WO1992011010A1 - Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine - Google Patents

Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
WO1992011010A1
WO1992011010A1 PCT/EP1991/002470 EP9102470W WO9211010A1 WO 1992011010 A1 WO1992011010 A1 WO 1992011010A1 EP 9102470 W EP9102470 W EP 9102470W WO 9211010 A1 WO9211010 A1 WO 9211010A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
phenyl
alkyl
formula
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/EP1991/002470
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Walter Lösel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Franz Josef Kuhn
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SK617-93A priority Critical patent/SK281017B6/sk
Priority to KR1019930701908A priority patent/KR100227953B1/ko
Priority to JP50207392A priority patent/JP3283877B2/ja
Priority to EP92901178A priority patent/EP0563128B1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg, Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Priority to CZ952846A priority patent/CZ284695A3/cs
Priority to CZ19931213A priority patent/CZ289533B6/cs
Priority to DE59109115T priority patent/DE59109115D1/de
Priority to DK92901178T priority patent/DK0563128T3/da
Priority to PL91299674A priority patent/PL172262B1/pl
Priority to AU90802/91A priority patent/AU666107B2/en
Publication of WO1992011010A1 publication Critical patent/WO1992011010A1/de
Priority to FI932709A priority patent/FI105026B/fi
Priority to NO932279A priority patent/NO179515C/no
Priority to HK98111437A priority patent/HK1010683A1/xx
Priority to GR990401430T priority patent/GR3030341T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • active component influencing blood pressure They are used to improve blood circulation and the
  • the present invention relates to
  • Another object of the invention is the use of these compounds for the treatment of chronic inflammatory processes (eg bronchial asthma, arthritis) and for inhibiting blood clotting or platelet aggregation.
  • Another object of the invention is a group of new fused dihydropyridines, namely the new 3,4-dihydroisoquinoline derivatives of the general formula Ie defined below. The invention thus relates to the use of carbocyclically and heterocyclically fused
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl
  • R 2 for hydrogen; C 3 -C 6 alkenyl
  • substituents from groups a) to c) mentioned below which may be the same or different: a) halogen; Cyano; Hydroxy; Mercapto;
  • Alkyl radicals may be the same or different), phenoxy (where the
  • Alkyl radicals can be the same or different), C 2 -C 3 acylamino,
  • R 2 is phenyl which may be substituted as indicated under (b) above;
  • R 3 and R 4 are independently for
  • C 1 -C 4 alkyl which if desired can be phenyl-substituted, wherein the phenyl substituent in turn can be substituted as above under b);
  • heterocyclic 5- or 6-ring which also has up to 2 more
  • Heteroatoms from the group N, O, S may contain), the heterocycle thus obtained through
  • A stands for the fused ring systems
  • R 8 for hydrogen; C 1 -C 4 alkyl; or
  • R 6 and R 7 may be the same or different for hydrogen; Hydroxy;
  • R 9 for hydrogen; C 1 -C 4 alkyl
  • R 10 for hydrogen
  • X is mono- or di-substituted phenyl by trifluoromethyl or ethoxy, phenyl substituted by methoxy and fluorine or 2-methoxyphenyl.
  • X 1 is 2-methoxyphenyl, which is additionally by
  • Fluoro may be substituted X 2 -CH 2 -CH 2 - is
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 for hydrogen; straight chain or
  • Furan-2-yl, thiophene-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl R 3 and R 4 are independently methyl; Ethyl;
  • R 8 for hydrogen; or methoxy
  • R 6 for methoxy; Hydroxy; Hydrogen; Amino;
  • R 7 for hydrogen; Methoxy; or hydroxy
  • R 10 is 2-phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl
  • the invention thus relates to dihydroisoquinolines of the formula
  • the compounds of the formula Ia-Id are chiral.
  • the invention also encompasses the two R- and S-enantiomeric forms of the compounds of the formula I in which the meaning of the radicals X, R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10
  • radicals and groups can each be the same or different, i.e. if any of the above
  • alkyl are C 1 -C 6 alkyl and
  • alkyl radicals include the methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl radicals and the various isomeric pentyl and hexyl radicals, such as that Isopentyl, neopentyl, n-pentyl and n-hexyl radical.
  • alkyl radical is in turn substituted and / or itself part of an alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, monoalkylamino, alkylmethyl, alkylthiomethyl, dialkylamino group or the alkyl radical as a substituent on one
  • Halogens are fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine and secondly iodine.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl are cyclopropane, cyclobutane,
  • C 5 -C 6 cycloalkenes are, for example, cyclopentene
  • Cyclohexene and cyclohexadiene are the isomeric hexins, pentines,
  • Propargyl C 3 -C 6 -alkenes are the isomeric hexenes, pentenes,
  • butenes and propenes are preferred is allyl
  • Examples of unsaturated heterocycles include:
  • the compounds of the formula I or II are bases and can be mixed with inorganic or
  • organic acids and salt and complexing agents can be converted into any physiologically acceptable adducts (salts).
  • Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, valeric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid,
  • Salicylic acid ascorbic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the subject matter of the present invention is the use of the compounds known from EP-A 251 194 mentioned and in particular the new compound of Example 38A as a protective agent for the brain.
  • the connections are to
  • the compounds are suitable for the treatment of chronic inflammatory processes and for the inhibition of blood coagulation.
  • the animals were sacrificed 72 hours after vascular occlusion and the brains for histological examination prepared. As evidence of ischemic damage or its reduction, a defined in the area of the CA 1 region of the hippocampus
  • Section of the histological specimen assessed the damage to the cells. The study was carried out on groups of 5 animals each.
  • Compound A is a clear dose-dependent protection against hypoxia damage.
  • Administration of 1 mg / kg of compound A shows damage to the CA 1 region only in 2 out of 5 animals.
  • 10 mg / kg of compound A was administered, none of the 5 animals showed any damage.
  • Compound A was able to provoke "calcium overload” and cell death caused by different agonists (e.g. PAF, leukotrienes, endothelin, FMLP or isoprenaline)
  • different agonists e.g. PAF, leukotrienes, endothelin, FMLP or isoprenaline
  • IC 50 values in the range of 1 ⁇ M inhibit in a dose-dependent manner (IC 50 values in the range of 1 ⁇ M).
  • the individual transmembrane was electrophysiologically applied to individual HL-60 cells using patch clamp technology
  • Release mediators e.g. PAF, leukotrienes,
  • Calcium antagonists e.g. verapamil, nifedipine,
  • Diltiazem do not inhibit leukocyte activation.
  • Neuronal cells from fetal rat brains preparation according to HW Müller and W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 1248-1252, 1984; J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; and Müller and Seifert in "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells," p. 67-77, AR Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, NY 10011, 1984) became the direct neural attack of the
  • the concentration-time curves were single cells (Calcium transient) of the cytoplasmic Ca 2+
  • excitatory amino acids E.A.A., glutamate, kainate,
  • Compound A has been shown to inhibit transmembrane calcium influx into cells by receptor agonists (e.g. EAA, FMLP, leukotrienes, PAF, endothelin, etc.)
  • receptor agonists e.g. EAA, FMLP, leukotrienes, PAF, endothelin, etc.
  • Calcium antagonists can affect the leukocytes and
  • HL60 cells and neuron cells are confirmed.
  • % H % inhibition of transmembrane Ca 2+ influx
  • R 1 is alkyl with 4 or 5
  • R 1 may be substituted or R 1
  • Platelet aggregation according to the invention can be shown by standard tests: on QUIN 2 loaded human platelets, with ADP, vasopressin, PGF2 ⁇ , thrombin or serotonin
  • the pathophysiology of chronic bronchial asthma is based on inflammatory processes that are mediated by the activation of inflammatory cells (Barnes, 1987; SEIFERT and SCHULTZ, 1991).
  • the receptor-regulated activation of these cells becomes independent of the type of stimulating agonists (e.g. endothelin, PAF, leukotrienes or chemotactic peptide fMLP) by blockers non-selective cation channels (UKK) inhibited (RINK, 1990).
  • stimulating agonists e.g. endothelin, PAF, leukotrienes or chemotactic peptide fMLP
  • ULK non-selective cation channels
  • the cells can be stimulated with carbachol.
  • the UKKs opened consecutively are through
  • RBL-2H3 cells were carried out in analogy to that described by KUDO and OGURA (1986) for neuronal cells
  • FLUORESCENCE MICROSCOPE from ZEISS in combination with an imaging system from HAMAMATSU, consisting of the ICMS image processing system, low-light camera with
  • Control unit and image intensifier DVS 3000 The kinetics of the cytoplasmic Ca 2+ concentration is continuously recorded as a concentration-time curve after the receptor-mediated cell activation.
  • the area under the curve (AUC) is integrated and registered as a measure of cell activation.
  • the inhibitory potency of the tested UKK blockers is determined using the following relationship:
  • % H the percentage inhibition of calcium influx by unselective cation channels by 30 ⁇ M
  • AUC inh area under the curve recorded in the presence of stimulator plus 10 ⁇ M inhibitory test substance.
  • AUC area under the curve created after the addition of the stimulating agonist (30 ⁇ M
  • PITTET D., F. DIVIRGILIO, T. POZZAN, A. MONOD and D.P.
  • the Superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes An enzyme system regulated by multiple mechanism
  • X is the group -NHR 2 , wherein
  • the compounds can be administered orally, parenterally or topically. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions, aerosols or dispersible powders. Corresponding tablets can be made, for example, by mixing the active ingredient or ingredients with known ones
  • Diluents such as calcium carbonate
  • Calcium phosphate or milk sugar disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the
  • Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be coated, for example, by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in coated tablets
  • Titanium dioxide or sugar.
  • Drage sleeve to achieve a depot effect consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Active ingredient combinations can also be a
  • Sweeteners such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract,
  • suspending agents or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as
  • Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid
  • Capsules containing active ingredient combinations can be produced, for example, by the
  • Suitable suppositories can be, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or the like
  • the compounds can be administered enterally, parenterally or topically, advantageously in an amount of 0.05 to 500 mg per dose for adult humans.
  • 0.05 to 500 mg per dose for oral administration and i.v. Administration used 0.05 to 150 mg per dose.
  • the active ingredient is mixed with some of the excipients and granulated with a solution of the soluble starch in water. After the granules have dried, the rest of the auxiliaries are mixed in and the mixture is compressed into tablets.
  • Example 2 Dragées
  • the active ingredient and excipients are, as in
  • Example 1 described, pressed to tablet cores, which are coated with sugar, talc and gum arabic in the usual way.
  • the active ingredient and the milk sugar are mixed together and the mixture in the melted
  • the active ingredient and sodium chloride are in
  • Active ingredient according to the invention 0.70 g methyl p-hydroxybenzoate 0.07 g propyl p-hydroxybenzoate 0.03 g
  • the active ingredient and the preservative are dissolved in demineralized water, the solution is filtered and filled into bottles of 100 ml each.
  • Process a) are numerous Lewis acids, such as Phosphorus oxychloride, boron trifluoride,
  • Tin tetrachloride or titanium tetrachloride but also strong mineral acids such as sulfuric acid,
  • Fluorosulfonic acids hydrofluoric acid or
  • Polyphosphoric acid They are usually used in excess. Phosphorus oxychloride is preferred.
  • the cyclization reaction can be carried out in the presence or in the absence of a solvent.
  • inert solvents are suitable, provided they have sufficient solubility for the reactants and have a sufficiently high boiling point. Examples are benzene, alkylbenzenes,
  • Chlorobenzenes decalin, chloroform, methylene chloride, acetonitrile and the like.
  • a variant of the process is to use the condensing agent, for example phosphorus oxychloride, itself as the solvent.
  • reaction temperature There are no special conditions with regard to the reaction temperature.
  • the reaction according to the invention can be carried out within a wide temperature range, preferably with heating or heating up to about the boiling point of the solvent.
  • the amidation reaction b) can in principle be carried out under the same conditions as reaction a).
  • Carbodiimides - such as cyclohexylcarbodiimide - or
  • the purified product (6.5 g) becomes more alcoholic by dissolving it in about 50 ml of ethanol and adding alcohol
  • Hydrochloric acid formed the hydrochloride.
  • the compounds in Table 12 can also be prepared analogously, for example.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel (I), sowie deren tautomere Formen der Formel (II') oder (II'') worin A für die anellierten Ringsysteme (a), (b), (c), (d) steht und X für OR1, NHR2 oder NR3R4, als hirnprotektive Mittel, als Mittel für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse und als Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung. Ferner betrifft die Erfindung die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie), die in der Beschreibung definiert ist und von der allgemeinen Formel (I) umfaßt wird.

Description

Neue 3,4-Dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine
Aus der EP-A 37 934 sind Dihydroisochinoline der allgemeinen Formel Ia bekannt geworden. Die dort genannten Verbindungen sind cardioton wirksam und weisen eine kontraktilitätssteigernde und
blutdruckbeeinflussende Wirkkomponente auf. Sie sind zur Verbesserung der Gewebsdurchblutung und der
Gewebssauerstoffversorgung vorgeschlagen worden. Diese Verwendungsmöglichkeiten beruhen auf der vaskulären Wirksamkeit der Verbindungen. In der EP-A 251 194 ist beschrieben worden, daß carbocyclisch und
heterocyclisch annelierte Dihydropyridine
cardioprotektive Wirkung besitzen und einen völlig neuen Typ Ca-antagonistischer Verbindungen verkörpern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung der aus der genannten EP-A 251 194 bekannten Verbindungen als hirnprotektive Mittel, insbesondere bei der Behandlung von Patienten, die einen
Schlaganfall erlitten haben oder gefährdet sind, einen Schlaganfall zu erleiden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse (z.B. Bronchialasthma, Arthritis) und zur Hemmung der Blutgerinnung bzw. Blutplättchenaggregation. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Gruppe von neuen annelierten Dihydropyridinen, nämlich vom neuen 3,4-Dihydroisochinolinderivaten der weiter unten definierten allgemeinen Formel Ie. Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten
Dihydropyridinen der Formel
Figure imgf000004_0002
worunter auch deren tautomere Formen der Formel II erfaßt werden, wobei diese Bezeichnung zusammenfassend für die cis- und trans-Formen II' und II" steht:
Figure imgf000004_0001
in der X für OR1; NHR2; NR3R4
und
R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
C1-C4-Alkoxyalkyl
R2 für Wasserstoff; C3-C6-Alkenyl;
C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl;
C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, welches
gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der Gruppen a) bis c), die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist: a) Halogen; Cyano; Hydroxy; Mercapto;
C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio;
Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino;
Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die
Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die
Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann), b) Phenyl; gewünschtenfalls ein- oder
mehrfach gleich oder verschieden
substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy,
Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Alkyl, Amino,
Mono-C1-C4-Alkylamino,
Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die
Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino,
C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe
-O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2) c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter
monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S;
sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannen Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,)
C3-C6-Cycloalkyl; C5- oder
C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl;
C1-C4-Alkylsulfonyl; oder Phenyl
(welches seinerseits bis zu dreifach wie unter b) beschrieben substituiert sein kann); oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b) angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4 unabhängig voneinander für
C1-C4-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b) substituiert sein kann;
oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten
heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere
Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so erhaltene Heterocyclus durch
C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder
(CH2)p-R5 (mit p = 0 oder 1)
substituiert sein kann
und
R5 für ein Phenylradikal, welches
gewünschtenfalls wie vorstehend unter b) substituiert ist, steht;
A steht für die anellierten Ringsysteme
Figure imgf000006_0001
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder
C1-C4-Alkoxy
R6 und R7 die gleich oder verschieden sein können für Wasserstoff; Hydroxy;
C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy;
Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7 gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n =
1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder
2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl steht sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern zur Hirnprotektion, für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse und für die Hemmung der Blutgerinnung bzw.
Blutplättchenaggregation.
Unter die beschriebene allgemeine Formel I fallen auch die neuen 3,4-Dihydroisochinolinderivate der
allgemeinen Formel Ie
Figure imgf000007_0001
worin X
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0006
/
oder
Figure imgf000009_0005
Figure imgf000009_0004
ist. worin
X durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxyphenyl ist. X2 -CH2-CH2- oder
-CH2-CH (CH3 ) - ist,
und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen (Ie), worin X
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
oder
Figure imgf000011_0005
Figure imgf000011_0006
ist. worin
X1 2-Methoxyphenyl ist, das zusätzlich durch
Fluoro subsituiert sein kann, X2 -CH2-CH2- ist
und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2 oder 3-Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist.
Diese neuen Verbindungen sind auch für die oben beschriebenen Verwendungen geeignet.
Bevorzugt ist die Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel
Figure imgf000012_0001
sowie deren tautomere Formen der Formel
Figure imgf000013_0001
in der X für OR1 NHR2; NR3R4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder
verzweigtes unsubstituiertes C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl; C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl; 2-Methyl-3-chlorphenyl; oder C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist; d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei ödere 3 Methoxygruppen substituiertes Phenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl,
Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl R3 und R4 unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl;
3-Cyanopropyl; Benzyl; oder
3, 4, 5-Trimethoxyphenethyl stehen oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an
welches sie gebunden sind für Morpholin; Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin;
4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin;
oder 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin stehen; und A für die anellierten Ringsysteme
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
in denen
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Wasserstoff; Amino;
oder Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl; oder
Wasserstoff steht, sowie deren Salze mit physiologisch
verträglichen Säuren.
Die Erfindung betrifft somit Dihydroisochinoline der Formel
Figure imgf000015_0001
Dihydro-thieno[3 , 2-c]pyridine der Formel
Figure imgf000015_0002
Dihydro-pyrollo[3 , 2-c]pyridine der Formel
Figure imgf000015_0003
und Dihydro-pyrido[3 , 4-b] indole der Formel
I
Rr
CH-CO-X Id
sowie deren tautomere Formen IIa', Ilb', IIc' und Ild' und die dazu E/Z-isomeren Formen IIa", Ilb", IIc" und Ild".
Die Verbindungen der Formel Ia - Id sind chiral. Die Erfindung umfaßt auch die beiden R- und S-enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel I bei denen die Bedeutung der Reste X, R6, R7, R8, R9 und R10
wie zuvor definiert ist.
Die in den nachstehenden Tabellen 1 bis 12 aufgeführten Substanzen liegen jeweils bevorzugt in der tautomeren Form I oder II vor.
Die bevorzugte tautomere Form ist in der Spalte
Struktur mit I bzw. II gekennzeichnet.
Namentlich zu nennen sind folgende Verbindungen der Formel I in der tautomeren Form I bzw. II.
In Tabelle 12 sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel Ie zusammengefaßt.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
In den im Text verwendeten Definitionen können die Reste und Gruppen jeweils gleich oder verschieden sein, d.h. wenn einer der zuvor genannten
Substituenten in einem bestimmten Molekül mehrfach vorkommt, kann die jeweilige Bedeutung im Rahmen der Definitionsbreite frei gewählt werden.
Mit Alkyl sind C1-C6-Alkyl- und
C1-C4-Alkylradikale gemeint die ihrerseits
substituiert sein können oder als Alkylradikale
Bestandteil einer funktioneilen Gruppe - wie Alkoxy oder Alkylthio - sind. Die Alkylradikale umfassen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butylradikale sowie die verschiedenen isomeren Pentyl- und Hexylradikale, wie etwa das Isopentyl, das Neopentyl, das n-Pentyl und das n-Hexylradikal.
Die vorstehende Definition gilt somit auch wenn das Alkylradikal seinerseits substituiert und/oder selbst Bestandteil einer Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Monoalkylamino-, Alkylmethyl-, Alkylthiomethyl-, Dialkylaminogruppe ist oder das Alkylradikal als Substituent an ein
aromatisches heterocyclisches oder carboxyclisches System gebunden ist.
Halogene sind Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom und in zweiter Linie Jod.
C3-C6-Cycloalkyl sind Cyclopropan, Cyclobutan,
Cyclopentan und Cyclohexan.
C5-C6-Cycloalkene sind z.B. Cyclopenten,
Cyclohexen und Cyclohexadien. Das C2- und C3-Acylradikal steht für das Acetyl und das Propionylradikal. C3-C6-Alkine sind die isomeren Hexine, Pentine,
Butine und Propine bevorzugt ist Propargyl C3-C6-Alkene sind die isomeren Hexene, Pentene,
Butene und Propene bevorzugt ist Allyl
Als ungesättigte Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Furan, Pyran, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin,
Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Thiazol,
Oxazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Indol.
Als 5- oder 6-gliedrige ganz oder teilweise gesättigte monocyclische Heterocyclen sind unter anderem zu nennen:
Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, 1,4-Dioxin, Imidazolin, Pyrazolin, Pyrrolin, etc.
Die Verbindungen der Formel I bzw. II sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder
organischen Säuren sowie Salz- und Komplexbildnern in beliebige physiologisch unbedenkliche Addukte (Salze) überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure,
Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Die meisten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Herstellungsmethoden sind aus den eingangs genannten EP-A 37 934 und EP-A 251 194 bekannt. In diesen Veröffentlichungen sind die Verbindung der
Formel Ie nicht genannt.
Wie bereits eingangs erwähnt ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der aus der genannten EP-A 251 194 bekannten Verbindungen und insbesondere der neuen Verbindung des Beispiels 38A als hirnprotektive Mittel. Die Verbindungen sind zur
Behandlung von degenerativen und nekrotischen
Erkrankungen des Gehirns vorteilhaft. Ebenso ist die vorbeugende Behandlung von durch solche Krankheiten gefährdeten Patienten möglich. Wie durch die weiter unten beschriebenen Versuche gezeigt wird, beruht die Wirkung der Verbindungen nicht auf einer Verbesserung der Gewebsdruchblutung. Die Verbindungen sind somit für eine neuartige Behandlung von Epilepsie und der
Alzheimer-Krankheit geeignet, und insbesondere bei der Behandlung von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben oder gefährdet sind, einen Schlaganfall zu erleiden. Ferner sind die Verbindungen, wie eingangs erwähnt, für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse und für die Hemmung der Blutgerinnung geeignet.
Die folgenden Untersuchungsergebnisse zeigen die überraschende Wirkung der Verbindungen. Die
Untersuchungen wurden insbesondere mit Verbindung A (Beispiel 38A)
Figure imgf000034_0001
als Vertreterin der Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgeführt.
Ischämietoleranz am Gerbil:
(z.B. Suzuki, R. et al., Acta Neuropath (Berl.) 1983,
60:207-216, 217-222; Yoshidomi, M. et al., J.
Neurochem. 1989, 53:1589-1594)
Ischämie durch Occlusion der Arteria carotis für
10 Minuten unter Etheranaesthesie. Die Verbindung A wurde mit 1 und 10 mg/kg s.c. 4 × innerhalb von 24
Stunden, beginnend 2 Stunden nach Wiederöffnung der
Arterien, appliziert.
72 Stunden nach Gefäßocclusion wurden die Tiere getötet und die Gehirne zur histologischen Untersuchung präpariert. Als Nachweis eines ischämischen Schadens beziehungsweise dessen Reduzierung wurde im Bereich der CA1-Region des Hippocampus in einem definierten
Ausschnitt des histologischen Präparates die Schädigung der Zellen beurteilt. Die Untersuchung wurde an Gruppen von je 5 Tieren ausgeführt.
In der Gruppe, in der den Tieren keine zu untersuchende Verbindung verabreicht wurde, zeigten alle Tiere eine deutliche Schädigung der untersuchten CA1-Region. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Verabreichung der
Verbindung A ein deutlicher dosisabhängiger Schutz gegen den Hypoxieschaden. Die Verabreichung von 1 mg/kg der Verbindung A zeigen nur 2 von 5 Tieren Schädigungen der CA1-Region. Bei Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A zeigt keines der 5 Tiere eine Schädigung.
Aus diesem Ergebnis kann geschlossen werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur kurativen Behandlung von neurologischen Schäden, z.B. verursacht durch Schlaganfall, verwendet werden können.
Das Ergebnis dieser Untersuchung zeigt auch, daß die Verbindungen die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist.
Die folgenden Untersuchungen an isolierten Zellkulturen zeigen die Wirkung der untersuchten Verbindungen.
Ferner kann man aus diesen Untersuchungsergebnissen ebenfalls (wie aus den Untersuchungsergebnissen am Gerbil) schließen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I für die in dieser Patentanmeldung genannten Behandlungen verwendet werden können. In isolierten Zellkulturen (z.B. neutrophile
Granulozyten, HL 60-Zellen, Thrombozyten, u.a.) konnte Verbindung A den durch unterschiedliche Agonisten (z.B. PAF, Leukotriene, Endothelin, FMLP oder Isoprenalin) provozierten "Calciumoverload" und Zelltod
dosisabhängig inhibieren (IC50-Werte im Bereich von 1 μM).
Gemessen wurden die halbmaximalen Hemmkonzentrationen der Testsubstanzen, die den FMLP (1 nM)-induzierten Calciumtransienten an FLUO3-beladenen HL60-Zellen inhibieren.
Verbindung halbmaximale Hemmkonzentration Nr. (Durchschnittswert 106Zellen
in Suspension)
43 5.10-5M
47 4,8.10-5M
38a (Verbindung A) 5,4.10-6M
Diese oben erwähnten Untersuchungsmethoden sind in W.K. Pollock, T.J. Rink, R.F. Irvine, Biochem. J.
235:869-877 (1986) beziehungsweise J.E. Merritt, R.
Jacob, T.J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264:1522-1527 (1989) beschrieben.
An einzelnen HL-60 Zellen wurde mittels patch clamp Technik elektrophysiologisch der transmembranäre
Einstrom durch "Unselective Cation Channels" nach ATP Stimulation gemessen. Dieser Einstrom wird durch
Verbindung A inhibiert (IC50-Wert: 7 nM). Diese Befunde belegen den direkten Angriffspunkt an isolierten Zellen. Im lebenden Organismus wandern speziell die in weiteren Untersuchungen verwendeten Granulozyten bzw. Leukozyten nach einer Schädigung von Gehirnzellen (z.B. durch Schlaganfall) in das
geschädigte Areal ein, wo sie durch Calcium vermittelte Prozesse aktiviert werden, zerfallen und dabei
gewebeschädigende, darunter auch chemotaktische
Mediatoren freisetzen (z.B. PAF, Leukotriene,
Prostaglandine, FMLP u.a.). Durch Chemotaxis angelockte zusätzliche Leukozyten vergrößern das geschädigte
Areal. Die oben beschriebenen Untersuchungsergebnisse zeigen, daß dieser Circulus vitiosus durch
Verabreichung der oben beschriebenen aktiven Substanzen blockiert werden kann. Dadurch bleibt der neurologische Schaden begrenzt.
Es konnte gezeigt werden, daß klassische
Calciumantagonisten (z.B. Verapamil, Nifedipine,
Diltiazem) die Leukozytenaktivierung nicht inhibieren.
Weitere Untersuchungen mit Verbindung A unterstützen die obige Feststellung:
An isolierten corticalen und hippocampalen
Neuronenzellen aus fetalen Rattenhirnen (Präparation nach H.W. Müller und W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 1248-1252, 1984; J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; sowie Müller and Seifert in "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells," p. 67-77, A.R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, N.Y. 10011, 1984) wurde der direkte neuronale Angriff der
Verbindung A nachgewiesen. In FURA2- beladenen
Einzelzellen wurden die Konzentrations-Zeit-Kurven (Calciumtransient) des cytoplasmatischen Ca2+
registriert (Methode: modifiziert nach J.A. Connor,
Proc. Natl. Acad. Sei. 83: 6179-6183, 1986). Sowohl nach mechanischer Läsion als auch nach Gabe
exzitatorischer Aminosäuren (E.A.A., Glutamat, Kainat,
Quisqualat und NMDA) wurde ein starker Anstieg der cytoplasmatischen Calciumkonzentrationen provoziert, der in allen Fällen dosisabhängig (IC50 bei 3 μM) durch Verbindung A inhibierbar war.
Der Wirkungsmechanismus dieser Hemmung wurde sowohl an neuronalen Zellkulturen als auch an menschlichen neutrophilen Granulozyten und HL 60-Zellen und
Thrombozyten untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Verbindung A den transmembranären Calciumeinstrom in die Zellen hemmt, der durch Rezeptoragonisten (z.B. EAA, FMLP, Leukotriene, PAF, Endothelin u.a.)
stimuliert wird. Dieser von T.J. Hallam and T.J. Rink (Tips 10: 8-10, 1989) als "reeeptor mediated Ca2+ entry (RMCE)" bezeichnete Influx ist durch klassische
Calciumantagonisten nicht inhibierbar. Klassische
Calciumantagonisten können die Leukozyten und
Thrombozyten-aAktivierung nicht verhindern, da diese Zellen keine spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle haben.
Die Blockade des transmembranären Calciumeinstroms konnte elektrophysiologisch (Voltage clamp-Technik) an
HL60-Zellen und Neuronenzellen bestätigt werden.
Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die Verbindungen sind in den Tabellen
1-12 angegeben.
%H = % Hemmung des transmembranären Ca2+ -Einstroms
(Neuronenzellen) Verbindung % H Nr.
2 83.78
6 72.79 F
7 79.94 F
10 67.83 F
16 74.58 F
22 87.95 F
23 72.67
24 91.97
25 82.93
26 46.05
27 93.80
30 78.62
32 61.53
37 65.34 F
42 58.78
45 62.72
46 82.72
47 52.29
57 54.19
83 76.84
87 61.91
89 53.29
91 66.76
92 42.12
Verbindung % H
Nr.
A 88.08
B 64.15
C 86.93
D 69.41
E 93.19
F 76.64
G 67.72
H 79.69
J 83.81
K 98.89
L 99.38
M 73.21
N 98.27
0 90.34
P 74.58
Q 81.86
Aus diesen Versuchsergebnissen kann geschlossen werden, daß für die Herstellung hirnprotektiver Mittel die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhaft ist, worin A
ist,
Figure imgf000040_0001
X OC2H5 , oder
NHR1, worin R1 Alkyl mit 4 oder 5
Kohlenstoffatomen,
Figure imgf000040_0002
(worin die Phenylgruppe durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen, -O-CH2-O-, CF3, F, OC2H5
oder
Figure imgf000040_0003
substituiert sein kann) oder R1
-CH2-CH(C6H5)2 ist,
oder X NR3R4 ist, insbesondere worin
X N(C2H5)2 oder
Figure imgf000041_0001
ist.
Die Hemmung der Blutgerinnung bzw. der
Blutplättchenaggregation gemäß der Erfindung kann durch Standarduntersuchungen gezeigt werden: An QUIN 2 beladenen menschlichen Blutplättchen, die mit ADP, Vasopressin, PGF2α, Thrombin oder Serotonin
stimuliert worden sind, kann gezeigt werden, daß der
intrazelluläre Ca-Transient, der zur Plättchenaggregation führt, durch 3 μ-Mol der
Verbindung A gehemmt wird.
In der bereits erwähnten Patentanmeldung EP-A-251 194 wird erwähnt, daß in vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri, Chest 78: 157S - 165S (1980); R. Casteels und G. Droogman, J. Physio. 317: 263 - 279 (1981) ergeben haben, daß es sich bei den Verbindungen der Formel I um Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt. Zur
Klarstellung wird betont, daß die genannten
Untersuchungen die kardiovaskuläre Wirkung der
Verbindungen zeigen. Die damaligen
Untersuchungsergebnisse legen jedoch in keiner Weise nahe, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I an inflammatorischen oder neuronalen Zellen wirken.
Der Pathophysiologie des chronischen Bronchialasthma liegen entzündliche Prozesse zugrunde, die durch die Aktivierung inflammatorischer Zellen vermittelt werden (Barnes, 1987; SEIFERT und SCHULTZ, 1991).
Die Rezeptor-regulierte Aktivierung dieser Zellen (z.B. neutrophile Granulozyten und Mastzellen bzw. deren permanente Zellinien HL 60-Zellen doer RBL-Zellen) wird unabhängig von der .Art der stimulierenden Agonisten (z.B. Endothelin, PAF, Leukotriene oder chemotaktisches Peptid fMLP) durch Blocker unselektiver Kationenkanäle (UKK) inhibiert (RINK, 1990). Durch diese Kanäle gelangt extrazelluläres Calcium in die Zellen, das für die Persistenz der Rezeptor-vermittelten
Zellaktivierungen erforderlich ist (PUTNEY 1990). Wird diese Ca2+-Zufuhr unterbrochen, resultiert eine
Blockade der Aktivierung inflammatorischer Zellen.
Klassische Calciumantagonisten vom Dihydropyridin- bzw. vom Phenylalkylamin-Typ hemmen weder UKKs noch
inflammatorische Prozesse (WELLS et al., 1986).
Als Maß der Zellaktivierung bzw. als Maß von deren
Hemmung durch UKK-Blocker wird fluorimetrisch die
Kinetik der cytoplasmatischen Ca2+-Konzentrationen in
FURA 2-beladenen Zellen anhand der von GRYNKIEWICZ et al. 1985 beschriebenen Methode quantifiziert. Diese
Vorgehensweise hat sich im Rahmen dieser Erfindung als zuverlässige Screeningmethode zur Auffindung von UKK- Blockern erwiesen. Verwendet werden entweder
Zellsuspensionen von HL 60-Zellen oder einzelne an
Glasplättchen adhärente RBL-2H3 Zellen, die stabil transfiziert sind mit menschlichen M1-Rezeptoren
(d.h. muskarinische Typ 1-Rezeptoren). Aufgrund der
Transfizierung lassen sich die Zellen mit Carbachol stimulieren. Die konsekutiv geöffneten UKKs sind durch
UKK-Blocker zu inhibieren.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen an beiden Zellsystemen untersucht wurden, zeigten sie dort übereinstimmende UKK-blockierende Effektivitäten. Weil Zellsuspensionen aus meßtechnischen Gründen nur
verwendet werden können zur Austestung von Verbindungen ohne Eigenfluoreszenz, werden die fluoreszierenden Testsubstanzen an RBL-Zellen untersucht. An adhärenten Einzelzellen kann die Eigenfluoreszenz vernachlässigt werden. Die Kultivierung, Differenzierung, FURA
2-Beladung der HL 60-Zellen sowie die fluorimetrische Calciummessung in diesen Zellen erfolgte in Anlehnung an die von PITTET et al. 1990 beschriebene Methode. Für die Messung wurde ein Spektrofluorimeter LS 5 von
PERKLIN ELMER verwendet.
Die Kultivierung und Anhaftung der RBL-2H3-Zellen erfolgte in der von HIDE und BEAVEN (1991)
beschriebenen Methode. Die fluorimetrische
Calciummessung in Cytoplasma einzelner adhärenten
RBL-2H3-Zellen erfolgte in Analogie zu der von KUDO und OGURA (1986) für neuronale Zellen beschriebenen
Methode. Verwendet wurde ein AXIOVERT 35
FLUORESZENZMIKROSKOP von ZEISS in Kombination mit einem Imaging-System von HAMAMATSU, bestehend aus dem ICMS- Bildverarbeitungssystem, Restlichtkamera mit
Kontrolleinheit und Bildverstärker DVS 3000. Die Kinetik der cytoplasmatischen Ca2+-Konzentration wird als Konzentrations-Zeit-Kurve nach der Rezeptor-vermittelten Zellaktivierung fortlaufend aufgezeichnet. Die Fläche unter diese Kurve (area under the curve = AUC) wird integriert und als Maß der Zellaktivierung registriert. Die inhibitorische Wirkungsstärke der getesteten UKK-Blocker wird ermittelt anhand folgender Beziehung:
Figure imgf000044_0001
% H = die prozentuale Hemmung des Calciumeinstroms durch unselektive Kationenkanäle der durch 30 μM
Carbachol bzw. 10 nM fMLP an RBL- bzw. an HL 60-Zellen stimuliert und durch 10 μM Testsubstanz inhibiert wird. AUCinh = Fläche unter der Kurve, die in Gegenwart von Stimulator plus 10 μM inhibitorischer Testsubstanz aufgezeichnet wurde. AUC = Fläche unter der Kurve, die nach Zusatz des stimulierenden Agonisten (30 μM
Carbachol an RBL-Zellen bzw. 10 nM fMLP an HL
60-Zellen) registriert wurde.
Verbindungen, die den Ca2+-Einstrom unter den
genannten Versuchsbedingungen zu mehr als 50 %
inhibieren, werden zur Ermittlung einer halbmaximalen
Wirkstoffkonzentration weiter untersucht.
Im folgenden werden die % H-Werte der in Eindosentesten untersuchten Prüfsubstanzen aufgelistet.
Die genannten Werte sind ein Maß für die Wirkungsstärke der UKK-Blockade.
LITERATUR zu den obigen Erläuterungen:
BARNES P.J., I.W. RODGER und N. C. THOMSON
Pathogenesis of asthma, in "ASTHMA, basic mechanisms and clinical management"
ED by P.J. BARNES; ACADEMIC PRESS, LONDON, 1988
GRYNKIEWICZ G., M. POENIE und R.Y. TSIEN
A new generation of Ca 2+-indicators with greatly improved fluorescence properties
J. BIOL. CHEM. 260: 3440-3450, 1985
HIDE, M. und M.A. BEAVEN
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line
J. BIOL. CHEM. 266 15221-15229, 1991 KUDO, Y. und A. OGURA
Glutamate-induced increase in intracellular
Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones
BR. J. PHARMACOL. 89: 191-198, 1986
PITTET, D., F. DIVIRGILIO, T. POZZAN, A. MONOD und D.P.
LEW
Correlation between plasma membran potential and second messenger generation in the promyleloic cell line HL60
J. BIOL. CHEM. 265: 14256-14263, 1990
PUTNEY, J.W., jr.
Capacitative Calcium entry revised
CELL CALCIUM 11: 611-624, 1990
RINK,, T.J.
Receptor-mediated calcium entry
FEBS LETT. 268: 381-385, 1990
SEIFERT, R. und G. SCHULTZ
The Superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym System regulated by multiple mechanism
REV. PHYSIOL. BIOCHEM. PHARMACOL., Vol. 117,
SPRINGER VERL., 1991
WELLS, E., CG. JACKSON, S.T. HARPER, J. MANN and R.P.
EAOY
Characterization of primate broncoalveolar mast cells
II, inhibition of histamin, LTC, and PG release from primate bronchoalveolar mast cells and a
comparison with rat peritoneal mast cells
J. IMMUNOL. 137: 3941-3945, 1986. Die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 12 enthalten.
Verbindung %H
Nr. (RBL-Zellen)
2 48.70
6 70.78
7 73.42
10 85.42
16 84.05
22 82.97
23 75.62
24 70.84
25 78.04
Verbindung %H
Nr. (RBL-Zellen)
26 68 .64
27 74 .52
30 33 .94
32 73.3
37 87.44
38a=A 61.16
42 96.74
45 76.61
46 84.50
47 74.13
57 48.85
83 39. 60
87 75. 04
89 92. 69
91 67. 1
92 62. 6
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß für die Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse, insbesondere des chronischen Bronchialasthmas
Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders
geeignet sind, worin
Figure imgf000048_0001
bedeutet, und /oder
X die Gruppe -NHR2 ist, worin
2
R2 Alkyl mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, oder
ist(worin die Phenylgruppe durch
Figure imgf000049_0004
eine, zwei oder 3 Methoxygruppen oder -O-CH2-O- substituiert sein kann) oder
Figure imgf000049_0003
oder X substituiertes ist.
Figure imgf000049_0002
insbesondere worin
ist.
Figure imgf000049_0001
Die Verbindungen können oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des
Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk,
Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur
Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein
Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,
enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie
p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen
Derivaten herstellen.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden, vorteilhaft in einer Menge von 0,05 bis 500 mg pro Dosis für erwachsene Menschen. Vorzugsweise werden bei oraler Verabreichung 0,1 bis 500 mg pro Dosis, und bei i.v. Verabreichung 0,05 bis 150 mg pro Dosis eingesetzt.
Formulierungsbeispiele
Beispiel 1: Tabletten
Wirkstoff gemäß Erfindung 40,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 50,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt. Beispiel 2: Dragées
Wirkstoff gemäß Erfindung 20,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg
Megnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 195,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in
Beispiel 1 beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.
Beispiel 3: Suppositorien
Wirkstoff gemäß Erfindung 50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellung:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen
Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die
Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen. Beispiel 4: Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung 20,0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q.s. ad 2,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in
bi-destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in
Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel 5: Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung 10,0 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q.s. ad 1,0 mg
Beispiel 6: Tropfen
Wirkstoff gemäß Erfindung 0,70 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in entmineralsiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Wie bereits oben erwähnt worden ist, sind die
Verbindungen der allgemeinen Formel Ie neu. Sie können analog zu den in EP-A-00 37 934 und EP-A-251 194 beschriebenen Verfahren hergestellt werden: a) durch Cyclisierung eines Phenylmalonsäurediamids der Formel III
Figure imgf000054_0002
in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder b) ausgehend von Carbonsäuren oder
Carbonsäurehalogeniden der Formel IV, in der Y für OH oder Halogen steht, durch Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000054_0001
in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels.
In den obigen Formeln III und IV ist die Gruppe X wie für Formel Ie definiert.
Als Kondensationsmittel für das erfindungsgemäße
Verfahren a) eignen sich zahlreiche Lewissäuren, wie z.B. Phosphoroxichlorid, Bortrifluorid,
Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, aber auch starke Mineralsäuren wie Schwefelsäure,
Fluorsulfonsäuren, Fluorwasserstoffsäure oder
Polyphosphorsäure. Sie werden gewöhnlich im Überschuß eingesetzt. Bevorzugt wird Phosphoroxichlorid.
Die Cyclisierungsreaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen. Beispiele sind Benzol, Alkylbenzole,
Chlorbenzole, Dekalin, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril und dergl. Eine Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid, selbst als Lösungsmittel zu verwenden.
Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Bedingungen. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Amidierungsreaktion b) kann prinzipiell unter den gleichen Bedingungen wie Reaktion a) durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel sind zusätzlich
Carbodiimide - wie Cyclohexylcarbodiimid - oder
Carbonyldiimidazol zu nennen.
Beispiel
3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α-[di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl]aminocarbonyl-isochinolin-hydrochlorid
Figure imgf000056_0001
a) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylaminocarbonyl-phenyl- essigsäure-N,N-di-[2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)- ethyl]amid In eine Lösung von 18,0 g (52,4 mmol)
Phenylmalonsäuremonoethylester-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamid in 150 ml wasserfreiem
Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur
portionsweise 9,0 g (55,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol eingerührt. Nach 30 Min. werden 18,0 g (44,3 mmol) Di-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)ethyl]amin zugegeben und 30 Min gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1,5 1 CH2Cl2
aufgenommen und nacheinander jeweils 2 mal mit 250 ml Wasser und 200 ml 1N HCl geschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Na2SO4 eingeengt, und der Rückstand nach der Reinigung über eine
Kieselgelsäule (Eluens: CH2Cl2/MeOH 100:2) aus
Essigester/Ether kristallisiert.
Ausbeute: 35,5 g
b) 35,0 g (47,5 mmol) Amid (aus Stufe a) und 15 ml
(164 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 150 ml wasserfreiem Acetonitril 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung
(Dünnschichtchromatographie-Kontrolle) werden das Lösungsmittel und nicht verbrauchtes
Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit
Sodalösung alkalisch gestellt und mit ca. 1 1
CH2Cl2 portionsweise extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über eine Kieselgelsäule (1. Eluens:
CH2Cl2:MeOH 100:2→ 100:4 aufsteigend; 2.
Eluens: CH2Cl2/Essigester 1:1) gereinigt.
Vom gereinigten Produkt (6,5 g) wird durch Lösen in ca. 50 ml Ethanol und Zugabe alkoholischer
Salzsäure das Hydrochlorid gebildet. Nach dem
Einengen und Trocknen im Hochvakuum bei 50°C verbleiben 11,5 g des gewünschten Produkts.
(Fp. 56-64°C, amorph)
Analog können zum Beispiel auch die Verbindungen der Tabelle 12 hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von carbocyclisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel
Figure imgf000059_0001
sowie deren tautomere Formen der Formel
Figure imgf000059_0002
in der X für OR1; NHR2; NR3R4 und
R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;.
C1-C4-Alkoxyalkyl;
R2 für Wasserstoff, C3-C6-Alkenyl;
C3-C6-Alkinyl; C3-C6-Cycloalkyl;
C3-C6-Cycloalkenyl; geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, welches gewünschtenfalls ein- oder mehrfach mit den nachstehend genannten Substituenten der
Gruppen a) bis c) die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist: a) Halogen; Cyano; Hydroxy; Mercapto;
C1-C4-Alkoxy; C1-C4-Alkylthio;
Amino; Mono-C1-C4-Alkylamino;
Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die
Alkylradikale gleich oder verschieden sein können), Phenoxy (worin die
Phenylgruppe wie unter (b) angegeben substituiert sein kann). b) Phenyl; gewünschtenfalls ein- oder
mehrfach gleich oder verschieden
substituiert durch die Gruppen Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy,
Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio,
C1-C4-Alkyl, Amino,
Mono-C1-C4-Alkylamino,
Di-C1-C4-Alkylamino (wobei die
Alkylreste gleich oder verschieden sein können), C2-C3-Acylamino,
C2-C3-Acyloxy sowie die vicinal an das Phenylsystem gebundene Gruppe
-O-(CH2)n-O (mit n = 1 oder 2) c) ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter
monocyclischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O, S;
sowie als bicyclischer Heterocyclus Indol (wobei die zuvor genannen Heterocyclen ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können) C3-C6-Cycloalkyl; C5- oder
C6-Cycloalkenyl; C2-C3-Acyl;
C1-C4-Alkylsulfonyl; oder Phenyl
(welches seinerseits bis zu dreifach wie unter b) beschrieben substituiert sein kann);
oder R2 Phenyl ist, das wie oben unter (b)
angegeben substituiert sein kann;
R3 und R4
unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, welches gewünschtenfalls phenylsubstituiert sein kann, wobei der Phenylsubstituent seinerseits wie vorstehend unter b)
substituiert sein kann; oder
R3 und R4
zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen ganz- oder teilweise gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring (der außerdem noch bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann) bilden, wobei der so
erhaltene Heterocyclus durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, oder (CH2)p-R5 (mit p = 0 oder 1) substituiert sein kann; und
R5 für ein Phenylradikal, welches
gewünschtenfalls wie vorstehend unter b) substituiert ist, steht; steht für die anellierten Ringsysteme
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
in denen
R8 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl; oder
C1-C4-Alkoxy
R6 und R7
die gleich oder verschieden sein können für
Wasserstoff; Hydroxy; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; Amino; Methansulfonylamino oder
R6 und R7
gemeinsam für -O-(CH2)n-O- (mit n = 1 oder 2)
R9 für Wasserstoff; C1-C4-Alkyl
R10 für Wasserstoff; oder
2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl; steht sowie deren Salze mit physiologisch
verträglichen Säuren, Basen oder Komplexbildnern für die Herstellung von hirnprotektiven Mitteln, von Mitteln für die Behandlung chronisch
inflammatorischer Prozesse und von Mitteln zur Hemmung der Blutgerinnung. 2) Verwendung von carbocylisch und heterocyclisch anellierten Dihydropyridinen der Formel I bzw. II nach Anspruch 1, in der X für OR, NHR 2' NR_R.
3 4
R1 für Methyl oder Ethyl
R2 für Wasserstoff; geradkettiges oder
verzweigtes unsubstituiertes
C1-C5-Alkyl; Allyl; Propargyl;
C3-C6-Cycloalkyl; 3-Chlorphenyl;
2-Methyl-3-chlorphenyl; oder
C1-C3-Alkyl, welches einfach mit einem der in nachstehend genannten Substituenten der Gruppen d) bis f) substituiert ist; d) Cyano, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino e) Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen substituiertes Phenyl,
3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, f) Morpholino, Pyridin-2-yl, Indol-3-yl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl
R3 und R4
unabhängig voneinander für Methyl; Ethyl;
3-Cyanopropyl; Benzyl; oder
3,4,5-Trimethoxyphenethyl stehen oder R3 und R4
zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind für Morpholin;
Thiomorpholin; Pyrrolidin; Piperazin;
4-Methylpiperazin; 4-Benzylpiperazin; oder 4- (2-Methoxyphenyl) piperazin stehen; und A für die anellierten Ringsysteme
Figure imgf000064_0001
in denen
Figure imgf000064_0002
R8 für Wasserstoff; oder Methoxy
R6 für Methoxy; Hydroxy; Amino; oder
Methansulfonylamino
R7 für Wasserstoff; Methoxy; oder Hydroxy
R9 für Methyl
R10 für 2-Phenyl-2-ethoxycarbonylacetyl steht. 3) Verwendung einer Verbindung der Formel I bzw. II nach Anspruch 1 oder 2, worin
A der Rest
oder
Figure imgf000065_0001
ist.
Figure imgf000065_0002
4) Verwendung einer Verbindung der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , worin R8
Wasserstoff ist und R6 und R7 unabhängig
voneinander Hydroxy oder Methoxy oder gemeinsam -O-CH2-O- sind, vorzugsweise R6 und R7
Methoxy sind.
5) Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4, worin X -NHR2 oder -NR3R4 ist.
6) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin X-NHR2 ist, worin R2 C1-C6-Alkyl ist.
7) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 C1-C4-Alkyl ist, das unsubstituiert ist
oder durch Hydroxy, Phenyl (das durch Hydroxy, Methoxy oder -O-CH2-O- substituiert sein kann) oder Morpholino substituiert ist.
8) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, deren Formel
Figure imgf000065_0003
ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.
9) Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, deren Formel
Figure imgf000066_0001
ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz .
10) 3 , 4-Dihydroisochinolinderivat der allgemeinen
Formel Ie
Figure imgf000066_0002
worin X
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000066_0004
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000067_0004
oder
Figure imgf000067_0005
Figure imgf000067_0006
ist, worin
X1 durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl oder 2-Methoxyphenyl ist, X2 -CH2-CH2- oder
-CH2-CH (CH3 ) - ist,
und
X3 2,3,4-Trimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, Thienyl, durch Trifluormethyl oder Ethoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, oder durch Methoxy und Fluor substituiertes Phenyl ist,
oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz,
vorzugsweise die Verbindung der Formel
Figure imgf000068_0001
11) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 10
a) durch Cyclisierung eines
Phenylmalonsäurediamids der Formel III
Figure imgf000068_0002
in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder b) ausgehend von Carbonsäuren oder
Carbonsäurehalogeniden der Formel IV, in der Y für OH oder Halogen steht, durch Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000069_0001
in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wobei in den obigen Formeln X wie für die Formel Ie definiert ist, und gewünschtenfalls durch
Überführen der so erhaltenen Verbindung in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
12) Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine
Verbindung gemäß Anspruch 10.
PCT/EP1991/002470 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine WO1992011010A1 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
JP50207392A JP3283877B2 (ja) 1990-12-22 1991-12-20 新規な３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体並びに炭素環式及び複素環式の縮合ジヒドロピリジンの新規な医薬としての使用
EP92901178A EP0563128B1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine
DK92901178T DK0563128T3 (da) 1990-12-22 1991-12-20 Nye 3,4-dihydroisoquinolinderivater og ny farmaceutisk anvendelse af carbocyklisk og heterocyklisk annellerede dihydropyrid
CZ952846A CZ284695A3 (en) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-dihydroisoquinoline derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
KR1019930701908A KR100227953B1 (ko) 1990-12-22 1991-12-20 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들을 함유하는 약제학적 제제
DE59109115T DE59109115D1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine
SK617-93A SK281017B6 (sk) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-dihydroizochinolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PL91299674A PL172262B1 (pl) 1990-12-22 1991-12-20 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny PL PL
AU90802/91A AU666107B2 (en) 1990-12-22 1991-12-20 New 3,4-dihydroisoquinoline derivates and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines
FI932709A FI105026B (fi) 1990-12-22 1993-06-14 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisia
NO932279A NO179515C (no) 1990-12-22 1993-06-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydroisokinolinderivater
HK98111437A HK1010683A1 (en) 1990-12-22 1998-10-21 New 3,4-dihydroisoquinoline derivates and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines
GR990401430T GR3030341T3 (en) 1990-12-22 1999-05-27 New 3,4-dihydroisoquinoline derivates and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
DEP4041482.5 1990-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992011010A1 true WO1992011010A1 (de) 1992-07-09

Family

ID=6421218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5665729A (de)
EP (2) EP0781556A1 (de)
JP (1) JP3283877B2 (de)
KR (1) KR100227953B1 (de)
AT (1) ATE177948T1 (de)
AU (1) AU666107B2 (de)
BR (1) BR1100520A (de)
CA (1) CA2098917A1 (de)
CZ (3) CZ289533B6 (de)
DE (3) DE9017900U1 (de)
DK (1) DK0563128T3 (de)
ES (1) ES2129040T3 (de)
FI (1) FI105026B (de)
GR (1) GR3030341T3 (de)
HK (1) HK1010683A1 (de)
HR (1) HRP940721B1 (de)
HU (1) HU217819B (de)
ID (1) ID16001A (de)
IE (3) IE914486A1 (de)
IL (1) IL100450A (de)
MX (1) MX9102765A (de)
NO (1) NO179515C (de)
NZ (1) NZ241140A (de)
PL (1) PL172262B1 (de)
PT (1) PT99901B (de)
RU (2) RU2115647C1 (de)
SG (1) SG43064A1 (de)
SI (1) SI9111975B (de)
SK (1) SK281017B6 (de)
TW (1) TW283145B (de)
WO (1) WO1992011010A1 (de)
YU (1) YU48063B (de)
ZA (1) ZA9110116B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
WO1995017388A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-29 Boehringer Ingelheim Kg aNELLIERTE DIHYDROPYRIDINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN
CN1044905C (zh) * 1993-12-21 1999-09-01 贝林格尔·英格海姆公司 稠合的二氢吡啶及其制法和含其的药物组合物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
CA2475761C (en) * 2002-02-11 2011-07-12 Gold-T Tech, Inc. An implantable device which provides high frequency ultrasound energy to provide acoustical streaming to prevent thrombus formation
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CZ20106A3 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (de) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinierte Derivate endogener Isochinoline zur Verwendung in der Behandlungen von endogenen Isochinolinpfade vermittelten Erkrankungen
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0251194A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter Dihydropyridine zur Herstellung von cardioprotektiven Mitteln sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte Dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenstufen für deren Herstellung
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0251194A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter Dihydropyridine zur Herstellung von cardioprotektiven Mitteln sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte Dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenstufen für deren Herstellung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Stroke, Band 17, Nr. 4, 1986, A. FUJISAWA et al.: "The effect of the calcium antagonist nimodipine on the gerbil model of experimental cerebral ischemia", Seiten 748-752, siehe Absätze "Introduction" und "Discussion" *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
EP0957092A1 (de) * 1992-06-22 1999-11-17 Boehringer Ingelheim Pharma KG Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
WO1995017388A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-29 Boehringer Ingelheim Kg aNELLIERTE DIHYDROPYRIDINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN
US5837712A (en) * 1993-12-21 1998-11-17 Boehringer Ingelheim Kg Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations
CN1044905C (zh) * 1993-12-21 1999-09-01 贝林格尔·英格海姆公司 稠合的二氢吡啶及其制法和含其的药物组合物
US5968948A (en) * 1993-12-21 1999-10-19 Boerhinger Ingelheim Gmbh Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations
US6136819A (en) * 1993-12-21 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Gmbh Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations
US6465483B1 (en) 1993-12-21 2002-10-15 Boehringer Ingelheim Gmbh Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100520A (pt) 2000-06-06
TW283145B (de) 1996-08-11
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
NO179515B (no) 1996-07-15
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
AU666107B2 (en) 1996-02-01
SI9111975B (en) 2001-06-30
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
HU217819B (hu) 2000-04-28
NO932279L (no) 1993-06-21
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
IE990430A1 (en) 2000-11-15
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
NZ241140A (en) 1997-06-24
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
US6034094A (en) 2000-03-07
YU48063B (sh) 1996-10-18
FI105026B (fi) 2000-05-31
FI932709A (fi) 1993-06-14
NO932279D0 (no) 1993-06-21
HUT74639A (en) 1997-01-28
IL100450A0 (en) 1992-09-06
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
MX9102765A (es) 1994-03-31
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
YU197591A (sh) 1994-06-24
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
SG43064A1 (en) 1997-10-17
SI9111975A (en) 1997-06-30
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
AU9080291A (en) 1992-07-22
ID16001A (id) 1997-08-21
DE9017900U1 (de) 1993-01-28
US5665729A (en) 1997-09-09
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
IL100450A (en) 1997-01-10
NO179515C (no) 1996-10-23
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
US5686462A (en) 1997-11-11
SK61793A3 (en) 1994-01-12
PT99901B (pt) 1999-06-30
KR930702973A (ko) 1993-11-29
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
IE914486A1 (en) 1992-07-01
ZA9110116B (en) 1992-08-26
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
PT99901A (pt) 1992-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60218138T2 (de) Rho-kinase inhibitoren
DE60123294T2 (de) Diazepan Derivate als Faktor X Inhibitor
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
DE60032905T2 (de) Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne
EP1418915B1 (de) Neuroprotektives medikament
DE4430639A1 (de) Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
EP0563128B1 (de) Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine
EP0736012B1 (de) Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
EP0251194B1 (de) Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter Dihydropyridine zur Herstellung von cardioprotektiven Mitteln sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte Dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenstufen für deren Herstellung
WO1994000435A1 (de) Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
EP0647226B1 (de) 9-AMINO-PYRIDAZINO 4',5' : 3,4]PYRROLO- 2,1-a]ISOCHINOLINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN
DE19904397A1 (de) Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden
EP0736011B1 (de) Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
DE4220353A1 (de) Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel mit antiproliferativer Wirkung
EP0269985A2 (de) Neue 1-Aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre Herstellung und Verwendung
DE4343641A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE4220319A1 (de) Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel zur Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn
DE4343684A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE4220361A1 (de) Verwendung von 9-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln mit antiproliferativer Wirkung
DE4220312A1 (de) Carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel (P)
DE4220384A1 (de) Verwendung von 9-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung chronisch inflammatorischer Prozesse
DE4220380A1 (de) Verwendung von 9-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinolinen zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn
DE4220355A1 (de) Carbocyclisch und heterocyclisch annelierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CS FI HU JP KR NO PL SU

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992901178

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 932709

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 61793

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1993-1213

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2098917

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992901178

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1996-1523

Country of ref document: CZ

Ref document number: PV1993-1213

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1995-2846

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1996-1523

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1995-2846

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1995-2846

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1992901178

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 932709

Country of ref document: FI

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1993-1213

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1996-1523

Country of ref document: CZ