KR20190040298A - 소양증 및/또는 가려움증의 치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소양증 및 가려움증을 유도하는 피부과 및 비-피부과 질환을 겪는 환자에게 소양증 및 가려움증을 치료하기 위한 약제에 관한 것으로, 이는 유효한 양으로, 피론-인돌 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료학적인 활성제를 포함한다.

Description

소양증 및/또는 가려움증의 치료방법
본 출원은 2016년 8월 23일자 출원된 가출원 제62/378,435호의 출원일의 35 U.S.C. §119 (e) 하에 이익을 청구하고, 이의 개시는 그 전체에서 참고로서 본원에 통합된다.
본 발명은 일반적으로 소양증 및/또는 가려움증의 치료; 소양증 및/또는 가려움증을 치료하는데 유용한 약제의 제조에 피론-인돌 화합물의 용도, 및 가려움증 또는 소양증을 유도하는 피부과 및 비-피부과 질환을 겪는 환자에게 가려움증 또는 소양증을 경감하는데 사용하기 위한 약제에 관한 것이다.
가려움증은 스크래치를 야기하는 피부에 대한 불편한 감각이다 (Bautista, Wilson et al. 2014). 스크래치에 대한 충동을 일으키는 감각으로 정의된 소양증은 급성 (< 6주) 또는 만성 (> 6주) 일 수 있다 (Lavery, Stull et al. 2016). 이러한 증상은 영향을 받는 환자의 삶의 질과 수면을 상당히 해칠 수 있다. 더욱이, 그러한 붕괴의 누적 효과는 사망률에 영향을 줄 수 있다. 투석 결과 및 실행 패턴 (DOPPS) 연구는 소양증의 혈액투석 환자 사이에서 17% 증가된 사망률 위험을 보여주었고, 이는 수면의 감소된 질에 부분적으로 기인한 것이다. 소양증은 다양한 질병의 증상으로서, 피부의 심각한 가려움증이다. 가려움증은 병인에 의해 분류될 수 있다 (Chuquilin, Alghalith et al. 2016). 인지할수 있는 가려움증은 1차 구심성 신경 말단의 활성화에 기인한다 (예컨대, 곤충 물림). 신경성 가려움증은 감각 신경 말단의 활성화 없이 중추 신경계 손상 또는 활성화에 의해 유발된다 (예컨대, 신장 질환 및 신부전). 정신적 가려움증은 피부 병리학 또는 근본적인 의학적 질환의 부재 하에 순수 중심 정신 처리 장애로 인한 결과이다.
무수한 피부과 및 비-피부과 질환은 가려움증 및/또는 소양증을 유발할 수 있다. 임상 실습에서, 어떤 원인의 만성 소양증 환자는 일반적으로 야간 참여에 대해 불평한다. 야간 소양증은 만성 가려움증 환자에게 흔히 발생하고, 수면의 질에 부정적인 영향을 준다. 수면의 부족은 의학적, 사회적 및 재정적인 파급 효과를 유도하는 즉각적이고 장기적인 영향을 줄 수 있다. 의사는 가려움증 및 야간 소양증의 수많은 병인에 대해 알고 있어야 하고, 환자 중심적인 접근으로 치료를 제공해야 한다. 적절한 맞춤 관리는 고통을 경감하고 반복적인 스크래치로 인한 합병증을 감소시킬 수 있다.
표 1은 가려움증의 보다 일반적인 병인의 일부를 나타낸다.
[표 1]
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많은 환자들은 혈액 투석 환자에서 삶의 질을 감소시키고 사망률에 영향을 줄수 있는 야간 소양증을 겪고 있다 (Lavery, Stull et al. 2016). 야간 소양증은 모든 수면 단계에서 발생할 수 있지만, N1 및 N2 단계에서 가장 흔하다. 야간 소양증의 높은 유병률을 가진 증상으로는 상급 연령 (노인성) 소양증, 아토피성 피부염, 결정성 양진, 건선, 위팔노근 소양증 및 만성 특발성 두드러기를 포함한다. 야간 소양증을 일으키는 두가지 주요한 피부 증상은 아토피성 피부염 및 건선이다. 아토피성 피부염은 미국에서 성인의 경우 7.2%, 아동의 경우 10.7 %의 유병률을 가진 만성 증상이다. 만성 소양증은 87 % - 100 % 범위의 유병률을 가진 아토피성 피부염 환자에게 가장 흔하게 나타나는 불만 중 하나이다 Lauffer and Ring 2016). 임상적으로, 아토피성 피부염은 찰과상, 태선 및/또는 표생적인 감염과 연관된 소양성 홍반 장애로서 나타난다. 건선은 만성 염증성 면역-매개성 피부 장애이다. 유병률은 미국에서 0.91% 및 노르웨이에서 8.5%의 유병률로 국가 마다 크게 다르다. 면역 체계의 활성화는 다른 건선 피부 증상에 관련된 사이토카인 캐스케이드를 유발한다. 만성 특발성 두드러기 (만성 자발성 두드러기라고도 함)는 혈관 부종을 동반하거나 동반하지 않는, 적어도 6 주 동안 지속되는 가려운 두드러기로 정의되고, 명백한 외부 유발 요인이 없다. 이러한 증상은 일반적으로 1 내지 5 년의 지속 기간 (환자의 11 ~ 14%에서 5년 이상 지속됨)을 가지고, 환자의 감정 및 신체 건강-관련 삶의 질에 해로운 영향을 미친다. 이러한 장애를 동반한 손상은 허혈성 심장 질환을 겪는 환자에게 보여지는 것과 유사하고, 심장 질환 환자와 유사한 에너지 부족, 사회적 격리 및 정서 불안으로 고통받고 있다 (Maurer, Rosen et al. 2013).
가려움증 뉴런 (가려움증 수용체 (pruriceptors))은 다형성이고, 열 및 캡사이신을 포함하는 가려움증 자극원 (pruritogens) 이외의 자극에 반응한다 (Chuquilin, Alghalith et al. 2016). 인지할 수 있는 가려움증 뉴런이 DRG 내 통각수용 C-섬유 뉴런의 하위집합이지만, 최근 진행은 척수에서 가려움증 및 통증에 대한 별개 표지된 선이 있음을 나타낸다. 가려움증의 선택성 이론은 자극이 가려움증을 일으킬 수 있고 고통을 일으킬 수 없는 이유를 설명하는 가장 널리 받아들여지는 이론이다. 가려움증 수용체는 통증 수용체의 하위 집합이고, 이러한 이론은 가려움증 및 통증 신경이 함께 활성화될 때 통증의 감각이 지배하는 반면, 이러한 선택적인 가려움증 뉴런이 혼자 활성될 때 가려움증이 발생함을 상정한다. 이러한 방식으로, 가려움증 경로의 저해는 통각수용 하나의 뉴런을 통해 발생한다.
다수의 가려움증 비히클 (가려움증 자극원) 및 수용체 (가려움증 수용체)가 확인되었는데, 가장 잘 이해되는 것은 히스타민, 프로테아제, 오피오이드, 물질 P, Mas-연관 G 단백질-결합 수용체 (Mrgpr) 계열 및 칼시토닌 유전자-연관 펩타이드 (CGRP)이다. 생체리듬은 야간 소양증에서 중요한 역할을 할 수 있다. 시상 하부-뇌하수체-부신 축은 연속적이고 부정적인 피드백 메커니즘을 통해 코르티코스테로이드를 방출하는 복합적인 시스템이다.
H1-항히스타민제는 초기 치료를 위한 현재의 주류이고, 만성 특발성 두드러기 및 야간 소양증 환자에게 사용이 승인된 유일한 제제이다 (Furue and Kadono 2015). 그러나, 심지어 약이 승인된 용량의 3 내지 4배 투여되는 경우에도, 대다수의 환자는 H1-항히스타민제에 대한 반응이 없다. H1-항히스타민제에 대한 반응이 없는 환자의 치료 옵션은 H2-항히스타민제, 류코트리엔-수용체 길항제, 침투성 코르티코이드, 사이클로포린, 하이드록시클로로퀴닌, 댑손, 메토트렉세이트, 설파살라진 및 정맥내 면역 글로블린의 사용을 포함한다. 노르아드레날린성 (α1, α2), 세로토닌성 (5-HT2, 5-HT3) 및 히스타민성 (H1) 수용체를 길항하는 비정형 항우울제인 미르타자핀은 다양한 원인의 야간 가려움증을 경감하는데 효능을 입증하였다. 이들 제제 중 누구도 가려움증 의 치료에 대한 규제 승인을 받지 못하였다. 또한, 이러한 약물의 사용을 지지하는 데이터는 한정적이며, 제제 일부의 장기간 상당한 부작용과 연관될 수 있다.
TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid type 1)은 피부 조직 및 말단 감각 신경 섬유에서 널리 발현되는 비-선택적인 양이온 채널이다. TRPV1의 활성화는 신경펩타이드를 방출한다; 그 결과 신경성 염증은 가려움증의 발달에 기여하는 것으로 여겨진다. 그러나, 최근 연구에서 TRPV1 길항제의 국소 투여는 인간에서 히스타민성 또는 비-히스타민성 유도된 가려움증에 대한 증상관련 이점이 되지 못하였다 (Gibson, Robertson et al, 2014).
피부에서 피부 세동맥 및 세동맥-세정맥 단락 (AVS)의 평활근 세포는 나트륨 채널 Nav1.7을 발현한다. 더욱이, Nav1.7은 세동맥 및 AVS를 감싸는 내피 세포에 의해 및 이들 혈관 원소를 자극하는 감각 및 교감 섬유에 의해 발현된다 (Rice, Albrecht et al. 2015). 최근 연구에 따르면, NaV1.7 나트륨 채널은 척수 통각수용 및 인지할 수 있는 가려움증 시냅스 전달에 중요한 역할을 한다. 이러한 연구는 NaV1.7이 가려움증 관리의 타겟이고, 항 - NaV1.7 항체가 통증 및 가려움증을 저해하기 위한 치료적인 가능성을 가짐을 보여준다 (Lee, Park et al. 2014).
당업계에서 소양증 및/또는 가려움증을 치료하기 위한 효과적인 방법 및 약제가 필요하다. 놀랍게도, 본 발명자들은 특정 피론-인돌 화합물이 Nav1.7 및 TRPV1 채널에서 저해 특성을 가지고, 소양증 및 가려움증의 치료에 유용할 수 있음을 발견하였다. 그러한 화합물은 미국 특허 제7,635,710호, 제 8,242,163 호 및 제 8,569,355 호 및 국제 특허 명세서 WO2007/093880A2 및 WO2007/093880A3에서 서술된다. 상기 언급된 특허 및 참고 문헌의 전체 내용은 참고로서 본원에 통합된다.
본 발명은 일반적으로 소양증 및/또는 가려움증의 치료; 소양증 및/또는 가려움증을 치료하는데 유용한 약제의 제조에 피론-인돌 화합물의 용도, 및 가려움증 또는 소양증을 유도하는 피부과 및 비-피부과 질환을 겪는 환자에게 가려움증 또는 소양증을 경감하는데 사용하기 위한 약제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 가려움증 및/또는 소양증을 유도하는 피부과 및 비-피부과 질환을 겪는 환자에게 가려움증 및/또는 소양증을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 유효한 양으로, 미국 특허 제7,635,710호, 제8,242,163호 및 제8,569,355호 및 국제 특허 명세서 WO2007/093880A2 및 WO 2007/093880A3에 서술된 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 피론-인돌 화합물의 용도를 제공하고, 이들 참고문헌의 전체 내용은 참고로서 본원에 통합되고, 상기 약제는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 보조제 또는 담체를 부가적으로 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 가려움증 및/또는 소양증을 겪는 개체에 이러한 개시의 적어도 하나의 화합물의 유효한 양을 투여함으로써, 가려움증 및/또는 소양증을 겪는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
여전히 다른 측면에서, 본 발명은 가려움증 및/또는 소양증을 유도하는 피부과 및 비-피부과 질환을 겪는 환자에게 사용하기 위한 약제를 제공한다. 상기 약제 조성물은 이러한 개시의 적어도 하나의 화합물의 유효한 양과 UV 보호제, 수면제, 진정제, 진통제, 약한 진정제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제뿐만 아니라, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 보조제 또는 담체를 함유한다.
도 1은 hNav1.x 채널에 대한 차단 효과를 결정하기 위해 사용되는 자극 전압 패턴을 보여준다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)을 가지는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 함유하는 약학적 조성물의 유효한 양을 투여함으로써 가려움증 및/또는 소양증을 겪는 환자를 치료하는 방법을 포함한다:
Ar―B―Ar' (I)
상기 ―B―는 ―X―Y―Z―를 나타내고,
상기 X는 ―(CH2)n (상기 n은 0-6), 이때, 상기 알킬 부분은 선형 또는 분지형을 나타내고; Y는 산소, 황, >NH를 나타내거나 부재이고; Z는 >CO, >O 또는 >COO를 나타내거나 부재이고; 상기 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 반드시 존재하고;
고리 시스템 Ar은 인돌 핵을 나타내고:
Figure pct00002
고리 시스템 Ar'은 알파-, 베타-, 또는 감마-피론 핵을 나타내고:
Figure pct00003
상기 R1-4　각각은 어떤 허용가능한 위치 (상기 N-위치 포함)에서 상기 고리 시스템 Ar을 치환하고 R1'-2' 각각은 어떤 허용가능한 위치에서 상기 고리 시스템 Ar'을 치환하고 상기 R1-4　및 R1'-2'　각각은 수소, 산소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 아실, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C6-8 헤테로아릴기, C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, C1-5 알킬아민, C1-5　알킬아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, C1-5　알콕시, 카복시, 카보닐아미도 또는 스티릴을 독립적으로 나타내고; 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 또는 스티릴기는 수소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도, S-알킬 또는 알킬티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환기에 의해 선택적으로 고리-치환될 수 있고; R3　또는 R4　중 하나는 B에 대한 결합을 추가적으로 포함하거나 나타낼 수 있고;
상기 Ar은 상기 N-위치를 포함하는 R1'　및 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar 고리 상에 어떤 위치에서 B에 대해 결합될 수 있고, Ar'은 R1'　또는 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar' 고리 상에서 어떤 탄소에서 B에 대해 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
또한, 본원에서 사용된 바와 같은, 식 (I)의 "(단수)" 화합물, 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물에 대한 언급은 "하나 이상의" 그러한 화합물, 염 또는 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 약학적 제형의 하기 논의에서와 같은, 식 (I)의 "화합물"에 대한 언급은 상기 화합물의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 역시 의도된다.
바람직한 실시예에서, X는 ―(CH2)n (상기 n은 0-6, 바람직하게, 1-6), Y는 >NH 또는 >O, Z는 >CO이다.
식 (I)에 의해 정의된 화합물의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물의 일반성에 대한 침해 없이, X는 ―(CH2)n, Y는 >NH 또는 >O, Z는 >C=O이고, Ar은 결합을 함유하는 인돌이고, 상기 인돌 고리의 3번 위치에서 R3 내지 X이고, R1은 상기 인돌 고리의 5 번 위치 상에 메톡시이고, R2 및 R4 각각은 수소이고, Ar'는 상기 피론 고리의 2번 위치에서 Z에 결합된 감마-피론이고, R1'은 상기 피론 고리의 5번 위치에서 수소 또는 하이드록시기이고, R2'은 상기 감마 피론 고리의 6번 위치에서 수소 또는 카복실기이고; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물이다. 두번째로 바람직한 실시예에서, Ar은 앞서 정의된 바와 같고, Ar'은 상기 알파-피론 고리의 5번 위치에서 Z에 결합된 알파-피론 고리이고, R1' 및 R2'은 수소이고; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물이다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산은 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 타르타르산, 탄산, 인산 또는 황산을 포함 하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 아민기의 염은 상기 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아랄킬기를 운반하는 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 상기 화합물이 산성기, 예를 들어 카복실기를 운반하는 경우, 또한, 본 발명은 그 염, 바람직하게, 그 나트륨, 칼슘 및 칼슘 염과 같은 그 비-독성 약학적으로 허용가능한 염을 고려한다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트 (glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오디드, 이소티오네이트, 락테이드, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트 (malate), 말레에이트 (maleate), 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함하나, 여전히 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 본 발명에서 유용한 식 (I)의 화합물의 작용기는 상기 화합물의 약리학적 유용성을 향상시키기 위해 수정될 수 있다. 그러한 수정은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 한정되는 것은 아니나, 에스테르, 아미드, 에테르, N-옥사이드 및 식 (I)의 화합물의 전구-약물을 포함한다. 식 (I)의 화합물의 활성을 향상시킬 수 있는 수정의 실시예는, 예를 들어, C1 내지 C6 알킬 에스테르, 바람직하게 C1 내지 C4 알킬 에스테르의 형성과 같은 에스테르 화를 포함하고, 상기 알킬기는 직쇄형 또는 분쇄형 사슬이다. 다른 허용가능한 에스테르는 예를 들어, 벨질 에스트레와 같은 C1 내지 C7 사이클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 그러한 에스테르는 유기 화학 분야에서 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 본원에서 서술된 상기 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에서 유용한 식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 실시예에서, 상기 화합물은 화학적으로 상이한 거울상 이성질체로서 존재할 수있는 것으로 이해된다. 또한, 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 상기 화합물은 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 그 이성질체 및 혼합물은 식 (I)의 표시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 유사하게, 상기 화합물이 호변 이성질체로서 존재하기 위한 구조 배열을 갖는 경우, 그러한 호변 이성질체는 상기 표시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 결정 형태에서, 화합물은 다형체로서 존재할 수 있고; 용매의 존재 하에, 화합물은 예를 들어 물 또는 일반 유기 용매로 용매화물을 형성할 수 있다. 또한, 그러한 다형체, 수화물 및 다른 용매화물은 본원에서 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일 실시예에서, 본 발명은 시어 버터, 코코넛 오일, 및 피론-인돌 유도체의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 국소 처리용 크림 제형을 포함한다. 상기 크림 제형은 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드를 포함할 수 있다. 상기 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 농도는 예컨대, 1-10%, 2-8%, 3-5%, 또는 3%일 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약학적 조성물은 예를 들어, 치료되기 위한 통증의 유형, 상기 조성물에 포함되기 위한 상기 화합물 및 상기 개체의 병력, 위험 요인 및 증상에 의존하는 수단의 다양성에 의해 개체에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여의 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주입 또는 임플란트), 폐내(예컨대, 흡입에 의한), 비강, 직장, 볼점막, 경피 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 전기 영동에 의해; 드롭, 크림, 젤 또는 연고와 같은 어떤 허용가능한 형태로 국소적으로; 및 미니 펌프 또는 다른 이식된 장기간 방출 장치 또는 제형에 의해 투여될 수 있다.
"장기간 방출"은 국소적으로 또는 장기간에 걸쳐 시스템 혈액 순환 내 치료제의 치료학적인 양 또는 그 활성 대사물을 달성하기 위해 효과적인 속도로 투여 형태로부터 활성제의 방출을 의미한다. 상기 치료제의 방출은 장기간에 걸쳐, 예를 들어, 적어도 6 시간에 걸쳐, 적어도 8 시간에 걸쳐, 적어도 12 시간에 걸쳐, 또는 적어도 24 시간에 걸쳐 발생한다. 약물 전달의 다른 수단은 본 발명의 방법에서 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 1일째 정맥내 투여는 2일 및/또는 3일째 경구 또는 국소 투여와 조합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 어류 (상업적으로 양식된 어류, 애완용 어류 등과 같은), 양서류 (개구리, 두꺼비, 애완용 양서류 등과 같은), 파충류 (뱀, 도마뱀, 거북이, 애완용 파충류 등과 같은), 조류 (닭, 칠면조, 애완용 새 등과 같은) 및 포유류 (마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 비-인간 영장류, 비-인간 포유류, 애완용 비-인간 포유류, 인간 등과 같은)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 척추동물을 의미한다. 특정 실시예에서, 상기 개체 또는 환자는 포유류이다. 특정 실시예에서, 상기 개체 또는 환자는 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 비-인간 영장류, 비-인간 영장류, 또는 인간이다 (이는 본 발명의 실시예에서 개별적으로 또는 어떤 조합으로 포함될 수 있다). 특정 실시예에서, 상기 개체 또는 환자는 인간이다. 특정 실시예에서, 상기 개체 또는 환자는 비-인간 포유류이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 수크로스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 또한, 그러한 투여 형태는 정상 실시인 것과 같이 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 정제, 캡슐 등으로 통합될 수 있는 상기 보조제의 설명은 하기와 같다: 검 타라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 미결정 셀룰로오스와 같은 부형제; 옥수수 전분과 같은 윤활체; 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리와 같은 착향제.
캡슐, 정제 및 환제의 경우, 또한, 상기 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 추가적으로, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅제로서 그렇지 않으면 상기 투여 단위의 물리적 형태를 수정하기 위해 존재할 수 있다. 정제 및 환제는 장용 코팅제로 추가적으로 제조될 수 있고 정제는 쉘락, 설탕 또는 모두로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 물과 같은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 그러한 불활성 희석제 외에, 또한, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 착향제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는 상기 활성 화합물, 감미제와 같은 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 착향제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 본 발명에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 주입용 멸균 조성물은 주사용 물, 참기름과 같은 자연 발생 식물성 오일, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 비히클 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클 내 활성 물질을 용해 또는 현탁시킴으로써 통상적인 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다. 완충제, 방부제 항산화제 등은 필요에 따라 통합될 수 있다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예시는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일 및 옥수수오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르이다. 또한, 이러한 투여 형태는 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 그들은 예를 들어, 박테리아-유지 필터를 통해 여과시킴으로써, 살균제를 상기 조성물 내에 혼입시킴으로써, 상기 조성물을 조사함으로써 또는 상기 조성물을 가열시킴으로써 멸균될 수 있다. 또한, 그들은 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
본 개시의 조성물에서 활성제의 투여량은 치료학적인 양이 투여되는 것으로 제공되면서, 다양할 수 있다. 그러한 치료학적인 양은 일반적으로 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 최소 용량이고, 예를 들어, 이는 가려움증을 참을수 있는 수준으로 감소시키기 위해 대략적으로 필요한 양일 수 있다. 바람직하게, 상기 활성제는 최적 약학적인 효능을 제공할 수 있는 투여량으로 그러한 치료가 필요한 환자 (인간 또는 동물)에게 투여된다. 선택된 투여량은 치료되기 위한 질병 또는 장애의 성질 및 중증도, 바람직한 치료학적인 효과, 상기 투여의 경로 및 상기 치료의 기간에 의존한다. 상기 용량은 상기 질병의 성질 및 중증도, 상기 환자의 체중, 상기 환자가 따르는 특별한 식이, 동시 투약, 투여시 상기 화합물의 생체이용률 및 당업자가 인식할 다른 요인에 따라 환자마다 다양할 것이다. 치료학적인 용량은 가려움증의 중증도, 상기 환자의 나이 및 체중, 상기 환자의 일반적인 건강 상태, 가려움증의 원인 및 투여의 경로를 포함하는 연관 환경을 고려하는 의사에 의해 결정된 투여되기 위한 정확한 양으로, 일반적으로 0.1-1000 mg/일의 범위이고, 예를 들어, 0.1-500 mg/일, 0.5-500 mg/일, 0.5-100 mg/일, 0.5-50 mg/일, 0.5-20 mg/일, 0.5-10 mg/일 또는 0.5-5 mg/일이다. 일부 실시예에서, 치료학적인 유효양은 1 일 1 회 이상 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 투여량을 포함한다. 비한정적인 예시로서, 본 발명의 화합물은 적어도 3 일의 기간 동안, 또는 예를 들어 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일 또는 10 일 동안 반복적 투여 또는 연속적 투여에 의해 투여될 수 있다. 추가의 예시로서, 상기 화합물은 1 일 2 회, 1 일 3 회, 1 일 4 회 또는 그 이상과 같이 1일 수회 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 화합물의 용량은 적어도 30%에 의해 가려움증 및/또는 소양증을 감소시키기 충분하다. 다른 실시예에서, 가려움증 및/또는 소양증은 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%에 의해 감소된다.
본 발명에서 유용한 약학적 조성물은 활성 화합물(즉, 식 (I)의 화합물)을 포함하고, 필요에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 같은 부형제를 포함하고, 이는 개체에 투여될 때 장기적 또는 영구적 유해 효과를 실질적으로 갖지 않는 어떤 담체 또는 희석제이다. 일반적으로, 그러한 부형제는 활성 화합물과 혼합되거나, 상기 활성 화합물을 희석시키거나 둘러싸도록 허용된다. 담체는 상기 활성 화합물에 대한 부형제 또는 비히클로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 제제일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제의 예시는 증류수 또는 탈이온수와 같은 물; 염수; 및 다른 수성 매체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 활성 성분은 가용성일 수 있거나 원하는 담체 또는 희석제 내 현탁액으로서 전달될 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시 양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약학적 제형은 하기 특징의 적어도 하나에 의한 것을 특징으로 한다:
i. 투여의 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주입 또는 임플란트), 폐내(예컨대, 흡입에 의한), 비강, 직장, 볼점막, 경피 또는 국소 경로에 의해 투여되고, 투여의 각 경로를 위해 적합한 투여 형태로 제형화되고,
ii. 단위 투여량 형태이고, 유효한 양 내 단위 투여량 각각이고;
ⅲ 장기간 방출 제형이고;
iv. 미리 선택된 기간 동안 상기 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 데포 형태이고;
v. 국소 사용에 의도된 연고, 크림, 폼 또는 스프레이이고;
vi. UV 보호제, 진통제, 약한 진정제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 선택적으로 포함한다.
본 발명은 소양증 및 가려움증을 유도하는 피부과 및 비-피부과 질환을 겪는 환자에게 소양증 및 가려움증을 치료하는데 유효한 양으로 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 보조제 또는 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 조성물은 상기 특징들 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 및 (vi)의 적어도 하나에 의한 것을 추가적인 특징으로 한다.
본 발명이 관련된 조성물에서, 상기 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및 담체는 약학적인 제형을 위해 허용가능한 것이다. 상기 약학적인 조성물은 필요한 경우, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 착향제, 팽창조절제, 방부제, 완충제 또는 항산화제와 같은 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적인 조성물에서 유용한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 및 페닐수은 나이트레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. pH를 조절하기 위한 다양한 완충액 및 수단이 약학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 본 발명의 약학적 조성물에 유용한 항산화 제는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 약리학 분야에서 알려진 이들 및 다른 물질은 본 발명에서 유용한 약학적 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
경구 투여를 위해, 상기 약제는 예컨대, 정제, 캡슐, 에멀젼, 용액, 시럽 또는 현탁액으로서 활용될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 상기 약제는 앰플의 형태로, 또는 그렇지 않으면 수성 또는 유성 비히클 또는 패치 내 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태로 이용될 수 있다. 편위 (ectopic) 사용 (국소 투여)를 위해, 상기 약제는 연고, 크림, 겔, 폼, 용액, 에어로졸 또는 스프레이의 형태로 이용될 수 있다. 상기 약제는 수분-기반 (수성) 또는 유기-기반일 수 있다. 현탁, 안정화 및/또는 분산 제제의 필요는 당연히 특정 실시예에서 사용되는 비히클 내, 상기 활성 화합물의 용해도 또는 다른 사실을 고려할 것이다. 상기 약제는 예컨대, 생리학적으로 부합되는 방부제 및 항산화제를 부가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제는 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기반 좌약으로서 이용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 상기 화합물에 미국 특허 제7635710 호, 제8242163호 및 제8569355호 및 국제 특허 명세서 WO2007093880A2 및 WO2007093880A3에 기재된 그러한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 공동 투여하는 단계를 포함하고, 피부를 보호하기 위해 및 걱정을 감소시키고, 수면을 향상시키고, 통증을 감소시킴으로써 (예컨대, 수면제 (벤조디아제핀 뿐만 아니라 비-벤조디아제핀 및 멜라토닌 작용제), 진정제, 진통제, 약한 진정제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 포함하는) 가려움증을 경감시키기 위해 당업계에 공지된 다른 화합물과 결합되어 (예컨대, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 그러한 부가적인 치료제의 예시는 브로티졸람, 부스피론, 디아제팜, 디펜하이드라민, 도세핀, 플루복사민, 클로니딘, 졸피뎀, 조피클론, 멜라토닌, UV 보호제 (p-아미노벤조산, 멘틸 안트라닐레이트, 옥틸 메톡시신나메이트, 이산화티탄 등) 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그 조합이다.
상기 부가적인 치료제는 예컨대, 덱사메타손과 같은, 항염증성 코르티코스테로이드 또는 멜라토닌 제제일 수 있고, 멜라토닌, 다른 멜라토닌 제제, 멜라토닌 작용제 및/또는 길항제로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 광선 치료 또는 전기 자극, 예컨대, 밝은 광선 투여, 보통-강도 광선 노출, 또는 희미한 광선 또는 어둠에 노출 빛의 노출 계획과 같은 것으로서 물리적 방법의 용도와 결합되어 투여될 수 있다.
본 발명은 그중에서도 가려움증 반응에 수반되는 채널을 저해하는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 그러한 채널에 대한 선택적인 또는 비선택적인 중 하나인 화합물을 포함하는 것으로 추가적으로 이해된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 900nM, 800nM, 700nM, 600nM, 500nM, 400nM, 300nM, 200nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM 또는 1 nM 미만의 역가를 가지는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 항-가려움증 활성을 가지는 것으로 여겨지는 화합물을 식별하는 단계, 상기 화합물을 상기 가려움증 반응에 수반되는 수용체와 접촉시키는 단계, 및 상기 화합물이 항-가려움증 활성을 가지는지 여부를 결정하는 단계를 포함하여, 가려움증을 감소시키는 효과적인 제제를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 많은 수정 및 변형은 당업자에게 명백한 바와 같이, 그 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 서술된 특정 실시예는 오직 예시로서 제공되며, 본 발명은 청구항이 부여되는 균등물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 출판물은 참고로서 통합된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
실시예 1
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 합성
Figure pct00004
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 합성을 위한 반응 개략도
Figure pct00005
a: DME, Py, TEA, DCC, NHS
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 합성을 위한 일반 절차
4-목형 둥근 바닥 플라스크 (100 mL)에서, 트립타민 (0.85 g, 5.3 mmol)을 DME (40 mL)에 용해시키고 Py (0.9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 코만산 (0.68 g, 4.8 mmol) 에 이어, NHS (0.61 g, 5.3 mmol), DCC (1.1 g, 5.3 mmol), TEA (0.7 mL, 56.1 mmol)를 첨가하였다; 혼합물을 밤새 교반한 후, LC-MS로 확인하였다. 갈색 현탁액을 구치 상에서 여과하였고, 고체를 물 (100 mL)로 세척하였다. 수상을 CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하였고, 염수 (2 × 10 mL)로 세척하였고, MgSO4로 건조하였고, 감압 하에 여과 및 증발하였다. 수득된 점착성 고체를 현탁시켰고 30분 동안 MTBE (20 mL) 내에서 교반하였다. 고체를 여과하였고 CH2Cl2로 세척하여 연갈색 고체 (LC-MS 분석> 95 %)로서 생성물 (1)의 0.48g (4.8 mmol, 수율 36 %)을 수득하였다.
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드에 대한 실험 데이터
MS: m/z = 283 [M+H]+
TLC: (Cy/EtOAc 1:9) Rf = 0.3
FTIR (cm-1): 3330, 2925, 2851, 2353, 2116, 1240, 937, 741.
1H NMR (DMSO): 2.91 (m, 2H); 3.55 (m, 3H); 6.42 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.21 (m, 1H); 9.05 (m, 1H); 10.83 (bs, 1H).
실시예 2
N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 합성
Figure pct00006
N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 합성을 위한 반응 개략도
Figure pct00007
N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 합성을 위한 일반 절차
아르곤 분위기 하에, 100 ml 3-목형 둥근 바닥 플라스크를 DMF (25 ml) 내 용해시킨 코만산 (500 mg, 1 당량) 및 5-메톡시트립타민 (760 mg, 1.1 당량)로 가득 채웠고, 아이스조에 의해 0°로 만들었다. 그 다음, 마그네틱 교반 하에, HOBt (1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트, 530 mg, 1.1 당량), EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 750 mg, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (1.25 ml, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반한 후, 상온에서 6시간 동안 반응시키기 위해 허용하였다. 반응 과정에 이어서 HPLC-MS를 수행하였다. 그 다음, 물 (50 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 그 다음, 미정제물을 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피하였다. 생성물을 밝은 노란색 고체로서 회수하였다 (235 mg, 수율 21 %).
N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드에 대한 실험 데이터
MS (ESI POS): 313 (M+H), 330 (M+H2O), 335 (M+Na), 376 (M+Na+CH3CN)
HPLC 분석: 98%
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.88-2.92 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.48-3.53 (m, 2H, CH2CH2NH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 6.42 (dd, J1=2.3 Hz, J2=5.9 Hz, 1H, CH-CH), 6.71 (dd, J1=2.1 Hz, J2=8.8 Hz, 1H, aromatic H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H, aromatic H), 7.04 (d, J=2.3 Hz, 1H, CH), 7.13 (d, J=2.1 Hz, 1H, aromatic H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H, aromatic H), 8.21 (d, J=5.9 Hz, 1H, CH*?*-CH―CO), 9.04 (br t, J=5.8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 10.65 (br s, 1H, NH).
실시예 3
2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트의 합성:
Figure pct00008
2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트의 합성을 위한 반응 개략도
Figure pct00009
a: 트리에틸아민, 트리포스젠, CH2Cl2, 10℃에서 2시간.
1: 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트
CH2Cl2 (7ml) 내 5-메톡시트립타민 하이드로클로라이드 (1g, 0.0044mol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.8ml, 0.0132mol)을 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 말톨 (0.5g, 0.0044mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아이스-워터조에서 냉각시킨 다음, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 CH2Cl2 (1ml) 내 트리포스젠 (0.4g, 0.0015mol)을 첨가하였고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발하여 유성 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-Cy, 80:20 내지 ETOAc 100)로 정제하였고, 연노란색 고체 500mg을 수득하였다. 이러한 고체를 제2 플래시 크로마토그래피 (VersaPak C18, Spherical, 23x53mm, H2O-MeOH, 6:4)로 정제하여 흰색 형태 220mg을 수득하였고, 이를 MTBE로 세척하여 흰색 고체로서 150mg을 수득하였다.
Rf: 0,11 (EtOAc-Cy, 8:2); 0,47 (역상; MeOH-H2O, 6:4)
HPLC: tr = 5.5 분석 > 95%
MS (ESI+) m/z=343 [M+H]+
FTIR (cm-1): 3855; 3751; 3328; 2938; 2270; 1735; 1656; 1578; 1526; 1485; 1438; 1364; 1236; 1183; 1072; 1034; 923; 834; 798; 637; 566; 432.
1H-NMR(CDCl3): 2.25 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.29 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (bs, 1H).
실시예 4
목의 뒤쪽에 주입된 포르말린은 래트 및 마우스에서 상당한 뒷다리 스크래치를 유도하는 것으로 보고되었고, 포르말린-유발 통각반응 행동이 통증 보다는 또는 통증에 추가적으로 가려움증을 반영할 수 있음을 제안하면서, 가려움증 자극원과 마찬가지로 포르말린은 저해성 척추 중간뉴런의 집단을 결핍시키는 마우스에서 향상된 스크래치를 유도하였다 (Akiyama, Carstens et al. 2010). 이러한 모델을 사용하여 피론-인돌 화합물의 항-소양증 활성을 평가하였다.
방법. 유해 자극은 오른쪽 뒷발의 등면의 피부 하에 희석된 프로말린을 주입하는 것이다. 반응은 포르말린 주입 후 동물이 주입된 발을 5-10 분 (초기 단계) 또는 20-30분 (후기 단계) 핥는 데 소요되는 시간이다. 마우스 (그룹 당 N=8)에 시험 화합물 (100 mg / kg) 또는 모르핀 (4 mg / kg) 또는 비히클을 복강내 주입하였다. 30분 후, 포르말린 (물 내 20㎕ 2.5 %)을 오른쪽 뒷발 내로 하부판 경로에 의해 주입하였다. 뒷발을 핥는 시간은 초기 10 분 동안 연속 5분 간격으로 (초기 단계), 그리고 포르말린 주입 후 15분 내지 35 분으로 (후기 단계) 기록되었다.
결과. 화합물 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드는 초기에 57% 및 후기에 90%의 핥기 반응의 저해를 나타내었고, 모두 비히클 반응과 통계적으로 상이하였다. 화합물 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드는 초기에 38% 및 후기에 62%의 핥기 반응의 저해를 나타내었고, 모두 비히클 반응과 통계적으로 상이하였다. 화합물 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트는 초기에 54% 및 후기에 86%의 핥기 반응의 저해를 나타내었고, 모두 비히클 반응과 통계적으로 상이하였다.
결론. 이러한 결과는 마우스에서 포르말린 주입에 의해 유도된 가려움증 상에 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트의 이점을 보여주었다. N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드은 소양증에서 잠재적인 항-가려움증 효과를 가진다.
실시예 5
포유류 세포 내 발현된 Nav1.x 채널 상에 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트의 효과
방법. 도 1에 나타난 자극 전압 패턴을 사용하여 hNav1.x 채널의 블록을 측정하였고; 전압 전위는 하기 표 2에 나타내었다. 펄스 패턴은 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트 추가 전 및 5분 후에 두번 반복되었고, 3회 시험 펄스에서 피크 전류 진폭을 측정하였다(ITP1 및 ITP2).
결과. N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드에 의해 Nav1.x 채널의 우선적 저해를 보여주는 Nav1.x 채널 상에 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트 차단 효과.
결론. 이러한 결과는 이러한 개시의 화합물을 사용하여 가려움증 반응을 중재하는 Nav1.x 채널의 저해를 보여준다.
[표 2]
Figure pct00010
[표 3]
Figure pct00011
실시예 6
TRPV1 채널 상에 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트의 효과
방법. N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트를 TRPV1의 길항제로서 작용시키기 위한 능력을 칼슘 유입 분석으로 평가하였다. 양성 대조군 작용제 (0.1 μM 캡사이신)의 존재 하에 유도된 신호를 100%로 설정하고, 길항제 (0.1 μM 캡사이신 + 3 μM 루테늄 레드)의 존재 하에 신호를 0으로 설정하였다. 시험 항목 평균이 양성 대조군 작용제 평균으로부터 3배 이상의 표준 편차였다면, 값들은 유의하게 고려되었다(즉, 37.74% 이상 저해).
결과. N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트 (10 μM)는 TRPV1 매개된 칼슘 유입에 대해 유의한 저해 효과를 가졌다(즉, 37.74% 이상 저해) (표 2).
Figure pct00012
결론. 본 발명의 화합물은 가려움증 반응에 수반되는 TRPV1 채널을 저해할 수 있다.
실시예 7
국소 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 크림의 제조
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 국소 적용을 위한 크림 제형은 오일이 녹을 때까지 메이슨자에서 50g 시어 버터, 50g 코코넛 오일을 가열함으로써 제조하였고, 3g (3%) N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드를 오일에 녹을 때까지 첨가하였다. 크림을 냉각시킨 후, 보다 부드러운 질감을 위해 몇분 동안 고속 믹서로 휘핑하였다.
실시예 8
인간에서 진통제/항-소양증 효과
N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 항-소양증 효과를 가려움증의 기술-허용된 대리모델 (Andersen et al., Acta Derm Venereol. 2015; 95(7):771-7.　Human surrogate models of histaminergic and non-histaminergic itch.)로서 사용된 UVB 햇볕 화상 모델 (R. Rolke et al. (2006), Quantitative sensory testing in the German Research Network on neuropathic pain (DFNS): standardized protocol and reference values, Pain, 123, 231-243)을 사용하여 평가하였다.
24명 젊은 남자 개체 (18명은 증가된 용량 (300mg-900mg)의 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 6명은 플라시보 군)를 1일째 하루 전 아침 전-용량 및 UVB-조사된 영역 상에 2.5 시간 후-용량에서, 다리 위쪽 상에 약 4 x 4 cm 영역에서 UVB 광선의 최소 홍반 용량 (MED) 3배로 노출하였다.
UVB 조사는 유해한 피부 염증을 유발하고 UVB-조사 부위에서 온도 및 기계적 통각과민에 연관된 확연한 염증을 유발한다. 이러한 통각과민은 조사 후 약 20-24 시간에 피크이고, 후에 서서히 가라앉는다. 정량적인 감각 검사 (QST)는 통증 및 소양증 모델에서 특징적인 감각 패턴을 평가한다.
UVB 조사된 피부는 스크리닝 동안 결정된 바와 같이, MED 3 배로서, 오른쪽 다리의 상부의 피부의 마킹된 영역 (약 4 x 4 cm)을 조사함으로써 얻어졌다. 이는 투여 전 약 20시간 전에 수행되었다.
차가운 통증 역치 (CPT)가 결정되었다. 5 회의 연속 측정의 평균 임계 온도가 계산되었다. 모든 임계값은 환자가 버튼을 눌렀을 때 종료된 점진적 자극 (1C / s)으로 얻어졌다.
본 프레이 헤어에 대한 기계적 검출 역치 (MDT)는 0.25 및 512 mN 사이의 힘(둥근 팁, 직경 0.5 mm)을 발휘하는 변형된 본 프레이 헤어의 표준화된 설정을 사용함으로써 평가하였다 (Optihair; Marstock Nervtest, Marburg, Germany). 임계값은 일련의 5번 상승 및 하강 자극 강도의 기하학적 평균으로 한계의 방법으로써 결정하였다.
결과는 하기로서:
Figure pct00013
결론. 이러한 결과는 2.5 시간 후 용량에서 피크 반응을 가진, 인간 시험에서 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 진통제/항-소양증 효과를 명확하게 입증하였다.
본 발명의 다양한 실시예는 하기를 포함한다:
1. 하기 식을 가지는 화합물 또는 그 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 유효한 양을 포함하는 조성물을 가려움증 또는 소양증을 겪는 개체에 투여하는 단계를 포함하여, 가려움증 또는 소양증을 겪는 개체를 치료하는 방법
Ar―B―Ar' (I)
상기 ―B―는 ―X―Y―Z―를 나타내고,
상기 X는 ―(CH2)n (상기 n은 0-6)를 나타내고; Y는 산소, 황, >NH를 나타내거나 부재이고; Z는 >CO, >O 또는 >COO를 나타내거나 부재이고; 상기 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 반드시 존재하고;
Ar은 인돌 핵 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00014
Ar'은 알파-, 베타-, 또는 감마-피론 핵 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00015
상기 R1-4　각각은 어떤 허용가능한 위치(상기 N-위치 포함)에서 상기 고리 시스템 Ar을 치환하고 R1'-R2' 각각은 어떤 허용가능한 위치에서 상기 고리 시스템 Ar'을 치환하고 상기 R1-4　및 R1'-2'　각각은 수소, 산소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 아실, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C6-8 헤테로아릴기, C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C1-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미드, 구아니딘, 아미디노, 아실아미도, C1-5 알킬아민, C1-5　알킬아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, C1-5　알콕시, 카복시, 카보닐아미도 또는 스티릴을 독립적으로 나타내고; 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 또는 스티릴기는 수소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도, S-알킬 또는 알킬티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환기에 의해 선택적으로 고리-치환될 수 있고;
R3　또는 R4　중 하나는 B에 대한 결합을 추가적으로 포함하거나 나타낼 수 있고,
상기 Ar은 상기 N-위치를 포함하는, 상기 Ar 고리의 5원 고리 위치 상에 어떤 위치에서 B에 대해 결합될 수 있고, Ar'은 R1'　및 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar' 고리 상에서 어떤 탄소에서 B에 대해 결합될 수 있다.
2. 실시예 1에 있어서, 상기 X는 -(CH2)n이고, 상기 n은 0-6이고, Y는 >NH 또는 >O이고, Z는 >CO인, 방법.
3. 실시예 1 또는 2에 있어서, 상기 Ar'은 알파-피론 고리 시스템인, 방법.
4. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 Ar'은 베타-피론 고리 시스템인, 방법.
5. 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 Ar'은 감마-피론 고리 시스템인, 방법.
6. 실시예 1내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 X는 -(CH2)n이고, Y는 >NH 또는 >O이고, Z는 >CO이고, Ar은 인돌 고리이고; R3은 상기 인돌 고리의 3번 위치 상에 X에 대한 결합이고; R1은 상기 인돌 고리의 5번 위치 상에 수소 또는 메톡시기이고, R2 및 R4 각각은 수소이고; Ar'는 상기 피론 고리의 2 번 위치에서 Z에 결합된 감마-피론 고리이고; R1은 상기 피론 고리의 5 번 위치 상에 수소 또는 히드록시기이고; R2는 상기 감마-피론 고리의 6번 위치 상에 수소 또는 카복실기이고; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물인, 방법.
7. 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 X는 -(CH2)n이고, Y는 >NH 또는 >O이고, Z는 >COO이고, Ar은 인돌 고리이고; R3는 상기 인돌 고리의 3 번 위치 상에 X에 대한 결합이고; R1은 상기 인돌 고리의 5 번 위치에서 메톡시기이고, R2 및 R4 각각은 수소이고; Ar'는 상기 피론 고리의 4번 위치에서 Z에 의해 치환된 감마-피론 고리이고; R1 및 R2 각각은 메틸 또는 수소이고; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물인, 방법.
8. 실시예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 특징의 적어도 하나에 의한 것을 추가적인 특징으로 하는, 방법:
(i) 경구, 직장, 비경구, 볼점막, 폐내(예컨대, 흡입에 의한) 경피 또는 국소 투여에 적합하고;
(ii) 단위 투여 형태이고, 단위 투여 각각은 상기 화합물의 유효한 양을 포함하고;
(ⅲ) 장기간 방출 제형이고;
(iv) 미리 선택된 기간 동안 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 수 있는 데포 형태이고;
(v) 국소 사용에 적합한 연고, 크림, 겔, 에멀젼, 오일, 폼, 용액 또는 에어로졸 스프레이이고;
(vi) UV 보호제, 진통제, 진정제, 혈관 수축제, 혈관 확장제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
9. 실시예 1 내지 8중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 겔화제, 보조제 또는 담체를 포함하는, 방법.
10. 하기 식을 가지는 화합물 또는 그 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 유효한 양, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 겔화제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물:
Ar―B―Ar' (I)
상기 ―B―는 ―X―Y―Z―를 나타내고,
상기 X는 ―(CH2)n (상기 n은 0-6)를 나타내고; Y는 산소, 황, >NH를 나타내거나 부재이고; Z는 >CO, >O 또는 >COO를 나타내거나 부재이고; 상기 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 반드시 존재하고;
Ar은 인돌 핵 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00016
Ar'은 알파-, 베타-, 또는 감마-피론 핵 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00017
상기 R1-4　각각은 어떤 허용가능한 위치(상기 N-위치 포함)에서 상기 고리 시스템 Ar을 치환하고 R1'-R2' 각각은 어떤 허용가능한 위치에서 상기 고리 시스템 Ar'을 치환하고 상기 R1-4　및 R1'-2'　각각은 수소, 산소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 아실, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C6-8 헤테로아릴기, C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C1-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미드, 구아니딘, 아미디노, 아실아미도, C1-5 알킬아민, C1-5　알킬아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, C1-5　알콕시, 카복시, 카보닐아미도 또는 스티릴을 독립적으로 나타내고; 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 또는 스티릴기는 수소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도, S-알킬 또는 알킬티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환기에 의해 선택적으로 고리-치환될 수 있고;
R3　또는 R4　중 하나는 B에 대한 결합을 추가적으로 포함하거나 나타낼 수 있고,
상기 Ar은 상기 N-위치를 포함하는, 상기 Ar 고리의 5원 고리 위치 상에 어떤 위치에서 B에 대해 결합될 수 있고, Ar'은 R1'　및 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar' 고리 상에서 어떤 탄소에서 B에 대해 결합될 수 있고;
상기 약학적 조성물은:
(i) 경구, 직장, 비경구, 볼점막, 폐내(예컨대, 흡입에 의한) 경피 또는 국소 투여에 적합하고;
(ii) 단위 투여 형태이고, 단위 투여 각각은 상기 화합물의 유효한 양을 포함하고;
(ⅲ) 장기간 방출 제형이고;
(iv) 미리 선택된 기간 동안 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 수 있는 데포 형태이고;
(v) 국소 사용에 적합한 연고, 크림, 겔, 폼, 에멀젼, 오일, 용액 또는 스프레이이고;
(vi) UV 보호제, 진통제, 진정제, 혈관 수축제, 혈관 확장제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함하고; 및/또는
(vii) 경구 투여용 고체 투여 형태이다.
11. 실시예 10에 있어서, 상기 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말 또는 과립으로부터 선택된 경구 투여 형태인, 약학적 조성물.
12. 실시예 10 또는 11에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 수크로스, 락토오스, 또는 전분으로부터 선택된 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되는, 약학적 조성물.
13. 실시예 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
14. 실시예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학적 조성물.
15. 실시예 10 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 보조제를 포함하는, 약학적 조성물.
16. 실시예 10 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 검 타라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 포함하는, 약학적 조성물.
17. 실시예 10 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제 및 착향제의 적어도 하나를 포함하는, 약학적 조성물.
18. 실시예 17에 있어서, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스인, 약학적 조성물.
19. 실시예 17에 있어서, 상기 붕해제는 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 알긴산 또는 그 조합인, 약학적 조성물.
20. 실시예 17에 있어서, 상기 감미제는 수크로스, 락토오스, 사카린 또는 그 조합인, 약학적 조성물.
21. 실시예 17에 있어서, 상기 착향제는 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 또는 그 조합인, 약학적 조성물.
22. 실시예 10 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 완충화제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
23. 실시예 10 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 지방유를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
24. 실시예 10 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 피부 처리용 연고, 겔, 크림, 에멀젼, 오일, 폼 또는 스프레이의 형태의 국소 제형인, 약학적 조성물.
25. 실시예 10 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 약제의 형태로 투여되고, 이는 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 보조제 또는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
26. 실시예 10 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하기 특징의 적어도 하나에 의한 것을 추가적인 특징으로 하는, 방법:
(i) 경구, 직장, 비경구, 볼점막, 폐내(예컨대, 흡입에 의한) 경피 또는 국소 투여에 적합하고;
(ii) 단위 투여 형태이고, 단위 투여 각각은 상기 화합물의 유효한 양을 포함하고;
(ⅲ) 장기간 방출 제형이고;
(iv) 미리 선택된 기간 동안 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 수 있는 데포 형태이고;
(v) 편위(ectopic) 사용에 의도된 연고, 크림, 폼 또는 스프레이이고;
(vi) UV 보호제, 진통제, 약한 진정제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
27. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
28. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 가려움증 또는 소양증은 경감되는, 방법.
29. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
30. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 Nav1.7 채널을 저해하는, 방법.
31. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 TRPV 채널을 저해하는, 방법.
32. 실시예 10 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일 [2-(5-메톡시-1H-인돌-일)에틸]카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 약학적 조성물.
33. 실시예 10 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 가려움증 또는 소양증의 경감이 필요한 환자에게 가려움증 또는 소양증을 경감시키기 위해 충분한 양으로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
34. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 급성 소양증을 겪는, 방법.
35. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 만성 소양증을 겪는, 방법.
36. 실시예 10 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 Nav1.7 채널을 저해하는, 약학적 조성물.
37. 제 실시예 10 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 TRPV 채널을 저해하는, 약학적 조성물.
38. 시어 버터, 코코넛 오일, 및 피론-인돌 유도체의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 국소 처리용 크림 제형.
39. 실시예 38에 있어서, 상기 피론-인돌 유도체는 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드인, 크림 제형.
40. 실시예 38에 있어서, 상기 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 농도는 3%인, 크림 제형.
본원에 언급된 모든 인용(예컨대, 과학 저널 출판물, 특허 및 기타 참고문헌 자료)은 개별 인용 각각이 참고로서 통합되도록 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 범위로 참고로서 본원에 통합된다.
본 발명의 특정 실시예가 앞서 구체적으로 설명되었지만, 당업자가 쉽게 알 수있는 바와 같이, 많은 수정 또는 변형이 이루어질 수 있으므로, 본 발명은 이에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에 상세히 설명되지 않은 그러한 수정 또는 변형은 본 발명의 명백한 균등물인 것으로 간주된다.
참고문헌
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Claims (40)

  1. 하기 식을 가지는 화합물 또는 그 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 유효한 양을 포함하는 조성물을 가려움증 또는 소양증을 겪는 개체에 투여하는 단계를 포함하여, 가려움증 또는 소양증을 겪는 개체를 치료하는 방법
    Ar―B―Ar' (I)
    상기 ―B―는 ―X―Y―Z―를 나타내고,
    상기 X는 ―(CH2)n (상기 n은 0-6)를 나타내고; Y는 산소, 황, >NH를 나타내거나 부재이고; Z는 >CO, >O 또는 >COO를 나타내거나 부재이고; 상기 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 반드시 존재하고;
    Ar은 인돌 핵 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00018

    Ar'은 알파-, 베타-, 또는 감마-피론 핵 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00019

    상기 R1-4　각각은 어떤 허용가능한 위치(상기 N-위치 포함)에서 상기 고리 시스템 Ar을 치환하고 R1'-R2' 각각은 어떤 허용가능한 위치에서 상기 고리 시스템 Ar'을 치환하고 상기 R1-4　및 R1'-2'각각은 수소, 산소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 아실, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C6-8 헤테로아릴기, C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C1-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미드, 구아니딘, 아미디노, 아실아미도, C1-5 알킬아민, C1-5　알킬아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, C1-5　알콕시, 카복시, 카보닐아미도 또는 스티릴을 독립적으로 나타내고; 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 또는 스티릴기는 수소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도, S-알킬 또는 알킬티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환기에 의해 선택적으로 고리-치환될 수 있고;
    R3　또는 R4　중 하나는 B에 대한 결합을 추가적으로 포함하거나 나타낼 수 있고,
    상기 Ar은 상기 N-위치를 포함하는, 상기 Ar 고리의 5원 고리 위치 상에 어떤 위치에서 B에 대해 결합될 수 있고, Ar'은 R1'　및 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar' 고리 상에서 어떤 탄소에서 B에 대해 결합될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X는 -(CH2)n이고, 상기 n은 0-6이고, Y는 >NH 또는 >O이고, Z는 >CO인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 Ar'은 알파-피론 고리 시스템인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 Ar'은 베타-피론 고리 시스템인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 Ar'은 감마-피론 고리 시스템인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 X는 -(CH2)n이고, Y는 >NH 또는 >O이고, Z는 >CO이고, Ar은 인돌 고리이고; R3은 상기 인돌 고리의 3번 위치 상에 X에 대한 결합이고; R1은 상기 인돌 고리의 5번 위치 상에 수소 또는 메톡시기이고, R2 및 R4 각각은 수소이고; Ar'는 상기 피론 고리의 2 번 위치에서 Z에 결합된 감마-피론 고리이고; R1은 상기 피론 고리의 5 번 위치 상에 수소 또는 히드록시기이고; R2는 상기 감마-피론 고리의 6번 위치 상에 수소 또는 카복실기이고; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 X는 -(CH2)n이고, Y는 >NH 또는 >O이고, Z는 >COO이고, Ar은 인돌 고리이고; R3는 상기 인돌 고리의 3 번 위치 상에 X에 대한 결합이고; R1은 상기 인돌 고리의 5 번 위치에서 메톡시기이고, R2 및 R4 각각은 수소이고; Ar'는 상기 피론 고리의 4번 위치에서 Z에 의해 치환된 감마-피론 고리이고; R1 및 R2 각각은 메틸 또는 수소이고; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하기 특징의 적어도 하나에 의한 것을 추가적인 특징으로 하는, 방법:
    (i) 경구, 직장, 비경구, 볼점막, 폐내(예컨대, 흡입에 의한) 경피 또는 국소 투여에 적합하고;
    (ii) 단위 투여 형태이고, 단위 투여 각각은 상기 화합물의 유효한 양을 포함하고;
    (ⅲ) 장기간 방출 제형이고;
    (iv) 미리 선택된 기간 동안 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 수 있는 데포 형태이고;
    (v) 국소 사용에 적합한 연고, 크림, 겔, 에멀젼, 오일, 폼, 용액 또는 에어로졸 스프레이이고;
    (vi) UV 보호제, 진통제, 진정제, 혈관 수축제, 혈관 확장제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 겔화제, 보조제 또는 담체를 포함하는, 방법.
  10. 하기 식을 가지는 화합물 또는 그 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 유효한 양, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 겔화제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물:
    Ar―B―Ar' (I)
    상기 ―B―는 ―X―Y―Z―를 나타내고,
    상기 X는 ―(CH2)n (상기 n은 0-6)를 나타내고; Y는 산소, 황, >NH를 나타내거나 부재이고; Z는 >CO, >O 또는 >COO를 나타내거나 부재이고; 상기 X, Y 및 Z의 적어도 하나는 반드시 존재하고;
    Ar은 인돌 핵 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00020

    Ar'은 알파-, 베타-, 또는 감마-피론 핵 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00021

    상기 R1-4　각각은 어떤 허용가능한 위치(상기 N-위치 포함)에서 상기 고리 시스템 Ar을 치환하고 R1'-R2' 각각은 어떤 허용가능한 위치에서 상기 고리 시스템 Ar'을 치환하고 상기 R1-4　및 R1'-2'　각각은 수소, 산소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 아실, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C6-8 헤테로아릴기, C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C1-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미드, 구아니딘, 아미디노, 아실아미도, C1-5 알킬아민, C1-5　알킬아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, C1-5　알콕시, 카복시, 카보닐아미도 또는 스티릴을 독립적으로 나타내고; 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 또는 스티릴기는 수소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원소를 함유하는 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도, S-알킬 또는 알킬티올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환기에 의해 선택적으로 고리-치환될 수 있고;
    R3　또는 R4　중 하나는 B에 대한 결합을 추가적으로 포함하거나 나타낼 수 있고,
    상기 Ar은 상기 N-위치를 포함하는, 상기 Ar 고리의 5원 고리 위치 상에 어떤 위치에서 B에 대해 결합될 수 있고, Ar'은 R1'　및 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar' 고리 상에서 어떤 탄소에서 B에 대해 결합될 수 있고;
    상기 약학적 조성물은:
    (i) 경구, 직장, 비경구, 볼점막, 폐내(예컨대, 흡입에 의한) 경피 또는 국소 투여에 적합하고;
    (ii) 단위 투여 형태이고, 단위 투여 각각은 상기 화합물의 유효한 양을 포함하고;
    (ⅲ) 장기간 방출 제형이고;
    (iv) 미리 선택된 기간 동안 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 수 있는 데포 형태이고;
    (v) 국소 사용에 적합한 연고, 크림, 겔, 폼, 에멀젼, 오일, 용액 또는 스프레이이고;
    (vi) UV 보호제, 진통제, 진정제, 혈관 수축제, 혈관 확장제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함하고; 및/또는
    (vii) 경구 투여용 고체 투여 형태이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말 또는 과립으로부터 선택된 경구 투여 형태인, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 수크로스, 락토오스, 또는 전분으로부터 선택된 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되는, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 보조제를 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 검 타라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제 및 착향제의 적어도 하나를 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스인, 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 붕해제는 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 알긴산 또는 그 조합인, 약학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 감미제는 수크로스, 락토오스, 사카린 또는 그 조합인, 약학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 착향제는 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 또는 그 조합인, 약학적 조성물.
  22. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 완충화제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제11항에 있어서, 지방유를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 피부 처리용 연고, 겔, 크림, 에멀젼, 오일, 폼 또는 스프레이의 형태의 국소 제형인, 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 약제의 형태로 투여되고, 이는 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 희석제, 방부제, 항산화제, 가용화제, 유화 보조제 또는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물은 하기 특징의 적어도 하나에 의한 것을 추가적인 특징으로 하는, 방법:
    (i) 경구, 직장, 비경구, 볼점막, 폐내(예컨대, 흡입에 의한) 경피 또는 국소 투여에 적합하고;
    (ii) 단위 투여 형태이고, 단위 투여 각각은 상기 화합물의 유효한 양을 포함하고;
    (ⅲ) 장기간 방출 제형이고;
    (iv) 미리 선택된 기간 동안 체내에서 상기 화합물을 서서히 방출할 수 있는 데포 형태이고;
    (v) 편위(ectopic) 사용에 의도된 연고, 크림, 폼 또는 스프레이이고;
    (vi) UV 보호제, 진통제, 약한 진정제 및 항염증제로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 가려움증 또는 소양증은 경감되는, 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 Nav1.7 채널을 저해하는, 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 TRPV 채널을 저해하는, 방법.
  32. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-일)에틸]카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 약학적 조성물.
  33. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 가려움증 또는 소양증의 경감이 필요한 환자에게 가려움증 또는 소양증을 경감시키기 위해 충분한 양으로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 개체는 급성 소양증을 겪는, 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 개체는 만성 소양증을 겪는, 방법.
  36. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 Nav1.7 채널을 저해하는, 약학적 조성물.
  37. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 TRPV 채널을 저해하는, 약학적 조성물.
  38. 시어 버터, 코코넛 오일, 및 피론-인돌 유도체의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 국소 처리용 크림 제형.
  39. 제38항에 있어서, 상기 피론-인돌 유도체는 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드인, 크림 제형.
  40. 제39항에 있어서, 상기 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드의 농도는 3%인, 크림 제형.




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