotassium glycyrrhizinate), 아스파탐 및 스테비아 등을 들 수 있다.
본 발명의 신경인성 동통제어제 조성물은 추가로 본 발명의 목적에 반하지 않는 한 다른 약제학적 활성성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 신경인성 진통, 예를 들면 대상포진 급성통, 대상포진 후 신경통, 당뇨병의 동통성 신경장해, 지체성 수술 후 통증, 반사성 교감신경성 위축증, 발치 후 반사성 교감신경성 디스트로피, 환지통 및 암성 동통 등을 앓는 환자에게 동통의 제어에 쓰일 수 있다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 "동통의 제어"란, 동통 발작이 생겼을 때의 투여, 만성동통에 대한 정기적 투여에 의한 진통 등뿐 아니라, 동통의 발생이 예측되는 경우에 미리 투여하는, 동통이 반복해서 발증하는 경우에 정기적으로 투여해서 동통 발작을 예방하는 등 예방적 처치도 포함한 것으로 한다.
본 명세서 및 청구의 범위에서, "신경인성 동통의 제어를 필요로 하고 있는 대상"이라 함은, 상기와 같이 동통을 앓는 환자 및 동통의 발생이 예측되는 환자를 포함한 것으로 한다.
식 (I)로 나타내어지는 화합물의 유효량은 특히 한정되지 않고, 투여대상의 연령, 성별, 체중, 건강상태 및 대상으로 하는 신경인성 동통의 중증도 등에 의해 적절히 선택될 수 있다.
경구 진통약으로 사용하는 경우의 전형적인 예로는, 아래에 기재된 것에 한 정되지 않으나, 식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 이소인돌린 유도체를 약 0.1 ~ 100mg/kg, 바람직하기는 3.0 ~ 30.0mg/kg를 경구투여한다. 본 발명의 이소인돌린 유도체는 효과의 발현이 빠르기 때문에 동통 유발시에 경구투여하면 좋다. 또, 만성적으로 지속하는 동통에 대해, 예를 들면 아침·점심·저녁 및/또는 취침 전의 1일 3회 및/또는 4회와 같이 정기적으로 투여될 수 있다. 또, 필요에 따라 소염진통제, 항우울약, 항경련약 등 진통보조제와 조합해서 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 더욱 설명될 것이나, 본 발명의 범위가 실시예로 한정되는 것은 아니다.
합성예 1
4,5-디에틸무수프탈산(dimethylphatalic anhydrate)
(a) 4,5-디에틸프탈산
1,2 디시아노-4,5-디에틸벤젠 (2.3g, 12mmol)을 75% 황산(30ml) 중, 150℃ 에서 3.5시간 가열 교반하였다. 반응액을 빙수(氷水) 중에 따르고, 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 수세하고, 10% 수산화나트륨 수용액에 용해시켰다. 불용성 물질 여과시켜 분리하고, 여과액을 진한 염산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 수세하고, 건조시켜 4,5-디에틸프탈산 1.5g을 얻었다
(b) 4,5-디에틸무수프탈산
상기 (a)의 생성물(1.5g, 6.7mmol)을 무수아세트산(10ml) 중, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 10% 수산화나트륨 수용액에 용해시켜, 불용물을 여과하여 수집하고, 수세, 건조시킴으로써 표제 화합물 0.31g을 얻었 다.
합성예 2
4,5-디메틸무수프탈산
(a) 5,6-디메틸-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-벤조프란-1,3-디온
무수말레인산(5.4g, 55mmol)의 벤젠(50ml) 용액에 2,3-디메틸-1,3-부타디엔(6.3ml, 55mmol)을 적하 후, 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 분리한 후, 여과액을 감압 농축함으로써 5,6-디메틸-3a,4,7,7a-테트라히드로-2- 벤조프란-1,3-디온 9.5g을 얻었다.
(b) 4,5-디메틸무수프탈산
상기 (a)의 생성물(9.5g, 53mmol)의 아세트산(28ml) 용액에, 115℃에서 브롬(6.1ml, 0.12 mol)의 아세트산(28ml) 용액을 45분 동안 적하 후, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 하룻밤 방치하여, 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 3.5g을 얻었다.
합성예 3
5,6 인단디카르복실산 무수물(indandicarboxylic anhydrate)
(a) 디에틸 5,6-인단디카르복실레이트
1,6-헵타디인(0.72ml, 6.3mmol)의 크실렌(5ml) 용액에 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트(1.0ml, 6.3mmol) 및 디카보닐시클로펜타디에닐코발트(0.1ml, 0.62mmol)를 적하 후, 80℃에서 5일간 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 건조, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(클로로포름에 이어 헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1) 로 정제함으로써 디에틸 5,6-인단디카르복실레이트 0.36g을 얻었다.
(b) 5,6-인단디카르복실산
상기 (a)의 생성물(0.36g, 1.4mmol)의 아세트산(0.8ml) 용액에 진한 염산(0.4ml)을 가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 수세, 건조시킴으로써 5,6-인단디카르복실산 0.28g을 얻었다.
(c) 5,6-인단디카르복실산 무수물
상기 (b)의 생성물(0.28g, 1.4mmol)을 무수아세트산(6.7ml) 중에서 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 빙수 중에 붓고, 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 수세, 건조시킴으로써 표제 화합물 0.25g을 얻었다.
합성예 4
1,3-디히드로-2-벤조프란-5,6-디카르복실산 무수물
프로파길 에테르를 출발물질로 하여, 합성예 3과 마찬가지로 해서 표제 화합물을 얻었다.
합성예 5
1,3-벤조디옥솔-5,6-디카르복실산 무수물
1,2-디브로모-4,5-(메틸렌디옥시)벤젠을 이용해서, 4,5-디에틸무수프탈산의 합성과 마찬가지로 해서 표제 화합물을 얻었다.
합성예 6
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시메틸이소인돌린-l-원[IUPAC명: 2-[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-1-일]아세트산]
(a) 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-1H- 이소인돌-1,3(2H)-디원
4,5-디메틸무수프탈산(4.0g, 22.7mmol)과 3-플루오로아닐린(2.5g, 22.7mmol)을 아세트산(70ml) 중에서 2시간 가열 환류하고, 냉각 후, 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 석유 에테르로 세정하고, 건조시킴으로써 2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 4.55g을 얻었다.
lH-NMR(CDCl3)δ: 2.45(6H, s, CH3), 7.06-7.11(lH, m, PhH), 7.22-7.29(2H, m, PhH), 7.43-7.48(lH, m, PhH), 7.71(2H, s, C4 ,7-H)
(b) 2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-5,6-디메틸-1- 이소인돌리논
상기 (a)의 생성물(4.55g, 16.9mmol)을 메탄올(70ml), 테트라히드로프란(70ml)에 현탁시켜, 빙냉 교반 하에, 수소화 붕소나트륨(1.28g, 33.8mmol)을 서서히 가한 후, 이 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 가해, 석출한 결정을 여과하여 수집하고, 수세하고, 건조시킴으로써 2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-5,6-디메틸-1-이소인돌리논 3.25g을 얻었다.
(c) 2-[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-1-일]아세트산
상기 (b)의 생성물(3.25g, 12 mmol)과 (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(4.88g, 14mmol)을 아르곤 분위기 하에서, 톨루엔(80ml) 중에서 3.5시간 가열 환 류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름에 녹여, 미반응의(카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 실리카겔에 흡착시켜 제거한 후, 조 생성물을 메탄올(40ml), 15% K2CO3 수용액(11ml) 중 80℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔액에 물을 가해 디에틸에테르로 추출하고, 수층(水層)을 진한 염산으로 산성화하고, 석출한 결정을 여과하여 수집하고, 수세하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 2.36g을 얻었다.
합성예 7
5,6-디메틸-2-치환-이소인돌린-1,3-디온을 출발물질로 사용하여, 합성예 6과 마찬가지로 해서 5,6-디메틸-3-카르복시메틸-2-치환-이소인돌린-1-온을 얻었다.
합성예 8
(-)-2-[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산
라세미체의 2-[2-(3-플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산과 (S)-(-)-페닐에틸아민으로 염을 형성하고, 그 염을 메탄올을 사용하여 분별 재결정하였다. 얻어진 염을 1N 염산으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
비선광도 [α]29 D = -61.6°(c=1.0, 클로로포름:메탄올 = 1: 1)
합성예 9
1-(2-프로피닐) 피페라진
(a) 4-(2-프로피닐)-1-피페라진카르복실산 tert- 부틸에스테르
아세토니트릴 5ml 중, 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(500mg, 2.68mmol), 3-브로모-1-프로핀(200mg, 2.68mmol) 및 탄산칼륨(445mg, 3.22mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가해, 클로로포름으로 추출하고, 이 추출액을 감압 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써 4-(2-프로피닐)-1-피페라진카르복실산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
lH-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H, s, CH3), 2.27(lH, t, CH), 2.51(4H, t, 피페라진), 3.32(2H, d, CH), 3.47(4H, t, 피페라진)
(b) 1-(2-프로피닐)피페라진
4-(2-프로피닐)-1-피페라진카르복실산 tert-부틸에스테르(693mg, 3.09 mmol)를 트리플루오로 아세트산(5ml) 중, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔액에 물을 가해, pH가 약 10으로 되도록 1N-NaOH 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.25(1H, t, CH), 2.54(4H, b, 피페라진), 2.93(4 H, t, 피페라진), 3.29(2H, d, CH2)
합성예 10
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐메틸 이소인돌린-1-온
5,6-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-3-카르복시메틸 이소인돌린-1-온 [IUPAC 명:2-[2-(3 플루오로페닐)-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산](0.50g, 1.6mmol), 1-메틸피페라진(0.16g, 1.6mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.31g, 1.6mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.25g, 1.6mmol)를 테트라히드로푸란(40ml) 중, 25℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제함으로써 표제 화합물 0.56g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.16-2.26(2H, m, 피페라진), 2.27(3H, s, NCH3), 2.36(3H, s, CH3), 2.37(3H, s, CH3), 2.34-2.42(2H, m, 피페라진), 2.41(1H, dd, CH2), 2.91(1H, dd, CH2), 3.20-3.31(2H, m, 피페라진), 3.64-3.72(2H, m, 피페라진), 5.77(lH, dd, CH), 6.88-6.93(1H, m, PhH), 7.38(lH, s, C4-H), 7.35-7.42(2H, m, PhH), 7.58-7.62(1H, m, PhH), 7.68(1H, s, C7-H)
합성예 11
합성예 2, 6, 7, 8, 9, 10 과 마찬가지로 해서, 표 1에 나타내어진 각 화합물을 얻었다.
[표 1-1]
[표 1-2]
[표 1-3]
합성예 12
2-[2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로시클로펜타[f]이소인돌-1-일] 아세트산
(a) 2-(3-플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타 [f] 이소인돌-1,3(2H, 5H)- 디온
5,6-인단디카르복실산 무수물(1.2g, 6.4mmol)과 3-플루오로아닐린(708mg, 6.4mmol)을 아세트산(20ml) 중, 135℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써 2-(3-플루오로페닐)-6,7-디히드로시클로펜타 [f]이소인돌-1,3(2H, 5H)-디온 1.57g을 얻었다.
lH-NMR(CDCl3) δ: 2.21(2H, quintet, CH2), 3.06(4H, t, CH2), 7.08(lH, td, PhH), 7.22-7.29(2H, m, PhH), 7.42-7.48(lH, m, PhH), 7.75(2H, s, C4 ,8-H)
(b) 2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[f]이소인돌-1(2H)-원
상기 (a)의 생성물(0.80g, 2.8mmol)을 메탄올(8ml), 테트라히드로푸란(8ml)에 현탁시켜, 빙냉 교반 하에, 수소화붕소나트륨(0.10g, 2.8mmol)을 서서히 가한 후, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가해, 석출한 결정을 여과하여 수집하고, 수세하고, 건조시킴으로써 2-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[f]이소인돌-1(2H)-원 0.79g을 얻었다.
(c) 2-[2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로시클로펜타[f]이소인돌-1-일]아세트산
상기 (b)의 생성물(1.6g, 5.6mmol)과 (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(2.1g, 6.2mmol)을 아르곤 분위기 하에서, 톨루엔(28ml) 중에서 3시간 가열 환류 하였다. 반응액을 감압농축하고, 미반응의 (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 실리카겔에 흡착시켜 제거한 후, 조 생성물을 메탄올(12ml), 15% K2CO3 수용액(4.6ml) 중, 80℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가해 불용물을 여과하였다. 여액을 진한 염산으로 산성화하고, 석출한 결정을 여과하여 수집하고, 수세하고, 건조시킴으로써 표제 화합물 1.8g을 얻었다.
lH-NMR(DMSO-d6) δ: 2.16(2H, quintet, CH2), 2.55(lH, dd, CH2), 2.99(4 H, t, CH2), 3.04(lH, dd, CH2), 5.49(lH, dd, CH2), 6.94(lH, td, PhH), 7.41 C2H, s, C4-H), 7.33-7.49(3H, m, PhH), 7.74(2H, s, C8-H)
합성예 13
(-)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로시클로펜타[f]이소인돌-1-일]아세트산
라세미체의 2-[2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로시클로펜타[f]이소인돌-1-일]아세트산과 (S)-(-)-페닐에틸아민으로 염을 형성하고, 그 염을에탄올을 사용해서 분별 재결정하였다. 얻어진 염을 1N 염산으로 처리함으로써 표제 화합물을 얻었다.
비선광도 [α]29 D = -38.5° (c = 1.0, 메탄올)
합성예 14
합성예 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13과 마찬가지로 해서, 표 2에 나타내어진 각 화합물을 얻었다.
[표 2]
상기 화합물 중, 실시예 8, 11, 12, 13, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 24 및 25 의 화합물은 출원인이 아는 한 신규한 화합물이다.
약리학적 시험
신경인성 동통 유발 모델 동물을 이용해서, 앞에서 얻어진 각 화합물에 대해 진통효과를 평가하였다. 음성대조 또는 용매로서 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 이용하고, 참조화합물로서 가바펜틴을 이용하였다. 피검화합물은 그 유리형태 또는 염산염을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁 또는 용해하여 이용하였다.
신경인성 동통 모델동물의 작성방법은, Pain, 87, 149(2000)에 기재된 방법을 일부 변경해서 사용하였다. 즉, 펜토발비탈 마취 하에, 마우스의 오른쪽 뒷다리 좌골신경을 노출시켰다. 마우스 좌골신경의 말초 측 3분기 중 경골신경(tibial nerve)을 전체주위를 묶고, 총비골신경(common peroneal nerve) 및 장딴지 신경(sural nerve)은 묶지 않았다. 왼쪽 뒷다리는 무처치 대조로서 이용하였다. 묶음 1주간 후에, 양 뒷다리의 발길질을 von Frey 필라멘트(0.6g)로 6회 자극하고, 하기의 평가기준에 따라, 6회의 자극의 스코어를 합계해서 동통 스코어를 구했다. 동통 스코어의 최대치는 12일 것이다. 얻어진 동통 스코어에 따라, 자극에 대한 도피반응을 평가하였다. 다음 피험물질을 경구투여한 후, 마찬가지로 자극을 실행하여, 자극에 대한 도피반응을 평가하였다.
von Frey 필라멘트의 자극에 대한 반응은, von Frey 필라멘트의 선단을 발바닥 중앙에 필라멘트가 조금 구부러질 정도로 꽉 눌러서 부여한 자극에 대해, 마우스가 전혀 반응을 나타내지 않은 경우에는 스코어 0, 필라멘트로부터 도망가듯이 가볍게 그의 다리를 움직인 경우에는 스코어 1, 발바닥을 핥거나 심하게 털거나 한 경우에는 스코어 2로 평가하였다.
시험예 1
실시예 1의 화합물의 신경인성 동통에 대한 진통작용을 평가하였다.
6 ~ 8주령의 BALB/c 계 수컷 마우스를 1군 3 ~ 5 마리를 이용하였다. 실시예 1의 화합물을 30 또는 100mg/kg 경구투여하고서, 투여 전 및 투여 후 3시간까지의 동통 스코어를 시간에 따라 측정하였다. 참조화합물로서, 가바펜틴을 30 또는 100mg/kg 경구투여하고 마찬가지로 동통 스코어를 측정하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타나 있듯이, 본 발명의 화합물인, 실시예 1의 진통작용은 가바펜틴보다 저용량으로도 발현하였다. 또, 본 발명의 화합물은, 30mg/kg의 경구투여에서, 투여 후 5분으로부터 즉효적으로 진통효과를 나타내었다.
시험예 2
상기 합성예에서 제조한 화합물의 신경인성 동통에 대한 진통작용을 평가하였다. 6 ~ 8 주령의 BALB/c 계 수컷 마우스를 1군 5 ~ 8 마리를 이용하고서, 각 화합물을 30mg/kg 경구투여하였다. 투여 전 및 투여 후 30분의 동통 스코어를 상기와 마찬가지로 해서 측정하였다. 일부의 화합물에 대해서는 투여 후 15분에서도 측정하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타나 있듯이, 본 발명의 화합물은 신경인성 동통에 대한 진통작용을 갖는다.
시험예 3
실시예 1의 화합물을 통상적인 방법에 따라 광학 분할하여, (+) 및 (-) 광학 이성질체를 각각 얻고서, 각각에 대해 신경인성 동통에 대한 진통평가를 실행하였다.
6 ~ 8 주령의 BALB/c 계 수컷 마우스를 1군 6마리 이용하였다. (+) 및 (-) 광학 이성질체를 30mg/kg 경구투여 하고, 투여 전 및 투여 후 15분 및 30분의 동통 스코어를 측정하였다.
결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타나 있는 것과 같이, (-) 이성질체는 진통효과를 나타내었으나 (+) 이성질체는 효과를 나타내지 않았다.
시험예 1 ~ 3으로 평가한 각 화합물의 신경인성 동통에 대한 진통효과를 표 3에 정리하였다. 하기 표에서, 실시예 1의 화합물과 같은 정도 또는 그 이상의 진통효과가 얻어진 경우는 ++, 진통효과는 있으나 실시예 1의 화합물의 효과보다 낮은 경우는 +, 진통효과가 인정되지 않은 경우는 - 로 하였다.
[표 3]
운동 협조성 시험
실시예 1의 화합물의 운동 협조성에 대한 작용을 마우스의 회전봉법(回轉捧法)에 의한 방법으로 평가하였다.
6 ~ 7 주령 BALB/c 계 수컷 마우스를 1군에 5마리를 이용하였다. 16회전/분으로 회전하고 있는 직경 3cm의 회전-봉 트레드밀(Rota-rod treadmill, Ugo Basile 사제) 상에 몸체의 방향이 회전방향과 역으로 되도록 실어 60초 이상 체류할 수 있도록 2일간 이상 훈련시켰다. 측정 전에 3회의 시험행동(1회마다 10분 이상 휴게)을 실행하고 3회 모두 60초 이상 체류할 수 있는 개체를 선택해서 군 나누기를 하였다.
3회째의 측정치를 투여 전 값으로 하였다. 실시예 1의 화합물 및 가바펜틴을 30mg/kg 경구투여한 후, 경시적으로 마우스를 회전봉 상에 실어 낙하하기까지의 시간(초)을 측정하였다. 컷오프를 60초로 하고, 60초 이상 체류한 개체의 측정치는 60초로 하였다. 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타나 있듯이, 실시예 1의 화합물, 가바펜틴 투여군의 어느 쪽 군에서도 체류시간의 단축은 보이지 않았다. 즉, 본 발명의 화합물은 운동협조성을 저하시키지 않는 용량(30mg/kg)에서 강한 진통효과가 인정되었고, 그 진통효과는 운동기능에 영향을 미치지 않고 생긴다고 할 수 있다.
제제예
1정당 실시예 1의 화합물 50mg를 유당 200mg, 결정 셀룰로오스 40mg, 스테아린산 마그네슘 5mg이 되도록 각 성분을 혼합하고, 타정기를 이용하여 통상적인 방 법으로 가압성형하여 정제를 얻었다.
Claims (15)
- 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 포함하는 신경인성 동통제어 조성물:[화학식 1]
여기서, R1 및 R2는 같거나 또는 다를 수 있고, C1 ~ 6의 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2는 함께, 컨쥬게이트된 이중결합을 갖는 6원 축합고리, 또는 -O-CH2-0-,-CH2-CH2-CH2- 또는-CH2-O-CH2- 의 모이어티를 형성하고;X는 할로겐 원자, 또는 C1 ~ 6의 알콕시기, 또는 X가 결합되어 있는 페닐 모이어티와 함께 화학식 2로 나타내는 기를 형성하고:[화학식 2];
여기서, m은 0 ~ 2의 정수이고, 단 X가 C1 ~ 6 알콕시기인 경우, m은 0 또는 1의 정수이고;Y는 화학식 3:[화학식 3]
(식 중, R3는 직쇄 또는 분지쇄상 Cl ~ 6 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상 C3 ~ 6 알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄상 C3 ~ 6 알키닐기, C5 ~ 6 시클로알킬기,화학식 4:[화학식 4]
{식 중, R4는 Cl ~ 4 알킬기이다},화학식 5:[화학식 5]
로 나타내는 기이다), 또는화학식 6:[화학식 6]
으로 나타내는 기이고; 그리고Z는 산소 또는 황원자이다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 모두 메틸기인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 함께 결합하여 -O-CH2-O-, CH2-O-CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 의 모이어티를 형성하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 페닐 모이어티의 파라- 및/또는 메타- 위치에 결합되어 있는 할로겐원자인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 페닐 모이어티의 파라-위치에 결합되어 있는 알콕시기인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 수소원자, 또는 X가 결합되어 있는 페닐 모이어티와 함께 하기의 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물:[화학식 7].
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 화학식 8[화학식 8]
이고, R3는 직쇄상 C1 ~ 6 알킬기, -CH(CH3)2, -CH2CH=CH2, -CH2-C≡CH, C(=O)CH3, 화학식 9[화학식 9]
로 나타내어지는 기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 화학식 10으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물:[화학식 10].
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 산소인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물.
- 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 하기식으로 나타내어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물:[화학식 11]
.
- 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 하기식으로 나타내지는 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 신경인성 동통제어 조성물:[화학식 13].
- 제1항에 따른 화합물의 유효량을, 신경인성 동통의 제어를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 신경인성 동통의 제어방법.
- 신경인성 동통제어용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합 물의 용도.
- 하기식으로 나타내어지는 군으로부터 선택되는 화합물:[화학식 14]
[화학식 15].
- 제14항에 있어서, 화합물이 하기식으로 된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:[화학식 16]
[화학식 17].
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